CN110325630A - 好氧发酵系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于好氧发酵的系统包括容器、曝气系统以及再循环回路，所述曝气系统包括气体喷布器，所述气体喷布器流体联接到所述容器以将压缩气体引入所述容器的内部容积，所述再循环回路流体联接到所述容器的出口。所述再循环回路包括流体联接到含氧气气体源的喷射器、处于所述喷射器下游的静态混合器、处于所述喷射器下游的热交换器，以及处于所述热交换器下游的分配器。所述分配器流体联接到所述容器。所述曝气系统为所述容器中的发酵组合物提供混合和氧气传质。所述发酵组合物通过所述再循环回路的所述喷射器、静态混合器、热交换器和分配器，并回到所述容器中。氧气从含氧气气体传递到所述发酵组合物中，并且在所述再循环回路中从所述发酵组合物中除去热量。

Description

好氧发酵系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月10日提交的美国临时专利申请第62/469,796号的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开的实施例大体上涉及好氧发酵系统和方法，具体地说用于在大容积容器中以较大生产率进行好氧发酵的好氧发酵系统。
背景技术
发酵可用于通过微生物的微生物代谢将有机物质转化为一种或多种化合物。从发酵液中回收这些化合物作为商业产品或者用于进一步加工的原料或中间体。在氧气存在以产生好氧条件的情况下进行发酵过程可称为好氧发酵。好氧发酵过程的成功取决于给发酵液充氧的能力。具体地说，氧气进入发酵液的传质速率应保持至少等于由于给定微生物代谢所致的氧气的最小摄取速率。这确保了微生物代谢消耗的氧气在发酵液中得到充分补充，并防止发酵过程转变为厌氧发酵和/或氧气饥饿，所述厌氧发酵和/或氧气饥饿可能导致微生物代谢途径、代谢速率的变化，或微生物的死亡。好氧发酵产生热量，必须从发酵液中除去这些热量。
许多好氧发酵工艺使用具有空气喷射的搅拌容器以维持发酵液的充氧。然而，在典型地大于500m3发酵能力下，机动搅拌变得不可行。在这些体积下，足以维持发酵液充的机动搅拌可能非常昂贵。而且，在联接马达的发酵罐上的产生的机械应力可能对发酵容器的结构完整性造成挑战。因此，搅拌好氧发酵系统的能力受到(i)驱动器的成本和可用性以及(ii)发酵器的机械强度的限制。
发明内容
因此，存在对用于以更大生产能力进行好氧发酵的改进系统和方法的持续需求。本公开的实施例涉及使用大容积容器以更大生产能力进行好氧发酵的好氧发酵系统和方法。
根据一实施例，用于好氧发酵的系统包括：容器；曝气系统，所述曝气系统包含气体喷布器，所述气体喷布器流体联接到容器并定位成将压缩气体引入容器的内部容积；以及流体联接到容器的出口的再循环回路。再循环回路包含流体联接到含氧气气体源的至少一个喷射器、处于至少一个喷射器下游的至少一个静态混合器、处于至少一个喷射器下游的至少一个热交换器，以及处于至少一个静态混合器和至少一个热交换器下游的至少一个分配器。至少一个分配器流体联接到容器的内部容积。当将发酵组合物引入容器时，气体喷布器和再循环回路为发酵组合物提供混合，并且发酵组合物流从容器进入再循环回路，通过再循环回路的至少一个教育者、至少一个静态混合器和至少一个热交换器，并离开至少一个分配器返回到容器的内部容积中。
在另一个实施例中，用于进行好氧发酵的方法包括将发酵组合物引入容器，将第一含氧气气流喷布到发酵组合物中，并将发酵组合物流传送入再循环回路，所述再循环回路包含至少一个喷射器、处于至少一个喷射器下游的至少一个静态混合器以及处于至少一个喷射器下游的至少一个热交换器。该方法进一步包括用至少一个喷射器将第二含氧气气流喷射到发酵组合物流中以产生包含液相和气相的组合流。液相包含发酵组合物，并且气相包含第二含氧气气体。该方法进一步包括使用至少一个静态混合器将氧气从气相传递到液相以产生处于液相中的充氧发酵组合物，使用至少一个热交换器从充氧发酵组合物中除去热量，以及将充氧发酵组合物从再循环回路传送回到容器。
所描述的实施例的附加特征和优点将在下面的具体实施方式中予以阐述，并且部分地从那些描述中对本领域技术人员而言将变得显而易见，或者通过实践所描述的实施例(包含下面的具体实施方式、权利要求书以及附图)而被认识到。
附图说明
以下对本公开的具体实施例的详细描述在结合以下图式阅读时可最佳地理解，在图式中用类似的附图标记指示类似的结构且在图式中：
图1示意性地描绘了根据本公开的一个或多个实施例的用于进行好氧发酵的系统；
图2示意性地描绘了根据本公开的一个或多个实施例的图1的用于进行好氧发酵的系统的静态混合器；
图3示意性地描绘了根据本公开的一个或多个实施例的图1的用于进行好氧发酵的系统的分配器；
图4示意性地描绘了根据本公开的一个或多个实施例的另一个用于进行好氧发酵的系统；
图5是根据本公开的一个或多个实施例，独立于系统的再循环回路的操作的图1的用于进行好氧发酵的系统的曝气系统的氧气传递效率随每单位液体体积每分钟气体体积流速(VVM)变化的绘图；
图6是根据本公开的一个或多个实施例，独立于系统的再循环回路的操作的图1的用于进行好氧发酵的系统的曝气系统的平均氧气传递效率随液体高度变化的绘图；
图7示意性地描绘了根据本公开的一个或多个实施例的用于评估实施例2中的再循环回路的氧气传递效率的实验室装置；
图8A是根据本公开的一个或多个实施例的图7的实验室装置的静态混合器的照片；
图8B是根据本公开的一个或多个实施例的以2加仑/分钟的流速流过图8A的静态混合器的流体的照片；
图8C是根据本公开的一个或多个实施例的以4加仑/分钟的流速流过图8A的静态混合器的流体的照片；
图8D是根据本公开的一个或多个实施例的以6加仑/分钟的流速流过图8A的静态混合器的流体的照片；
图8E是根据本公开的一个或多个实施例的以8加仑/分钟的流速流过图8A的静态混合器的流体的照片；和
图9是根据本公开的一个或多个实施例的体积传质系数随通过图1的用于进行好氧发酵的系统的再循环回路中的静态混合器的空间速度的变化的绘图。
出于描述图1和图4的简化示意图和描述的目的，不包括可以使用的并且是某些化学处理操作领域的普通技术人员所熟知的多个阀、温度传感器、电子控制器等。还应注意，图式中的箭头指的是过程流。然而，箭头可以等效地指代可以用于在两个或更多个系统组件之间传输处理流的传输线。另外，连接到系统组件的箭头定义每个给定系统组件中的入口或出口。箭头方向通常对应于包含在由箭头表示的物理传输线内的流的材料的主要移动方向。此外，不连接两个或更多个系统组件的箭头表示离开所描绘的系统的产品流或进入所描绘的系统的系统入口流。
具体实施方式
本公开的实施例涉及用于进行好氧发酵的系统和方法。具体地说，本发明实施例涉及一种好氧发酵系统，其包含容器、曝气系统，以及流体联接到容器的出口的一个或多个再循环回路。曝气系统包括气体喷布器，所述气体喷布器流体联接到容器并定位成将压缩气体引入容器的内部容积。再循环回路包含流体联接到含氧气气体源的至少一个喷射器、处于至少一个喷射器下游的至少一个静态混合器、处于至少一个喷射器下游的至少一个热交换器，以及处于静态混合器和热交换器下游至少一个分配器。分配器流体联接到容器的内部容积。当将发酵组合物引入容器时，来自气体喷布器的压缩气体为发酵组合物提供混合，并且发酵组合物流从容器进入再循环回路，通过再循环回路的至少一个教育者、至少一个静态混合器和至少一个热交换器，并离开至少一个分配器返回到容器的内部容积中。包括曝气系统和再循环回路的好氧发酵系统，提供足够的氧气到发酵组合物中的传质速率，以维持在大容积容器和与典型的好氧发酵罐相比具有较小纵横比的容器中进行的好氧发酵的好氧条件。例如，好氧发酵系统能够在容积高达4000立方米(m3)和纵横比高达4的容器中进行好氧发酵。
如在本公开中所使用的，容器的“纵横比”是指容器中发酵组合物的高度除以容器的直径。容器的“最大纵横比”是指容器中发酵组合物的最大高度除以容器的直径。
如在本公开中所使用的，容器中的“发酵组合物的最大高度”是指当发酵组合物处于容器中其最大可能的安全体积时容器中发酵组合物的高度。
