CN110290822A - 吸入器及其使用方法 - Google Patents

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CN110290822A CN201780074404.7A CN201780074404A CN110290822A CN 110290822 A CN110290822 A CN 110290822A CN 201780074404 A CN201780074404 A CN 201780074404A CN 110290822 A CN110290822 A CN 110290822A
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sucking
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H·阿寇卡
R·伦纳德
A·D·小科帕特里克
T·约克
R·鲍森
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Abstract

药物递送装置可以包括环绕泡罩轴线设置的泡罩。定量施用腔室可以被构造成容纳来自泡罩的药物，且定量施用腔室可以环绕腔室轴线设置。换能器可以面对定量施用腔室。换能器可以被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化。当泡罩是在定量施用位置时，腔室轴线可以与泡罩轴线横切。

Description

吸入器及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请号62/406,844、62/406,847、62/406,848、62/406,854、62/406,858、62/406,860、62/406,865、62/406,867和62/406,870的优先权权益；它们中的每一篇在2016年10月11日提交。每篇申请以其整体并为了所有目的通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于施用药物的装置。具体地，本发明涉及用于施用呈粉末形式的药物的装置。
发明背景
已知呼吸道的某些疾病和障碍对通过治疗剂的直接应用进行的治疗做出应答。由于这些药剂最容易以干粉形式得到，它们的应用最方便地通过经鼻或口吸入粉末物质来完成。该粉末形式导致药物的更好利用，因为所述药物沉积在需要它的作用的地方；因此，药物的非常小剂量经常与口服地或通过注射施用的较大剂量一样有效，从而显著减小不希望的副作用的发生率和药物成本。可替换地，呈粉末形式的药物可以用于治疗除了呼吸系统的疾病和障碍以外的疾病和障碍。当将药物沉积在肺的大表面积上时，它可以快速地吸收进血流中；因此，该应用方法可以替代通过注射、片剂或其它常规方式的施用。
现有技术的干粉吸入器(DPI)具有用于将药物制剂引入空气流中的工具(means)。在现有技术中已知几种可用于分配药物的粉末形式的吸入装置。例如，美国专利号2,517,482、3,507,277、3,518,992、3,635,219、3,795,244、3,807,400、3,831,606、3,948,264和5,458,135描述了吸入装置，其中的许多具有用于刺穿或除去含有粉末药物的胶囊的顶部的工具。这些专利中的几个公开了螺旋桨工具，其辅助将粉末分配出胶囊。其它DPI利用振动元件(element)，诸如在美国专利号5,694,920、6,026,809、6,142,146、6,152,130、7,080,644和7,318,434中描述的那些。
现有技术装置具有几个缺点。例如，它们经常要求用户在吸入中做出相当努力以实现粉末向吸入的空气流中的收回(withdrawal)。因而，它们的性能经常严重依赖于用户产生的流速—低流速不可能导致粉末充分解聚集(deaggregated)，这可以造成失控的粉末量或块被吸入用户的口腔中，而不是恒定吸入受控量的精细分散的药物。这会不利地影响递送给患者的剂量，且可以导致剂量之间的药物的生物利用度的不一致性(由于在解聚集过程中缺乏一致性)。结果，不可产生足够高的流速的患者(诸如小孩、老年人和具有严重受损的肺功能(例如，COPD)的患者)可能在预期的递送部位接受减小的和/或可变的剂量。此外，通过吸入从胶囊的刺穿孔抽吸粉末经常不会将全部或甚至大部分粉末抽出胶囊，因而造成药物的浪费。用于驱动基于机电的吸入器的大能量要求通常会增加装置的大小，使得它们不适合用于便携用途。
喷雾器以可能不需要用力吸气的方式提供向呼吸系统递送药物的替代机制。但是，当前的喷雾系统受限于相对慢的药物递送；例如，一些系统需要至少10-20分钟的期间。这对于每天经常使用喷雾器几次的患者而言是特别不希望的。并且，除了其它缺点以外，喷雾器通常缺乏携带性，安装麻烦，且需要大量清洁和维护。
吸入的药物的有效递送对于肺递送疗法的成功而言是合乎需要的。来自DPI的肺递送的最合乎需要的因素之一是高质量气雾剂，以气雾剂的空气动力学粒度和它在体内一致地实现期望的肺沉积的潜力的方式。吸入的药物的最佳递送在当前装置中受阻于患者在用所述装置协调吸气的同时用力吸入的需要以及患者的体力限制。尚未证实提供将粉末解聚集的工具的装置会提供一致的剂量递送或粒度分布。这些问题突显了重大的未得到满足的对更简单的、便携的、更容易使用的装置的需要，所述装置不需要与用力吸气协调，提供短的施用持续时间，并以确保在装置的寿命中递送的剂量的一致粒度分布的方式将药物制剂解聚(deagglomerate)。
发明内容
在另一个实施方案中，药物递送装置包括环绕(about)泡罩轴线设置的泡罩；被构造成容纳来自所述泡罩的干粉药物的定量施用腔室，所述定量施用腔室环绕腔室轴线设置；与所述定量施用腔室面对的(confronting)换能器(transducer)，其中所述定量施用腔室(dosing chamber)和所述换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；与所述定量施用腔室流体连通的出口通道，所述出口通道环绕出口通道轴线设置；和隧道，其环绕隧道中间轴线设置并与所述定量施用腔室和所述泡罩流体连通，使得当所述换能器被激活时来自所述泡罩的干粉药物可以穿过所述隧道移动并进入所述定量施用腔室中。优选地，所述出口通道轴线和所述腔室轴线是实质上(substantially)平行的，所述腔室轴线和所述出口通道轴线与所述泡罩轴线横切(transverse)，且所述隧道中间轴线相对于所述泡罩轴线是倾斜的且与所述腔室轴线和所述出口通道轴线横切。
所述换能器可以环绕换能器轴线设置，且所述腔室轴线和所述换能器轴线可以是共轴的。所述腔室轴线可以是对称轴线。所述泡罩轴线可以是对称轴线。所述换能器轴线可以是对称轴线。所述泡罩可以包括围绕泡罩开口的边缘，其中所述泡罩边缘可以与所述换能器隔开且可以不与所述换能器发生直接物理接触。所述隧道中间轴线和所述腔室轴线之间的角可以是约100°至约140°。所述装置可以包括可除去的筒(cartridge)和基座，且各个剂量的药物可以被包括在所述可除去的筒中。
使用干粉药物递送装置施用治疗有效量的一种或多种药物的方法可以包括完成从所述装置的连续吸入的吸入循环。治疗呼吸系统疾病或障碍或其症状的方法可以包括完成从所述药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物。增加患者中FEV1的方法可以包括完成从所述药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物。治疗COPD或其症状的方法可以包括完成从所述药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物，其中所述一种或多种药物可以选自LAMA、LABA、SABA、皮质类固醇和它们的组合。治疗哮喘或其症状的方法可以包括完成从所述药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物，其中所述一种或多种药物可以选自LAMA、LABA、SABA、皮质类固醇和它们的组合。
治疗囊性纤维化或其症状的方法可以包括完成从所述药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种抗生素。治疗囊性纤维化或其症状的方法可以包括完成从所述药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的DNA酶。治疗特发性肺纤维化或其症状的方法可以包括完成从所述药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的吡非尼酮。
附图说明
当结合示例性实施方案的附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及所述装置和使用方法的实施方案的下述详细描述。但是，应当理解，本发明不限于显示的精确布置和机构。还应当理解，所述附图仅仅显示了根据本发明的装置的可能实施方案的示意图；例如，图示的装置的形状不是本发明所必需的，并且装置的替代实施方案可以看起来不同于在附图中所示的外部视图。
在附图中：
图1A图示了根据本发明的一个实施方案的吸入器；
图1B图示了根据本发明的一个实施方案的泡罩和嵌齿(cog)；
图1C图示了根据本发明的一个实施方案的泡罩和嵌齿；
图1D图示了泡罩条带(blister strip)且包括图1C的泡罩和偏移(offset)嵌齿；
图1E图示了图1C的偏移嵌齿的分离顶透视图；
图1F图示了图1B的内卷嵌齿的剖视图；
图1G图示了图1A的吸入器沿着由线1-1限定的平面的剖视图；
图1H图示了图1G的一部分的特写视图；
图1I图示了根据本发明的一个实施方案的泡罩条带推进机构，其包括图1B的内卷嵌齿；
图2A图示了图1A的吸入器的前部分的前立视图，其中将盖子除去以显示内部部件；
图2B图示了图2A的吸入器的前部分的前立视图，且包括根据本发明的一个实施方案的泡罩条带；
图2C图示了图2A的吸入器的前立视图，其具有处于前进位置的泡罩条带；
图3A图示了根据本发明的一个实施方案的棘爪离合器(detent clutch)的前立视图；
图3B图示了图3A的棘爪离合器的分解透视图；
图4A-4B图示了根据本发明的一个实施方案的一个实施例传动系统(drivetrain)；
图5A图示了根据本发明的一个实施方案的吸入器的前部分的分解视图；
图5B图示了根据本发明的一个实施方案的吸入器的底分解视图，包括图5A的前部分；
图5C图示了图5B的吸入器的顶分解视图；
图5D图示了图5B的吸入器的前透视图；
图6图示了根据本发明的一个实施方案的一个实施例棘爪布置(arrangement)；
图7A图示了根据本发明的一个实施方案的吸入器中的泡罩条带推进机构；
图7B图示了包括图7A的泡罩条带推进机构的吸入器；
图8图示了具有有关的实施例传感器(sensor)和控制逻辑的一个实施例气流模式；
图9是一种实施例方法的程序框图；
图10图示了用于使轮轴(hub)暂时脱离驱动工具的替代实施例工具；
图11是图1的吸入器沿着由线1-1限定的平面的侧剖视图；
图12是根据本发明的一个示例性实施方案的外壳(housing)的前立视图；
图13是图12的外壳的侧立视图；
图14是根据本发明的一个实施方案的膜的前立视图；
图15是图14的膜的侧立视图；
图16是联接到(coupled to)图14的膜的图12的外壳的后透视图；
图17是图1的吸入器的前部分的分离后视图；
图18是图1的吸入器的前部分沿着由图17的线18-18限定的平面的剖视图；
图19是图17的前部分的顶透视图；
图20是除去了盖子的图19的前部分的顶透视图；
图21是除去了盖子的图17的前部分的后视图；
图22是沿着图17的线22-22限定的平面的前部分的顶透视图；
图23是沿着图17的线23-23限定的平面的前部分的顶透视图；
图24是图1的吸入器的前部分的分离前视图；
图25是根据本发明的一个实施方案的换能器和支架(holder)的分解视图；
图26是图25的组装的换能器和支架的底透视图；
图27是图25的组装的换能器和支架的侧透视图；
图28是图1的吸入器的后盖的分离透视图；
图29是图1的吸入器的部分地组装的后部分的侧透视图，包括图28的后盖以及图25的换能器和支架；
图30是图1的吸入器的后部分的侧视图；
图31是图30的后部分的前视图；
图32是图11的部分的特写视图；
图33的图显示了与呼吸周期有关的脉冲持续时间；
图34的程序框图描绘了根据本发明的一个实施方案的图1的吸入器的操作；和
图35是根据本发明的一个实施方案的吸入器性能观察成套装置(rig)的示意图；
图36A、36B和36C每个图示了设置在换能器表面上的间隔件(spacer)的一个实施方案；
图37图示了空气流导管(conduit)的一个实施方案；
图38A和图38B图示了泡罩条带的实施方案；
图38C是泡罩条带盖板(lid sheet)和底板(base sheet)的一个实施方案的示意图；
图39是根据本发明的一个实施方案用于测量流动阻力的系统的示意图；
图40图示了具有波节(nodes)(N)和波腹(anti-nodes)(A)的定量施用腔室的一个实施方案；
图41A图示了具有顶点的定量施用腔室的一个实施方案；
图41B图示了没有顶点的定量施用腔室的一个实施方案；
图42图示了具有内部高度X的定量施用腔室的一个实施方案；
图43A图示了与图43B所示的定量施用腔室的实施方案相比，具有更短内部高度的定量施用腔室的一个实施方案；
图44提供的图显示了对于吸入器的驱动方案的不同实施方案每个压电(piezo)爆发的递送剂量(mcg)；
图45A提供的图显示了根据实施例6所述的实施方案在15LPM、30LPM、60LPM和90LPM的流速时富马酸福莫特罗二水合物的递送剂量；
图45B提供的图显示了根据实施例6所述的实施方案在15LPM、30LPM、60LPM和90LPM的流速递送的富马酸福莫特罗二水合物的粒度；
图45C提供的图显示了根据实施例6所述的实施方案在15LPM、30LPM、60LPM和90LPM的流速递送的富马酸福莫特罗二水合物的递送剂量、细颗粒剂量和MMAD；
图46A提供了根据实施例9所述的实施方案对于聚碳酸酯(PC)膜的不同厚度的合成喷射性能图；
图46B提供了根据实施例9所述的实施方案与50μm厚PC膜和23μm厚813膜一起组装的定量施用腔室的递送剂量性能图；
图47提供的图显示了关于在实施例10中描述的1b期富马酸福莫特罗临床研究，治疗从基线FEV1(mL)的平均变化和直到给药后12小时的时间点；
图48提供的图显示了关于在实施例10中描述的1b期富马酸福莫特罗临床研究，福莫特罗血浆浓度算术平均值相对于在24小时中的治疗时间曲线(profile)；和
图49提供的图显示了关于在实施例10中描述的1b期富马酸福莫特罗临床研究，福莫特罗血浆浓度算术平均值相对于在前4小时中的治疗时间曲线。
发明详述
本发明涉及用于施用药物的装置，所述药物作为供受试者吸入的干粉。所述装置的一些实施方案可以归类为干粉吸入器(DPI)。所述装置的一些实施方案也可以归类为干粉喷雾器(相对于液体喷雾器)，特别当使用潮式呼吸(例如，潮式吸入)来在多次吸入中递送干粉药物时。所述装置可以在本文中可互换地称作“药物递送装置”或“吸入器”，它们二者表示用于施用药物(作为供受试者吸入的干粉)的装置，优选地在多次吸入中，且最优选地当使用潮式吸入时。“潮式呼吸”优选地表示在静止时在正常呼吸过程中的吸入和呼出，而不是用力呼吸。类似地，“潮式吸入”表示在静止时的正常吸入，而不是就用户而言需要额外努力的吸入，诸如在高吸入流速或缓慢深吸入时的用力吸入。换而言之，需要额外努力的吸入可以包括比在静止时的正常吸入更慢、更深、更快或更强的吸入，而潮式吸入表示不需要额外努力的在静止时的正常吸入。
本文中使用的术语治疗有效量可以表示这样的量：当施用给特定受试者时，其通过抑制、减轻或治愈所述受试者中的疾病、障碍或症状或通过预防性地抑制、阻止或延迟疾病、障碍或症状的发作而实现治疗效果。治疗有效量可以是这样的量：其在某种程度上减轻受试者中的疾病或障碍的一种或多种症状；和/或使一种或多种与疾病或障碍有关的生理学或生化参数或者疾病或障碍的原因部分地或完全地恢复至正常；和/或减小疾病、障碍或症状的发作的可能性。
术语药物(medicament)、药物(pharmaceutical)、活性剂、活性药物成分、API、药物(drug)、药物(medication)和活性物在本文中互换地用于表示在药物组合物中的药学活性化合物。在药物组合物中的其它成分，诸如载体或赋形剂，可以是实质上或完全地药学上惰性的。药物组合物(在本文中也被称作组合物、制剂、药物制剂、药物组合物、药物制剂或API制剂)可以包括与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂组合的药物。根据本发明的合适药物的一些例子包括治疗呼吸系统疾病或障碍的那些。呼吸系统疾病和障碍的非限制性例子包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括慢性支气管炎和/或肺气肿)、哮喘、支气管炎、囊性纤维化、特发性肺纤维化和胸部感染诸如肺炎。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指被管理机构(例如欧洲或美国联邦或州政府的管理机构)批准，或在美国药典中列出，或在用于动物且更特别是人类的其它普遍公认的药典中列出。
术语用户、受试者和患者在本文中可互换地使用，且可以表示哺乳动物个体，优选人类。
术语微米和μm可以互换使用。术语微克、mcg和μg可以互换使用。
本文中使用的术语呼吸系统疾病和障碍可以分别与肺疾病和障碍互换使用。
在本文中使用的每种化合物可以关于它的化学式、化学名称、缩写等可互换地讨论。例如，格隆溴铵(glycopyrronium bromide)可以与格隆溴铵(glycopyrrolate)互换使用。
本发明的药物递送装置(在本文中也被称作吸入器)的实施方案能够在宽范围的呼吸型式和流速中递送具有一致粒度分布的一致量的干粉药物剂量。例如，吸入器的实施方案可以给使用常规呼吸型式(例如，潮式呼吸或潮式吸入)的患者递送一致剂量以触发药物的递送，且不需要用力吸气。根据一个优选的实施方案，本发明的药物递送装置在宽范围的流速中递送实质上均匀的剂量和粒度分布。优选地，所述装置也从与常规吸入器和喷雾器相比更小的药物剂量递送有效量的药物。换而言之，装置的气雾剂引擎(engine)实现具有效率和精确度的均匀剂量递送和粒度分布。
