CN110339171A - 一种白屈菜红碱固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种白屈菜红碱固体分散体，其以白屈菜红碱为主料、以泊洛沙姆为辅料制备而成。本发明同时提供了所述白屈菜红碱固体分散体的制备方法。所述白屈菜红碱固体分散体具有溶解度高、溶出度好的特性，适宜于药物制剂应用。

Description

一种白屈菜红碱固体分散体
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物固体分散体。
背景技术
白屈菜红碱(chelerythrine，CHE)别名白屈菜赤碱、白屈菜季铵碱，是从飞龙掌血、白屈菜、博落回、血水草等植物中分离的异喹啉的苯并菲啶型类生物碱。可溶于氯仿、甲醇，易溶于乙醇等。国内外对白屈菜红碱的药理活性研究表明，其具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、杀虫、抗纤维化等多种药理活性。
由于白屈菜红碱难溶于水，其制剂的溶出度往往不理想，这制约了其临床应用的发展。所以急需开发白屈菜红碱的高溶出度剂型，提高其在人体内的生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种白屈菜红碱(CHE)固体分散体。针对CHE水溶解度低的问题，本发明试验了一系列的工艺来制备其固体分散体。
首先尝试了溶剂法、熔融法、溶剂熔融法、研磨法这四种工艺，发现溶剂熔融法最适合白屈菜红碱固体分散体的制备。
在采用溶剂熔融法的基础上，筛选了多种分散体载体：PEG、PVP、泊洛沙姆127以及泊洛沙姆188。根据溶出度判断，采用泊洛沙姆188的效果最优。
然后，在固体分散体中，筛选白CHE原料药和泊洛沙姆188的配比，当白屈菜红碱和泊洛沙姆的重量比为1：7时最优。
此外本发明还测试了所述CHE固体分散体的性质，其溶解度和体外溶出度，均优于CHE原料药和CHE物理混合物(CHE原料药和泊洛沙姆简单混合而得)；
固体分散体的热重分析显示，CHE以非晶态分散于载体泊洛沙姆188中；
X－射线衍射显示，固体分散体中白屈菜红碱呈无定型状态；
扫描电镜结果显示，固体分散体中的CHE完全分散在载体泊洛沙姆188中，这个分散程度远远高于其在CHE物理混合物中的程度。
对DPPH自由基的去除试验显示，本发明的固体分散体对DPPH自由基的IC50为0.10mg/ml。
有益效果：本发明所述白屈菜红碱固体分散体分散程度高，具有良好的溶出度，抗氧化活性良好。
附图说明
图1：CHE光谱扫描曲线；
图2：CHE紫外吸收标准曲线；
图3：CHE固体分散体溶解度曲线；
CHE SD:CHE固体分散体、CHE PM：CHE物理混合物
图4：CHE固体分散体的体外累积溶出度曲线
CHE SD:CHE固体分散体、CHE PM：CHE物理混合物
图5：热重分析图谱
A:CHE、B:泊洛沙姆188、C:CHE固体分散体、D:CHE物理混合物
图6：粉末X－射线衍射分析图谱
A:CHE、B:CHE固体分散体、C：CHE物理混合物、D:泊洛沙姆188
图7：扫描电镜图
A:CHE、B:CHE固体分散体、C:CHE物理混合物
图8：CHE固体分散体对DPPH自由基清除率动力学模型
图9：固体分散体制备工艺筛选
图10：载体材料的筛选
图11：载体材料配比的筛选
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步说明，但不限制本发明权利要求范围。
本发明所用材料均为市售。
仪器与材料