如在本公开中所使用的，术语“好氧发酵”是指好氧条件下通过微生物代谢有机物质将有机物质转化为一种或多种化合物。
如在本公开中所使用的，术语“好氧条件”是指发酵组合物中的条件，其中氧气以足够的量存在并且可用于微生物以使微生物有利于使用好氧发酵由营养培养基加工营养物，而不是通过厌氧发酵加工有机物质和营养物。
如在本公开中所使用的，术语“发酵组合物”是指至少包含微生物如细菌、酵母或其它微生物物种以及包括由微生物代谢的有机物质的营养培养基的组合物。发酵组合物还可包括溶剂，例如水，和在好氧发酵过程期间产生的化合物，如气体、有机醇、有机酸或其它化合物。发酵组合物还可以包括在好氧发酵过程期间引入发酵组合物的气体，如含氧气气体。随着营养培养基被消耗和补充，通过微生物代谢产生化合物，并且微生物种群改变，发酵组合物的组成可在整个发酵过程中改变。
如在本公开中所使用的，“氧气传递速率”是指将一定质量的氧气传递并溶解到液相如发酵组合物的液相中的速率。
可以通过发酵工艺生物合成工业化学品和产品，例如有机醇和酸。在发酵工艺中，有机物质通过微生物转化为一种或多种化合物。微生物吸收有机物质，至少部分地将有机物质代谢成化合物，并排出和/或积聚化合物，所述化合物可包括例如有机醇、有机酸或其它有机化合物，它们可作为用作进一步加工操作中的原料和中间体的商业产品或工业化学品从发酵液中回收。发酵可以在厌氧条件下进行，在厌氧条件中发酵组合物中的溶解氧的浓度降低(即，小于足以进行好氧发酵的量)，使得微生物通过厌氧机制加工有机物质。替代地，发酵可以在好氧条件下进行，在好氧条件下中发酵组合物中的溶解氧浓度保持在足以为微生物提供氧气以通过有氧代谢加工有机物质的水平。在好氧条件下而不是在厌氧条件下进行发酵可以改变由微生物产生的化合物的化学组成。
好氧发酵是高度放热的。从发酵组合物中除去好氧发酵产生的热量，以避免系统过热，这可能导致微生物死亡。另外，好氧发酵在这样的条件下进行，其中由于给定的微生物代谢，氧气到发酵组合物中的传递速率至少等于或大于发酵组合物中氧气的吸收速率。
在整个好氧发酵过程中发酵组合物的机动和/或机械搅拌用于一些典型的发酵罐中，以达到足以向发酵组合物提供足够氧气传质的气液接触水平。然而，随着发酵罐中发酵组合物的体积增加，用于维持足够的氧气传质速率的机动搅拌的尺寸和功率要求也增加。例如，容积大于1000立方米(m3)的发酵罐可能需要大于3000马力的搅拌马达容量。具有该容量的机动搅拌系统是资本密集型的并且在容器内产生相当大的力，这可能导致现有容器在由机动搅动引起的巨大的力载荷下弯曲或爆裂。
此外，业务需求可能需要从厌氧发酵转变为好氧发酵工艺。然而，与好氧发酵罐相比，典型的厌氧发酵罐可具有显著更大的容积，并且可能不被配置成实现维持发酵组合物中的好氧条件所必需的氧气到发酵组合物的传质速率。本文公开的用于进行好氧发酵的系统可以提供对现有厌氧发酵罐的有效改装以进行好氧发酵。
参考图1，示出了用于进行好氧发酵的系统，该系统通常由附图标记100标识。系统100包括具有至少一个出口104的容器102、联接到容器102的曝气系统106，以及联接到容器102的出口104的至少一个再循环回路108。曝气系统106和再循环回路108的组合可以提供足够的到发酵组合物中的氧气传质以维持整个发酵过程中的好氧条件。与典型的好氧发酵罐相比，容器102可以具有大的体积，并且系统100可以提供足够的氧气传质以维持好氧条件而不依赖于机动搅拌。
容器102通常包括顶部112、至少一个侧壁114和底部118。容器102具有至少一个出口104和至少一个入口110。入口110可以定位在容器102的顶部112中或者位于容器102的顶部112附近的侧壁114中。入口110提供用于将如发酵组合物(即，微生物培养物、营养培养基和/或溶剂)的材料装入容器102并在整个发酵过程中将营养培养基装入发酵组合物的途径。容器102可包括一个或多个通气孔116，以从容器102排出气体，例如来自曝气系统106的过量气体和/或由微生物产生的气体。容器102可具有任何方便的形状。在一些实施例中，容器102可以是圆柱形容器。在实施例中，容器102的底部118可以是圆锥形、碟形或倾斜的。出口104可以联接到容器102的底部118，例如在容器102的圆锥形或碟形底部的最低点处。
与典型的好氧发酵罐相比，系统100可使容器102具有较小的纵横比。在实施例中，容器102的最大纵横比可为0.5至4、0.5至3、0.5至2、0.5至1、1至4、1至3、1至2、2至4、2至3、从或3至4，其中将容器102的最大纵横比定义为容器102中的发酵组合物的最大高度Hm除以容器102的内径D。容器102中发酵组合物的最大高度Hm可以等于或小于容器102的直侧高度Hv。容器102的内部容积可以为100m3至4000m3、100m3至3000m3、100m3至2000m3、100m3至1000m3、300m3至4000m3、300m3至3000m3、300m3至2000m3、300m3至1000m3、500m3至4000m3、500m3至3000m3、500m3至2000m3、500m3至1000m3、1000m3至4000m3、1000m3至3000m3、1000m3至2000m3或2000m3至4000m3。在一些实施例中，容器102可以是再循环或改变用途的厌氧发酵罐，其具有曝气系统106和与其流体联接的再循环回路108。在其它实施例中，容器102可以是非加压容器，例如转换的环境储罐或其它低压容器。
曝气系统106包含喷布器120和压缩机122，用于将压缩气体(例如含氧气气体)输送到喷布器120。喷布器120流体联接到容器102并定位成将含氧气气体引入容器102的内部容积。在一些实施例中，喷布器120可包括具有多个开口128的喷布管126，含氧气气体通过所述开口128被引入容器102的内部容积。喷布器120位于容器102的底部，使得由喷布器120引入的含氧气气体向上流过包含在容器102的内部容积内的发酵组合物。喷布管126可以被成形为在容器102的横截面的至少一部分上将含氧气气体引入发酵组合物。在一些实施例中，喷布管126被成形为在容器102的整个横截面上均匀地将含氧气气体引入发酵组合物。在一些实施例中，喷布管126可包括主管，所述主管具有从主管水平向外延伸的多个管，以在容器102的横截面上均匀地输送含氧气气体。替代地，喷布管126可包括多个圆形同心管，所述多个圆形同心管流体联接在一起，以在容器102的横截面上均匀地输送含氧气气体。设想了喷布管126的其它形状，用于在容器102的横截面上均匀地输送含氧气空气。在一些实施例中，喷布器120的喷布管126可以与容器102一体形成，如通过将喷布管126烧结或焊接到容器102的底部118或侧壁114中的一个或多个端口或者直接烧结或焊接到容器102的底部118或侧壁114。在一些实施例中，喷布管126可通过容器102中的一个或多个端口可移除地插入容器102中。
压缩机122可以流体联接到喷布器120，以将含氧气气体输送到喷布器120。压缩机122还可以流体联接到含氧气气体源130。含氧气气体可以是含氧气(O2)的气体，如环境空气、氧气、富氧空气或其它含氧气气体。含氧气气体源130可以是通向环境空气的导管、一定体积的液态或气态氧气(O2)(如氧气罐)、使用氧气生产工艺产生的富氧气流、来自其它化学工艺操作的含氧气气流、其它来源的含氧气气体或这些的组合。曝气系统106还可任选地包括空气消毒系统132，用于在将含氧气气体引入容器102之前从含氧气气体中除去污染物。空气消毒系统132可以定位在压缩机122的下游，使得含氧气气体从压缩机122通过空气消毒系统132，并且到达喷布器120。含氧气气体中的污染物可能通过使发酵组合物中的微生物中毒或改变微生物的代谢途径来降低发酵工艺的产量。替代地，如果污染物是其它微生物，则这些微生物在消耗有机物质方面可能超过原始微生物并产生不同组的化合物和/或产物。空气消毒系统可包括空气过滤器、臭氧消毒系统、紫外(UV)消毒系统或这些消毒系统的组合。在一些实施例中，空气消毒系统132可以是过滤器，例如1微米过滤器。
