CN110305017A - 降桉烷倍半萜类化合物及其药物组合物和制备方法与应用 - Google Patents

降桉烷倍半萜类化合物及其药物组合物和制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类降桉烷倍半萜类化合物及其药物组合物的制备方法与应用，属于天然药物化学领域。式（I）降桉烷倍半萜类化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，其制备方法，取漆树科九子母属植物的根或根茎或全株，用有机溶剂石油醚或氯仿或乙酸乙酯或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流或者超声或者微波等辅助提取，或者先用上述有机溶剂或水冷浸或回流或者超声或者微波等辅助提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复层析得到本发明的化合物。以本发明化合物为活性成分的抗疟疾的药物化合物。本发明化合物在制备抗疟疾剂中的应用。

Description

降桉烷倍半萜类化合物及其药物组合物和制备方法与应用
技术领域：
本发明属于天然药物化学领域，具体地，涉及一类新的降桉烷倍半萜类化合物，其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合，及其在抗疟疾中的应用。
技术背景：
九子母属（Dobinea）植物属于漆树科（Anacardiaceae）或九子母科（Podoaceae），为灌木或多年生具肥大根状茎的亚灌木状草本。全球有2种，为羊角天麻（Dobinea delavayi(Baill.) Baill.）和贡山九子母（D. vulgaris Buch.-Ham. ex D. Don），我国均产。羊角天麻为多年生亚灌木状草本，根状茎粗大，因炮制后形如羊角而得名；产云南中部至西北部、四川西南部；生于海拔1100-2300米的向阳草坡或灌丛中。民间用于肺热咳嗽、跌打损伤、骨折以及治疗腮腺炎、乳腺炎、疮疖、头晕、风湿等，有消炎止痛、舒筋活络之效。近些年，仅有少量羊角天麻化学成分方面的研究报道（天然产物研究与开发, 2019, 31(6): 1017-1022; Chemistry of Natural Compounds, 2013, 49(1): 46-48; Planta Medica,2012, 78(17): 1878-1880; 中草药, 2012, 43(10): 1916-1919; 安徽农学通报, 2011,17(19): 35-36; 广西植物, 1995, 15(3): 252-253.）。贡山九子母为灌木，高1-3米；产云南西北部和西藏东南部，生于海拔1350-1700米的江边、河谷疏林中。至今未见其药用记载和其他活性研究报道。
之前，我们从九子母属植物中获得一系列具有抗疟疾活性的桉烷倍半萜（姜北,肖朝江, 沈怡, 陈浩, 崔淑君, 沈磊, 董相, 王敏. 桉烷倍半萜类化合物及其药物组合物和制备方法与应用: 中国, 201910256130.4 [P]. 2019-4-8.）。此次，我们又从该属植物中发现一系列降桉烷倍半萜类化合物及其抗疟疾活性。
发明内容：
本发明旨在提供一类新奇结构的降桉烷倍半萜类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在制备抗疟疾剂中的应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
下述通式（I）化合物，
。
通式（I）中R1为苯甲酰基（Bz）,α-羟基-β-氨基苯丙酰基（Phe）,当归酰基（Ang），巴豆酰基（Tig），千里光酰基（Sen）或乙酰基（-Ac）；
；
R2为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc）；
R3为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc），甲基（-CH3），羧基（-COOH），羟甲基（-CH2OH），甲氧甲酰基（-COOCH3）或乙氧甲酰基（-COOCH2CH3）。
上述通式(I)的桉烷倍半萜化合物，优选取下列化合物1—9:
化合物1：R1为Ang，R2为羟基，R3为氢；
化合物2：R1为Ang，R2为乙酰氧基，R3为氢；
化合物3：R1为Ang，R2为乙酰氧基，R3为甲氧基；
化合物4：R1为Ang，R2为氢，R3为乙氧甲酰基；
化合物5：R1为Tig，R2为氢，R3为氢；
化合物6：R1为Sen，R2为甲氧基，R3为甲氧甲酰基；
化合物7：R1为Bz，R2为乙酰氧基，R3为氢；
化合物8：R1为乙酰基，R2为羟基，R3为羟甲基；
化合物9：R1为Phe，R2为乙酰氧基，R3为氢。
式（I）化合物的制备方法，取漆树科九子母属植物的根或根茎或全株，用有机溶剂石油醚或氯仿或乙酸乙酯或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流或者超声或者微波等辅助提取，或者先用上述有机溶剂或水冷浸或回流或者超声或者微波等辅助提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析得到式（I）化合物。
本发明的式（I）化合物的制备方法更具体地是用：
A：石油醚或氯仿或乙酸乙酯或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流或者超声或者微波等辅助提取九子母属植物的根或根茎或全株得到总浸膏，乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯浸膏，经反复柱层析可得到式（I）化合物。
B：有机溶剂（如：石油醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷等）直接冷浸或热回流或者超声或者微波等辅助提取九子母属植物的根或根茎或全株的粗粉得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析可得到式（I）化合物。