仪器：紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)；DF-1型集热式磁力搅拌器(江苏金坛市金城国胜实验仪器厂)；SHIMADZUAUY220型电子分析天平(昆山规矩仪器科技有限公司)；KQ-500B型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；DZF-6021型真空干燥箱(上海一恒科技有限公司)；TGA 2-热重分析仪(瑞士梅特勒-托利多)；S3400扫描电镜(HITACH日本日立)；D8ADVANCE X-ray全自动X-射线粉末衍射仪(德国布鲁克公司)。
药品：白屈菜红碱原料(批号：STA-161103003长沙上禾生物科技有限公司)；白屈菜红碱对照品(上海融禾医药科技发展有限公司，质量分数>98％)；泊洛沙姆188(德国BASF公司)；无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司)；无水甲醇(天津市鑫铂特化工有限公司)；聚乙二醇6000(天津市大茂化学试剂厂)；聚维酮k-30(国药集团化学试剂有限公司)；泊洛沙姆127(德国BASF公司)。
CHE检测方法
首先建立CHE的紫外分光光度分析方法：
CHE标准溶液的紫外光谱扫描
采用紫外分光光度法分析白屈菜红碱固体分散体。精密称取5.0mg白屈红菜碱标准品，置25ml容量瓶中，加适量无水甲醇，超声45min使其充分溶解，放置至室温后定容至刻度，摇匀得约为200ug/ml的标准品储备液，在波长200～400nm范围内进行紫外扫描。扫描结果见图1，白屈菜红碱在283nm处有最大吸收。
CHE溶液紫外分光光度吸收标准曲线的绘制
精密称取5.0mg白屈菜红碱标准品，置25ml容量瓶中，加适量无水甲醇，超声45min使其充分溶解，放置至室温后定容至刻度，摇匀得约为200ug/ml的标准品储备液。精密量取此液50、100、150、200、250μl，分别置于10ml量瓶中，用无水甲醇稀释至刻度，在283nm处测定吸光度，得线性回归方程：A＝0.1432C+0.0107，R2＝0.9949。见图2，结果表明，质量浓度在1～5μg·ml－1范围内，A与C呈良好线性关系。
实施例1【固体分散体制备工艺的筛选】
分别采用溶剂法、熔融法、溶剂熔融法、研磨法来制备CHE固体分散体。
1.溶剂法：将泊洛沙姆188和白屈菜红碱粉末按比例1：3混匀，加入适量无水乙醇使其溶解，置于60℃水浴中，充分搅拌，混匀后蒸发除去溶剂，取出析出物，在冰箱中冷冻30min，置于干燥器中干燥过夜。取出，备用。
2.熔融法：将泊洛沙姆188置于80℃水浴中，完全溶化后，按比例1：3加入白屈菜红碱粉末，充分搅拌后至完全熔融。倒入预冷烧杯中，置冰浴中剧烈搅拌至完全固化，置于干燥器中干燥过夜。取出，备用。
3.研磨法：将泊洛沙姆188和白屈菜红碱粉末按比例1：3精密称取，置研钵中均匀研磨，混合充分后，置干燥器中备用。
4.溶剂熔融法：取白屈菜红碱粉末与适量无水甲醇在60℃下超声，待药物溶解后，按比例1：3加入熔融的泊洛沙姆188混匀，于80℃下蒸干溶剂，将析出物冷却固化。取出，备用。
采用《中国药典》2010年版附录ⅩC溶出度测定方法第二法，测定所制成的固体分散体的体外溶出度。采用溶剂法的结果如表1所示。
表1：
采用熔融法的结果如表2所示。
表2：
采用研磨法的结果如表3所示。
表3：
采用溶剂熔融法的结果如表4所示。
表4：
结果表明采用溶剂熔融法效果最优，表1-4的结果汇总如图9所示。
实施例2【载体材料的筛选】
在确定使用溶剂熔融法的前提下，分别尝试使用PEG(聚乙二醇)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮，即聚维酮)、P127(泊洛沙姆127)和P188(泊洛沙姆188)作为载体材料，来分散CHE，载体材料和CHE的比例为1：3。
采用《中国药典》2010年版附录ⅩC溶出度测定方法第二法，测定所制成的固体分散体的体外溶出度。
使用PEG的结果如表5所示。
表5：
使用PVP的结果如表6所示。
表6：
使用P127的结果如表7所示。