在曝气系统106的操作中，压缩机122从含氧气气体源130抽取含氧气气体并压缩含氧气气体。然后使含氧气气体通过任选的空气消毒系统132，其中从含氧气气体中除去一种或多种污染物，例如颗粒或夹带的液体。然后将含氧气气体传送到喷布器120。含氧气气体流过喷布管126并从喷布管126中的多个开口128离开喷布管126进入容器102的内部容积。离开喷布管126的开口128的含氧气气体的气泡向上移动通过容器102中的发酵组合物。喷布器120可以在整个容器102中产生搅拌湍流，并防止在容器102内形成宏观流。产生通过容器102的搅拌湍流并防止形成宏观流可以改进氧气到发酵组合物中的传递速率。压缩机122可以在足以使喷布器120在整个容器102中产生搅拌湍流的压力下将含氧气气体输送到喷布器120。当含氧气气体离开喷布器120并向上迁移通过容器102中的发酵组合物时，来自含氧气气体的氧气从气泡的气相传递到发酵组合物的液相，从而至少部分地给发酵组合物充氧。
通过喷布器120从气相到液体发酵组合物的氧气传质速率可受到引入容器102的含氧气气体的气泡尺寸、含氧气气体流进入容器102中的流速、容器102中液体的高度H、发酵组合物的粘度、含氧气气体中的氧气浓度以及容器102内的压力的影响。例如，减小气泡尺寸增加了传质的表面积，因此增加了氧气到发酵组合物中的传质速率。可以通过改变喷布管126中的开口128的尺寸来修改气泡尺寸。替代地，细泡扩散器可以安装在喷布管126中的一个或多个开口128上，以将含氧气气体扩散成多个较小的气泡。另外，可以通过改变输送到发酵组合物中的含氧气气体的流速来修改氧气进入发酵组合物的传质速率。增加含氧气气体的流速可以增加引入发酵组合物的气泡的数量，这也增加了传质的表面积。可以通过控制由压缩机122产生的含氧气气体的压力来控制含氧气气体的流速。
可以通过控制含氧气气体中的氧气浓度来进一步控制氧气进入发酵组合物的传质速率。增加含氧气气体中的氧气浓度，例如通过使环境空气富含氧气，在含氧气气体和发酵组合物之间产生较大的浓度梯度。含氧气气体和发酵组合物之间的较大浓度梯度增加了氧气进入发酵组合物的传质速率。
容器102中发酵组合物的高度H和容器102中发酵组合物的粘度都影响含氧气气体在发酵组合物中的停留时间。例如，随着容器102中发酵组合物的高度H增加，含氧气气体的气泡和发酵组合物之间的停留时间增加，并且从气相到发酵组合物的氧气传质的有效性也增加。增加发酵组合物的粘度也增加含氧气气泡与发酵组合物的停留时间，这也增加了氧气进入发酵组合物的传质速率。
在典型的好氧发酵罐中，好氧发酵罐中的压力也可以影响氧气到发酵组合物的传质速率。典型的好氧发酵罐在正压下操作，并且增加发酵罐中的压力可以增加氧气到发酵组合物的传质速率。具有曝气系统106和再循环系统108的本文公开的系统100提供足够的氧气到发酵组合物的传质速率，而不必在正压条件下进行好氧发酵。因此，好氧发酵过程可以在环境压力下在系统100中进行。通过提供足够的氧气传质速率而不在压力下进行好氧发酵，系统100可以使得能够使用非加压罐作为容器102。非加压罐可以具有比压力容器更薄的壁并且显著更低的成本。
再次参考图1，再循环回路108流体联接到容器102的出口104。再循环回路108位于容器102的外部，并包括喷射器140、处于喷射器140下游的至少一个静态混合器142、处于喷射器140下游的至少一个热交换器144以及分配器146。在实施例中，喷射器140是文丘里装置，其具有喷射器液体入口150、喷射器出口152和喷射器气体入口154。喷射器气体入口154流体联接到文丘里装置的狭窄部分156。气体入口154也流体联接到含氧气气体源158。含氧气气体159可以是环境空气、氧气、富氧空气或其它含氧气气体。含氧气气体源158可以是流体联接到环境空气的端口、包含体积的液态或气态氧气如氧气罐、使用氧气生产工艺产生的富氧气流、来自其它化学工艺操作的含氧气气流、其它来源的含氧气气体或这些的组合。在一些实施例中，含氧气气体源158可以与流体联接到曝气系统106的含氧气气体源130相同。替代地，在其它实施例中，用于再循环回路108的含氧气气体源158可以与流体联接到曝气系统106的含氧气气体源130分离。
压缩机136可以流体联接到含氧气气体源158和喷射器气体入口154。压缩机136可以将含氧气气体从含氧气气体源158输送到喷射器气体入口154。含氧气气体源158还可任选地包括空气消毒系统(未示出)，用于在将含氧气气体159引入喷射器140之前从含氧气气体159中除去污染物。
发酵组合物流148是具有液相和固相或液相、固相和气相的多相流。发酵组合物流148的气相可包括例如由曝气系统106引入的含氧气气体的气泡、由微生物代谢产生的气体的气泡，或两者。液相可包括营养培养基、溶剂、在好氧发酵期间由微生物产生的液体化合物、其它液体组分中的至少一种，或这些的组合。固相可以至少包括微生物，并且可以包括由微生物产生的固体化合物、发酵组合物的其它固体组分，或这些的组合。
发酵组合物流148从喷射器液体入口150通过喷射器140的变窄部分156，并离开喷射器出口152。含氧气气体通过喷射器气体入口154引入喷射器140的变窄部分156。当发酵组合物通过喷射器140的变窄部分156时，含氧气气体至少部分地与发酵组合物混合。从喷射器出口152离开喷射器140的流是组合流160，其包括发酵组合物流148和含氧气气体159。组合流160是多相混合物，其包括液相、固相和气相。气相可包括由喷射器140引入的含氧气气体159以及进入喷射器140的发酵组合物流148中夹带的气体，例如来自微生物代谢的气体化合物、来自曝气系统的夹带气泡，或这两者。
喷射器140的尺寸可以由喷射器液体入口150和喷射器出口152处的配件的标称直径限定。喷射器140的尺寸可以为0.025米(m)至1米、0.025m至0.5m、0.025m至0.1m、0.025m至0.05m、0.05m至1m、0.05m至0.5m、0.05m至0.1m、0.1m至1m、0.1m至0.5m或0.5m至1m。喷射器140的形状，例如变窄部分156的形状和喷射器气体入口154的横截面尺寸，可以影响引入通过喷射器140的发酵组合物流148的含氧气气体159的量。在实施例中，喷射器140可以被成形为提供足以给发酵组合物(即，这里通常指通过发酵过程的发酵组合物，如容器102中的发酵组合物以及通过再循环回路108再循环的发酵组合物)充氧的含氧气气体159与发酵组合物流148的体积流量比。在一些实施例中，喷射器140可以提供的含氧气气体159与发酵组合物流148的体积流量比(即，气体体积流速与液体体积流速的比率)为0.05至1、0.05至0.8、0.05至0.6、0.05至0.4、0.05至0.2、0.05至0.1、0.05至07、0.07至1、0.07至0.8、0.07至0.6、0.07至0.4、0.07至0.2、0.07至0.1、0.1至1、0.1至0.8、0.1至0.6、0.1至0.4、0.2至1、0.2至0.8、0.2至0.6、0.2至0.4、0.4至1、0.4至0.8、0.4至0.6、0.6至1、0.6至0.8，或0.8至1。
在一些实施例中，再循环回路108可以包括细泡产生器(未示出)代替喷射器140或者除了喷射器140之外还包括细泡产生器，用于将含氧气气体159引入发酵组合物流148。设想了其它系统，用于将含氧气气体引入系统100的再循环回路108中的发酵组合物。
减小再循环回路108的长度可以减少再循环回路108的组件的表面区域的生物污染。然而，减小再循环回路108的长度导致发酵组合物在再循环回路108中的停留时间减少。再循环回路108中的高氧气传递速率可以在这些减少的停留时间内提供发酵组合物的氧气饱和度。再循环回路108可以通过将包含发酵组合物和含氧气气体的组合流160引入一个或多个静态混合器142来提供高氧气传递速率，以减少组合流160中含氧气气体的气泡的尺寸。