根据优选的实施方案，所述吸入器检测吸入并响应于检测到的吸入而施用药物，由此将气雾化的药物释放进空气流导管中并被夹带进受试者的吸入空气中。如在下面更详细地描述的，这优选地通过使用用于将物质气雾化和释放进空气流导管中的振动工具(或“振动元件”)实现，其中所述振动元件优选地经由合成喷射产生将药物气雾化的机械振动和声学振动。
根据一个实施方案，用户从装置的接口管(mouthpiece)吸入，优选地经由潮式吸入，并在多个连续吸入中递送剂量。因而，在图1A-1I所示的实施方案中，吸入器100被构造成激活换能器150超过一次以将来自单个泡罩130的完整药物剂量递送给用户。当用户从接口管吸入时，空气被抽进装置的空气入口中，穿过装置中的空气流导管，并离开接口管进入用户的肺中。随着空气被吸入空气流导管，干粉药物被排出进入气流通道中并被夹带进用户的吸入空气中。因而，空气流导管优选地限定从空气入口至出口(即，由接口管形成的开口)的空气通道。每个呼吸周期包括吸入和呼出，即，每个吸入之后是呼出，所以连续吸入优选地表示在连续呼吸周期中的吸入。在每个吸入以后，用户可以向吸入器的接口管中呼出回去或向吸入器的外面呼出(例如，通过将他或她的嘴从接口管移开并向侧面排出吸入的空气)。优选地，用户向吸入器的外面呼出。
根据一个实施方案，本发明的吸入器含有多个预定量剂量(pre-metered doses)的包括至少一种药物的干粉药物组合物，其中所述多个预定量剂量的每个单个剂量是在容器(诸如泡罩)内。本文中使用的泡罩优选地是适合用于包括一定剂量的干粉药物的容器。优选地，将多个泡罩布置成在条带(即，泡罩条带)上的袋子。通过任意合适的接近方式(包括撕裂、刺穿或剥掉有关的袋子)来接近在泡罩条带的袋子内所含的药物剂量。根据一个优选的实施方案，将各个泡罩布置在可剥落的泡罩条带上，其包括底板和盖板，在所述底板中形成泡罩以在其中限定用于包括不同药物剂量的袋子，所述盖板以使盖板和底板可以剥离开的方式密封至所述底板；因而，各个底板和盖板彼此可剥离地分离以释放在每个泡罩内所含的剂量。所述泡罩优选地以隔开的方式布置，更优选地在条带上呈渐进布置(progressive arrangement)(例如系列渐进(series progression))，使得每个剂量可单独接近。根据本发明的所有实施方案不需要泡罩条带和它的剂量推进机构，因为干粉药物的一个或多个剂量在被气雾化和排出给用户之前可以被包括在装置内的替代类型的容器或隔室中。
根据示例性实施方案，所述吸入器包括吸入传感器(在本文中也被称作流动传感器或呼吸传感器)，其在患者从装置吸入时感知；例如，所述吸入传感器可以呈压力传感器、空气流速传感器或温度传感器的形式。因而，根据一个实施方案，每当传感器1278(图11)检测到用户吸入时换能器150被激活，使得所述剂量在用户的几次吸入中递送。在用户的吸入开始时换能器150激活的相对短的时间段和在几次吸入中的递送可以允许用户利用他们的自然的潮式呼吸型式来接受药物剂量，如在图33中最佳所见。
优选地，呼吸传感器是压力传感器。根据本发明的实施方案可以使用的压力传感器的非限制性例子包括微机电系统(MEMS)压力传感器或纳机电系统(NEMS)压力传感器，如在WO 2016/033418(其通过引用并入本文)中所述。可以将吸入传感器定位在空气流导管中或附近以在用户从接口管吸入时检测到以便触发马达推进剂量。根据一个优选的实施方案，吸入器包括：压力传感器，其经空气联接到用户可以从其中吸入的空气流导管；处理器，其被构造成处理从所述传感器接受的数据以决定穿过空气流导管的呼吸的吸入是在进行中(或当发生呼出时)；控制器，其被构造成响应于所述决定而发出开始定量施用信号；和气雾剂引擎，其被构造成响应于接受到开始定量施用信号而在吸入过程中将干粉药物释放进空气流导管中。气雾剂引擎优选地表示这样的组件：其造成粉末制剂随着它从容器转移并被夹带进受试者的吸入空气流中而气雾化。气雾化优选地包括将容器内的大量粉末转化成充分解聚(即，足够小和轻)的颗粒以被携带在空气中。
根据一个实施方案，所述装置被构造成在吸入循环的定量施用呼吸过程中施用干粉药物，优选地在多个定量施用呼吸的过程中。在一个实施方案中，在每次定量施用呼吸过程中，当患者从装置吸入且吸入传感器检测到所述吸入时，气雾剂引擎被触发以通过造成药物容器(例如，泡罩)中的药物变得气雾化且夹带进患者的吸入空气中而将干粉药物递送给患者。优选地，气雾剂引擎包括在激活后振动的振动元件。根据示例性实施方案，气雾剂引擎包括振动工具诸如面对定量施用腔室的换能器(例如，压电换能器)，如在下面更详细地描述的。在某些实施方案中，所述吸入传感器被构造成仅在已经发生激活事件以后才发出定量施用呼吸的检测信号。该激活事件可以包括满足选择的呼吸次数(例如，1、2、3、4或5次初步呼吸)、固定的呼吸量(例如，呼吸空气的总体积或质量)或选择的阈值。吸入器的操作的一个实施方案图示在图34中，其中“吸入事件”是定量施用呼吸。
根据一个示例性实施方案，当吸入传感器检测到定量施用呼吸时，将电信号施加于振动元件，其将所述电信号转化成机械振动和声能。所述振动元件优选地是换能器，更优选压电换能器或“压电”。当所述换能器被激活以振动时，所述振动和产生的声波造成容器中的干粉药物变得气雾化，使得它可以被夹带进患者的吸入空气中。根据一个实施方案，在换能器的激活后，干粉药物剂量的至少一部分气雾化并从泡罩转移进定量施用腔室中。响应于换能器的相同激活或随后激活，机械振动和/或声波造成定量施用腔室中的药物的至少一部分从定量施用腔室中的一个或多个开口喷射进空气流导管中，使得它被夹带进患者的吸入呼吸中。根据一个实施方案，干粉药物的至少一部分当所述换能器被激活时从泡罩转移进定量施用腔室，且所述换能器的相同或随后激活将药物的至少一部分从定量施用腔室转移进空气流导管中，使得它被夹带进患者的吸入呼吸中。优选地，所述换能器被吸入循环中的每个感知的定量施用呼吸触发以施用干粉药物剂量的至少一部分，由此在多个定量施用呼吸中施用所述剂量。
根据一个优选的实施方案，使用吸入器的方法包括完成从吸入器(例如，从吸入器的接口管)的连续吸入的吸入循环。本文中使用的吸入循环优选地表示为了接受一定剂量的药物用户从吸入器的连续吸入。连续吸入表示通过吸入器施用一定剂量的干粉药物的一系列吸入，包括受试者在所述系列的每次吸入是否从吸入器吸入，或者受试者是否在所述系列的过程中周期性地吸入不含药物的空气。优选地，受试者在所述系列的过程中在每次吸入从吸入器吸入。除了不触发药物递送的呼吸(诸如验证呼吸和剂量推进呼吸)以外，连续吸入可以包括触发药物递送的定量施用呼吸。
根据如下所述的几个可能的定量施用方案(即，吸入循环的变体)，本发明的实施方案的吸入器能够施用一定剂量的药物。一个定量施用方案可以根据吸入循环中的连续吸入的数目、吸入循环中的定量施用呼吸的数目、在吸入循环中激活换能器的次数(其优选地等于在吸入循环中的定量施用呼吸的次数)、在吸入循环中激活换能器的工作时间(on-time)总量和响应于每次定量施用呼吸而激活换能器的时间量而变化。所述吸入器(例如，控制器)可以用如本文中所述的不同驱动方案程序化；例如，所述控制器可以被构造(程序化)成在2-20次潮式吸入中激活换能器5秒或更小的总工作时间，和/或所述控制器可以被构造(程序化)成在定量施用呼吸过程中激活换能器约50-1000毫秒(ms)。
优选地，吸入循环包括2-30次连续吸入、或2-20次连续吸入、或3-30次连续吸入、或3-20次连续吸入、或2-15次连续吸入、或3-15次连续吸入、或2-12次连续吸入、或3-12次连续吸入、或2-10次连续吸入、或3-10次连续吸入、或2-8次连续吸入、或3-8次连续吸入、或4-30次连续吸入、或4-20次连续吸入、或4-15次连续吸入、或4-12次连续吸入、或4-10次连续吸入、或4-8次连续吸入、或5-30次连续吸入、或5-20次连续吸入、或5-10次连续吸入、或30次连续吸入或更少、或20次连续吸入或更少、或15次连续吸入或更少、或12次连续吸入或更少、或10次连续吸入或更少、或8次连续吸入或更少、或6次连续吸入或更少、或5次连续吸入或更少。如在下面更详细地描述的，除了多个造成所述装置施用药物的定量施用呼吸以外，吸入循环中的吸入可以包括一个或多个不会造成所述装置施用药物的激活事件(例如，如在下面更详细地描述的一个或多个验证呼吸和/或一个或多个剂量推进呼吸)。
吸入器的示例性实施方案会提供短的施用持续时间，因为如此少的吸入是递送一定剂量所必需的，特别当需要少于30次呼吸、少于20次呼吸、少于15次呼吸、少于12次呼吸、少于10次呼吸、少于8次呼吸、或少于6次呼吸时；例如，吸入器能够在5分钟或更少时间内、或在4分钟或更少时间内、或在3分钟或更少时间内、或在2分钟或更少时间内、或优选地在90秒或更少时间内、或在60秒或更少时间内、或在45秒或更少时间内、或在30秒或更少递送一定剂量的药物。
根据一个实施方案，在吸入循环的第一次吸入中，所述装置验证它是实际呼吸且不是错误触发，寻找第二次吸入以验证吸入；例如，被构造成处理从传感器接受的数据的处理器决定穿过空气流导管的呼吸的吸入是在进行中。因而，根据一个实施方案，第一次呼吸是验证呼吸。验证呼吸是任选的，且不是在每个定量施用方案实施方案必需的。
根据另一个实施方案，吸入循环中的至少一次吸入造成所述装置将一定剂量的药物推进到定量施用位置(被称作剂量推进呼吸)；例如，通过推进泡罩使得在泡罩内所含的药物剂量变得可接近被所述装置施用给患者。优选地，吸入循环包括仅一个剂量推进呼吸。如本文中所述的，可以使用任意合适的接近方式来接近泡罩袋子内的剂量，包括撕裂、刺穿或剥离有关的袋子。根据一个实施方案，当吸入传感器检测到吸入时，将电压施加于马达，其造成泡罩条带推进(例如，通过接合齿轮系(gear train))。所述剂量推进机构可以包括嵌齿轮子和线轴组件(spool sub-assembly)，所述嵌齿轮子吊走(cradles)使用过的空泡罩并使泡罩条带围绕轨道移动，所述线轴组件从条带剥离盖子以暴露下一个剂量。
因而，根据一个实施方案，吸入循环的第一次呼吸是剂量推进呼吸。根据一个替代实施方案，吸入循环的第一次呼吸是验证呼吸且第二次呼吸是剂量推进呼吸。根据另一个实施方案，吸入循环的最后一次呼吸是剂量推进呼吸，而不是第一次呼吸。根据另一个实施方案，在吸入循环的最后一次呼吸以后推进所述剂量，且剂量推进呼吸不是必要的。优选地，在验证呼吸或剂量推进呼吸过程中不施用药物。验证呼吸和剂量推进呼吸在本文中也被称作激活事件，因为它们可能激活装置使得它准备好施用药物，但是优选地不会造成装置施用药物。根据另一个实施方案，定量施用方案不包括任何验证呼吸或剂量推进呼吸，因为所述剂量通过其它方式推进，例如，通过按压装置上的按钮。
所述吸入器优选地被构造成在吸入循环的每次定量施用呼吸过程中触发振动元件，以便在所述吸入循环的过程中施用一定剂量的干粉药物。优选地在每次定量施用呼吸过程中施用干粉药物的剂量的一部分，尽管受试者可能在递送整个剂量以后继续采用一个或多个定量施用呼吸，在该情况下在吸入循环的最后定量施用呼吸中可能不施用药物，或可能仅施用可忽略的量。连续定量施用呼吸优选地表示吸入器施用一定剂量的干粉药物的一系列吸入，包括受试者在所述系列的过程中是否在他或她的每次吸入中从吸入器吸入，或受试者在所述系列的过程中是否周期性地吸入不含药物的空气。优选地，受试者在所述系列的过程中在他或她的每次定量施用呼吸中从吸入器吸入。
优选地，吸入循环包括2-30次连续定量施用呼吸、或2-20次连续定量施用呼吸、或2-15次连续定量施用呼吸、或2-12次连续定量施用呼吸、或2-10次连续定量施用呼吸、或2-8次连续定量施用呼吸、或3-30次连续定量施用呼吸、或3-20次连续定量施用呼吸、或3-15次连续定量施用呼吸。最优选地，吸入循环包括3-12次连续定量施用呼吸、或3-10次连续定量施用呼吸、或3-8次连续定量施用呼吸、或4-12次连续定量施用呼吸、4-10次连续定量施用呼吸、或4-8次连续定量施用呼吸、或4-6次连续定量施用呼吸、或30次连续定量施用呼吸或更少、或20次连续定量施用呼吸或更少、或15次连续定量施用呼吸或更少、或12次连续定量施用呼吸或更少、或10次连续定量施用呼吸或更少、或8次连续定量施用呼吸或更少、或6次连续定量施用呼吸或更少、或5次连续定量施用呼吸或更少、或4次连续定量施用呼吸或更少、或3次连续定量施用呼吸或更少。如上所述，每个吸入循环中的连续吸入可以包括除了定量施用呼吸以外的一次或多次验证呼吸和/或一次或多次剂量推进呼吸(即，激活事件)。
根据特定实施方案，经由一个或多个指示器，例如，在吸入循环过程中照明的灯(例如，发光二极管、LED)和/或传达药物递送状态的装置上的屏幕，可以给患者提供反馈。例如，当吸入在进行中时，装置上的灯会随着每个吸入发出第一种颜色(例如，蓝色)从而证实吸入顺序正确地进行，并在剂量结束时发出与第一种颜色相同或不同的第二种颜色(例如，绿色)。
根据一个优选的实施方案，所述吸入器包括可重复使用的部件(在本文中也被称作基座或后部分)，其附接至可替换的部件(在本文中也被称作筒或前部分)，其中所述可替换的部件包括一个或多个剂量的药物，诸如预定量剂量的药物(例如，泡罩条带)。根据一个实施方案，所述可重复使用的部件包括电源(例如，电池)、呼吸传感器、控制器和换能器中的一种或多种；且所述可替换的筒包括预定量剂量的药物、剂量推进机构、定量施用腔室、空气流导管和接口管中的一种或多种。例如，所述可重复使用的部件可以包括电源和控制器；且所述一次性的(disposable)筒可以包括一个或多个预定量剂量的药物和剂量推进机构。也涵盖替代实施方案，其中电源、呼吸传感器、控制器、换能器或接口管中的任一个可以形成可替换的部件(而不是可重复使用的部件)的部分；和/或剂量推进机构、定量施用腔室或空气流导管中的任一个可以形成可重复使用的部件(而不是可替换的部件)的部分。所述可重复使用的部件优选地包括用户界面(例如，屏幕显示)；但是，所述用户界面可以可替换地是可替换的部件的部分。并且，所述可替换的部件优选地包括空气流导管；但是，所述空气流导管可以可替换地是可重复使用的部件的部分，或空气流导管的一个部分可以是可替换的部件的部分，且空气流导管的另一个部分可以是可重复使用的部件的部分。
根据使用吸入器的一种优选方法，在使用装置施用药物之前，用户将筒附接至基座。因而，使用吸入器的方法可以包括在使用吸入器施用药物之前将基座附接至筒的第一步。例如，所述方法可以包括将基座附接至筒、开启所述装置(例如，通过按压吸入器上的按钮或触摸屏，或通过另一个激活事件)和从所述装置吸入以启动定量施用的步骤。可能不一定在施用每个剂量之前将筒附接至基座，例如，所述方法可以包括在递送筒中的第一剂药物之前将筒附接至基座，且所述筒可以保持附接到基座直到所述筒中的最后一剂药物已经被递送；可替换地，用户可以在剂量之间(例如，在每个剂量之间，或在每2或3个剂量之间等)取下筒，并在施用剂量之前将筒重新附接至基座。根据一个实施方案，所述装置被构造成使得，当在剂量之间取下筒时，所述装置确保下一个可利用的剂量(例如，在泡罩条带中)是患者在重新附接后可得到的，所以剂量不会被跳过或浪费。
根据一个优选的实施方案，本发明的吸入器是手持装置，即，它足够小以握在人的手中。这不同于常规喷雾器，后者通常是大的和庞大的，且使用户仅能够将接口管握在他或她的手中。例如，本发明的吸入器优选地具有约50mm至约100mm、或约50mm至约90mm、或约60mm至约100mm、或约60mm至约90mm、或约60mm至约80mm的宽度；和约100mm至约140mm、或约100mm至约130mm、或约100mm至约120mm、或约110mm至约140mm、或约110mm至约130mm、或约120mm至约130mm的高度；和约50mm至约80mm、或约50mm至约70mm、或约50mm至约60mm、或约60mm至约80mm、或约60mm至约70mm的深度(不包括从装置的表面伸出的接口管)。例如，所述吸入器可以具有约100-140mm(高度)×约55-95mm(宽度)×约45-75mm(深度，不包括接口管)的尺寸。所述接口管可以是任何大小；优选地，所述接口管从装置的表面伸出约15mm至约70mm、或约20mm至约70mm、或约30mm至约70mm、或约15mm至约60mm、或约15mm至约50mm、或约15mm至约40mm、或约15mm至约30mm。
根据一个优选的实施方案，所述吸入器包括控制器，即，集成在一个或多个电路板中的一个或多个部件和有关电路，其用于控制吸入器、数据存储和程序化接口。优选地，所述吸入器包括与控制器交接的电源(例如，电池、太阳能电池等)，从而由电池向吸入器提供动力。所述电池优选地是可再充电的，由此它可以经由外部动力适配器充电并允许在需要再充电之前施用多个剂量。优选地，所述电池是锂离子可再充电的电池，其为电子器件、剂量推进和振动元件(例如，压电换能器)的激发提供动力。优选地，所述电池满足下述规格：0.1-450mA和电压3000-5000mV，或3500-4500mV，或3700-4300mV。
根据一个优选的实施方案，所述吸入器在约30升/分钟(LPM)的流速具有约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.060cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM的流动阻力。通过已知方法，例如，在实施例2中描述的方法，可以确定流动阻力。许多商购可得的吸入器具有比本发明的吸入器更高的流动阻力。对于大多数商购可得的具有与本发明类似的流动阻力的吸入器，它们的最佳性能通常是在60L/min或更高的流速，但是许多具有受损的肺功能的儿童和成年患者不能在该阻力水平产生60L/min的流速，且这样的次优流速可能导致干粉的不完全分散、粒度的增加和最终向下气道的较低定量施用。如下所述，本发明的吸入器能够在低至15升/分钟(L/min或LPM)、或低至20LPM、或低至25LPM、或低至30LPM的流速递送治疗有效剂量的干粉药物，同时仍然达到本文描述的优选的APSD特性(profile)(例如，MMAD、FPF等)。