表7：
使用P188的结果如表8所示。
表8：
结果表明P188的效果最好，表5-8的结果汇总如图10所示，
实施例3【CHE和P188的配比筛选】
在确定使用P188作为载体材料的前提下，筛选CHE和P188的配比。分别以CHE和P188的重量比1:1、1:3、1:5、1:7，来制备固体分散体。
采用《中国药典》2010年版附录ⅩC溶出度测定方法第二法，测定所制成的固体分散体的体外溶出度。
重量比1:1的结果如表9所示。
表9：
重量比1:3的结果如表10所示。
重量比1:5的结果如表11所示。
重量比1:7的结果如表12所示。
结果表明1:7的配比效果最好，表9-12的结果汇总如图11所示。
实施例4【固体分散体理化性质的考察】
4.1溶解度
分别取过量的CHE原料药、CHE物理混合物(CHE∶P188＝1∶7)及本发明CHE固体分散体(CHE∶P188＝1∶7)各3份于1mL刻度试管中，加1mL蒸馏水，剧烈震荡，取上清液0.25μm微孔滤膜过滤，取续滤液，蒸馏水稀释适当倍数后，于283nm处分别测定吸光度A，计算各自的平均溶解度，结果见图3。
4.2体外溶出度
采用《中国药典》2010年版附录ⅩC溶出度测定方法第二法。
量取蒸馏水150ml置于溶出杯中，精密称取各待测样品置于溶出杯中，搅拌桨转速为100r/min，温度为37℃±0.5℃，于5、10、15、30、60、90、120和180min取样，每次取约5ml，0.25um的微孔滤膜过滤，精密量取续滤液5.0ml置于10ml量瓶中，蒸馏水稀释至刻度，混匀，精密量取2.0ml置于10ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀后于283nm处测其吸光值，计算累计溶出百分数，并对时间作图，绘制溶出曲线，结果见图4。
4.3热重分析
分别取白屈菜红碱原料药、P188、CHE物理混合物和CHE固体分散体各约3mg进行TG分析(工作条件：加热速度10℃·min-1，温度范围40～600℃，空白铝坩锅为参比物)。结果如图5所示。
结果：由TG结果可见，CHE在185.17℃有一个特征吸热峰，相当于药物的熔点。泊洛沙姆188在60.96℃左右有一个较大的吸热峰，为泊洛沙姆188的熔融峰，在393.15℃有一较为钝圆的失重峰。而P188吸热峰和失重峰位置在所有的物理混合物和固体分散体中均有一定程度的移动，且CHE的吸热峰消失，表明形成物理混合物和固体分散体后，CHE以非晶态分散于载体P188中。
4.4粉末X－射线衍射分析
分别取CHE原料药、P188、CHE物理混合物和CHE固体分散体，进行XRD分析(工作条件：Cu靶；高压强度40k V，管流30m A；扫面范围4-90°；扫面速度2°·min),结果如图6所示。
从XRD谱图可知，CHE与P188制备成物理混合物和固体分散体后，CHE的特征结晶峰有一定程度的减弱或消失，证明固体分散体中药物主要以无定型或分子状态存在，极少数以微晶形式存在。
4.5扫描电镜分析
用SEM直接观察白屈菜红碱原料在制备成固体分散体前后晶体状态的变化。测试条件：FESEM-SIRINO-100扫描电镜，25KV加速电压，放大倍数：1000、2500及5000；结果如图7所示。
结果:由SEM中CHE、CHE固体分散体及CHE物理混合物的SEM照片可知：白屈菜红碱在固体分散体中，其外观形态发生了明显变化，CHE原料主要呈现斜棱柱状及片状结晶，而固体分散体中未见此晶态的CHE，物理混合物中发现少量CHE的片状结晶，说明将CHE制成固体分散体，使CHE完全分散在载体P188中；将CHE与P188制成物理混合物，P188将掩盖部分CHE。
4.6抗氧化活性的研究
4.61配制DPPH溶液
称取19.8mgDPPH，用95％乙醇溶解，定容于50ml容量瓶中，摇匀。取1ml定容至10ml，备用。
4.62配制CHE固体分散体待测液