静态混合器142定位在喷射器140下游的再循环回路108中。喷射器出口152流体联接到静态混合器142。参考图2，静态混合器142设置在导管162内，例如热交换器144的导管。在实施例中，静态混合器142可包括多个挡板164，所述挡板164被成形和定位成增强流过静态混合器142的组合流160的流动湍流。在一些实施例中，挡板164可包括多个十字形挡板。替代地，在其它一些实施例中，挡板164可以是螺旋形挡板。设想了静态混合器142的挡板164的其它形状和取向。静态混合器142通过将流动湍流引入组合流160而将组合流160的气相破碎成较小尺寸的气泡。减小组合流160中气相的气泡尺寸增加了液相和气相之间的界面的总表面积。从气相到液相的氧气传质速率与液相和气相之间的界面的表面积成比例。因此，通过减小气相的气泡尺寸来增加表面积增加了从含氧气气体到发酵组合物的液相中的氧气传质速率。
在实施例中，静态混合器142可产生湍流流体流动条件，当与曝气系统106组合时，当容器102中的发酵组合物的体积低时，所述湍流流体流动条件能够维持氧气传质速率等于或大于由于在好氧发酵过程的初始阶段期间的微生物代谢引起的氧气吸收速率。在一些实施例中，静态混合器142可产生足以减小含氧气气相的气泡尺寸的流体流动条件，以增加到发酵组合物中的氧气传质。在一些实施例中，静态混合器142可产生雷诺数为2000至10,000、2000至8000、2000至6000、2000至4000、4000至10,000、4000至8000、4000至6000、6000至10,000、6000至8000或8000至10,000的流体流动。通过再循环回路的流动的雷诺数定义为
其中ρl和μ1分别是液体密度和动态粘度，分别D管是配备有静态混合器的管的直径，并且Ul是发酵组合物通过管的速度。
在实施例中，静态混合器142中的组合流160的平均液体速度可足以在静态混合器142中产生流体流动条件，当与曝气系统106组合时，当容器102中的发酵组合物的体积低时，所述流体流动条件足以维持氧气传质速率等于或大于由于在好氧发酵过程的初始阶段期间的微生物代谢引起的氧气吸收速率。好氧发酵过程的初始阶段可包括好氧发酵过程的前三分之一，在此期间容器102中的发酵组合物的体积低。在实施例中，静态混合器142中的组合流160的平均液体速度可以为0.2米/秒(m/s)至2m/s、0.2m/s至1.6m/s、0.2m/s至1.2m/s、0.2m/s至0.8m/s、0.2m/s至0.4m/s、0.4m/s至2m/s、0.4m/s至1.6m/s、0.4m/s至1.2m/s、0.4m/s至0.8m/s、0.8m/s至2m/s、0.8m/s至1.6m/s、0.8m/s至1.2m/s、1.2m/s至2m/s、1.2m/s至1.6m/s或1.6m/s至2m/s。
返回参考图1，在一些实施例中，再循环回路108可包括位于喷射器140下游的多个静态混合器142。一部分静态混合器142可以彼此平行设置。静态混合器142以及再循环回路108中的其它设备可能在系统100的连续操作期间易受生物淤积。生物淤积是指静态混合器142、热交换器144、喷射器140、泵170和其它设备的内表面上的细胞和其它材料的积聚。将静态混合器142并联布置使得一个或多个静态混合器142能够离线以进行清洁和消毒，而无需关闭系统100。替代地，一个或多个静态混合器142可以串联定位以增加组合流160的混合。
如图1所示，热交换器144定位在喷射器140的下游。热交换器144可包括管壳式热交换器、板框式热交换器或两者。其它类型的热交换器可适用于再循环回路108。如前所述，在发酵期间通过微生物代谢产生热量，并且热量保留在引入再循环回路108的发酵组合物流148和离开喷射器140的组合流160中。热交换器144将来自组合流160的至少一部分热量传递到散热器，例如传热流体。通过热交换器144从组合流160中除去热量降低了组合流160的温度。使用热交换器144除去热量维持了容器102中发酵组合物的温度，并可防止过热，这可能导致微生物死亡。
在一些实施例中，热交换器144可具有足以从组合流160中除去足够热量的传热能力，以在容器102中的发酵组合物的最大体积下维持容器102中的发酵组合物的恒定温度。在实施例中，每个热交换器144的传热能力可为50千瓦(kW)至1,000kW、50kW至800kW、50kW至600kW、50kW至400kW、50kW至200kW、50kW至100kW、100kW至1,000kW、100kW至800kW、100kW至600kW、100kW至400kW、100kW至200kW、200kW至1,000kW、200kW至800kW、200kW至600kw、200kW至400kW、400kW至1,000kW、400kW至800kw、400kW至600kW、600kW至1,000kW、600kW至800kW或800kW至1,000kW。
在一些实施例中，再循环回路108可包括位于喷射器140下游的多个热交换器144。至少一些热交换器144可以彼此平行设置。与静态混合器142类似，热交换器144在系统100的连续操作期间可能易受生物淤积。将热交换器144并联布置使得一个或多个热交换器144能够与再循环回路108隔离并离线以进行清洁和消毒，而不需关闭系统100和破坏发酵过程。替代地，一个或多个热交换器144可以串联定位，以增加从组合流160中传出热量。在实施例中，再循环回路108可具有多个热交换器144，其足以除去在发酵过程期间由微生物代谢产生的热量并维持系统100中发酵组合物的恒定温度。在一些实施例中，再循环回路108可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个热交换器144。
如图1所示，在一些实施例中，静态混合器142可与热交换器144组合。在实施例中，每个热交换器144可包括延伸通过热交换器144的多个流动管道166。静态混合器142可设置在热交换器144的每个流动管道166内。其中结合有静态混合器142的热交换器144可以流体联接到喷射器出口152。在操作中，包含发酵流体和含氧气气体的组合流160从喷射器出口152进入热交换器144中。在热交换器144中，组合流160通过静态混合器142。组合流160通过静态混合器142混合，并且混合改进了从组合流160的气相到液相的氧气传质。通过热交换器144同时从组合流160中除去热量。在热交换器144中提供组合流160的静态混合还可以改进热量从组合流160中移出热量的传热速率。另外，将静态混合器142结合到热交换器144中还可以减小再循环回路108的长度。减小再循环回路108的长度可以降低喷射器140、静态混合器142、热交换器144、泵170、管道和再循环回路108的其它设备的内表面的生物淤积速率。
如先前所讨论，在再循环回路108中并联运行的多个热交换器144的情况下，每个热交换器144可以容易地与再循环回路108隔离并且在系统100的操作和发酵过程期间独立于系统100的其它设备进行消毒。因此，将静态混合器142结合到热交换器144中可以提供在发酵过程的操作期间对静态混合器142进行消毒的改进的能力，从而减轻静态混合器142的结垢。另外，将静态混合器142结合到热交换器144中可以减少系统100的空间占用，减少在系统100的操作期间单独和独立消毒的组件的数量，并且与再循环回路108相比，提供改进的从组合流160热传递，在再循环回路108中静态混合器142不与热交换器144集成在一起，而是位于热交换器144的上游或下游。
组合流160的静态混合和从组合流160中除热在热交换器144的出口处产生充氧发酵组合物168。与在容器102的出口104处引入再循环回路108的发酵组合物流148相比，充氧发酵组合物168包括增加量的在液相中的溶解氧。充氧发酵组合物168还可包括贫氧气相，其氧气量小于引入喷射器140的含氧气气体。
参考图1，充氧发酵组合物168离开热交换器144并通过分配器146返回到容器102中。分配器146可以被成形为在容器102的横截面的至少一部分上将充氧发酵组合物168重新引入容器102。在一些实施例中，分配器146被成形为在容器102的整个横截面上均匀地将充氧发酵组合物168分配到容器102。在一些实施例中，分配器146可包括主管，所述主管具有从主管水平向外延伸的多个管，以在容器102的横截面上均匀地输送充氧发酵组合物168。替代地，分配器146可包括流体联接在一起的多个圆形同心管，以在容器102的整个横截面上均匀地输送充氧发酵组合物168。设想了分配器146的其它形状用于在容器102的横截面上均匀地输送充氧发酵组合物168。