如本文所讨论的，所述吸入器含有一个或多个剂量的干粉药物。根据一个实施方案，所述吸入器含有多个预定量的单独剂量的干粉药物。每个单个剂量可以被包括在容器(诸如泡罩)内，所述多个泡罩袋子沿着一个或多个泡罩条带(优选一个泡罩条带)布置。根据一个实施方案，所述吸入器含有1-70个剂量、或1-60个剂量、或1-50个剂量、或1-40个剂量、或1-30个剂量、或10-70个剂量、或10-60个剂量、或10-50个剂量、或15-50个剂量、或20-50个剂量、或25-50个剂量、或35-50个剂量、或10-50个剂量、或15-40个剂量、或20-40个剂量；优选25-40个剂量、或35-40个剂量、或28-35个剂量、或35-35个剂量，任选地在泡罩条带所含的预定量剂量中。例如，所述吸入器可以被构造成从可附接至基座的单个筒施用那些剂量的量中的任一个。根据图中所示的某些实施方案，将泡罩条带布置在轨道周围(参见，例如，图2B)。也涵盖这样的实施方案，其中将泡罩条带布置在双轨道周围，由此吸入器供给更多剂量(例如，通过围绕第一轨道的外侧或内侧延伸而使轨道更长)，或可以将泡罩储存为吸入器内的线圈，而不是布置在轨道周围。
根据一个实施方案，在吸入器内的单个剂量(例如，在泡罩中的干粉药物制剂的量)是约10mg或更小，更优选约8mg或更小、约7mg或更小、约6mg或更小、约5mg或更小、约4mg或更小、约3mg或更小、约2.5mg或更小、或约2mg或更小。例如，每个泡罩中的药物制剂的量可以是约0.1mg至约10mg、或约0.1mg至约5mg、或约0.1mg至约4mg、或约0.1mg至约3mg、或约0.1mg至约2.5mg、或约0.1mg至约2mg、或约0.5mg至约10mg、或约0.5mg至约5mg、或约0.5mg至约4mg、或约0.5mg至约3mg、或约0.5mg至约2.5mg、或约0.5mg至约2mg、或约1mg至约10mg、或约1mg至约5mg、或约1mg至约4mg、或约1mg至约3mg、或约1mg至约2.5mg、或约1mg至约2mg。
所述装置的特定实施方案能够施用比常规DPI所施用的那些剂量小的多的剂量的干粉药物，特别是与施用包括载体(诸如乳糖)的制剂的DPI相比。例如，Diskus含有约12.5mg制剂/泡罩(包括乳糖一水合物作为载体)；Ellipta含有约12.5mg制剂/泡罩(包括乳糖一水合物作为载体)；和Aerolizer施用约25mg制剂(包括乳糖作为载体)。相反，所述装置的特定实施方案施用10mg或更小制剂/剂、或8mg或更小制剂/剂、或6mg或更小制剂/剂、或5mg或更小制剂/剂、或4mg或更小制剂/剂、或3mg或更小制剂/剂、或2.75mg或更小制剂/剂、或2.5mg或更小制剂/剂、或约0.5mg至约2.5mg/剂。例如，所述装置的特定实施方案施用小于约10mg制剂/泡罩、或小于约8mg制剂/泡罩、或小于约6mg制剂/泡罩、或小于约5mg制剂/泡罩、或小于约4mg制剂/泡罩、或小于约3mg制剂/泡罩、或小于约2.75mg制剂/泡罩、或小于约2.5mg制剂/泡罩、或约0.5mg至约2.5mg/泡罩。此外，所述装置能够经由正常潮式呼吸递送每个剂量，而不是经由深或用力吸入。
根据一个特定实施方案，本发明的每个剂量中(例如，在每个泡罩中)的干粉药物制剂包括至少一种药物和至少一种载体，诸如乳糖(例如，乳糖一水合物)。例如，在每个剂量(例如，泡罩)中的干粉药物制剂可以包括与至少70重量％载体(例如，乳糖)、或至少75重量％载体、或至少80重量％载体、或至少85重量％载体、或至少90重量％载体、或至少92重量％载体、或至少95重量％载体、或至少96重量％载体、或至少97重量％载体、或至少97.5重量％载体、或至少98重量％载体、或至少98.5重量％载体、或至少99重量％载体、或至少99.5重量％载体、或85重量％至99.9重量％、或90重量％至99.9重量％、或92重量％至99.9重量％、或95重量％至99.9重量％、或97重量％至99.9重量％、或97.5重量％至99.9重量％载体组合的至少一种药物。
根据一个实施方案，通过常规混合方法，诸如高剪切混合，将载体和药物掺合在一起；例如，通过载体和药物在一起共喷雾干燥，不将它们掺合(not blended)。根据一个实施方案，所述乳糖具有大约下述的粒度分布：D10:10微米或更小；D50:70微米或更小；D90:200微米或更小。根据一个实施方案，所述乳糖具有大约下述的粒度分布：D10:2微米或更大；D50:30微米或更大；D90:120微米或更大。根据一个实施方案，所述乳糖具有大约下述的粒度分布：D10:2-10微米；D50:30-70微米；D90:120-200微米。根据一个实施方案，所述乳糖具有大约下述的粒度分布：D10:3-7微米；D50:37-61微米；D90:124-194微米。根据一个实施方案，在制剂中使用的乳糖一水合物是ML001。
根据一个替代实施方案，通过将它们一起共喷雾，诸如通过喷雾干燥，将载体和/或赋形剂与药物掺合在一起。
根据特定实施方案，在药物制剂中的至少一种药物(例如，1、2或3种药物)的总量是0.1重量％至80重量％、或0.1重量％至70重量％、或0.1重量％至60重量％、或0.1重量％至50重量％、或0.1重量％至40重量％、或0.1重量％至35重量％、或0.1重量％至30重量％、或0.1重量％至25重量％、或0.1重量％至20重量％、或0.1重量％至15重量％、或0.1重量％至12重量％、或0.1重量％至10重量％、或0.1重量％至8重量％、或0.1重量％至6重量％、或0.1重量％至5重量％、或0.1重量％至4重量％、或0.1重量％至3重量％、或0.1重量％至2.5重量％、或0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1.5重量％、或0.1重量％至1重量％。所述制剂可以任选地包括一种或多种赋形剂，诸如硬脂酸镁。在下面和在实施例中描述了在制剂中可以包括的API的例子。根据一个实施方案，每种药物制剂包括LAMA(例如，格隆溴铵或噻托溴铵)和/或LABA(例如，富马酸福莫特罗)。根据另一个实施方案，每种药物制剂包括硫酸沙丁胺醇。
根据某些其中所述装置含有泡罩条带的实施方案，每个泡罩含有相同量的相同药物制剂(理解为由于正常的制造差异性在泡罩之间可能存在轻微差异)。根据替代实施方案，为了提供替代治疗方案，装置中的不同泡罩可能含有不同类型和/或量的药物制剂；例如，在泡罩条带上的一系列泡罩可以含有在交替泡罩中的两种不同的药物制剂，或第一系列的泡罩可以含有第一制剂且第二系列的泡罩可以含有第二制剂等。
根据一个实施方案，使用所述吸入器施用一定剂量的药物(即，治疗有效量的药物)的方法包括通过潮式吸入从所述吸入器的接口管完成2-30次连续吸入、或2-20次连续吸入、或3-30次连续吸入、或3-20次连续吸入、或2-15次连续吸入、或3-15次连续吸入、或2-12次连续吸入、或3-12次连续吸入、或2-10次连续吸入、或3-10次连续吸入、或2-8次连续吸入、或3-8次连续吸入、或4-30次连续吸入、或4-20次连续吸入、或4-15次连续吸入、或4-12次连续吸入、或4-10次连续吸入、或4-8次连续吸入、或5-30次连续吸入、或5-20次连续吸入、或5-10次连续吸入(优选地30次连续吸入或更少、或20次连续吸入或更少、或15次连续吸入或更少、或12次连续吸入或更少、或10次连续吸入或更少、或8次连续吸入或更少、或6次连续吸入或更少、或5次连续吸入或更少)的吸入循环，其中所述吸入器包括一个或多个剂量的干粉药物。每个单个剂量可以是约10mg或更小、约8mg或更小、约7mg或更小、约6mg或更小、约5mg或更小、约4mg或更小、约3mg或更小、约2.5mg或更小、或约2mg或更小，且气雾剂引擎包括用于气雾化剂量的振动元件，其中所述剂量在所述吸入循环的过程中由所述吸入器施用。
根据一个其中所述装置含有泡罩条带的实施方案，使用所述吸入器从泡罩施用一定剂量的药物(即，治疗有效量的药物)的方法包括通过潮式吸入从所述吸入器的接口管完成2-30次连续吸入、或2-20次连续吸入、或3-30次连续吸入、或3-20次连续吸入、或2-15次连续吸入、或3-15次连续吸入、或2-12次连续吸入、或3-12次连续吸入、或2-10次连续吸入、或3-10次连续吸入、或2-8次连续吸入、或3-8次连续吸入、或4-30次连续吸入、或4-20次连续吸入、或4-15次连续吸入、或4-12次连续吸入、或4-10次连续吸入、或4-8次连续吸入、或5-30次连续吸入、或5-20次连续吸入、或5-10次连续吸入(优选地30次连续吸入或更少、或20次连续吸入或更少、或15次连续吸入或更少、或12次连续吸入或更少、或10次连续吸入或更少、或8次连续吸入或更少、或6次连续吸入或更少、或5次连续吸入或更少)的吸入循环，其中所述吸入器包括多个预定量剂量的干粉药物，其中每个单个剂量是在泡罩内所含的约10mg或更小、约8mg或更小、约7mg或更小、约6mg或更小、约5mg或更小、约4mg或更小、约3mg或更小、约2.5mg或更小、或约2mg或更小，且气雾剂引擎包括用于气雾化每个剂量的振动元件，其中所述剂量在所述吸入循环的过程中由所述吸入器施用。
根据一个实施方案，从振动元件至容器(例如，在泡罩条带上的泡罩)的能量转移(例如，以机械振动和/或声能的形式)造成所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效剂量的药物。根据一个实施方案，从振动元件至容器(例如，泡罩)的能量转移(例如，以机械振动和/或声能的形式)造成所述装置在所述吸入循环的过程中施用至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％的所述剂量(例如，被含在泡罩内)中的药物制剂。可以确定在所述剂量中剩下的粉末的百分比，例如，通过在吸入循环之前和之后称量容器，并确定％差异。优选地，在吸入循环的过程中施用容器内的所有干粉(理解为在施用整个剂量以后小量、但是一致量的粉末仍然可能留在容器中；例如，粉末的微小薄膜或可忽略的量可能残留在容器表面上)，或从容器施用实质上所有的内容物。
根据优选的实施方案，所述吸入器能够在宽范围的用户流速达到这些泡罩清除水平，例如，在低至15L/min(LPM)的流速，或在约15L/min至约90L/min、或约15L/min至约60L/min、或约15L/min至约30L/min、或约22L/min至约32L/min、或约30L/min至约60L/min、或约30L/min至约90L/min范围内的流速。因而，根据优选的实施方案，可以在吸入循环的过程中(例如，在5-10次连续吸入中，或在4-8次定量施用呼吸中，等)施用在泡罩内所含的整个剂量或几乎整个剂量，不论用户经由潮式吸入还是经由强烈吸入而从装置吸入，也不论用户是否具有受损的肺功能。优选地，对于所述装置内所含的所有剂量，例如，对于泡罩条带中所含的所有剂量，或对于所述装置内所含的剂量的至少90％，所述装置也达到这些泡罩清除水平。这种在宽范围的流速递送一致剂量的能力不同于常规DPI。
根据优选的实施方案，对于装置中所含的每个剂量，本发明的吸入器施用65％至135％、或75％至125％、或80％至120％的药物靶递送剂量，和/或对于装置中所含的所有剂量或对于装置中所含的剂量的90％，所述装置施用65％至135％、或75％至125％、或80％至120％的药物靶递送剂量的平均值。例如，对于装置中所含的所有剂量或对于装置中所含的剂量的90％，所述装置维持±20％或±25％或±35％的递送剂量均匀度。优选地，在低至15L/min(LPM)的流速，或在约15L/min至约90L/min、或约15L/min至约60L/min、或约15L/min至约30L/min、或约22L/min至约32L/min、或约30L/min至约60L/min、或约30L/min至约90L/min范围内的流速，或在15L/min和/或30L/min和/或60L/min和/或90L/min的流速，达到该递送剂量均匀度。本文中使用的靶递送剂量优选地表示医师开处方的要由吸入器递送的药物的标称剂量。药物的靶递送剂量不一定与在每个泡罩内所含的负载剂量的量相同；例如，泡罩可以含有5微克药物负载剂量，具有4微克的靶递送剂量或标称剂量。由吸入器施用或递送的剂量的量优选地表示离开吸入器且可以通过体外试验方法测量的量。向受试者的肺递送的药物的实际量将取决于患者因素，诸如解剖学属性和吸气流动特性。
根据优选的实施方案，所述吸入器递送至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％、或约30％至约90％、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约40％至约90％、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％的细颗粒分数(FPF)。本文中使用的FPF表示具有小于或等于5微米(μm)的空气动力学直径的递送剂量的百分比。优选地，在低至15L/min的流速，或在约15L/min至约90L/min、或约15L/min至约60L/min、或约15L/min至约30L/min、或约22L/min至约32L/min、或约30L/min至约60L/min、或约30L/min至约90L/min范围内的流速，或在15L/min和/或30L/min和/或60L/min和/或90L/min的流速，达到该FPF。优选地，对于单剂量或对于吸入器内所含的所有剂量，例如，对于泡罩条带上所含的所有剂量，或对于吸入器内所含的剂量的至少90％，所述装置达到该FPF。优选地，该FPF是吸入器内所含的所有剂量的平均值。
根据优选的实施方案，本发明的吸入器递送包括颗粒的干粉药物，所述颗粒具有足够小从而被递送至肺的大小。对于向肺的最佳递送，所述干粉优选地应当微粉化或喷雾干燥至约0.1微米至约10微米的质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamicdiameter)粉末大小，优选约0.5微米至约6微米。但是，也可以有利地采用用于产生受控大小颗粒的其它方法，例如超临界流体方法、受控沉淀等。本文中使用的“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”优选地表示多个颗粒的中值空气动力学大小(median aerodynamicsize)(通常在多分散群体中)。“空气动力学直径”优选地是具有与粉末相同的沉降速度(通常在空气中)的单位密度球体的直径，且因此是一种有用的在它的沉降行为方面表征气雾化的粉末或其它分散的颗粒或颗粒制剂的方式。在本文中通过级联撞击来确定MMAD。
根据优选的实施方案，所述吸入器递送具有约10μm(微米)或更小、或约8微米或更小、或约6微米或更小、或约5微米或更小、或约4μm或更小、或约3.75微米或更小、或约3.5微米或更小、或约3.0微米或更小、或约0.1μm至约10μm、或约0.1μm至约8μm、或约0.1μm至约6μm、或约0.1μm至约5μm、或约0.1μm至约4μm、或约1μm至约10μm、或约1μm至约8μm、或约1μm至约6μm、或约1μm至约5μm、或约1μm至约4μm的MMAD的干粉制剂。优选地，在低至15L/min的流速，在约15L/min至约90L/min、或约15L/min至约60L/min、或约15L/min至约30L/min、或约22L/min至约32L/min、或约30L/min至约60L/min、或约30L/min至约90L/min范围内的流速，或在15L/min和/或30L/min和/或60L/min和/或90L/min的流速，达到该MMAD。优选地，对于所述装置内所含的所有剂量，例如，对于泡罩条带中所含的所有剂量，或对于所述装置内所含的剂量的至少90％，所述装置达到该MMAD。优选地，该MMAD是所述装置内所含的所有剂量的平均值。
根据一个优选的实施方案，所述吸入器的振动元件是压电换能器，其实施方案在下面更详细地描述。根据一个实施方案，当它被激活以振动时向振动元件(例如，压电换能器)供给的电压的量是约180-260V p-p、或约190-250V p-p、或优选约200-240V p-p。根据一个实施方案，所述压电换能器在约36kHz至约43kHz、或约37kHz至约43kHz、或约38kHz至约43kHz、或约36kHz至约42kHz、或约36kHz至约41kHz、或约36kHz至约40kHz、或约36kHz至约39kHz、或约37kHz至约42kHz、或约37kHz至约41kHz、或约37kHz至约40kHz、或约38kHz至约42kHz、或约38kHz至约41kHz、或约38kHz至约40kHz、或约38kHz至约39kHz的频率振动。
根据一个实施方案，在通过定量施用呼吸激活后，压电换能器(压电)被激活以在每个吸入后在约50ms至约1000ms之间振动。响应于定量施用呼吸的压电的每个激活可以被称作爆发或脉冲。优选地，该激活或爆发朝向用户的吸入的开始有效地气雾化剂量的至少一部分，使得所述吸入的剩余部分是跟踪空气(chase air)，其将气雾化的剂量(或其部分)抽入用户的肺中。根据另外的实施方案，所述压电换能器被激活以在每次定量施用呼吸后振动约50ms至约1000ms、或约50ms至约900ms、或约50ms至约800ms、约50ms至约700ms、或约50ms至约600ms、或约50ms至约500ms、或约50ms至约400ms、或约50ms至约300ms、或约50ms至约200ms、或约50ms至约100ms、或约100ms至约900ms、或约100ms至约800ms、或约100ms至约700ms、或约100ms至约600ms、或约100ms至约500ms、或约100ms至约400ms、或约100ms至约300ms、或约100ms至约200ms。
根据不同的定量施用方案的实施方案，所述压电在吸入循环过程中可以被激活不同的时间量，或在吸入循环过程中可以被激活相同的时间量。例如，在吸入循环中的共八次定量施用呼吸的过程中(对于1.6秒的总“工作时间”)，对于前四次定量施用呼吸中的每一次，所述压电可以被激活100ms，且对于随后四次定量施用呼吸中的每一次，所述压电可以被激活300ms。根据另一个实施例，对于吸入循环中的共四次定量施用呼吸中的每一次(对于2秒的总“工作时间”)，所述压电可以被激活500ms。在一个实施方案中，在一系列爆发(例如，3次爆发至12次爆发、或3次爆发至10次爆发、或3次爆发至8次爆发、或3次爆发至6爆发)的第一次爆发中，所述换能器150被激活约100毫秒至约500毫秒以在所述系列的过程中递送容器(诸如单个泡罩130)的内容物。