更具体地，式（I）化合物的制备方法，是将九子母属植物的根或根茎或全株阴干，粉碎到20-30目，用95%甲醇在室温条件下浸提3次，每次24 h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏后用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物，萃取物用适量氯仿∕丙酮溶解后用硅胶80-100目拌样，然后用200-300目硅胶进行柱层析划段粗分，以1:0-0: 1氯仿∕丙酮或1:0-0:1氯仿∕甲醇进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将纯氯仿部分、9:1氯∕丙部分及8:2氯∕丙部分进行硅胶柱层析，以30:1-1:1石油醚∕丙酮进行梯度洗脱，得10个部分，再分别进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析分别得式（I）化合物。
抗疟疾剂，含有式（I）化合物中任一化合物和常规辅剂。
药物组合物，其中含有治疗有效量的式（I）化合物中任一化合物和药学上可接受的载体。
式（I）化合物中任一化合物在制备抗疟疾药物中的应用。
本发明用于抗疟疾的药物组合物，其中含有式（I）化合物中任一化合物和药学上可接受的载体。
本发明药物组合物中所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体。本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如油悬浮剂、糖浆、酏剂等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1%–99.5%的活性成分，最优选含有重量比为0.5%–95%的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01–10 mg/kg体重，优选0.1–5 mg/kg体重。可以一次或多次施用。
本发明的化合物显示出较好的抗疟疾活性。
本发明对化合物1-9进行了抗疟疾活性筛选，该类化合物显示较好的抗疟疾活性。在抗疟疾活性应用中，化合物1-9是以如下的量施用于基材或一种群上，所述量的范围1-1000 µM，优选在10-200 µM，任选地与载体和/或媒体相结合。
具体实施方式：
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，可以使本专业人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本发明化合物1-9的提取、分离和纯化：
将九子母属植物的根茎（19 kg）阴干，粉碎到30目，用95%甲醇在室温条件下浸提3次，每次70 L、24 h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏后用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物（1.5 kg），萃取物用适量氯仿∕丙酮溶解后用硅胶80-100目拌样，然后用650 g硅胶200-300目进行柱层析划段粗分，以氯仿∕丙酮（1 : 0-0 : 1）进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将纯氯仿部分、9 : 1氯∕丙部分及8 : 2氯∕丙部分进行硅胶柱层析，以30 : 1-1 : 1石油醚∕丙酮进行梯度洗脱，得10个部分。再分别进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析得化合物1-9。
实施例2：
本发明化合物1的物理和光谱数据：
化合物1：白色粉末。[α]D 25 ‒41.4 (c 0.11, MeOH)；UV (MeOH) λ max (log ε) 216.0(4.26) nm; IR (KBr) ν max 3452, 2944, 1709, 1615, 1453, 1368, 1246, 1168, 1079,669 cm-1; 1H and 13C NMR data, see Table 1; HRESIMS m/z 307.1918 [M‒H]‒ (calcdfor C18H27O4, 307.1915)。
表1 化合物22的1H NMR [δ H (ppm), (J Hz)]和13C NMR [δ C (ppm)] 数据a
a Bruker Avance III-400 MHz核磁共振仪测定，化学位移值用ppm表示，溶剂为CD3COCD3。
实施例3：
本发明化合物的抗疟疾活性检测：
采用国际通用的4天抑制实验法，每只小鼠腹腔接种1×107个疟原虫感染的红细胞，接种疟原虫3 h后灌胃给药，之后每隔24 h给药一次，连续给药4天（接种日为D0，次日为D1，依此类推），于第5天（D4）尾静脉取血，涂制薄血膜，甲醇固定，瑞氏-吉姆萨（Wright-Giemsa）混合染色法染色，10×100显微镜油镜下观察。若随机查看50个视野后均未发现疟原虫无性体，则判定为阴性，阳性薄血膜片则随机计数5个视野，且红细胞总数不少于1000个，然后按照如下公式计算疟原虫抑制率。
疟原虫感染率(%) ＝ 感染疟原虫的红细胞/红细胞总数 × 100%
疟原虫抑制率(%) ＝ [(对照组平均感染率‒样品组平均感染率)/对照组平均感染率]× 100%
活性数据见表2。
表2 化合物1–9的抗疟疾活性数据（n = 4）
实施例4：
片剂：实施例1和2所得任一种化合物10 mg，乳糖180 mg，淀粉55 mg，硬脂酸镁5 mg；
制备方法：将化合物、乳糖和淀粉混合，用丙二醇均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250 mg，化合物含量为10 mg。
实施例5：
安瓿剂：实施例1和2所得任一种化合物2 mg；
制备方法：实施例1和2所得任一种化合物溶解于3 mL丙二醇中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例6：
胶囊剂：实施例1和2所得任一种化合物10 mg，乳糖187 mg，硬脂酸镁3 mg；
制备方法：将化合物与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊中200 mg，活性成分含量为10 mg。