参考图3，分配器146的非限制性实施例被示出为包括具有多个孔176的至少一个管174，所述管174流体联接到容器102的内部容积。分配器146的管174可包括中心管177和从中心管177向外延伸的多个分支178。中心管177和每个分支178包括多个孔176，用于将充氧发酵组合物168分配回容器102中。分支178可以从中心管177向外延伸，使得充氧发酵组合物168均匀地分布在容器102的整个横截面上。
返回参考图1，分配器146可以通过设置在容器102的侧壁114中的端口进入容器102的内部容积，如图1所示。替代地，分配器146可以通过容器102的顶部112并向下延伸到容器102的内部容积中。在一些实施例中，分配器146可以定位成使得分配器146的管174在整个发酵过程中浸没在设置在容器102中的发酵组合物中。
在分配器146的操作中，充氧发酵组合物168从再循环回路108进入分配器146的管174。充氧发酵组合物168通过包括中心管177和分支的管174，并通过管174中的孔176离开分配器146并进入容器102，其中充氧发酵组合物168与容器102中的发酵组合物混合。
参考图1，再循环回路108包括用于使发酵组合物流148移动通过再循环回路108的泵170。泵170可以是能够泵送发酵组合物流148的多相泵。如先前所讨论，发酵组合物流148可以是具有液相和固相、液相和气相或液相、固相和气相的多相流。在实施例中，泵170可以定位在喷射器140的上游。泵170可以提供以下的通过再循环回路108的液体流速：0.04立方米/分钟(m3/min)至20m3/min、0.04m3/min至15m3/min、0.04m3/min至10m3/min、0.04m3/min至5m3/min、0.1m3/min至20m3/min、0.1m3/min至15m3/min、0.1m3/min至10m3/min、0.1m3/min至5m3/min、1m3/min至20m3/min、1m3/min至15m3/min、1m3/min至10m3/min、5m3/min至20m3/min、5m3/min至15m3/min、5m3/min至10m3/min或10m3/min至20m3/min。
再循环回路108可以任选地包括位于再循环回路108的热交换器144和静态混合器142下游的次级喷射器180(图4)。次级喷射器180可以位于分配器146的上游。次级喷射器180可以流体联接到供应喷射器140的含氧气气体源158或另一含氧气气体源。当充氧发酵组合物168通过次级喷射器180时，次级喷射器180可以将附加的含氧气气体引入充氧发酵组合物168。其中夹带有附加含氧气气体的充氧发酵组合物168进入分配器146并返回到容器102中。
再循环回路108还可任选地包括至少一个次级热交换器182(图4)。在实施例中，次级热交换器182可以定位在喷射器140的上游。次级热交换器182可包括管壳式热交换器、板框式热交换器或两者。其它类型的热交换器可适用于次级热交换器182。次级热交换器182可以提供附加的从发酵组合物流148中除去热量。
参考图4，用于进行好氧发酵的另一系统200可包括容器102、曝气系统106、再循环回路108以及一个或多个补充再循环回路208。每个补充再循环回路208可包括补充喷射器240、补充静态混合器242、补充热交换器244和补充分配器246。补充再循环回路208还可包括补充泵270。补充再循环回路208、补充喷射器240、补充静态混合器242、补充热交换器244、补充分配器246和补充泵270可分别具有上文关于再循环回路108、喷射器140、静态混合器142、热交换器144、分配器146和泵170描述的任何特性和特征。
当在系统200中进行好氧发酵时，系统200可使发酵组合物循环通过再循环回路108、补充再循环回路208，或再循环回路108和补充再循环回路208两者。在一些实施例中，再循环回路108或补充再循环回路208中的一个可以周期性地离线以在系统200的操作期间对组件进行消毒，例如热交换器144、补充热交换器244、静态混合器142或补充静态混合器242。在一些实施例中，系统200可以被配置成在使发酵组合物循环通过再循环回路108和使发酵组合物循环通过补充再循环回路208之间交替。在具有多个补充再循环回路208的实施例中，系统200可使发酵组合物循环通过所有或少于所有的补充再循环回路208和再循环回路108。
返回参考图1，在用于进行好氧发酵的系统100的操作中，将至少包含用于进行发酵的微生物和一定量营养培养基的发酵组合物引入容器102直至起始水平190。曝气系统106将含氧气气体传送到容器102中的发酵组合物中。具体地说，来自含氧气气体源130的含氧气气体被压缩机122压缩并通过喷布器120进入容器102中的发酵组合物。当来自曝气系统106的含氧气气体的气泡向上行进通过发酵组合物时，来自含氧气气体的氧气通过相界传递到发酵组合物中以给发酵组合物充氧。可以通过曝气系统106除去由微生物代谢产生的至少一部分热量。
同时，发酵组合物从容器102的出口104被抽出并作为发酵组合物流148进入再循环回路108。发酵组合物流148通过喷射器140，其中来自含氧气气体源158的含氧气气体通过文丘里效应被引入发酵组合物流148，以产生组合流160。组合流160是多相流，其包括液相的或固相和液相的组合的发酵组合物以及气相的含氧气气体。组合流160进入静态混合器142。静态混合器142将流动湍流引入组合流160中以增加从气相到液相的氧气传质速率，以产生充氧发酵组合物168。充氧发酵组合物168可以通过热交换器144以从充氧发酵组合物168中除去热量。在一些实施例中，静态混合器142可与热交换器144成一体，并且组合流160可同时通过静态混合器142和热交换器144以引入流动湍流以促进氧气传质并同时除去热量。在离开热交换器144时，充氧发酵组合物168通过分配器146并返回到容器102中。再循环回路108提供容器102中的发酵组合物的附加混合。再循环回路108的操作可以消除容器102中的死区。死区是指受到喷布器120的影响并保持静止而不与其余的发酵组合物混合的容器102中的发酵组合物的体积。死区中缺乏混合导致死区中溶解氧的消耗，这可导致微生物代谢、代谢速率的变化和/或微生物死亡。再循环回路108可以通过将发酵组合物从容器102的底部118中抽出并将发酵组合物返回到容器102来消除这些死区。
随着发酵过程的进行，可以通过容器102的入口110中的至少一个将附加的营养培养基添加到容器102中。营养培养基可以连续添加到容器102中，或者可以周期性地添加到容器102中。在好氧发酵过程开始时，容器102中的发酵组合物的体积可以是低的，并且发酵组合物的高度H可以是小的，使得仅一部分容器102中具有发酵组合物。此时，通过曝气系统106喷布到容器102中的含氧气气体的气泡可能与发酵组合物没有足够的接触时间来实现氧气向发酵组合物的传质以维持发酵组合物中的好氧条件。容器102中的这些低体积条件可以延伸通过好氧发酵过程的前三分之一。在好氧发酵过程的这些早期阶段期间，当容器102中的发酵组合物的体积低时，再循环回路108可提供足以维持发酵组合物中的好氧条件的氧气传质速率。使用再循环回路108的氧气传质在发酵过程的早期阶段也可能是有利的，在此期间可能需要更大的氧气传质速率的时期来补偿通过微生物代谢增加的氧气消耗。例如，在微生物群体增加的早期生长阶段期间可能发生高需氧量。在生长阶段期间，微生物的氧气消耗增加，需要更大的氧气传质速率。
随着好氧发酵过程的进行，将营养培养基添加到发酵组合物中，从而增加容器102中发酵组合物的体积和容器102中发酵组合物的高度H。随着容器102中发酵组合物的高度H增加，曝气系统106的氧气传质效率增加。容器102中发酵组合物的高度H可以增加到阈值高度，在所述阈值高度处，由曝气系统106产生的到发酵组合物的氧气传质速率足以维持发酵组合物中的好氧条件。在较大体积的容器102中的发酵组合物下，如在好氧发酵过程的最后约三分之二期间，再循环回路108可以继续提供发酵组合物的附加混合和从发酵组合物中热传递。