“工作时间”优选地表示在吸入循环过程中所述换能器在它的共振频率被激活足以造成定量施用腔室中的合成喷射的时间总量，即，在吸入循环中在换能器的共振频率发生的足以造成合成喷射的爆发的次数(例如，4次爆发)乘以每次爆发的时间量(例如，500ms)(4×500ms＝2秒工作时间)。例如，如果具有38-42kHz之间的共振频率的换能器在该频率被激活共4次，每次500ms(因为吸入循环包括4次定量施用呼吸，且那些激活中的每一次发生在足以产生合成喷射的换能器的共振频率)，那么该吸入循环的总工作时间是2秒(工作时间包括跳跃频率(hop frequencies)的简短中断，如本文中所述)。“休止时间(off-time)”不是工作时间的部分，且优选地包括在吸入循环中当换能器未被激活时的那些时间段，或所述换能器在一个或多个不会造成定量施用腔室足以产生合成喷射的共振的频率被激活(例如，换能器在38-42kHz共振，在定量施用呼吸之间运行在10kHz的频率，在所述吸入循环的过程中具有共20-30秒的休止时间)，且那些“休止时间”激活阶段未被视作工作时间的部分。
根据一个实施方案，在吸入循环过程中所述换能器被激活以振动共5秒或更少的“工作时间”(根据任何定量施用方案，例如，10次爆发各500ms等)，或共4秒或更少，或共3秒或更少，或共2秒或更少，或共约1秒至约5秒，或约1秒至约4秒，或约1秒至约3秒，或约1秒至约2秒，或约1秒至约1.8秒，或约1秒至约1.6秒，或约1秒至约1.4秒，或约1.2秒至约3秒，或约1.2秒至约2秒。
根据一个实施方案，当如上所述所述压电在吸入循环过程中被激活以振动5秒或更少的总工作时间时，所述气雾剂引擎能够在包括至少3次在它的共振频率的压电爆发的吸入循环过程中递送治疗有效剂量(例如，从泡罩130)，或在至少4次压电爆发中，或在至少5次压电爆发中，或在至少6次压电爆发中，或在至少7次压电爆发中，或在至少8次压电爆发中，或在至少9次压电爆发中，或在至少10次压电爆发中。例如，吸入循环可以包括3-12次在它的共振频率的压电爆发、或3-10次压电爆发、或3-8次压电爆发、或4-12次压电爆发、4-10次压电爆发、或4-8次压电爆发、或4-6次压电爆发、或30次压电爆发或更少、或20次压电爆发或更少、或15次压电爆发或更少、或12次压电爆发或更少、或10次压电爆发或更少、或8次压电爆发或更少、或6次压电爆发或更少、或5次压电爆发或更少、或4次压电爆发或更少、或3次压电爆发或更少。
根据一个实施方案，所述药物递送装置递送至少0.1微克(μg)API/压电激活(爆发)，或至少0.5μg API/爆发，或至少1μg API/爆发，或至少2μg API/爆发，或至少3μg API/爆发，或至少4μg API/爆发，或至少5μg API/爆发，或至少6μg API/爆发，或至少7μg API/爆发，或至少8μg API/爆发。每个爆发递送的API的量可以随所述剂量中的API的量或重量％而变化。所述药物递送装置可以在吸入循环过程中递送不同量的API/爆发；例如，由第一次爆发或前两次爆发递送的API的量可以分别高于最后一次爆发或最后两次爆发递送的API的量。在一个实施方案中，爆发(例如，响应于第一次定量施用呼吸的第一次爆发)递送所述剂量的至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％。
在实施例4中提供了不同驱动方案的例子。在包括与至少90重量％载体(例如、乳糖)、或至少92重量％载体、或至少95重量％载体、或至少96重量％载体、或至少97重量％载体、或至少97.5重量％载体、或至少98重量％载体、或至少98.5重量％载体、或至少99重量％载体、或至少99.5重量％载体、或85重量％至99.9重量％、或90重量％至99.9重量％、或92重量％至99.9重量％、或95重量％至99.9重量％、或97重量％至99.9重量％、或97.5重量％至99.9重量％载体组合的至少一种API的干粉药物制剂的实施例中，在一个实施方案中，所述第一次爆发递送至少0.5微克API，或至少1微克API，或至少1.5微克API，或至少2微克API，或至少3微克API，或至少4微克API，或至少5微克API，或至少6微克API，或至少7微克API，或至少8微克API，或约0.5微克至约8微克，或约0.5微克至约6微克，或约0.5微克至约4微克API。
根据一个实施方案，所述药物递送装置响应于第一次定量施用呼吸(即，在第一次爆发)施用药物剂量的至少约10％、或至少约15％、或至少约20％、或至少约25％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％，且所述剂量的剩余部分在吸入循环的剩余定量施用呼吸中施用。换而言之，所述药物递送装置可以被构造成响应于吸入循环中的第一次定量施用呼吸而施用干粉药物剂量的至少约10％、或至少约15％、或至少约20％、或至少约25％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％。
在包括与至少90重量％载体(例如、乳糖)、或至少92重量％载体、或至少95重量％载体、或至少96重量％载体、或至少97重量％载体、或至少97.5重量％载体、或至少98重量％载体、或至少98.5重量％载体、或至少99重量％载体、或至少99.5重量％载体、或85重量％至99.9重量％、或90重量％至99.9重量％、或92重量％至99.9重量％、或95重量％至99.9重量％、或97重量％至99.9重量％、或97.5重量％至99.9重量％载体组合的至少一种API的干粉药物制剂的实施例中，在一个实施方案(例如，实施例4)中，所述换能器被激活4次，每次约400毫秒至约600毫秒，以递送完整药物剂量。第一次爆发可以被构造成递送在泡罩130中的原始剂量的约70％至约80％。第二次、第三次和第四次爆发可以各自被构造成递送在泡罩130中的原始剂量的约5％至约15％。
在一个实施方案(例如，实施例4)中，第一次爆发递送药物靶递送剂量的至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％；或靶递送剂量的约40％至约85％。根据另一个实施方案，第一次爆发递送所述剂量(例如，在泡罩130中)中的药物的至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％。在一个实施方案中，第二次爆发递送泡罩130中的原始药物量的至少约5％、或至少约10％、或至少约20％。在一个实施方案中，第三次和第四次爆发各自递送泡罩中的原始药物剂量的至少约1％、或至少约5％、或至少约10％。在一个实施方案中，剩余爆发递送泡罩中的原始药物剂量的剩余部分。
根据一个实施方案，如在下面更详细地描述的，在压电换能器的每个激活后，干粉药物剂量的至少一部分气雾化并从泡罩转移进定量施用腔室中，由此声波造成药物从定量施用腔室的一个或多个开口喷射进空气流导管中，使得它被夹带进患者的吸入呼吸中。优选地，本发明的吸入器采用合成喷射来帮助气雾化药物粉末。已经在美国专利号7,318,434、7,779,837、7,334,577和8,322,338(它们通过引用并入本文)中描述了合成喷射。如在前述专利中所述的，如果腔室被声波产生装置结合在一端且被具有小孔口的刚性壁结合在另一端，当声波在足够高的频率和振幅从发生器发出时，可以产生从腔室向外从孔口散发出的空气射流。所述射流或所谓的合成射流包括一连串在孔口处形成的漩涡气压(vortical air puffs)。
根据特定实施方案，所述压电面对定量施用腔室，且当将压电在单次爆发中激活少至50ms或少至100ms、或在单次爆发中激活少至200ms或在单次爆发中激活少至300ms时，能够达到离开定量施用腔室中的开口的最大合成喷射。优选地，所述合成喷射达到至少0.5V，或至少0.6V，或至少0.7V，或至少0.8V，或至少0.9V，或至少1.0V，或至少1.1V，或至少1.2V，或至少1.3V，或至少1.4V，或至少1.5V，或至少1.6V，或至少1.7V；例如，0.5V至1.7V，或0.5V至1.6V，或0.5V至1.5V，或0.5V至1.4V，或0.5V至1.3V，或0.5V至1.2V，或0.5V至1.0V，例如，如将压强信号转化成电压的示波器(oscilloscope)所量化的。根据在实施例1中描述的操作，可以观察和量化合成喷射。如在实施例1中所述，将气雾剂引擎连接至Pneumotach Amplifier 1(PA-1)，其测量从定量施用腔室开口出来的气流。测量压强信号差并将其放大以提供与流速成比例的模拟输出。将PA-1连接至将所述信号转化成电压的示波器。
如本文描述的体外和体内研究所证实的，所述吸入器能够将治疗有效量的干粉药物递送至受试者的肺，优选地用于治疗呼吸系统疾病或障碍或其一种或多种症状(例如，选自包括COPD、哮喘、囊性纤维化、IPF等或由它们组成的组)，优选地当受试者使用潮式吸入从吸入器吸入时。所述吸入器能够递送在宽范围的流速(例如，15-90LPM或15-60LPM或30-90LPM或30-60LPM)和优选地在宽范围的换能器驱动方案内的平均递送剂量的80％至120％的这样的治疗有效量，其中所述驱动方案随爆发次数(例如，4-8次爆发)和每次爆发的“工作时间”量(例如，100ms/爆发至500ms/爆发)变化，例如，在所有爆发中在约1秒至约5秒范围内的总“工作时间”。
所述装置优选地在不同的流速和优选地在不同的驱动方案维持一致的空气动力学粒度分布(APSD)，其中所述质量中值空气动力学直径(MMAD)一致地是约10μm(微米)或更小、或约8微米或更小、或更优选约6微米或更小、或约5微米或更小、或约4μm或更小、或约3.75微米或更小、或约3.5微米或更小、或约3.0微米或更小、或约0.1μm至约10μm、或约0.1μm至约8μm、或约0.1μm至约6μm、或约0.1μm至约5μm、或约0.1μm至约4μm、或约1μm至约10μm、或约1μm至约8μm、或约1μm至约6μm、或约1μm至约5μm、或约1μm至约4μm。优选地，所述FPF在不同的流速和驱动方案也是一致的，例如，至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％、或约30％至约90％、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约40％至约90％、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％。
根据一个实施方案，所述药物递送装置包括：定量施用腔室，其包括被构造成容纳干粉药物的内部；与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；和控制器，其在电学上联接到所述换能器且被构造成当所述装置感知受试者的潮式吸入时发送激活所述换能器的电信号(例如，所述装置含有能够产生所述电信号的程序代码)。所述药物递送装置优选地具有在30升/分钟(LPM)在约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM范围内的流动阻力，且能够响应于2-20次潮式吸入递送治疗有效剂量的干粉药物，所述剂量具有约6微米或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)和至少30％的细颗粒分数。
根据另一个实施方案，治疗呼吸系统疾病或病症(例如，COPD、哮喘、CF、IPF等)或其一种或多种症状的方法(例如，增加受试者的FEV1的方法)包括在吸入循环过程中使用2-20次潮式吸入从药物递送装置吸入治疗有效剂量的干粉药物，所述吸入循环包括定量施用呼吸，其中所述药物递送装置包括振动元件，所述振动元件在每次定量施用呼吸后被激活并造成干粉药物在定量施用腔室内气雾化和从定量施用腔室中的一个或多个开口排出进入空气流导管中，其中所述定量施用腔室的压强振荡在所述一个或多个开口处足够高以经由合成喷射气雾化和排出干粉药物。所述药物递送装置优选地具有在30升/分钟(LPM)在约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM范围内的流动阻力，且能够响应于潮式吸入(例如，响应于至少在约15LPM至约30LPM范围内的流速)而递送一定剂量的干粉药物，其中由所述药物递送装置递送的干粉药物的剂量具有约6微米或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)和至少30％的细颗粒分数。优选地，在5分钟或更少时间内、或在4分钟或更少时间内、或在3分钟或更少时间内、或在2分钟或更少时间内、或优选地在90秒或更少时间内、或在60秒或更少时间内、或在45秒或更少时间内、或在30秒或更少时间内递送所述药物剂量。优选地，所述药物递送装置被构造成响应于吸入循环中的第一次定量施用呼吸而施用干粉药物剂量的至少约10％、或至少约15％、或至少约20％、或至少约25％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％。
根据另一个实施方案，治疗COPD或其一种或多种症状(例如用于具有慢性阻塞性肺疾病(COPD，包括慢性支气管炎和/或肺气肿)的患者中的气流阻碍的长期维持支气管扩张治疗)的方法包括通过潮式呼吸完成从吸入器的2-20次连续吸入的吸入循环。优选地，所述吸入器包括预定量的干粉剂量和气雾剂引擎，所述气雾剂引擎包括用于气雾化每个剂量的振动元件。在泡罩内包括的剂量可以是约5mg或更小，其中在所述吸入循环的过程中通过吸入器施用所述药物剂量。优选地，与被构造成递送相同量的API/剂的无源装置(passivedevice)(例如，其中所述无源装置不具有振动元件并递送更大量的干粉/剂)相比，所述吸入器施用大约相同或更大量的API/剂。所述药物递送装置优选地具有在30升/分钟(LPM)在约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM范围内的流动阻力，且能够响应于潮式吸入(例如，响应于至少在约15LPM至约30LPM范围内的流速)递送所述剂量的干粉药物，其中由所述药物递送装置递送的干粉药物的剂量具有约6微米或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)和至少30％的细颗粒分数。优选地，在5分钟或更少时间内、或在4分钟或更少时间内、或在3分钟或更少时间内、或在2分钟或更少时间内、或优选地在90秒或更少时间内、或在60秒或更少时间内、或在45秒或更少时间内、或在30秒或更少时间内递送所述剂量的药物。
优选地，使用本发明的吸入器施用剂量以后达到最大FEV1的时间小于使用无源吸入器(passive inhaler)施用含有相同量的API的剂量以后达到最大FEV1的时间。优选地，与用于施用含有相同量的API的剂量的无源吸入器所表现出的Cmax相比，本发明的吸入器在剂量施用以后表现出更高Cmax。优选地，与用于施用含有相同量的API的剂量的无源吸入器相比，本发明的吸入器用于施用剂量的应用导致API在血浆中的更快出现，如通过tmax证实的。
本发明的实施方案涉及适合用在吸入器中的泡罩条带。根据特定实施方案，泡罩条带的尺寸、泡罩袋子的体积和分配在泡罩条带中的药物丸粒(pelletes)的体积小于竞争性产品。较小的丸粒和泡罩袋子可能要求精确的制造方法来确保分配正确的丸粒大小。与竞争性产品相比，所述条带优选地储存在轨道而不是线圈中；但是，涵盖这样的实施方案：其中所述条带作为线圈储存在吸入器中。根据泡罩条带的实施方案实现了下述目的：使腔体大小最小化以使条带长度最小化，同时为药物载荷提供足够的空间(当用自动化设备填充时)；使每个吸入器的剂量的数目最大化；提供足够的空间来储存未使用的和使用过的泡罩；使剥离力最小化以减小马达转矩要求而不损害密封完整性和稳定性；和克服与小密封面积有关的密封完整性问题。尽管与定量施用腔室的较大体积相比泡罩腔体具有小体积，但是所述装置精确地适合将来自泡罩腔体的干粉药物转移进定量施用腔室中，并从定量施用腔室的一个或多个开口将药物气雾化和排出。
根据一个实施方案，所述吸入器包括泡罩条带，所述泡罩条带包括：(i)底板，在其中形成泡罩以限定在其中的袋子，所述袋子含有干粉药物，和(ii)盖板，其可从所述底板机械地剥落；且所述吸入器包括：(i)如本文中所述的定量施用腔室，其被构造成容纳来自所述泡罩的药物，(ii)与所述定量施用腔室面对的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化，和(iii)转位工具(indexing means)，其被构造成将所述盖板的底表面从所述底板的顶表面剥离，优选地以所述盖板的底表面和所述底板的顶表面之间约110°至约160°的角度。优选地，定量施用腔室的内部体积与每个泡罩的内部体积之比是约20:1至约80:1。如本文中所述的，所述定量施用腔室优选地包括隧道，所述隧道被构造成容纳来自每个泡罩的药物。如本文中所述的，所述定量施用腔室包括一个或多个从其中排出气雾化的药物的开口，所述一个或多个开口具有例如约0.01英寸(0.25mm)至约0.05英寸(1.3mm)的直径。
根据一个实施方案，适合用于用在吸入器中的泡罩条带包括：底板，在其中形成泡罩以限定在其中的袋子，所述袋子含有呈干粉形式的可吸入药物；和盖板，其可从所述底板机械地剥落以实现所述可吸入药物的释放，其中每个泡罩具有约6mm3至约15mm3、或约6mm3至约12mm3、或约6mm3至约10mm3、或约7mm3至约15mm3、或约7mm3至约12mm3、或约7mm3至约10mm3、或约8mm3至约14mm3、或约8mm3至约13mm3、或约8mm3至约12mm3、或约8mm3至约10mm3、或约9mm3至约14mm3、或约9mm3至约13mm3、或约9mm3至约12mm3、或约9mm3至约11mm3、或约9mm3至约10mm3的腔体体积。根据一个实施方案，每个泡罩具有约9mm3至约14mm3、或约9mm3至约13mm3、或约10mm3至约13mm3的体积。这些泡罩条带腔体体积优选地小于吸入器的现有技术腔体体积；例如，Advair泡罩具有约18mm3的腔体体积，Forspiro泡罩具有约115mm3的腔体体积。
根据一个实施方案，所述泡罩腔体的深度是约1mm至约3mm，更优选约1mm至约2.5mm、或约1mm至约2mm、或约1mm至约1.5mm、或约1.25mm至约1.75mm。与分配进Advair泡罩腔体中的粉末的大约18mm3体积不同，分配进泡罩腔体中的药物丸粒的体积可以是约1mm3至约5mm3、或约1.5mm3至约4mm3、约1.5mm3至约3mm3、或约2mm3至约4mm3、或约2mm3至约3mm3、或约2.4mm3。
