CN110327323A - 菊苣酸在制备治疗肥胖症或其并发症药物上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了菊苣酸在制备治疗肥胖症或其并发症的药物或保健品上的应用。本发明拓展了菊苣酸的应用范围，能有效调节高脂模型小鼠的体重与血脂水平，提高肾脏功能，减轻肾小管损伤。

Description

菊苣酸在制备治疗肥胖症或其并发症药物上的应用
技术领域
本发明涉及菊苣酸的新用途，具体地，是在制备肥胖性肾小管损伤药物中的新用途，属生物医药领域。
背景技术
近几十年来，随着生活水平的提高，人们的膳食结构和生活方式发生了巨大的改变。长期过多摄入高热量食物以及缺乏运动的不良生活方式造成体内脂肪堆积而导致肥胖。体重增加，血液中甘油三酯(Triglyceride，TG)、总胆固醇(Total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL cholesterol，LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDLcholesterol，HDL-C)水平降低是肥胖的主要特征。肥胖患者面临着极高的终末期肾病风险[Futatsugi,K.,Tokuyama,H.,Shibata,S.,et al.Obesity-induced kidney injury isattenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximaltubules.Sci Rep 6,36533(2016).]。肾脏中脂质的积累可诱导肾小球超滤、肾小管间质炎症、近端小管细胞凋亡、肾纤维化等[De Vries,A.P.,Ruggenenti,P.,Ruan,X.Z.,etal.Fatty kidney:emerging role of ectopic lipid in obesity-related renaldisease.Lancet Diabetes Endocrinol 2,417-426(2014).]。研究发现，脂质在早期就可导致肾小管损伤[Udi,S.,Hinden,L.,Earley,B.,et al.Proximal Tubular Cannabinoid-1 Receptor Regulates Obesity-Induced CKD.J Am Soc Nephrol28,3518-3532(2017).]。
菊苣(Cichorium intybus L.)，菊科，为药食两用植物，具有较高的营养价值和药用特性。菊苣酸((2R,3R)-2,3-双[[(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰]氧]丁二酸，Chicoric Acid，CA，图1)是菊苣的重要活性成分，它被认为具有强大抗氧化活性和改善糖尿病的作用[Kim,M.,Yoo,G.,Randy,A.,et al.Chicoric acid attenuate anonalcoholic steatohepatitis by inhibiting key regulators of lipidmetabolism,fibrosis,oxidation,and inflammation in mice with methionine andcholine deficiency.Mol Nutr Food Res61(2017).Ferrare,K.,Bidel,L.P.R.,Awwad,A.,et al.Increase in insulin sensitivity by the association of chicoric acidand chlorogenic acid contained in a natural chicoric acid extract(NCRAE)ofchicory (Cichorium intybusL.)for an antidiabetic effect.J Ethnopharmacol 215,241-248(2018).]。但其在改善肥胖性肾小管损伤中的作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种用于治疗肥胖性肾小管损伤的新药物，同时也拓展了菊苣酸的用途。
为了实现上述目的，本发明提供了菊苣酸在制备治疗肥胖症或其并发症的药物或保健品上的应用。
进一步的，菊苣酸在制备降血脂药物或保健品上的应用。
进一步的，菊苣酸在制备治疗肥胖性肾小管损伤的药物或保健品上的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明拓展了菊苣酸的应用范围，能有效调节高脂模型小鼠的体重与血脂水平，提高肾脏功能，减轻肾小管损伤。
附图说明
图1为本发明实施例中各组小鼠血清TC的变化对比图；
图2为本发明实施例中各组小鼠血清TG的变化对比图；
图3为本发明实施例中各组小鼠血清LDL-C的变化对比图；
图4为本发明实施中各组小鼠血清HDL-C的变化对比图；