Claims (6)

1.下述通式（I）化合物，
其中：R1为苯甲酰基（Bz）,α-羟基-β-氨基苯丙酰基（Phe）,当归酰基（Ang），巴豆酰基（Tig），千里光酰基（Sen）或乙酰基（-Ac）；
；
R2为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc）；
R3为氢（-H），羟基（-OH），甲氧基（-OCH3）或乙酰氧基（-OAc），甲基（-CH3），羧基（-COOH），羟甲基（-CH2OH），甲氧甲酰基（-COOCH3）或乙氧甲酰基（-COOCH2CH3）。
2.权利要求1所述式（I）化合物的制备方法，取漆树科九子母属植物的根或根茎或全株，用有机溶剂石油醚或氯仿或乙酸乙酯或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流或者超声或者微波等辅助提取，或者先用上述有机溶剂或水冷浸或回流或者超声或者微波等辅助提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复层析得到式（I）化合物。
3.如权利要求2所述式（I）化合物的制备方法，其特征在于将漆树科九子母属植物的根或根茎或全株阴干，粉碎到20-30目，用95%甲醇在室温条件下浸提2-5次，每次12-72 h，合并提取液，提取液减压浓缩得浸膏，用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物，萃取物用适量氯仿∕丙酮溶解后用80-100目硅胶拌样，然后用200-300目硅胶进行柱层析划段粗分，以1 : 0-0 : 1氯仿∕丙酮或1 : 0-0 : 1氯仿∕甲醇进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将纯氯仿部分、9 : 1氯∕丙部分、8 : 2氯∕丙部分及7 : 3氯∕丙部分进行硅胶柱层析，以30 : 1-1 : 1石油醚∕丙酮进行梯度洗脱，得10个部分，再分别进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析分别得式（I）化合物。
4.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述任一式（I）化合物和药学上可接受的载体。
5.抗疟疾剂，其中含有权利要求1所述任一式（I）化合物和常规辅剂。
6.权利要求1所述任一式（I）化合物在制备抗疟疾药物中的应用。
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