根据一个实施方案，所述底板(和优选地所述盖板)具有约4mm至约10mm、或约4mm至约8mm、或约4mm至约6mm、或约5mm至约10mm、或约5mm至约8mm、或约5mm至约7mm、或约5mm至约6mm的宽度。优选地，所述盖板具有与所述底板大约相同的宽度。根据一个替代实施方案，所述底板(和优选地所述盖板)的宽度是约5mm至约12mm，更优选约5mm至约11mm、或约5mm至约10mm、或约7mm至约12mm、或约7mm至约11mm、或约7mm至约10mm、或约8mm至约12mm、或约8mm至约11mm、或约8mm至约10mm。所述泡罩腔体的形状优选地是圆形、椭圆形或长方形，更优选长方形，其倾向于减少形成应力。泡罩条带的实施方案显示在图38A和38B中，其中图38A图示了椭圆形腔体，图38B图示了长方形腔体。
根据一个实施方案，所述泡罩条带包括10-50个泡罩、或15-50个泡罩、或20-50个泡罩、或25-50个泡罩、或35-50个泡罩、或10-50个泡罩、或15-40个泡罩、或20-40个泡罩；优选25-40个泡罩、或35-40个泡罩、或28-35个泡罩、或30-35个泡罩。
根据一个实施方案，所述底板具有包括铝箔层和聚合材料层的层压结构；例如，所述底板可以至少包括以下的连续层：定向的聚酰胺(OPA)；粘附地结合至铝箔；粘附地结合至聚合材料(例如，PVC)层。根据一个实施方案，所述盖板具有至少包括以下连续层的层压结构：纸；结合至塑料薄膜；结合至铝箔。优选地，包覆层使所述盖板结合至所述底板；例如，所述包覆层可以选自包括热封漆、薄膜和挤出涂料或由它们组成的组。
根据一个实施方案，所述盖板具有顶表面和底表面，其中所述盖板的底表面1410可剥离地附着至所述底板的顶表面1412，例如，如在图38C中所示。当泡罩条带推进机构从底板剥离盖板时，盖板的底表面1410优选地相对于底板的顶表面1412以角度Y剥离，所述角度Y是约110°至约160°、或约110°至约150°、或约110°至约140°、或约120°至约160°、约120°至约150°、或约120°至约140°。
根据一个实施方案，吸入器包括定量施用腔室以及与所述定量施用腔室面对的换能器，所述定量施用腔室被构造成容纳来自泡罩的药物，所述换能器和定量施用腔室被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化，且所述定量施用腔室的体积与所述泡罩的体积之比是约5:1至约50:1、或约10:1至约50:1、或约20:1至约50:1、或约30:1至约50:1、或约10:1至约40:1、或约10:1至约30:1、或约20:1至约30:1。根据其中所述定量施用腔室具有较大体积(例如，如在图43B中所示，约550mm3至约700mm3)的一个替代实施方案，所述定量施用腔室的体积与所述泡罩的体积之比可以是约40:1至约70:1、或约30:1至约80:1、或约45:1至约70:1、或约50:1至约70:1、或约50:1至约65:1、或约60:1至约60:1。一般而言，所述定量施用腔室的体积与所述泡罩的体积之比可以是约20:1至约80:1或约20:1至约70:1。
泡罩推进机构的一个实施方案被构造成将泡罩移动进位置，使得吸入器100的部件可以将来自每个泡罩130的药物气雾化并将它递送给用户，如在下面更详细地揭示的。下面描述的泡罩条带推进机构的实施方案是示例性的，但是根据本发明可以使用推进每个剂量的其它机构。
在图中所示的要素不一定按比例绘制，而仅仅为了图示操作。一种阻止泡罩条带的过度前进的方式是采用机械转位工具，诸如在本文中提出的和在US2016/0296717(其通过引用并入本文)中描述的转位齿轮系。
这样的转位齿轮系由驱动工具诸如电动马达例如步进(stepper)马达或DC(直流电)马达驱动。所述驱动工具可以在电子控制下以将它开启和关闭以便将泡罩条带推进一个泡罩。该电子控制可以对用户输入或感知工具(诸如机械开关)做出应答，所述感知工具被构造成当泡罩已经成功地定位在定量施用位置(在此处它可以被排空)中时感知到。例如，定量施用位置可以对应于在泡罩中所含的药物(诸如干粉药物)必须释放进其中的定量施用腔室的入口，使得它可以被夹带在用户的吸入中并递送进它们的气道。例如，通过吸入过程中压电元件的激发，可以在人工射流中从吸入器排出干粉药物。
在齿轮系的与驱动工具相对的另一端，提供了具有至少一个凹穴(recess)的轮轴，每个凹穴被构造成接合泡罩条带的单个(第一个)泡罩，使得所述条带的另一个(第二个)泡罩可以移动进定量施用位置中并任选地用偏压工具(biasing means)保持靠在剂量隧道壁上。因而，所述轮轴用在定量施用位置的(第二个)泡罩和在轮轴中的空(第一个)泡罩将泡罩条带保持就位，而在定量施用位置的(第二个)泡罩被排空。因而，在该实施例布置中，将轮轴和定量施用腔室开口布置成间隔一个泡罩。在定量施用位置的(第二个)泡罩被布置成使得在泡罩杯壁和定量施用腔室壁之间存在紧密密封，使得来自泡罩的药物优选地退出进入定量施用腔室中。这会防止药物的损耗和药物对机构的堵塞。可以将任选的偏压工具(在图1I中的弹簧指172)掺入以通过迫使泡罩条带朝向定量施用腔室(或发生接触)而改善密封。
将传动系统布置成使得，一旦第二个泡罩到达定量施用位置，驱动工具暂时地脱离轮轴。这意味着，假设转位齿轮系被构造成使该暂时脱离持续得与电子控制系统容纳信号并对该信号(指示第二个泡罩处于定量施用位置，泡罩条带的过度前进被避免)做出响应所需的时间一样长或更长。这会减少对高马达速度和控制准确度的需要，因为存在大窗口，在所述窗口内停止马达以便不过度或过低推进泡罩。这也防止如果在剂量事件之间取出筒泡罩条带的非故意运动。
使轮轴从驱动工具暂时脱离的机构可以包括一个或多个直齿轮和一个或多个扇形齿轮。直齿轮包括围绕它的圆周在所有途径上实质上均匀地间隔的径向延伸齿。扇形齿轮实际上是从圆周的一个或多个部分缺失齿的直齿轮。当旋转的扇形齿轮驱动直齿轮时，所述直齿轮仅在扇形齿轮的有齿部分接合它时才被驱动。当扇形齿轮的无齿部分与直齿轮的齿对准时，直齿轮停止旋转。直到有齿部分与直齿轮的齿接触并接合，扇形齿轮才继续旋转。直齿轮和扇形齿轮然后一起旋转直到扇形齿轮的无齿部分再次接触直齿轮。因此，如果轮轴的旋转由直齿轮驱动，只要驱动工具驱动扇形齿轮，后者又驱动直齿轮，后者又驱动轮轴，那么可以提供轮轴从驱动工具的暂时脱离。
所述轮轴可以例如呈内卷嵌齿110(如在图1B中所示)或偏移嵌齿120(如在图1C中所示)的形式。内卷嵌齿是指在轮轴中的泡罩座的开放类型，使得泡罩条带将绞合进嵌齿的座中，然后绞合出(更像这样的方式：其中内卷齿轮轮齿随着它们一起来到切点而接合，并然后枢转离开彼此)。在一个实施方案中，偏移嵌齿是一种切掉布置，其中泡罩条带围绕轮轴缠绕，在没有条带绞合的情况下空泡罩接合轮轴上的凹穴；这是在图4A中图示的布置。在任一种形状嵌齿的圆周附近形成的凹穴可以设定大小以接纳要推进的泡罩条带的单个泡罩130。有利地，偏移嵌齿曲线不倾向于不对准或压碎泡罩或造成泡罩条带扣住。图1D图示了在使用中的一个实施例轮轴120。在该实施例中，泡罩条带所沿着移动的轨道经过轮轴的圆周的约一半，使得多个泡罩130被轮轴一次性接合。图1E和1F图示了轮轴110的替代实施例设计。
图1G和1H(其详细显示在图1G上)图示了泡罩定量施用位置如何相对于吸入器100的其它元件布置的一个例子。显示了在定量施用位置的泡罩130，它的开放的(剥离的)侧面面对泡罩剂量隧道141，后者将定量施用位置经空气连接至剂量腔室142。在一个实施方案中，将压电振动器150布置成振动薄膜，所述薄膜与剂量腔室142底部的边缘接触，后者与压电振动器150头部接触，使得被包括在泡罩130和定量施用腔室142中的干粉药物穿过开口(孔)143从定量施用腔室142排出进入空气隧道144中。因而，来自压电振动器150的振动作用于所述薄膜上。药物因而被夹带在来自入口145的气流中穿过空气隧道144并离开接口管160中的出口146。
图1I显示了在图1G和1H上的不同视图，其中相对于轮轴120显示了定量施用位置。将第一个泡罩129保持在轮轴120中。也显示了弹簧指172，其将第二个泡罩130偏压朝向隧道141。这与以下事实组合使药物从泡罩的溢出(而不是进入隧道141中)最小化：定量施用位置保持第二个泡罩130的开放面在使用时大约水平，中空部分向下延伸。
泡罩条带推进机构可以被构造成递增移动泡罩条带的连续泡罩穿过定量施用位置。也就是说，一旦第二个泡罩已经移动进定量施用位置并排空，可以旋转轮轴，使得空的第二个泡罩被轮轴接合且第三个(充满的)泡罩被移动进定量施用位置诸如此类，直到在条带上的每个泡罩已经排空，空泡罩在它们已经完成整个轮轴旋转之前在合适点从轮轴释放。
一旦第二个泡罩已经被排空，条带的先导端(包括第一个空泡罩)可以被送出吸入器，在此处它例如被剪刀切掉或撕下(例如，使用在泡罩之间的在条带上的撕裂凹痕或刻痕线或洞孔)并处理(如果各个泡罩仅通过背衬带保持在一起作为条带，那么没有必要切割或撕裂)。可替换地，吸入器可以包括废物腔室，在其中送入使用过的泡罩。使用过的泡罩条带部分可以例如象手风琴那样折叠在这样的腔室中或缠绕在卷轴上。
作为另一个选项，如果泡罩条带相对于吸入器几何形状足够短，可以提供单环轨道，其具有定位在它内部任何地方的轮轴，所述轮轴的齿延伸进所述轨道中。这可以允许使用过的泡罩储存在吸入器内并在所有泡罩都使用过时与吸入器一起(或与筒一起，如果提供可替换的泡罩筒用于附接至可重复使用的吸入器主体)处理。在这样的布置中，可以将条带的先导端送入吸入器内的废物轨道(refuse track)。该轨道可以是把持轨道(holdingtrack)的延伸，在其中储存使用之前的泡罩条带且在条带前进过程中在其中安设条带的尾随端(包括一个或多个完整泡罩)。所述废物轨道可以环绕进入把持轨道，由此形成的双轨道具有特定大小和布置，使得泡罩条带的先导端送入被尾随端腾出的双轨道的部分。
在图2A-2C中图示了双轨道布置的一种变体。该变体与单环变体相比会减小相同长度的泡罩条带的轨道所需的足迹(footprint)，从而潜在地减小吸入器/筒的大小和/或增加它的泡罩容量。由于一些吸入器(例如，救护吸入器和经常使用吸入器)必须在全部时间携带，这是有利的，因为它会改善吸入器的携带性。在图2A中显示了由双轨道220供料(fed)的把持轨道240。把持轨道240接近并跟随轮轴230的圆周的部分，并然后变成废物轨道210。废物轨道210然后向后引导进双轨道220中。
图2B和2C图示了泡罩条带轨道的一个实施方案。泡罩条带的最初位置显示在图2B中，泡罩条带的最终位置(当所有泡罩已经被排空时)显示在图2C中。
如在图2B中所示，除了第一个泡罩229A以外，轮轴在开始位置也接合泡罩229B和229C以改善作为整体的泡罩条带的接合。在开始位置被轮轴接合的任何泡罩可以适当地空提供以避免在轮轴周围或向废物轨道中的药物溢出。
与双轨道布置可替换地，可以将泡罩条带储存在卷轴上，它从所述卷轴逐渐展开。
泡罩条带可以由多个相对刚性的(例如，塑料或铝)穹顶或杯形成，所述穹顶或杯通过背衬带(有时称作盖材料)的条带连接和包封。可以将药物(例如，以液体或干粉形式)包封在杯中。通过刺穿背衬带、穹顶或二者，可以打开各个泡罩。可替换地，通过剥离背衬带，可以打开泡罩。
如果剥离背衬带以打开泡罩，可以提供卷轴，围绕它缠绕剥离的背衬带。这样的卷轴可以负载在剥离/卷绕齿轮上。泡罩条带的先导端可以包括从远侧泡罩杯的远侧端部延伸除去的背衬带唇状物(lip)或突片。该唇状物或突片可以附连到卷轴。当轮轴被旋转时，剥离/卷绕齿轮可以被转位齿轮系旋转，使得随着泡罩杯移动进定量施用位置每个泡罩的背衬被剥离并围绕卷轴缠绕。泡罩杯因此当在定量施用位置时打开，从而使药物可被定量施用腔室得到。
为了确保剥离的时机匹配泡罩杯移动进定量施用位置的时机，剥离/卷绕齿轮可以由也(直接地或间接地)驱动轮轴的齿轮(例如，扇形齿轮)驱动。
可以将剥离/卷绕齿轮和轮轴定位，使得背衬与泡罩杯上剩余的背衬以接近直角的角度剥离每个泡罩杯，例如在从40°至140°(例如，135°)，例如在从60°至120°，例如在大约90°。剥离角度越接近90°，背衬带和用于剥离它的边缘之间的摩擦越低。减小摩擦会减小马达负荷，从而节省动力，并减小背衬条带断裂的可能性。
随着带围绕卷轴缠绕，卷轴的直径增长。这会增加卷轴相对于仍然在泡罩条带上的带的表面速度，从而产生张力，因为泡罩条带被轮轴保持。为了避免带的突然断裂，可以在如图3所示的剥离/卷绕齿轮上提供滑动或棘爪离合器300以周期性地释放张力和重新设置布置。将离合器的滑动布置成小于背衬带的断裂强度，但是超过带的抗剥强度。滑动离合器300由z-形部分310形成，其与卷轴和有齿的环部分320一起旋转，如在图3B中的分解形式所示。环部分320相对于吸入器固定，使得z-形部分310通过在环部分320的内齿上面逐个滑过而在它里面逐渐旋转。替代滑动离合器，可以提供柔性直径卷轴或张力调整臂。
图4A和4B图示了完整的一个实施例转位齿轮系。将蜗轮(worm gear)411安装在马达413的输出轴412上，使得当马达413开启时蜗轮411围绕它的轴线旋转。蜗轮411与第一直齿轮421啮合，使得第一直齿轮421与蜗轮411一起旋转(在一个替代实施例中，可以使用直齿轮替代蜗轮411，例如，是直齿锥齿轮(spur bevel gear)，其齿角与第一直齿轮421啮合)。第一扇形齿轮422共轴地安装在第一直齿轮421上，使得第一扇形齿轮422与第一直齿轮421一起旋转。第二直齿轮431与第一扇形齿轮422啮合，使得当第一扇形齿轮422的有齿部分接触第二直齿轮431时第二直齿轮431与第一扇形齿轮422一起旋转。第二扇形齿轮432共轴地安装在第二直齿轮431上，使得第二扇形齿轮432与第二直齿轮431一起旋转。第三扇形齿轮441(具有与具有泡罩凹穴的轮轴440一样多的有齿部分，在显示的实施例中，6个)与第二扇形齿轮432啮合，使得当第二扇形齿轮432和第三扇形齿轮441的有齿部分彼此接触时第三扇形齿轮441与第二扇形齿轮432一起旋转。轮轴440共轴地安装在第三扇形齿轮441上，使得轮轴440与第三扇形齿轮441一起旋转。
图4A显示了当泡罩451在定量施用位置的点处时泡罩条带450的位置。然后将泡罩条带450的泡罩451移动进轮轴440的凹穴442。
卷轴460共轴地安装在剥离/卷绕齿轮461(它是直齿轮)上，使得卷轴460与剥离/卷绕齿轮461一起旋转。剥离/卷绕齿轮461与第一扇形齿轮422啮合，使得当第一扇形齿轮422的有齿部分接触剥离/卷绕齿轮461时剥离/卷绕齿轮461与第一扇形齿轮422一起旋转。由泡罩条带背衬带452的末端形成的唇状物穿过泡罩条带轨道的外壁中的狭槽471送入并附连进卷轴460的狭槽462中。可以补强这样的唇状物以辅助穿过狭槽471的滑动，例如通过添加塑料层或通过使背衬材料折叠翻倍(其可以例如与自身热密封)。随着背衬带452通过卷轴460的旋转而剥离每个泡罩，它在狭槽471的剥皮边缘周围滑动。
应当指出，将齿轮、轮轴或卷轴安装、负载或坐置在另一个齿轮上，使得通过将两个永久地或可逆地附连到一起(例如用一个或多个销、螺母、螺栓、螺钉、粘着剂、离合器等)或通过将两个整体地形成(例如作为在单个模具中形成的塑料或金属块)，可以实现两个一起旋转。所有的齿轮对可以以相同方式联接。可替换地，一个或多个齿轮对，例如第一直齿轮421和扇形齿轮422以及第三扇形齿轮441和轮轴440，可以整体地形成，而一个或多个其它齿轮对，例如第二直齿轮431和扇形齿轮432以及剥离/卷绕齿轮461和卷轴460，可以单独地形成并随后联接以一起旋转。
如在图4B中所示，当马达413开启时，当从蜗轮端上面看时，输出轴412和因此蜗轮411在顺时针方向旋转。这会驱动第一直齿轮421和因此第一扇形齿轮422在顺时针方向旋转。这会驱动剥离/卷绕齿轮461和因此卷轴460在逆时针方向旋转。第一扇形齿轮422的顺时针方向旋转也驱动第二直齿轮431和因此第二扇形齿轮432在逆时针方向旋转。这会驱动第三扇形齿轮441和因此轮轴440在顺时针方向旋转。这会驱动泡罩条带450围绕泡罩条带轨道的轮轴部分在顺时针方向推进。
图5A是一个实施例吸入器的部分的分解视图。PCB(印刷电路板)520、第三扇形齿轮541、轮轴540、卷轴560、剥离/卷绕齿轮561、狭槽571(在围绕轮轴弯曲的泡罩条带轨道的部分的外壁中)和弹簧指572(用于偏压泡罩条带530，使得在定量施用位置的泡罩被推靠在剂量腔室开口上)都与盖子580、底板590以及齿轮和紧固工具(诸如螺钉、螺母和螺栓，用于将吸入器的各个层保持在一起)的各个轴一起显示。
所述吸入器可以包括可重复使用的吸入器主体和一次性的泡罩条带筒。吸入器主体可以例如包括定量施用腔室、接口管、马达、蜗轮、转位齿轮系(例如，包括第一和第二直齿轮、第一至第三扇形齿轮和剥离/卷绕齿轮)、轮轴和卷轴，而所述筒可以包括位于轨道中的泡罩条带。该布置可以使筒的成本最小化。
可替换地，转位传动系统的一个或多个齿轮和/或轮轴(或转位传动系统的一个或多个齿轮和/或马达)可以位于筒中。每当筒被取出时，驱动工具则脱离轮轴。这会防止当筒没有就位时马达对轮轴的旋转。
作为另一个选项，可以将定量施用腔室(与用于将干粉药物推入接口管中的压电振动器一起)和接口管包括在吸入器的一次性部分中。该布置由于卫生的原因是有利的，减少了对清洁吸入器的接口管和空气流导管部分的需要。它也允许吸入器主体被多个患者使用，每个人用他们自己的接口管和为他们开处方的药物附接他们自己的筒。
图5B和5C显示了一个实施例可替换筒吸入器500，其中一次性的筒510和可重复使用的部分550被分开，而图5D显示了连接在一起的它们。在图5B至5D中可见接口管511、显示屏551、筒释放按钮552、连接夹具513和连接狭槽553，连接夹具513配合进所述连接狭槽553中以将筒连接至可重复使用的部分。
在具有与图5A所示设计类似的设计的基于筒的吸入器中，当取出筒时，那么转位传动系统自由地旋转。如果在筒排空之前存在取出筒的任何可能性，例如如果可以将多个不同的筒(例如，装有不同类型的药物)附接到吸入器主体，这可能不是合乎需要的。例如，用户可能需要每天施用2种或3种不同类型的药物，且可能使用单个吸入器主体(在其上面交换多个不同的筒)来完成。在这些情况下会产生问题，因为当将筒附接到吸入器主体时，轮轴不可能与定量施用位置中的凹穴一起定位，与定量施用腔室对准。图6图示了解决该问题的方式。