图5为本发明实施中各组小鼠尿液肌酐的变化对比图；
图6为本发明实施例中各组小鼠尿液β-NAG的变化对比图；
图7为本发明实施例中各组小鼠肾脏H&E染色对比图；
图1至图7中，正常对照组：以正常饲料饲喂的小鼠；模型对照组：以高脂饲料饲喂的小鼠；菊苣酸低剂量组：给予菊苣酸15mg/kg/d治疗的高脂饲料喂养小鼠；菊苣酸高剂量组：给予菊苣酸30mg/kg/d治疗的高脂饲料喂养小鼠；
图8为本发明实施例中各组小鼠HK2细胞脂质堆积的改变作用对比图；
图9为本发明实施例中各组小鼠HK2细胞凋亡的改变作用对比图；
图8、图9中，正常对照组：以正常培养液培养的HK2细胞；模型对照组：以250μM PA处理24h的HK2细胞；菊苣酸低剂量组：以250μM PA处理24h同时加入10μM菊苣酸处理的HK2细胞；菊苣酸高剂量组：以250μM PA处理24h同时加入20μM菊苣酸处理的HK2细胞。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
一、动物实验
1、实验动物分组及处理
雄性C57BL/6小鼠，适应环境一周后，正常对照小鼠正常饮食，模型组则饲喂高脂饲料(Research Diets D12492，60kcal％)。12周后，小鼠进行分组，①原正常对照组仍为正常组，模型组小鼠则随机分为②模型空白组，治疗组：③菊苣酸低剂量组(15mg/kg/)及④菊苣酸高剂量组(30mg/kg/d)。正常组与模型空白组以0.5％CMC-Na灌胃，治疗组则分别灌胃低、高剂量菊苣酸。每周测量体重。
2、样品采集、处理
小鼠在处死前通过代谢笼收集尿液。小鼠经眼球取血，对血样进行离心，取血清。解剖后，取出肾脏组织，切片，一部分放入4％多聚甲醛中固定。尿液、血清和肾脏组织样本置于超低温冷冻冰箱保存。
3、TC、TG、HDL-C、LDL-C含量测定
将保存的血清样本从超低温冷冻冰箱中取出，放置于冰盒中等待检测。按照试剂盒说明书要求检测TC、TG、HDL-C、LDL-C指标。
4、肾小管功能生化指标检测
将保存的尿液样本从超低温冷冻冰箱中取出，放置于冰盒中等待检测。按照试剂盒说明书要求检测肌酐、β-NAG(N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶)水平。
5、组织形态学观察
肾脏组织取出后迅速置于Carnoy氏固定剂(乙醇：氯仿：醋酸＝6：3：1)中，室温固定1天后保存在70％乙醇中。肾组织脱水，石蜡包埋后，制片(7μm)。脱蜡后，经苏木精-伊红染色，脱水，使用中性树脂封片，最后在光学显微镜下观察。
二、体外实验
1、肾小管细胞处理
HK2用含10％胎牛血清的MEM培养液培养于37℃，5％CO2的细胞培养箱中，按照1×106/mL的密度接种于6孔细胞培养板中。使用50％乙醇溶解PA制成浓度为200mM的储存液，用时与10.5％无游离脂肪酸牛血清白蛋白以1:24的比例混合，最终以250μM PA处理HK2细胞24h建立肥胖性肾小管细胞损伤模型，并使用菊苣酸(10、20μM)进行干预。
2、肾小管细胞内脂质沉积状况评价
处理后的HK2细胞经PBS清洗后，油红染色15min，60％异丙醇洗净染液后用苏木素复染，光学显微镜下观察细胞内脂质积累。
3、肾小管细胞凋亡检测
处理后的HK2细胞用4％多聚甲醛固定30min，PBS洗两次，每次10min。加入含0.5％Triton X-100的PBS，室温孵育5min。按说明书配制Tunel检测液，充分混匀。再用PBS洗两次，每次10min。在样品上滴加Tunel检测液，37℃避光孵育60min，并注意防止检测液蒸发。用抗荧光淬灭封片液封片后荧光显微镜下观察，以评价菊苣酸对肥胖诱导HK2凋亡的改善作用。
三、实验结果
(一)动物实验结果
1、TC、TG、HDL-C、LDL-C含量测定
如图1-4显示：与正常对照组相比，模型对照组小鼠血清TC、TG、LDL-C显著升高、HDL-C显著降低；与模型对照组相比，菊苣酸低、高剂量组血清TC、TG、LDL-C显著降低、HDL-C显著升高。
2、肾小管功能生化指标检测
如图5-6显示：与正常对照组相比，模型对照组小鼠尿液肌酐、β-NAG显著升高；与模型对照组相比，菊苣酸低、高剂量组尿液肌酐、β-NAG显著降低。
3、组织形态学观察
如图7显示：与正常对照组相比，模型对照组肾小管出现明显的空泡变性与局灶性肾小管扩张。与模型对照组相比，菊苣酸可减轻肾小管空泡变性与局灶性肾小管扩展。说明菊苣酸可改善肥胖性肾小管损伤。
(二)体外实验结果
1、肾小管细胞内脂质沉积状况评价
如图8显示：PA可显著增加HK2细胞内脂质沉积，并被菊苣酸有效逆转。
2、肾小管细胞凋亡检测
如图9显示：菊苣酸可逆转PA所诱导的HK2细胞凋亡。

Claims (3)

1.菊苣酸在制备治疗肥胖症或其并发症的药物或保健品上的应用。
2.菊苣酸在制备降血脂药物或保健品上的应用。
3.菊苣酸在制备治疗肥胖性肾小管损伤的药物或保健品上的应用。
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