在一些实施例中，可以在系统100的操作期间通过控制以下中的至少一项来控制氧气到发酵组合物中的传质速率：通过曝气系统106引入的含氧气气体的流速、通过曝气系统106引入的含氧气气体中的氧气浓度、引入再循环系统108的喷射器140的含氧气气体的流速、引入再循环系统108的喷射器140的含氧气气体中的氧气浓度或发酵组合物的粘度。在其它实施例中，可以在系统100的操作期间通过控制容器102中发酵组合物的高度来控制氧气到发酵组合物中的传质速率。在容器102是压力容器的实施例中，可以在系统100的操作期间通过控制容器102中的压力来控制氧气到发酵组合物中的传质速率。
在实施例中，发酵组合物可以在好氧发酵过程的整个过程中通过再循环回路108。在一些实施例中，再循环回路108可在好氧发酵过程期间运行，至少直到容器102中发酵组合物的高度H达到阈值高度，在所述阈值高度处，来自曝气系统106的含氧气气体的气泡的接触时间足以维持氧气到发酵组合物中的传质速率等于或大于由于微生物代谢引起的发酵组合物中氧气的吸收速率。
在好氧发酵过程结束时，可以从容器102中移除发酵组合物，并且可以从发酵组合物中分离由微生物代谢营养培养基产生的一种或多种发酵化合物和/或产物。
具有曝气系统106和再循环回路108的组合的系统100可以提供足以在整个发酵过程中维持容器102中的发酵组合物中的好氧条件的氧气到发酵组合物中的传质速率。在实施例中，具有曝气系统106和再循环回路108的组合的系统100可以提供在不采用机动搅拌的情况下足以维持发酵过程中的好氧条件的氧气传质速率。在一些实施例中，具有曝气系统106和再循环回路108的组合的系统100可以提供10毫摩尔/升/小时(mmol/L/h)至150mmol/L/h的氧气传质速率。在实施例中，具有曝气系统106和再循环回路108的组合的系统100可以提供10mmol/L/h至120mmol/L/h、10mmol/L/h至80mmol/L/h、10mmol/L/h至50mmol/L/h、30mmol/L/h至150mmol/L/h、30mmol/L/h至120mmol/L/h、30mmol/L/h至80mmol/L/h、50mmol/L/h至150mmol/L/h、50mmol/L/h至120mmol/L/h、50mmol/L/h至80mmol/L/h、80mmol/L/h至150mmol/L/h或80mmol/L/h至120mmol/L/h的氧气传质速率。在一些实施例中，具有曝气系统106和再循环回路108的组合的系统100可以提供高达150mmol/L/h、或高达120mmol/L/h、或高达100mmol/L/h、或高达80mmol/L/h的氧气传质速率。
与不具有曝气系统106和再循环回路108两者的典型好氧发酵罐相比，具有曝气系统106和再循环回路108(以及任选地补充再循环回路208)的组合的系统100、200能够实现更大的使用好氧发酵的一种或多种产品的生产能力。具有曝气系统106和再循环回路108的系统100、200使得能够使用容积较大的容器102，例如容积为100m3至4000m3的容器。另外，与典型的好氧发酵罐相比，系统100、200可以使得能够使用具有较小纵横比的容器102，例如纵横比为0.5至4。系统100、200还可以使好氧发酵在环境压力下进行。在环境压力下进行好氧发酵使得能够使用非压力额定的(例如，非加压罐)且因此与压力容器相比具有更薄的壁并且更具成本效益的容器102。
系统100的曝气系统106和再循环回路108提供在容器102中的发酵组合物的均匀混合。提供在容器102中的发酵组合物的均匀混合可以消除对可能需要大于3000马力的大型马达的机资本密集型机动和/或机械搅拌系统的需求。在实施例中，系统100可以没有机动和/或机械搅拌和机动/机械搅拌系统。消除对机动搅拌系统的需求可以使得薄壁容器能够用作用于进行更高生产率的好氧发酵的系统100的容器102，这类罐符合美国石油协会(API)石油储罐标准。在实施例中，系统100的容器102可以是非机械搅拌容器。具有曝气系统106和再循环回路108的组合的系统100、200还可以使现有的非搅拌容器能够改造以进行好氧发酵，并且可以减小为新的好氧发酵设施指定的容器102的厚度。
系统100、200的曝气系统106和再循环回路108的组合可以提供足以在容器102中的宽范围的液体体积内维持发酵组合物中的好氧条件的到发酵组合物中的氧气传质速率。这对于分批补料的好氧发酵过程特别有效。在分批补料好氧发酵过程的初始生长阶段(低液体体积)期间，预期曝气系统106的效率小。在该初始生长阶段期间，再循环回路108中的高氧气传质速率提供足以满足溶解氧需求并维持发酵组合物中的好氧条件的氧气传质。如前所述，一旦容器102中的发酵组合物的水平足够大，由于发酵组合物的周转时间增加，预期使用再循环回路108的氧气传质变得不太有效。周转时间是使相当于整个体积的发酵组合物循环通过再循环回路108所花费的时间。因此，在较大体积的容器102中的发酵组合物下，与再循环回路108相比，曝气系统106向发酵组合物提供更大和更有效的氧气传质递。
系统100、200可以提供用抗剪切微生物进行发酵的替代方案。具有机动搅拌系统的搅拌发酵罐产生3000/s(s-1)或更大的剪切值，其与静态混合器142预期的剪切值具有相同的数量级。因此，静态混合器142可提供足够低的剪切速率以避免对抗剪切微生物造成损害并避免有损发酵罐的性能。因此，系统100、200可以提供搅拌发酵系统的替代品。
另外，具有曝气系统106和再循环回路108的系统100、200可以提供仅具有再循环回路108作为到发酵组合物的氧气传质的来源的可能性。仅利用再循环回路108将氧气传递到发酵组合物中可以提供有助于进行兼性厌氧或微需氧微生物发酵的发酵环境。兼性厌氧细菌可以在氧气存在或不存在的情况下生长，但氧气的存在增加并可能改变其代谢。例如，兼性厌氧细菌的一些实例可包括但不限于乳杆菌属(Lactobacillus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)或明串珠菌属(Leuconstoc)的一些物种。微需氧和严格好氧的微生物不能以厌氧方式生长或发酵有机物质。然而，微需氧微生物可以在高浓度氧气存在下遵循不同的代谢途径。例如，微需氧微生物的实例可包括但不限于例如埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiellae)、链霉菌属(Streptomyces)或丙酸杆菌属(Propionibacterium)的一些物种。本文公开的系统100、200可以提供对氧气到发酵组合物中的传质速率的增强控制，以用这些兼性厌氧微生物或微需氧微生物进行有效发酵。
如本文所述的具有容器102、曝气系统106和再循环回路108的系统100可用于进行好氧发酵的方法中。用于进行好氧发酵的方法包括将发酵组合物引入容器102，将第一含氧气气流喷布到发酵组合物中，以及将发酵组合物流传送到再循环回路108中，所述再循环回路108包含至少一个喷射器140、处于至少一个喷射器140下游的至少一个静态混合器142以及处于至少一个喷射器140下游的至少一个热交换器144。可通过具有压缩机122、喷布器120和任选的空气消毒系统132的曝气系统106将第一含氧气气流喷布到容器102中的发酵组合物中。进行好氧发酵的方法进一步包括用至少一个喷射器140将第二含氧气气流引入发酵组合物流中以产生包含液相和气相的组合流160，其中液相包含发酵组合物和气相包含第二含氧气气体。该方法进一步包括使用至少一个静态混合器142将氧气从气相传递到液相以产生充氧发酵组合物168。该方法包括用至少一个热交换器144从充氧发酵组合物168中除去热量，以及将充氧发酵组合物168从再循环回路传送回到容器102。