图6显示了在第一扇形齿轮622(安装在第一直齿轮上，未显示)、第二直齿轮631、第二扇形齿轮632、第三扇形齿轮641和剥离/卷绕齿轮661的上方的盖子680。
显示的第三扇形齿轮641的上面(即将在其上方安装轮轴的面)包括凹穴643。被装配在第三扇形齿轮641和轮轴(未显示)之间的盖子680包括在弹簧臂682的远侧端部上的棘爪681。弹簧臂682向下朝向第三扇形齿轮641的上面偏压棘爪681。将棘爪681定位，使得当轮轴是在它的停止位置中的一个时(例如，与在定量施用位置的泡罩一起)它坐在凹穴643中的一个中。凹穴643的数目对应于在轮轴上的泡罩凹穴的数目。每次泡罩条带被推进一个泡罩，棘爪681被迫向上离开它已经在其中停留的凹穴643，并然后由于弹簧臂682提供的偏压很快向下退入下一个凹穴643。
类似地，显示的剥离/卷绕齿轮661的上面(例如将在其上方安装卷轴的面)包括凹穴662。被装配在剥离/卷绕齿轮661和卷轴(未显示)之间的盖子680包括在弹簧臂684的远侧端部上的棘爪683。弹簧臂684向下朝向剥离/卷绕齿轮661的上面偏压棘爪683。将棘爪683定位，使得当卷轴是在它的停止位置中的一个时(例如，当泡罩是在定量施用位置时)它坐在凹穴662中的一个中。根据第三扇形齿轮641和剥离/卷绕齿轮661的大小的比例以及在轮轴上的泡罩凹穴的数目，设定凹穴662的数目。每次泡罩条带被推进一个泡罩，棘爪683被迫向上离开它已经在其中停留的凹穴662，并然后由于弹簧臂684提供的偏压很快向下退入下一个凹穴662。
布置由弹簧臂682和684提供的偏压的强度以及棘爪681和683和凹穴643和662的大小，使得驱动工具可以产生足够的力不顾棘爪而使齿轮系转位，而当脱离驱动工具时棘爪使传动系统保持就位。这意味着，不需要复杂的位置感知来确立传动系统与吸入器主体重新连接的阶段，因为会确保正确的对准。为马达选择的动力应当与在吸入器的典型运输和使用过程中可能遇到的力平衡。例如，坠落试验可以确立由弹簧臂和棘爪建立的锁需要如何强才能防止由脱落桌子或掉出袋子或手提包的吸入器造成的未对准。
另外，在第三扇形齿轮上的棘爪布置会防止当它脱离马达时轮轴的任何意外旋转(例如可能由正在下落的吸入器造成)。类似地，在剥离/卷绕齿轮上的棘爪布置会防止当它脱离马达时卷轴的任何意外旋转(其可以例如造成背衬从卷轴的非故意展开)。这些棘爪布置因此也在基于非筒的吸入器中是有用的。
图7A和7B图示了根据一个实施方案如何将泡罩条带推进机构装配进吸入器中。在图7A中显示了吸入器700，其中外壳710和接口管盖子721(二者显示在图7B中)被除去。图7A显示了定量施用腔室742、显示屏730、轮轴740、筒释放按钮750、卷轴760和泡罩条带轨道770。泡罩条带轨道770的大部分被布置成靠近吸入器的外边缘以使它的长度最大化并因此使每个筒/一次性的吸入器的剂量数目最大化。轮轴740和卷轴760定位在定量施用腔室742和显示屏730之间的空间中。
如在图7B中所示的充电插座780可以连接至吸入器内的电池，例如位于显示屏730下面。PCB也可以位于显示屏730下面以便连接显示屏730、充电插座780、电池、马达和任意其它电子元件中的一些或全部。例如，可以提供与轮轴接近的开关，一旦泡罩成功地定位在定量施用位置中其就切断向马达的供电。这样的开关可以例如是机械的、光学的，或包括霍尔效应传感器。当需要剂量前进时可以提供用户致动的控制工具来重新启动马达。例如，显示屏730可以是触摸屏，按钮或滑块可以位于吸入器的外部上，或在包括接口管和定量施用腔室的空气流导管中的某处的吸入传感器可以检测用户穿过接口管吸入的时间以便触发马达。
图8图示了在干粉吸入器中使用的后一种实施例，其中被打开的泡罩通过压电振动器的动作来排空。正弦曲线810是穿过接口管的气流的迹线。阶梯方波820显示了得到的气流(例如，数字压强)传感器逻辑。线830指示在其中测量呼吸型式频率的时间段(这可以例如通过对传感器逻辑有响应的处理器完成)。线840指示在其中推进剂量的时间段。线850指示在其中振动压电的时间段。这可以任选地重复多个(例如4-12个，例如，8个)呼吸周期。点821指示检测吸入的地方，且点822指示检测呼出的地方。在点831处，处理器验证用户的呼吸型式是正确的用于根据与一些预定参数的对比来定量施用并决定递送药物。在点841处，剂量推进开始。在点842处，证实剂量推进的完成，例如使用光闸(photo gate)。在851处，击发(fired)压电。这可以在吸入过程中在特定点定时发生，例如，使向患者气道的特定区域的药物递送最大化。
图9是解释一个实施例泡罩条带推进方法900的程序框图。在910处，轮轴的凹穴接合泡罩条带的第一个空泡罩。在920处，轮轴借助于由驱动工具驱动的转位齿轮系旋转，以将泡罩条带的在前的第二个满泡罩移动至定量施用位置，从此处它可以排空。在930处，驱动工具暂时地脱离轮轴。在940处，在定量施用位置的第二个泡罩适当地被排空。适当地，在950处，进一步旋转轮轴以推进泡罩条带。然后可以将所述方法适当地重复一次或多次，直到泡罩条带的每个满泡罩已经排空。
图10图示了槽轮机构(Geneva drive)1000；其可以用于替代直齿轮和扇形齿轮布置以提供驱动工具从轮轴的暂时脱离。将扇形齿轮1022安装在携带销子1023的销齿轮1021上。销齿轮1021和扇形齿轮1022被驱动工具(直接地或间接地)驱动旋转。当销子1023进入马耳他齿轮(Maltese gear)1031中的狭槽1033之一时，马耳他齿轮1031被驱动旋转(这容易实现，因为在该点它不接触扇形齿轮1022)。随着销齿轮1021进一步旋转，销子1023更深地移动进狭槽1033，然后相对于狭槽逆转方向直到它再次从狭槽的嘴出现。在这发生的时间之前，扇形齿轮1022再次接触马耳他齿轮中的凹穴1034之一，从而阻断任何进一步旋转。马耳他齿轮1031因而经历转位旋转。如果凹穴1034成形以接受泡罩，马耳他齿轮1031可以是轮轴。
根据本发明的所有实施方案，不需要含有药物的泡罩条带和它的剂量推进机构。尽管吸入器的某些实施方案包括含有泡罩条带和剂量推进机构的可拆卸筒，但是涵盖替代实施方案，其中替代泡罩条带，将一个或多个剂量的干粉药物包括在装置内的替代类型的容器或隔室中，优选地在可拆卸筒中。换而言之，所述吸入器可以包括被容纳在可拆卸筒中的一个或多个剂量的干粉药物，其中所述一个或多个剂量任选地储存在泡罩条带中。根据某些实施方案，当将一个或多个剂量储存在除了泡罩腔体以外的容器中时，在一个剂量中的干粉药物的量可以更高，例如，约1mg至约70mg、或约1mg至约60mg、或约1mg至约50mg、或约1mg至约40mg、或约1mg至约30mg、或约1mg至约20mg、或约1mg至约10mg、或约1mg至约5mg、或约1mg至约4mg、或约1mg至约3mg、或约1mg至约2.5mg、或约1mg至约2mg。
转到图11，显示了图1A的吸入器100的剖视图。在一个实施方案中，吸入器100包括通道工具(例如，空气流导管1195)，其被构造成当用户穿过接口管1216吸入时允许空气穿过吸入器100移动。在一个实施方案中，吸入器100包括传感器1278(在图31中最佳看到)，其被构造成检测穿过空气流导管1195的气流并在检测到气流时向控制器发送信号。在一个实施方案中，所述控制器被构造成当传感器1278检测到空气流时(在某些情况下，当检测到第一个空气流时)激活泡罩条带推进机构，诸如上面揭示的那个。所述泡罩条带推进机构被构造成将泡罩130推进固定的距离(例如，一个泡罩的长度)，使得泡罩130紧密靠近(或在一个实施方案中邻近或实质上邻近)与定量施用腔室1122(如上面所解释的，例如)流体连通的隧道1152。在一个实施方案中，外壳1102包括隧道1152且所述隧道与定量施用腔室1122流体连通。在一个实施方案中，将膜构造成覆盖定量施用腔室1122的开放端。在一个实施方案中，换能器150面对膜1166(在图32中最佳看到)。在某些实施方案中，用于将振动工具与膜1166分离的分隔装置(例如，在图32中所示的间隔件1286)定位在换能器150和膜1166之间。在一个实施方案中，所述控制器被构造成当检测到激活事件时激活换能器150。在一个实施方案中，需要多次吸入的检测才能触发换能器150的激活。例如，所述控制器可以被构造成当传感器1278检测到空气流时(在某些情况下，当检测到后续空气流时，例如，第二个、第三个或以后)激活换能器150。换能器150被构造成振动，由此振动膜1166，以将来自泡罩130的药物气雾化并穿过隧道1152转移进定量施用腔室1122中。在一个实施方案中，换能器150的振动也会将气雾化的药物穿过定量施用腔室1122中的开口1148、穿过出口通道1182递送至用户，如在下面更详细地揭示的。在一个实施方案中，换能器150被构造成将声学振动转移至膜。在某些实施方案中，换能器150被构造成经由声学振动和/或物理振动将振动转移至膜1166。在一个实施方案中，将一个或多个元件(例如，定量施用腔室、换能器、膜、出口通道)构造成通过共同共振频率和/或声阻抗匹配实现有效能偶联，如在下面更详细地揭示的。
本发明的实施方案涉及定量施用腔室，其可以是为超声合成喷射设计的模铸音室(acoustic chamber)。根据优选的实施方案，所述室的形状已经为经由合成喷射的粉末递送进行了优化。优选地，使用精确模塑提供薄室顶和一个或多个小喷射孔，即，穿过室壁延伸的开口。
根据优选的实施方案，所述定量施用腔室的设计帮助实现下述目的：足够的体积以允许合成喷射药物递送，同时具有与商购可得的压电换能器的共振频率匹配的共振频率；从音室的合成喷射的实现，同时提供足够流出面积以快速地递送药物；和足够冗余(redundancy)以防止由孔的间断堵塞造成的递送功能损失。
在优选的实施方案中，所述定量施用腔室的几何形状被构造成使得，所述定量施用腔室可以在与压电换能器相同或类似的频率(例如，约37kHz至约42kHz)共振。腔室几何形状也可以被构造成提供强合成喷射和均匀剂量递送。如在下面更详细地讨论的，优选地调节声共振频率以匹配压电换能器的机械共振频率；也就是说，以匹配消耗最大实际功率时的频率，且因此实现期望的机械位移。
优选地，所述定量施用腔室的几何形状、大小和孔布局使所述腔室能够在与压电换能器的共振频率一致的特定频率共振，以便提供快速开始合成喷射和对抗温度效应的最大稳健性，所述温度效应倾向于在相反方向移动压电换能器和音室的共振频率。
根据优选的实施方案，所述容器(例如，泡罩)相对于所述定量施用腔室的定量施用位置不同于现有技术的DPI，即，干粉药物不可定位成直接邻近压电换能器，但是可以从容器中升起并穿过隧道进入定量施用腔室。相反，现有技术描述了这样的布置：其中粉末定位成直接邻近振动元件。
根据一个实施方案，所述吸入器包括：被构造成容纳药物的定量施用腔室；与所述定量施用腔室面对的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化；和在所述定量施用腔室和所述换能器之间的膜，所述膜附连到所述定量施用腔室，其中当所述换能器被激活时所述吸入器产生合成喷射以将气雾化的药物递送至用户。
根据一个实施方案，所述定量施用腔室的几何形状、大小和孔布局被构造成使得，当所述换能器被激活时所述吸入器产生合成喷射以将气雾化的药物递送至用户，其中所述合成喷射造成药物在短至100毫秒(例如，约100ms至约1000ms、或约100ms至约800ms、或约100ms至约500ms)中响应于所述换能器的激活(即，换能器的爆发)被排出到出口通道中。
根据一个实施方案，所述药物递送装置包括定量施用腔室和与所述定量施用腔室面对的换能器，所述定量施用腔室包括内部，所述内部被构造成含有干粉药物(例如，所述定量施用腔室可以含有已经从泡罩转移的干粉药物)。所述定量施用腔室和换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室响应于所述换能器的激活而共振。所述定量施用腔室具有特定内部形状、内部高度和一个或多个开口的位置，它们被构造成在换能器激活后造成干粉药物变得气雾化和经由合成喷射从定量施用腔室递送。优选地，所述定量施用腔室的内部形状至少部分地由下侧壁限定，所述下侧壁过渡至肩，所述肩过渡至从下侧壁延伸离开的顶点，且所述顶点会聚至一点，其中所述定量施用腔室的一个或多个开口被设置在所述顶点。构造所述定量施用腔室的内部高度，使得压强振荡(例如，在一个或多个波腹)足够高以造成干粉药物变得气雾化和从一个或多个开口递送。优选地，当所述换能器被激活时，所述一个或多个开口设置在定量施用腔室的一个或多个波腹。
根据该实施方案，定量施用腔室的(1)内部形状、(2)内部高度和(3)一个或多个开口的位置中的每个会影响粉末的解聚集和/或递送。例如，合成喷射的开始速度、最大合成喷射、递送剂量/爆发、总递送剂量和空气动力学粒度分布中的一个或多个可以被定量施用腔室的内部形状、内部高度和一个或多个开口的位置中的一个或多个的变化影响。优选地，定量施用腔室的内部形状和高度被构造成使得，换能器和定量施用腔室的组合声共振足以造成具有在本文描述的优选范围(例如，约6μm或更小)内的MMAD的干粉药物的气雾化和递送，优选地具有在本文描述的优选范围内的细颗粒分数，例如，至少30％。优选地在本文描述的时间范围内达到最大合成喷射，例如，在从换能器激活开始约500ms或更小内。
如在图40显示的实施方案中所示，在定量施用腔室内的某些区域(将波节标记为“N”)当换能器被激活时表现出极少的压力下振荡或不表现出压力下振荡，而其它区域(将波腹标记为“A”)当换能器被激活时表现出较高的压力下振荡。在定量施用腔室内的最高量的合成喷射，即，搅拌定量施用腔室的内容物的内部喷射的发生，发生在存在高压振荡的那些区域，而合成喷射不会发生(或最小地发生)在不具有振荡压力或具有非常小的振荡压力的那些区域。换而言之，波腹表现出与波节相比更高的压力下振荡。在定量施用腔室中的开口优选地置于一个或多个高振荡压力区域(“波腹”)，而不是小或无振荡压力的区域(“波节”)，使得合成喷射可以在开口处最大化。优选地，定量施用腔室形状(包括在孔附近的它的圆锥形构型)阻止粉末进入波节和在波腹处达到合适的振荡压力强度。根据一个优选的实施方案，当定量施用腔室的开口定位在波腹区域中的圆锥形构型(在此处存在与波节相比更高的压力下振荡)处时，发生最佳合成喷射。基于腔室的尺寸和形状(例如，使用软件)，通过本征频率分析的常规方法可以确定在腔室内的波节和波腹的位置。
关于换能器的频率范围(例如，37-42kHz)，并非定量施用腔室的所有内部高度会提供合适的合成喷射、剂量递送和空气动力学粒度分布(APSD)，因为所述内部高度会影响系统的声共振，包括波节和波腹的位置。在某些情况下，如果改变定量施用腔室的内部高度，也必须改变换能器的激活频率，以便匹配新定量施用腔室形状的新声共振。在其它情况下，换能器的激活频率可能对于不同的内部高度保持相同，只要那些高度在开口处提供足够高的振荡压力。根据一个实施方案，如在图42中所示，具有内部高度X的定量施用腔室具有与换能器的共振频率大约相同的共振频率Y；且具有大约2倍、或1.7倍至2.3倍的内部高度(即，在下一个近似谐波处)的定量施用腔室具有大约相同的共振频率Y，因为在下一个近似谐波处，波腹(高振荡压力)再次位于定量施用腔室的开口处。
根据一个实施方案，通过延长下侧壁1126，可以调节定量施用腔室的内部高度，如图43B中的短划线所示。例如，定量施用腔室的内部高度可以是在约8mm至约12mm之间，或在约9mm至约11mm之间。根据图43A所示的一个实施方案，当定量施用腔室具有与换能器的共振频率(在约37kHz至约42kHz之间)大约相同的共振频率时，所述内部高度是在约4mm至约6mm之间，或在约5mm至约6mm之间。根据图43B所示的一个替代实施方案，当所述换能器在37-42kHz的相同频率被激活时，定量施用腔室的内部高度是图43A所示的内部高度的约2倍，或约1.7-2.3倍内部高度，或约1.7-2.1倍内部高度，例如，在约8mm至约12mm之间，或在约9mm至约11mm之间。例如，发现具有约5.5mm(X)的内部高度的定量施用腔室具有与具有约9.9mm(约1.8X)至约10.5mm(约1.9X)之间的内部高度的定量施用腔室大约相同的共振频率，这是由于波腹在开口处的类似位置，如在合成喷射和剂量递送中的类似表现所证实的。
根据一个实施方案，所述合成喷射包括当所述换能器被激活无限时间量时的最大速度。在某些实施方案中，可以在操作换能器的相对短的时间量中达到所述最大速度。在一个实施方案中，当所述换能器被激活例如约100ms至约1000ms、或约100ms至约800ms、或约100至约500毫秒时，达到所述最大速度。
根据一个实施方案，所述定量施用腔室包括垂直侧壁，其中所述垂直侧壁过渡至肩，所述肩相对于定量施用腔室内部是凹陷的。所述肩优选地过渡至斜面，所述斜面从侧壁延伸离开并朝向定量施用腔室的中心。换而言之，定量施用腔室1122优选地包括具有下侧壁1126(例如，垂直侧壁)的第一部分1128，具有中间侧壁1138(例如，包括肩)的第二部分1130，和具有上侧壁1140(例如，从侧壁延伸离开的斜面，围绕轴线1124径向地设置并在点1136处会聚以形成圆锥形断面)的第三部分1132。在一个实施方案中，下侧壁1126限定圆柱形部分，且上侧壁1140限定圆锥形部分。
根据一个实施方案，所述斜面过渡至具有比所述肩的半径更小的曲率半径的顶点。所述定量施用腔室进一步包括在所述顶点中的一个或多个开口(例如，1-10个开口，1-8个开口，1-6个开口，1-4个开口，2-10个开口，2-8个开口，2-6个开口，或2-4个开口)。在一个示例性实施方案中，所述定量施用腔室具有4个开口。本文中使用的术语“顶点”优选地表示由上侧壁1140限定的定量施用腔室的圆锥形部分，其会聚至一点1136，即，“顶点”不仅表示点1136，而且表示由过渡至所述点的上侧壁所限定的圆锥形部分。所述顶点的点优选地是圆形的或尖的。定位于所述顶点中的一个或多个开口优选地定位成比所述肩更靠近所述点。
图41A提供了具有设置在顶点1136中的开口的定量施用腔室的一个实施例，这不同于图41B，后者显示了没有顶点且开口替代性地设置在没有会聚至一点的拱顶区域内的定量施用腔室。申请人已经发现，根据某些实施方案，当将定量施用腔室的开口(孔)设置在顶点内而不是没有会聚至一点的平顶或拱顶区域内时，会改善合成喷射；例如，当所述换能器被激活例如约100ms至约1000ms、或约100ms至约800ms、或约100至约500毫秒时，达到最大速度。不受任何理论约束，据信，圆锥形部分的形状会促成在开口附近的合适振荡压力(一个或多个波腹)的实现。优选地，所述多个开口中的每个具有在圆上等距间隔的中心点，所述圆具有在由顶点限定的轴线上的它的中心点。