精密称取CHE固体分散体0.3016g，用适量95％乙醇溶解，定容于10ml容量瓶中，依次量取2ml、3ml、4ml，均定容于10ml容量瓶中，备用。
4.63抗氧化活性的测定
精密吸取CHE固体分散体待测液2ml，加入2ml的DPPH溶液，摇匀后放置30min，测定其在517nm处的吸光值A1(以乙醇溶剂作空白对照)；
取CHE固体分散体待测液2ml与2ml空白溶剂(乙醇)，混合后于517nm处测其吸光值A2；
再测定2mlDPPH溶液与2ml空白溶剂(乙醇)混合后于517nm处测其吸光值A3.根据下式计算对DPPH自由基的清除率。
清除率(％)＝[1-(A1-A2)/A3]*100％
由以上公式计算得:CHE固体分散体清除率动力学方程为y＝166.11x+
32.734，R2＝0.9843，结果见表13。由此求得CHE固体分散体的IC50为0.10mg/ml。
表13.CHE固体分散体体外清除自由基活性检测结果
4.7稳定性考察
在CHE原料药，CHE固体分散体和CHE物理混合物的稳定性考察中，主要考察溶出介质和光照对其稳定性的影响，结果显示：在不同溶出介质中，白屈菜红碱原料药发生不同程度的蓝移，而且发生不同程度的颜色变化，颜色深浅依次为白屈菜红碱原料药，物理混合物，固体分散体；说明固体分散体的稳定性要优于物理混合物和原料药。
4.8休止角测定
分别将CHE原料药、CHE物理混合物及CHE固体分散体轻轻地、均匀地落入圆盘的中心部，使粉体形成圆锥体，当待测物从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角(或测定圆盘的半径和粉体的高度，计算休止角，tgθ＝高/半径)。
CHE原料药tgθ为1.12,CHE物理混合物tgθ为1.05,CHE固体分散体tgθ为0.80。
4.9漏斗流出速度测定
分别将CHE原料药、CHE物理混合物及CHE固体分散体轻轻装入三角漏斗中，使其流出，测定全部待测物流出所需时间。待测物的流出速度单位为mg·s-1。
CHE原料药流出速度为66.67，CHE物理混合物流出速度为448.57，CHE固体分散体流出速度为701.76。
4.10压缩度的测定
将CHE原料药、CHE物理混合物及CHE固体分散体分别精密称定，轻轻加入量筒中，测量体积，计算并记录最松密度；进行多次轻敲，直至体积不变为止，测量最终体积，计算并记录最紧密度，计算压缩度，压缩度单位为C/％
CHE原料药压缩度为33.33，CHE物理混合物的压缩度为26.32，CHE固体分散体的压缩度为25.93。

Claims (7)

1.一种白屈菜红碱固体分散体，含有白屈菜红碱和作为分散载体的泊洛沙姆，所述白屈菜红碱和泊洛沙姆的重量比为1：7。
2.根据权利要求1所述固体分散体，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征是：采用《中国药典》2010年版附录ⅩC溶出度测定方法第二法，其在3h内的溶出度约60％。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其对DPPH自由基的IC50为0.10mg/ml。
5.根据权利要求1所述的白屈菜红碱固体分散体，其制备方法为：取白屈菜红碱溶于无水甲醇，加热超声，待药物溶解后，按白屈菜红碱和泊洛沙姆188的重量比1：7，加入熔融的泊洛沙姆188混匀，加热蒸干溶剂，析出固体冷却即可。
6.根据权利要求1所述的固体分散体，其制备方法为：取白屈菜红碱溶于无水甲醇，在60℃下超声，待药物溶解后，按白屈菜红碱和泊洛沙姆188的重量比1：7，加入熔融的泊洛沙姆188混匀，于80℃下蒸干溶剂，析出固体冷却即可。
7.一种药物组合物，含有权利要求1所述的白屈菜红碱固体分散体。
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