如先前所讨论，在实施例中，容器102的纵横比可为0.5至4，或0.5至2.0。容器102的纵横比定义为容器102中发酵组合物的高度除以容器的直径。在一些实施例中，容器的内部容积可以是100立方米(m3)至4000m3，或500m3至2000m3。容器102可包括根据先前在本公开中描述的实施例的任何特征或特性。
在实施例中，该方法可以进一步包括将第三含氧气气流喷射到处于至少一个静态混合器142和至少一个热交换器144下游的充氧发酵组合物中。在实施例中，至少一个静态混合器142可设置在至少一个热交换器144内。在一些实施例中，发酵组合物可包括细胞培养物和营养培养基。包括容器102、通风系统106、再循环回路108及其组件的系统100可以具有根据先前在本公开中描述的任何实施例的任何特征和/或特性。
用于进行好氧发酵的系统100、200也可以用于有效地将厌氧发酵罐改装或转换成好氧发酵罐的方法中。例如，曝气系统106、再循环系统108或两者可以流体联接到现有厌氧发酵罐的容器，以将厌氧发酵罐转换成用于转化好氧发酵的系统100、200。将现有的厌氧发酵罐转换成用于进行好氧发酵的系统100、200可以比构建新的好氧发酵系统更有效和具成本效益。参考图1，用于将厌氧发酵罐转换成用于进行好氧发酵的系统100的方法包括将曝气系统106流体联接到厌氧发酵罐的容器102，其中曝气系统106包括流体联接到容器102并定位成将压缩气体引入容器102的内部容积的喷布器120。该方法进一步包括将再循环回路108流体联接到容器102的出口104。再循环回路108包括喷射器140、位于喷射器140下游的至少一个静态混合器142、位于喷射器140下游的至少一个热交换器144，以及位于至少一个静态混合器142和至少一个热交换器144下游的至少一个分配器146。分配器146可以流体联接到容器102的内部容积。再循环回路108还可包括用于使发酵组合物循环通过再循环回路108的泵170。
实例
提供以下实例用于说明本公开中描述的系统100、200的各个方面的性能。
实例1
曝气氧气传质
进行实验以确定用于在好氧发酵系统的整个容器内递送体积传质系数kLa为0.1/s(s-1)的适当放大标准。实验在1800加仑的容器中进行，该容器具有与容器流体联接的曝气系统。容器的内径D为66英寸，直边高度HV为120″。通过向容器中添加更多液体或排出一部分现有内容物来改变容器内液体的高度H。在对应于0.55至1.5的纵横比(H/D)的3英尺到8英尺的液体高度H范围内进行实验。在每个实验中，使用的液体是标称温度为18℃至20℃的水。通过标称外径约为50英寸的空气喷布器将空气引入容器，并使用气动控制的流量阀控制空气的流速。对于每个液体高度，以介于20标准立方英尺/分钟(scfm)至300scfm范围内的不同的曝气速率通过曝气系统将含氧气气体鼓泡通过液体。对于每个实验，在液体中的氧气浓度C(t)作为时间的函数进行测量，所述每个实验的时间特征在于不同组的操作参数然后根据C(t)测量结果估算体积传质系数kLa。该方法通常被称为动态kLa测量方法。使用由YSI公司(YSI，Inc.)销售的ProODO型溶解氧(DO)仪测量液体中的氧气浓度C(t)。DO仪的探针具有响应延迟，τP＝9秒。在从溶解氧的时间测量结果估算kLa时考虑了这种延迟。对于每个实验，在每个液体高度和曝气速率下，从实验推导出无量纲标准，即氧气传递效率ηs。以下等式2用于计算氧气传递效率：
其中是进入容器中的液体中的气体的曝气速率(每秒标准立方米气体(标准m3/s))，Vl是以立方米(m3)为单位的液体体积，是每标准立方米空气以千克为单位的氧气(O2)的重量(kgO2/std-m3-空气)，并且ΔC是以每立方米发酵组合物(发酵液)氧气(O2)千克(kgO2/m3-发酵液)为单位的发酵组合物液体中氧气浓度的变化。本文中以百分比(％)为单位报告氧传递效率ηs。
现在参考图5，对于每种不同的液体高度，氧气传递效率ηs相对于特定的放气速率(即，每分钟气体每单位液体体积的体积流速(VVM))作图。具体的放气速率VVM由等式3计算得出：
其中VVM以每分钟(min-1)为单位。系列502表示在3英尺的液体高度下在各种曝气速率下的氧气传递速率ηs。系列504表示在4英尺的液体高度下在各种曝气速率下的氧气传递速率ηs。系列506表示在6英尺的液体高度下在各种曝气速率下的氧气传递速率ηs。系列508表示在7英尺的液体高度下在各种曝气速率下的氧气传递速率ηs。系列510表示在8英尺的液体高度下在各种曝气速率下的氧气传递速率ηs。
如图5所示，在每个高度处，进入液体的氧气传递效率ηs对VVM的变化相对不敏感，如通过在VVM增加的情况下氧气传递效率ηs缺乏实质性变化所表明的。这表明氧气传递效率ηs对曝气速率的变化相对不敏感。然而，氧气传递效率ηs随着液体高度的增加而增加，从系列502的3英尺的高度处的约2％增加到12英尺的高度510处的约7％。
现在参考图6，平均氧气传递效率ηs，平均相对于以英尺为单位的液体高度H绘制。使用以下等式4确定每个高度H处的平均氧气传递效率：
其中n是在每个特定液体高度H处收集的数据点的数量(在该实例中，n等于6)，并且ηs，n是对于每个特定液体高度H，在每个数据点处的氧气传递效率。如图6所示，平均氧气传递效率ηs，平均几乎线性地随着使液体高度H从液体高度3英尺602增加到4英尺604、6英尺606、7英尺608和8英尺610而增加。拟合图6中的数据的趋势线612显示每英尺约0.85％的斜率，表明液体高度H增加一英尺产生平均氧气传递效率ηs，平均增加约0.85％。
根据这种理解，生产规模的氧气传递效率可以为10％至40％。应用这一氧气传递效率范围，可以使用以下等式4估算足以提供特定总体积传质系数kLa的曝气流速
其中ηs可以从图6中估算出来，kLa是体积传质系数并且是工艺规格的一部分，Vl是液体体积，ΔC是每立方米发酵组合物(发酵液)0.0085千克氧气(O2)(kgO2/m3-发酵液)，并且约等于每标准立方米空气0.28千克氧气(O2)(kgO2/std-m3-空气)。建议使用估算的50％安全系数来解释操作条件的不确定性(例如粘度、温度、发酵液组成等)。例如，在2000m3的生产规模下的曝气速率预计的范围为20,000scfm至80,000scfm，以便实现介于0.02s-1至0.12s-1范围内的氧气传质速率。
实例2
具有静态混合器的再循环回路中的氧气传质
通过使发酵组合物循环通过再循环回路108来增加氧气传质速率可以在好氧发酵过程的某些阶段期间提供改进的性能。例如，这种情况发生在微生物群体(微生物)的生长阶段，当与好氧发酵过程的常规操作相比，需要大得多的氧气传质速率以将氧气传质速率维持在等于或大于通过微生物代谢消耗溶解氧的水平时。如本文先前所讨论，限制再循环的长度可以减少再循环回路表面的结垢。这意味着发酵组合物在再循环回路中的停留时间更短。因此，与曝气系统相比，再循环可以被设计成提供更大的氧气传递速率。
进行实验以证明使用具有喷射器和静态混合器的再循环回路获得更大氧气传递速率的可行性。参考图7，用于进行实验的实验室装置700由第一保持罐702、用变频驱动器(VFD)771操作的离心泵770、用于测量供应到喷射器-静态混合器组合件738的液体流速的流量计772和用于空气的流动管线761构成。使用转子流量计760测量空气流速。喷射器-静态混合器组合件738包括喷射器740和位于喷射器740下游的静态混合器742。静态混合器是由苏尔寿公司(Sulzer Ltd.)制造的标称1英寸SMXTM静态混合器。从喷射器-静态混合器组合件738出来的气液两相流被收集在第二保持罐704中，其中气泡从液体中脱离，留下充氧水706。将第一DO计710定位在第一保持罐中以测量第一保持罐702中的溶解氧水平，并且将第二DO计712定位在第二保持罐704中以测量第二保持罐704中充合水706中的溶解氧水平。第一DO计710和第二DO计712都是由YSI公司销售的ProODO型DO计。第一保持罐702中的溶解氧水平记录为Ci，第二保持罐704中的溶解氧水平为记录为Co。实验在多个液体流速下通过接触器进行，范围从2加仑/分钟(gpm)到10加仑/分钟。对于每一个液体流速空气流速是变化的，使得流速比在0.05至1的范围内。对于每个实验，使用等式6估算kLa值：