所述顶点优选地具有小于定量施用腔室的其余部分的壁厚度的顶点壁厚度，即，包括开口的定量施用腔室的圆锥形部分具有的壁厚度是垂直侧壁(也被称作下侧壁)的厚度，或小于定量施用腔室的其余部分(例如，下侧壁和包括肩的中间侧壁)的壁厚度。每个开口的长宽比(即，通路的长度与横截面或直径之比)优选地是至少0.5，且优选地大于或等于约1，帮助确保在通路中来回移动的气体团被建立为离散的、充分形成的空气块。申请人已经发现，当定量施用腔室的壁(而不是顶点)不是太薄且具有比设置开口的顶点部分的厚度更大的厚度时，换能器的机械和声能被更有效地转移至定量施用腔室，以便更好地保留振动能。
根据一个实施方案，所述顶点壁厚度是约0.002英寸(0.05mm)至约0.03英寸(0.8mm)，更优选约0.004英寸(0.10mm)至约0.02英寸(0.5mm)，更优选约0.004英寸(0.10mm)至约0.01英寸(0.25mm)，更优选约0.006英寸(0.15mm)至约0.01英寸(0.25mm)。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约98％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约95％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约90％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约85％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约80％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约75％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约70％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约65％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度是定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约60％。在一个实施方案中，所述顶点壁厚度小于定量施用腔室的其余部分的最大壁厚度的厚度的约50％。在一个实施方案中，所述定量施用腔室的其余部分的厚度是实质上均匀的。
根据一个实施方案，所述开口将定量施用腔室流体连接至出口通道，其中气雾化的药物响应于所述换能器的激活穿过出口通道从定量施用腔室递送至用户。根据一个实施方案，每个开口具有约0.005英寸(0.13mm)至约0.05英寸(1.3mm)、或约0.008英寸(0.2mm)至约0.04英寸(1.0mm)的直径，更优选约0.01英寸(0.25mm)至约0.05英寸(1.3mm)，或约0.01英寸(0.25mm)至约0.04英寸(1.0mm)，或约0.01英寸(0.25mm)至约0.03英寸(0.76mm)；例如，约0.019英寸(0.48mm)±0.012英寸(0.30mm)，优选约0.015(0.38mm)英寸至约0.03英寸(0.76mm)。
根据一个实施方案，所述吸入器包括以下至少一个：a)在垂直侧壁之间的定量施用腔室的体积与在垂直侧壁上方的定量施用腔室的体积之比是约0.9至约1.5，b)垂直侧壁的高度与定量施用腔室的高度之比是约0.25至约0.5，和c)定量施用腔室的高度与定量施用腔室的下部直径之比是约0.5至约0.65。
根据一个实施方案，所述定量施用腔室包括入口(优选地延伸穿过斜面)，所述入口被构造成将药物从容器(例如，泡罩)递送进定量施用腔室。优选地，所述入口具有环绕隧道轴线设置的纵向壁，所述容器具有开放平面，且所述隧道轴线是相对于开放平面倾斜的或垂直的。优选地，所述定量施用腔室具有腔室对称轴线，且所述腔室轴线与所述隧道轴线横切。例如，在入口轴线和腔室轴线之间的角是约15°至约25°。术语“横切”优选地指横过轴线延伸。
根据一个实施方案，所述入口包括与定量施用腔室流体连通的隧道，所述隧道被构造成具有以下至少一个：(a)约4至约7.5的顶长度与底长度之比，(b)约1.5至约3的顶长度与中值长度(median length)之比，和(c)约1.25至约3的中值长度与底长度之比。隧道直径与定量施用腔室直径之比可以是约0.2至约0.4。
在下面参考附图更详细地描述了定量施用腔室的实施方案。
在某些实施方案中，如例如在图11中所示，吸入器100包括定量施用腔室外壳1102。优选地，定量施用腔室外壳1102的至少一部分限定定量施用腔室1122的形状。在一个实施方案中，定量施用腔室外壳1102形成空气流导管1195的边界，使得空气流动穿过吸入器100并夹带从定量施用腔室1122离开的药物进入出口通道1182，以将药物递送给用户。现在转向图12-13，显示了外壳1102的一个实施方案。在一个实施方案中，外壳1102包括上表面1104，所述上表面1104包括空气流导管1195的部分(空气流导管1195在图18中最佳看到)。在一个实施方案中，所述外壳包括在上表面1104下方的主体1103，所述主体1103包括定量施用腔室1122(在图13中最佳看到)。空气流导管1195的部分的边界可以包括侧壁1106，所述侧壁1106从外壳1102的上表面1104延伸。在上表面1104(在图12中最佳看到)和侧壁1106之间的连接部的过渡可以呈半径或倒角(chamfer)的形式。在一个实施方案中，为了促进穿过吸入器100的空气的层流，构造通道工具(例如，空气流导管1195)。在一个实施方案中，上表面1104和侧壁1106是平滑的，以促进穿过通道工具(例如，空气流导管1195)的层流，如在下面更详细地揭示的。在一个实施方案中，上表面1104和侧壁1106限定外壳体积1107。在一个实施方案中，上表面1104是外壳体积1107的第一边界，侧壁1106是外壳体积1107的第二边界，且外壳体积1107在至少一侧敞开。在一个实施方案中，腔室顶1110的部分与定量施用腔室1122反向从上表面1104延伸离开。在一个实施方案中，腔室顶1110包括定量施用腔室1122的上部分，且由上表面1104的至少一部分限定的平面与腔室顶1110和/或定量施用腔室1122相交。在一个实施方案中，所述腔室顶与所述上面是共面的。在一个实施方案中，腔室顶1110相对于上表面1104凹陷。上表面1104可以包括被构造成围绕腔室顶1110的溜槽(trough)1112。溜槽1112可以相对于腔室顶1110和上表面1104中的每个凹陷。在一个实施方案中，外壳1102是包括上表面1104和定量施用腔室1122的整体元件。在一个实施方案中，外壳1102包括含有定量施用腔室1122的第一元件和含有上表面1104的第二元件，其中所述第一元件和第二元件彼此联接。
在一个实施方案中，定量施用腔室外壳1102包括臂1114，所述臂1114通常从上表面1104离开地延伸以经由压配合、焊接、紧固件(例如，螺钉、销钉、锚、热杆)、粘合剂等将外壳1102至少部分地固定至底板590(图5A)。外壳1102可以包括唇状物1116，所述唇状物1116被构造成随着泡罩条带450的背衬带452如前面所述从所述条带剥离而接触所述背衬带452(在图4A中最佳看到)。唇状物1116和背衬带452之间的接触可以帮助从泡罩条带450剥离背衬带452。在一个实施方案中，唇状物1116是圆形边缘以防止撕断背衬带或可以具有相对小的半径使得存在相对小的接触表面积，这可以减小背衬带452和唇状物1116之间的摩擦。臂1114也可以抵抗随着背衬带452从泡罩条带450剥离而施加于外壳1102的任何转矩力。在一个实施方案中，臂1114包括下边缘1118和半径1120。在一个实施方案中，下边缘1118和半径1120是轨道的部分以随着泡罩条带接合轮轴440而导引泡罩条带450。在一个实施方案中，选择半径1120以通常跟随轮轴440的半径。这可能允许不同大小的泡罩与吸入器一起使用。
在某些实施方案中，定量施用腔室外壳1102包括与泡罩130和出口通道1182流体连通的内部通道。例如，所述通道被构造成允许将来自泡罩130的药物气雾化和递送至用户。在某些实施方案中，所述通道包括定量施用腔室1122和隧道1152。图13是外壳1102沿着图12的线13-13的剖视图。在一个实施方案中，定量施用腔室1122被构造成容纳来自泡罩130(或容器)的药物或其它物质并将所述药物穿过出口通道1182递送至用户，如例如在下面更详细地描述的。
在一个实施方案中，定量施用腔室1122包括具有下侧壁1126的第一部分1128、具有中间侧壁1138的第二部分1130和具有上侧壁1140的第三部分1132。在一个实施方案中，下侧壁1126限定圆柱形部分，上侧壁1140限定圆锥形部分。在一个实施方案中，定量施用腔室1122包括对称轴线1124，围绕它设置(例如，径向地设置)定量施用腔室1122的下侧壁1126、中间侧壁1138和上侧壁1140的至少一部分。定量施用腔室1122因此可以包括在至少一个平面中的圆形横截面。下侧壁1126可以具有从外壳1102的外表面1134延伸的垂直部分。在一个实施方案中，下侧壁1126从外表面1134向外壳1102的上表面1104延伸。第一部分1128、第二部分1130和第三部分1132可以是整体元件，或可以包括一个或多个单独元件，所述元件联接到一起以形成定量施用腔室；例如，下侧壁1126或其部分可以联接包括中间侧壁1138和上侧壁1140的元件以形成定量施用腔室。
在一个实施方案中，外壳1102包括限定下侧壁1126的下部分的拱起(crown)1135。在一个实施方案中，拱起1135被构造成从外壳1132的下表面1137突起(在图13和16中最佳看到)。拱起1135包括内面1139和外面1141。内面1139和/或外面1141成形为分别包括内径和外径。在一个实施方案中，内面1139与下侧壁1126的部分邻近。尽管在图13中将下侧壁1126显示为通常直的部分，但是下侧壁也可以是弯曲的，随着侧壁从外表面1134延伸离开而向内地/向外地成角，阶梯状(stepped)，或提供足够合成喷射和剂量递送的任意其它形状。定量施用腔室1122包括沿着从外壳1102的外表面1134至腔室的顶点1136的对称轴线1124测量的高度，如在下面更详细地揭示的。在一个实施方案中，腔室1110的顶部(在图12中最佳看到)包括顶点1136，其包括小于定量施用腔室1122的其余部分的壁厚度的顶点壁厚度。
在一个实施方案中，定量施用腔室1122的高度包括第一部分1128、第二部分1130和第三部分1132的组合高度。在一个实施方案中，下侧壁1126限定占腔室高度的10％-75％的第一部分高度。在一个实施方案中，所述第一部分高度是腔室高度的20％-70％。在一个实施方案中，所述第一部分高度是腔室高度的30％-65％。在一个实施方案中，所述第一部分高度是腔室高度的约40％-60％。在一个实施方案中，所述第一部分高度是腔室高度的约50％-55％。在一个实施方案中，定量施用腔室1122的高度与第一部分1128的直径之比是约0.5至约0.65。在一个实施方案中，定量施用腔室1122的高度与第一部分1128的直径之比是约0.55至约0.6。在一个实施方案中，定量施用腔室的长度与第一部分1128的直径之比是约0.4至约0.75。在一个实施方案中，第一部分1128的体积与第二部分1130和第三部分1132的组合体积之比是约0.8至约1.3。
在图13中图示的示例性的定量施用腔室1122包括第二部分1130，其具有由邻近下侧壁1126的中间侧壁1138限定的周界(perimeter)。在一个实施方案中，中间侧壁1138被构造成相对于腔室1122的内部是凹陷的，且凹陷的部分可以由具有半径1133的弧限定，当在横截面中观看定量施用腔室1122时可以看到所述弧，如在图13中。在一个实施方案中，中间侧壁1138相对于腔室1122的内部是凹陷的，且中间侧壁具有半径1133，所述半径1133具有在腔室的内部中的中心点。在一个实施方案中，所述中间侧壁包括沿着中间侧壁1138的高度的连续半径1133。在一个实施方案中，中间侧壁1138包括各自具有不同半径的部分(未显示)。在一个实施方案中，中间侧壁1138包括向腔室1122的内部凸出的第一半径和向腔室的内部凹陷的第二半径(未显示)。在一个实施方案中，中间侧壁1138是包括从下侧壁1126至上侧壁1140的过渡的阶梯状部分。在一个实施方案中，中间侧壁1138包括在上侧壁1140和下侧壁1126之间的斜切的或倒角的过渡。在一个实施方案中，中间侧壁1138包括在上侧壁1140和下侧壁1126之间的斜切面，所述斜切面相对于下侧壁1126以斜角设置。
如图13中所示，第三部分1132由围绕轴线1124径向地设置的上侧壁1140限定以形成圆锥形断面。在图13中所示的示例性中间侧壁1138被构造成过渡至从下侧壁1126延伸离开的上侧壁1140。在一个实施方案中，上侧壁1140相对于腔室轴线1124成角。在一个实施方案中，上侧壁1140随着它在中间侧壁1138和顶点1136之间延伸而具有连续斜面。在一个实施方案中，上侧壁1140具有相对于轴线1124成第一角的第一斜面部分和相对于轴线1124成第二角(未显示)的第二部分，所述第二角不同于所述第一角。在一个实施方案中，上侧壁1140包括第一部分1144(其中形成上侧壁1140的外壳1102具有第一厚度)和具有第二厚度的第二部分1146，其中所述第二厚度小于所述第一厚度。在一个实施方案中，在外壳1102的上表面1104中的溜槽1112包括在第一部分1144和第二部分1146之间的分界线。
仍然参考图13，上侧壁1140的部分延伸超出外壳1102的上表面1104。在一个实施方案中，顶点1136是上侧壁1140的延伸超出上表面1104的部分。换而言之，腔室顶1110(在图12中最佳看到)包括会聚至一点1136的顶点。尽管在图13中显示了具有优选的圆锥形形状的腔室顶1110，但是所述腔室顶可以具有期望的替代形状。在一个实施方案中，包括顶点1136的上侧壁1140的部分沿着顶点1136的长度具有均匀厚度。
一个或多个开口1148被构造成延伸穿过上侧壁1140以提供在定量施用腔室1122和出口通道1182之间的流体连通。优选地，至少在所述开口周围的顶点区域满足在US 7,318,434中所述的关于合成喷射的下述参数：1)每个开口的长宽比(即，通路的长度与横截面或直径之比)优选地是至少0.5，且优选地大于或等于约1。在某些实施方案中，该长宽比帮助确保在通路中来回移动的气体团被建立为离散的、充分形成的空气块；和2)所述气体在通路中来回移动的距离优选地是通路的横截面或直径的约2倍(greater than abouttwo times)。这帮助确保由产生的涡旋解聚的干粉在所述气体在通路中向后移动之前具有机会逃离涡旋的存在。
在一个实施方案中，包括顶点1136的上侧壁1140的部分具有逐渐变小的厚度。例如，上侧壁1140可以具有邻近溜槽1112的部分的第一厚度和在顶点1136的尖部处的部分的第二厚度(不同于所述第一厚度)。在一个实施方案中，所述第一厚度大于所述第二厚度。在一个实施方案中，所述第一厚度小于所述第二厚度。在一个实施方案中，上侧壁1140可以在所述第一厚度和所述第二厚度之间阶梯变化或突然变化。在一个实施方案中，上侧壁1140在所述第一厚度和所述第二厚度之间逐渐过渡。在一个实施方案中，顶点1136在顶点峰处具有比中间侧壁1138的半径1133小的曲率半径1151。
一个或多个开口1148被构造成延伸穿过上侧壁1140以提供定量施用腔室1122和出口通道1182之间的流体连通。在一个实施方案中，开口1148各自具有在圆(未显示)上等距离分布的中心点，所述圆具有在腔室1122的轴线1124上的圆心和约0.5mm至约1.0mm的半径。在一个实施方案中，腔室1122包括单个开口1148。在一个实施方案中，定量施用腔室1122包括四个开口1148。在一个实施方案中，开口1148围绕轴线1124不对称地定位。在一个实施方案中，开口1148之一定位在轴线1124上。在一个实施方案中，开口1148具有约0.019英寸(0.48mm)±0.012英寸(0.30mm)的直径，优选约0.015(0.38mm)英寸至约0.03英寸(0.76mm)。在一个实施方案中，每个开口1148具有围绕它自己的对称开口轴线1150设置的开口侧壁。在一个实施方案中，至少一个开口1148具有与定量施用腔室1122的轴线1124横切的对称开口轴线1150。在一个实施方案中，至少一个开口1148的开口轴线1150与上侧壁1140垂直。在一个实施方案中，定量施用腔室1122包括超过一个开口1148，每个具有轴线1150，它们可能都彼此平行，一条不与气体平行，一条垂直于上侧壁1140的表面，和/或一条与腔室轴线1124平行。在一个实施方案中，开口1148的直径可能受顶点1136中的开口的数目影响。例如，具有两个开口1148的腔室1122可能具有比具有四个开口的腔室更大的开口直径，使得定量施用腔室具有一致的总开口表面积，不论开口的数目。开口1148被构造成具有任何期望的形状(例如，圆形、椭圆形、矩形等)，前提条件是，它们允许气雾化的药物在其中穿过。在一个实施方案中，开口1148具有经选择的大小，以确保药物具有允许它递送至用户的肺的大小。
仍然参考图13，外壳1102的一个实施方案包括隧道1152，所述隧道1152被构造成为定量施用腔室1122和泡罩130(在图11中最佳看到)或定位在外壳1102外面的另一种物质来源之间的流体连通提供通道。隧道1152被构造成包括上隧道壁1154和下隧道壁1156。在一个实施方案中，隧道1152的横截面形状是圆形。在一个实施方案中，隧道1152的横截面形状是正方形、椭圆形、矩形、任何多角形形状等。在一个实施方案中，隧道1152延伸穿过下侧壁1126，且通常垂直于下侧壁1126，使得上隧道壁1154和下隧道壁1156通常具有相等长度。