其中D管是喷射器-静态混合器组合件738的管的内径并且等于1.04英寸，并且L管是从喷射器740延伸到第二保持罐704的管的长度并且等于40英寸。
图8A是实例2的实验室装置700的静态混合器742的照片。静态混合器742定位在透明导管的内部，以使得能够目视检查和成像通过静态混合器742的流动。图8B-8E是在图8A的区域A处截取的液体802和气泡804通过静态混合器742的流动的照片。对于图8B-8E中的每一个，气体流速与液体流速的比率恒定为0.8。图8B的总流速为2加仑/分钟(gpm)，图8C的总流速为4gpm，图8D的总流速为6gpm，图8E的总流速为8gpm。如图8B-8E所示，由静态混合器742产生的气泡的平均尺寸随着通过静态混合器742的总流速的增加而减小。
确定生产设备尺寸的一个考虑因素是确保静态混合器内各处的湍流流动。图9示出了作为通过喷射器-静态混合器组合件738的气体表观速度Ug(米/秒)的函数绘制的在一定范围的液体流速和气体流速内的在再循环回路内获得的体积传质系数kLa值，所述使用Ug等式7计算：
其中是气体流速，D管是喷射器-静态混合器组合件738的管的内径，并且等于1.04英寸。在图9中，以2加仑/分钟(gpm)的液体流速获得数据系列902，以4gpm的液体流速获得数据系列904，以5gpm的液体流速获得数据系列906，以6gpm的液体流速获得数据系列908，以8gpm的液体流速获得数据系列910。如图7所示，增加通过静态混合器742的气体表观速度Ug增加了体积传质系数kLa。如图9中的趋势线920所示，通过静态混合器742的气体表观速度Ug与体积传质系数kLa之间的关系通常是线性的。图9中的趋势线920的斜率是4.3分钟-1。然而，趋势线920的斜率可能取决于所使用的静态混合器742的类型(在当前情况下为SMX)以及喷射器几何形状的细节。斜率对气体和液体流速很大程度上不敏感。
如图9所示，实例2中的再循环回路测量的体积传质系数kLa是实例1的曝气系统的体积传质系数kLa的5至30倍。
贯穿本公开，提供了用于进行好氧发酵的系统100的各种参数和特征。应当了解，当提供一个或多个明确范围时，也旨在提供单独值和在其之间形成的范围，因为提供所有可能组合的明确列表是禁止的。例如，提供的1至10的范围还包括单独值如1、2、3、4.2和6.8，以及可在所提供的范围内形成的所有范围，如1-8、2-4、6-9和1.3-5.6。
现在应当理解，描述了用于进行好氧发酵的系统100和使用系统100进行好氧发酵的方法的各个方面，并且这些方面可以结合各种其它方面使用。本领域技术人员应当理解，可以在不脱离所要求保护的主题的精神和范围的情况下对所描述的实施例进行各种修改和改变。因此，本说明书旨在涵盖所描述的各种实施例的修改和改变，只要这些修改和改变落入所附权利要求书及其等效物的范围内。

Claims (15)

1.一种用于好氧发酵的系统，其包含：
容器；
曝气系统，所述曝气系统包含气体喷布器，所述气体喷布器流体联接到所述容器并定位成将压缩气体引入所述容器的内部容积；和
再循环回路，所述再循环回路流体联接到所述容器的出口，所述再循环回路包含：
流体联接到含氧气气体源的至少一个喷射器；
处于所述至少一个喷射器下游的至少一个静态混合器；
处于所述至少一个喷射器下游的至少一个热交换器；和
处于所述至少一个静态混合器和所述至少一个热交换器下游的至少一个分配器，所述至少一个分配器流体联接到所述容器的所述内部容积；
其中当将发酵组合物引入所述容器时，所述气体喷布器和所述再循环回路为所述发酵组合物提供混合，并且所述发酵组合物流从所述容器进入所述再循环回路，通过所述再循环回路的所述至少一个喷射器、所述至少一个静态混合器和所述至少一个热交换器，并离开所述至少一个分配器返回到所述容器的所述内部容积中。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述容器的最大纵横比为0.5至4或0.5至2.0，所述容器的所述最大纵横比定义为所述容器中所述发酵组合物的最大高度除以所述容器的直径，并且其中所述容器的所述内部容积为100立方米(m3)至4000m3，或500m3至2000m3。
3.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述再循环回路进一步包含流体联接到所述再循环回路的泵，其中当将所述发酵组合物引入所述容器时，所述泵使所述发酵组合物流循环通过所述再循环回路。
4.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述至少一个静态混合器位于所述至少一个热交换器内。
5.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述至少一个热交换器包含管壳式热交换器、板框式热交换器或两者。
6.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述分配器位于所述容器的所述内部容积内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述曝气系统包含流体联接到所述空气喷布器的至少一个压缩机。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述曝气系统进一步包含流体联接到所述压缩机或所述空气喷布器的空气消毒装置。
9.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述再循环回路包含第一喷射器和第二喷射器，其中所述第一喷射器位于所述至少一个热交换器和所述至少一个静态混合器的上游，并且所述第二喷射器位于所述至少一个热交换器和所述至少一个静态混合器的下游。
10.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述再循环回路包含至少一个第一热交换器和至少一个第二热交换器，其中所述至少一个第一热交换器位于所述至少一个喷射器的上游，并且所述至少一个第二热交换器位于所述至少一个喷射器的下游。
11.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其进一步包含至少一个补充再循环回路，所述至少一个补充再循环回路包含喷射器、热交换器和静态混合器。
12.一种进行好氧发酵的方法，所述方法包含：
将发酵组合物引入容器；
将第一含氧气气流喷布到所述发酵组合物中；
使所述发酵组合物流进入再循环回路，所述再循环回路包含至少一个喷射器、处于所述至少一个喷射器下游的至少一个静态混合器和处于所述至少一个喷射器下游的至少一个热交换器；
用所述至少一个喷射器将第二含氧气气流喷射到所述发酵组合物流中以产生包含液相和气相的组合流，其中所述液相包含所述发酵组合物，并且所述气相包含所述第二含氧气气体；
使用所述至少一个静态混合器将氧气从所述气相传递到所述液相，以产生处于所述液相中的充氧发酵组合物；
使用所述至少一个热交换器从所述充氧发酵组合物中除去热量；和
将所述充氧发酵组合物从所述再循环回路传送回到所述容器。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述容器的最大纵横比为0.5至4或0.5至2.0，所述容器的所述最大纵横比定义为所述容器中所述发酵组合物的最大高度除以所述容器的直径，并且其中所述容器的所述内部容积为100立方米(m3)至4000m3，或500m3至2000m3。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其进一步包含将第三含氧气气流喷射到所述充氧发酵组合物中，所述充氧发酵组合物处于所述至少一个静态混合器和所述至少一个热交换器下游。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述发酵组合物包含细胞培养物和营养培养基。
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