在一个实施方案中，隧道1152的轴线1158相对于腔室轴线1124是倾斜的。在一个实施方案中，隧道1152延伸穿过腔室1122的上侧壁1140。在一个实施方案中，隧道轴线1158相对于腔室轴线1124是倾斜的，上隧道壁1154与上侧壁1140相交，且下隧道壁1156与中间侧壁1138或下侧壁1126相交，使得上表面1156和下隧道壁1156的长度彼此不同，且上隧道壁1154相对于紧邻的腔室内表面的角1160不同于下隧道壁1156相对于邻近的腔室内表面的角1162。在一个实施方案中，上隧道壁1154和下隧道壁1156围绕隧道轴线1158均匀地径向设置。在一个实施方案中，上隧道壁1154和下隧道壁1156通常彼此平行。在一个实施方案中，上隧道壁1154和下隧道壁1156朝向隧道轴线1158会聚。在一个实施方案中，上隧道壁1154和下隧道壁1156之一是总体上直的，且上隧道壁1154和下隧道壁1156中的另一个不是直的(例如，弯曲的、阶梯状、弯的)。在一个实施方案中，隧道轴线1158是直的。在一个实施方案中，隧道轴线1158包括弯曲、曲线等。
在一个实施方案中，上隧道壁1154的长度与隧道1152的平均直径之比是约4至约7.5。在一个实施方案中，上隧道壁1154的长度与隧道1152的中值长度之比是约1.5至约3。在一个实施方案中，下隧道壁1156的长度与隧道1152的中值长度之比是约1.25至约3。在一个实施方案中，隧道1152的直径与腔室1122的直径之比是约0.2至约0.4。在一个实施方案中，隧道轴线1158和腔室轴线1124之间的角1164是约100°至约150°。在一个实施方案中，角1164是约100°至约140°。在一个实施方案中，角1164是约100°至约130°。在一个实施方案中，角1164是约20°。在一个实施方案中，下隧道壁1156定位在侧壁1126和中间侧壁1138的交点。在一个实施方案中，下隧道壁1156定位在中间侧壁1138和上侧壁1140的交点。在一个实施方案中，下隧道壁1156和外壳1102的外表面1134之间的长度大于上隧道壁1154在定量施用腔室1124中的进入点和顶点1136之间的距离。在一个实施方案中，隧道轴线1158相对于含有泡罩面1168(在图1H中最佳看到)的平面是倾斜的。在一个实施方案中，上隧道壁1154限定上隧道壁平面，下隧道壁1156限定下隧道壁平面，其中所述上隧道壁平面和所述下隧道壁平面各自的延伸段在定量施用腔室1122外面相交。
定量施用腔室外壳1102从特定材料制成，所述特定材料促进气雾化的药物在定量施用腔室1122中的流动和穿过空气流导管1195的至少一部分的空气流动，同时减少或消除药物在空气流导管的表面上的沉积。在一个实施方案中，外壳1102由丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)形成。外壳1102可以包括抗静电的添加剂或涂层诸如由明尼苏达州的RTP Companyof Winona制造的Permastat。在其它实施方案中，外壳1102由PVC、聚酯薄膜、ABS、不锈钢或将避免与泡罩条带中的药物反应的任意其它材料制成。在一个实施方案中，外壳1102将振动从换能器150转移至泡罩条带131，如在下面更详细地揭示的。外壳1102可以从单一材料制成，或不同部分可以从不同材料制成。例如，定量施用腔室1122的下侧壁1126、中间侧壁1138和上侧壁1140可以包括第一种材料，且外壳1102的上表面1104可以包括第二种材料。
根据优选的实施方案，将膜附着于定量施用腔室并将腔室联接至振动元件。本文中使用的膜优选地是设置在换能器的面和定量施用腔室的内部之间的材料层(例如，作为隔离物)，其中所述材料层优选地是柔韧的。所述膜优选地满足下述标准：生物相容的；有效地将振动转化成适当水平的声活动的适应材料；对损害的稳健性；可靠附着于定量施用腔室材料；和具有适当的热膨胀系数。优选地，所述膜能够在吸入器的预期寿命中在预期的环境条件下保持张力和附着，且保持光滑和平整，同时提供向定量施用腔室声共振的有效震动转移。总之，所述膜的材料和张力应当优化从换能器向定量施用腔室的能量转移，使得可以实现合成喷射的快速开始和递送剂量均匀度。
根据一个实施方案，所述吸入器包括：被构造成容纳药物的定量施用腔室；与所述定量施用腔室面对的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化；和在所述定量施用腔室和所述换能器之间的膜，所述膜铺开跨过定量施用腔室开口并附连到定量施用腔室；其中当所述换能器被激活时所述装置产生合成喷射以将气雾化的药物递送至用户。
根据另一个实施方案，所述药物递送装置包括含有内部的定量施用腔室，所述内部被构造成含有干粉药物；与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；和在所述定量施用腔室和所述换能器之间的膜，所述膜铺开跨过定量施用腔室开口(和优选地附连到定量施用腔室)，所述膜由具有厚度的材料构成。根据该实施方案，膜材料和厚度影响粉末的解聚集和/或递送。例如，合成喷射的开始速度、最大合成喷射、递送剂量/爆发、总递送剂量和空气动力学粒度分布中的一种或多种可以受膜材料或厚度的变化影响。优选地，选择膜材料和它的厚度，使得换能器、定量施用腔室和膜的组合声共振足以造成具有在本文描述的优选范围内的MMAD的干粉药物的气雾化和递送，例如，约6μm或更小，优选地具有在本文描述的范围内的细颗粒分数，例如，至少30％。优选地在本文描述的优选时间范围内(例如，在从换能器激活开始约500ms或更小内)达到最大合成喷射。
根据一个实施方案，所述膜具有至少30Mpa的拉伸强度(MD或机器方向)，更优选地至少40MPa，或至少50MPa，或至少60MPa，或至少70MPa，或至少80MPa，或至少90MPa，或至少100MPa，或至少120MPa，或至少150MPa，或至少200MPa；例如约30MPa至约200MPa，或约40MPa至约200MPa。根据一个实施方案，所述膜具有7.0GPa或更小、或6.0GPa或更小、或5.0GPa或更小的拉伸模量；例如，约1.0GPa至约7.0GPa、或约1.0GPa至约6.0GPa。根据一个实施方案，所述膜具有至少50％、或至少75％、或至少100％的拉伸伸展率(tensile elongation atyield)(MD或机器方向)；例如，约50％至约300％伸展率，或约75％至约300％伸展率，或约100％至约300％伸展率。根据一个实施方案，所述膜具有小于120ppm/℃、或小于100ppm/℃、或小于90ppm/℃、或小于80ppm/℃、或小于70ppm/℃的热膨胀(CTE)系数；例如，约10ppm/℃至约100ppm/℃，或约10ppm/℃至约90ppm/℃，或约10ppm/℃至约80ppm/℃，或约10ppm/℃至约70ppm/℃。根据一个实施方案，所述膜具有至少60℃、或至少70℃、或至少80℃、或至少90℃、或至少100℃的Tg(玻璃化转变温度)；例如，约50℃至约250℃，或约60℃至约250℃，或约60℃至约200℃，或约60℃至约175℃。
根据一个实施方案，所述膜具有下述特征中的一个或多个：至少30Mpa的拉伸强度(MD)，7.0GPa或更小的拉伸模量，至少50％的拉伸伸展率(tensile elongation)(MD)，小于100ppm/℃的CTE，和至少60℃的Tg。这样的材料的非限制性例子包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethelyne terephthalate)(PET)(例如，813)、聚醚醚酮(PEEK)(例如，2000-050)、聚碳酸酯(例如，SD8B14)、聚砜(例如，)、聚醚酰亚胺(例如，)、聚偏氟乙烯(例如，)和聚氯乙烯。
根据另一个实施方案，所述膜具有下述特征中的一个或多个：至少40Mpa的拉伸强度(MD)，6.0GPa或更小的拉伸模量，至少75％的拉伸伸展率(MD)，小于100ppm/℃的CTE，和至少70℃的Tg。优选地，所述膜是可热密封至定量施用腔室的材料。在一个实施方案中，所述膜由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)(例如，813)、聚醚醚酮(PEEK)(例如，2000-050)、聚碳酸酯(例如，SD8B14)、聚砜(例如，)、聚醚酰亚胺(例如，)、聚偏氟乙烯(例如，)、聚氯乙烯或具有一种或多种本文描述的性能(例如，拉伸强度、拉伸模量、拉伸伸展率、CTE、Tg等)的类似材料之一制成。
根据一个实施方案，所述膜是在约0.15N/mm至约1.0N/mm、或0.2N/mm至约1.0N/mm、或约0.2N/mm至约0.8N/mm、或约0.2N/mm至约6N/mm的拉伸力下(当与定量施用腔室一起组装时测得)。根据一个实施方案，所述膜具有约30um至约150um、或约40um至约100um、或约40um至约70um、或约40um至约60um、或约50um至约80um的厚度。根据一个实施方案，所述膜材料选自PET、聚碳酸酯和PEEK中的至少一种。根据另一个实施方案，所述膜材料选自PET和聚碳酸酯中的至少一种。根据一个实施方案，所述膜具有为腔室高度的约0.38％至约0.43％的膜厚度。在下面参考附图更详细地描述膜的实施方案。
在一个实施方案中，将膜1166联接到外壳并盖住通向定量施用腔室1122的开口，使得当换能器150被激活时振动膜。现在转向图14-15，显示了膜1166(或薄膜)。膜1166被构造成联接到外壳1102的外表面1134，使得膜1166盖住定量施用腔室1122的开放端1170(在图16中最佳看到)。膜1166被构造成经由粘合剂、焊接、锚等联接到外壳1102。在一个实施方案中，膜1166与定量施用腔室1122的开放端1170类似地成形，使得所述膜完全盖住开放端。在一个实施方案中，膜1166具有均匀的厚度，如在图15中所示。在一个实施方案中，膜1166的一些部分比其它部分更厚或更薄。在一个实施方案中，例如，膜1166的外部区域1165比内部区域1167更厚。在一个实施方案中，外部区域1165比内部区域1167更薄。在一个实施方案中，膜1166从外部区域1165和内部区域1167中的较厚者向外部区域1165和内部区域1167中的较薄者逐渐变小。在一个实施方案中，当一个区域比另一个区域更厚时，在外部区域1165和内部区域1167之间的过渡是阶梯状。
在一个实施方案中，膜1166从特定材料制成，所述特定材料允许它铺开跨过定量施用腔室开口以促进当换能器振动时换能器和膜之间的有效能偶联。在一个实施方案中，膜1166从聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)(例如，813)、聚醚醚酮(PEEK)(例如，2000-050)、聚碳酸酯(例如，SD8B14)、聚砜(例如，)、聚醚酰亚胺(例如，)、聚偏氟乙烯(例如，)、聚氯乙烯或类似材料之一制成，前提条件是，所述膜可以铺开横过开放端1170的至少一部分。在一个实施方案中，膜1166是在当它最初铺开横过开放端1170时的拉伸负荷下。在一个实施方案中，所述拉伸力是约0.17至约1.09N/mm。在一个实施方案中，当没有使用吸入器100时，所述拉伸力是约0.17N/mm至约1.09N/mm。至少部分地基于膜1166的材料或厚度，可以选择拉伸力值。例如，基于膜材料和得到的具有所选材料和张力的膜的共振频率，可以选择拉伸力，使得所述膜的共振频率接近换能器150的共振频率，如在下面更详细地揭示的。在一个实施方案中，膜1166是不透明的。在一个实施方案中，膜1166是透明的或半透明的。在一个实施方案中，膜1166包括超过一个相同或不同材料的层。
膜1166优选地被构造成联接到拱起1135。可以选择膜1166和拱起1135之间的抗剥强度以确保膜1166当振动膜时在选择的使用次数以后不会脱离拱起1135。也可以选择抗剥强度以减小空气进入或逃离膜1166和拱起1135之间的定量施用腔室1122的可能性。在一个实施方案中，抗剥强度被构造成约75g至约250g。在一个实施方案中，在联接之前处理(例如，化学蚀刻、物理刻痕)联接到拱起的膜的部分以改善元件之间的结合。在一个实施方案中，膜1166的外部区域1165比内部区域1167更厚，且在将膜1166联接至拱起1135之前处理(例如，化学蚀刻、物理刻痕)外部区域1165。在一个实施方案中，膜1166包括片层，所述片层被固定至拱起1135并嵌入就位使得所述膜具有与拱起1135相同的外径。在一个实施方案中，膜1166缠绕边缘并固定至拱起1135的侧面。在一个实施方案中，膜1166包括膜有效面积1171。在图16图示的实施方案中，膜有效面积1171是在定量施用腔室1122的开放端1170上方、在拱起1135的内面1139的内部的膜1166的部分，使得膜有效面积可以在不接触拱起1135的情况下移动(或振动)。在一个实施方案中，所述膜厚度是腔室高度的约0.1％至约1％、或约0.1％至约0.8％、或约0.1％至约0.6％、或约0.2％至约1％、或约0.2％至约0.8％、或约0.2％至约0.6％、或约0.38％至约0.43％。
根据一个实施方案，所述膜材料是具有约10μm至约40μm的厚度的PET材料；或具有约20μm至约60μm的厚度的聚碳酸酯材料，其中所述材料用粘合剂(例如，4310)热封至定量施用腔室。例如，发现具有约23±10μm的标称厚度的PET材料(813)或具有约50±15μm的标称厚度的聚碳酸酯材料(Sabic SD8B14)会实现最佳合成喷射(例如，响应于所述换能器的激活至少0.5V的最大合成喷射)和剂量递送，例如，如在实施例9中证实的。
吸入器100的前部分101包括后盖，在某些实施方案中，所述后盖包括接近通路，其将定量施用腔室和泡罩推进机构的齿轮暴露用于与换能器150和后部分102的对应齿轮相互作用。现在参考图17，显示了吸入器100的前部分101的分离的后视图。根据优选的实施方案，前部分101是吸入器的可替换的部件(也被称作可除去的筒)。前部分101被构造成包括后盖1174，其具有与定量施用腔室1122对齐的通路1172。通路1172允许当组装吸入器100时膜1166和换能器150彼此邻近或接触，如在下面更详细地揭示的。在一个实施方案中，外壳1102的拱起1135部分地延伸进通路1172中(在图18中最佳看到)。后盖1174被构造成包括泡罩条带推进机构的扇形齿轮441和卷绕齿轮461的接近通路1176。在一个实施方案中，当组装时，拱起1135从后盖1174的后表面1178凹陷。在一个实施方案中，膜1166从后表面1178凹陷约0.5至约1.5mm。
根据特定实施方案，特别是采用泡罩条带的那些实施方案，吸入器的部件的相对定位(例如，泡罩相对于振动元件、定量施用腔室、空气入口和出口)以及空气流导管的形状和定位不同于先前干粉递送装置的那些。例如，在几个装置中，将药物容器(胶囊或泡罩)放在振动元件前面，且在某些情况下，与振动元件直接接触，使得振动能从振动元件直接转移至药物容器，没有结构定位在它们之间。参见，例如，美国专利号6,026,809和6,142,146。不同于现有技术装置，根据本发明的实施方案，药物容器(例如，泡罩)不是直接在振动元件前面；相反，吸入器包括定位在振动元件和容器之间的定量施用腔室。例如，吸入器可以包括环绕泡罩轴线设置的泡罩；环绕腔室轴线设置的定量施用腔室；和与所述定量施用腔室面对的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化；其中当泡罩是在定量施用位置时所述腔室轴线与所述泡罩轴线横切。优选地，这些部件的相对位置提供向受试者的烟囱型空气流导管出口，其具有相对于出口约90°的进气道。这不同于横向流型的空气流导管，其中出口是在与泡罩轴线大致相同的轴线上，或与泡罩轴线共轴或成微小角度。
根据一个实施方案，干粉药物递送装置包括环绕泡罩轴线设置的泡罩；被构造成容纳来自所述泡罩的干粉药物的定量施用腔室，所述定量施用腔室环绕腔室轴线设置；与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；与所述定量施用腔室流体连通的出口通道，所述出口通道环绕出口通道轴线设置；和隧道，其环绕隧道中间轴线设置并与所述定量施用腔室和所述泡罩流体连通，使得当所述换能器被激活时来自所述泡罩的干粉药物可以穿过所述隧道移动并进入所述定量施用腔室中；其中所述出口通道轴线和所述腔室轴线是实质上平行的，所述腔室轴线和所述出口通道轴线与所述泡罩轴线横切，且所述隧道中间轴线相对于所述泡罩轴线是倾斜的且与所述腔室轴线和所述出口通道轴线横切。
根据优选的实施方案，吸入器部件的相对定位帮助实现下述目的：在潮式呼吸型式的宽范围内递送可接受的气雾剂性能；患者舒适的且可重复的流动阻力；提供向呼吸传感器的接近；药物制剂在空气流导管表面上的最小积累；和可以导致药物制剂沉积的空气流停滞区域的最小区域。
根据一个实施方案，本发明的药物递送装置(或吸入器)包括：环绕泡罩轴线设置的泡罩；被构造成容纳来自泡罩的药物的定量施用腔室，所述定量施用腔室环绕腔室轴线设置；和与所述定量施用腔室面对的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化；其中当泡罩是在定量施用位置时所述腔室轴线与所述泡罩轴线横切。根据一个优选的实施方案，沿着泡罩条带布置泡罩，且泡罩条带不与换能器直接物理接触，即，泡罩条带不接触换能器面。尽管这样缺乏物理接触，粉末可以从泡罩气雾化；据信，因为机械振动和声共振从换能器有效地转移至定量施用腔室至泡罩而发生气雾化。该布置不同于许多现有技术装置，其中泡罩条带与振动元件物理接触。
根据一个实施方案，所述腔室包括围绕腔室轴线设置的侧壁，使得所述腔室轴线是对称轴线。根据一个实施方案，泡罩包括围绕泡罩轴线设置的泡罩侧壁，使得所述泡罩轴线是对称轴线。根据一个实施方案，所述泡罩包括包围泡罩开口的边缘，其中在所述换能器被激活之前，所述泡罩边缘与所述换能器分开，例如，离所述换能器约2mm至约5mm。
根据一个实施方案，所述装置进一步包括环绕出口通道轴线设置的出口通道，其中来自定量施用腔室的气雾化的药物穿过出口通道转移至用户。优选地，出口通道轴线和定量施用腔室轴线是平行的。优选地，换能器环绕换能器对称轴线设置，其中定量施用腔室轴线和换能器对称轴线是共轴的。
根据一个实施方案，所述装置进一步包括隧道，其环绕隧道中间轴线设置并与所述定量施用腔室和所述泡罩流体连通，使得当所述换能器被激活时来自泡罩的药物移动穿过隧道并进入定量施用腔室；其中所述隧道中间轴线相对于所述泡罩轴线是倾斜的。优选地，所述隧道中间轴线与所述腔室轴线横切。
根据一个实施方案，所述隧道包括上壁和下壁，所述隧道被构造成包括以下至少一个：(a)约4至约7.5的顶壁长度与底壁长度之比，(b)约1.5至约3的顶壁长度与中值长度之比，和(c)约1.25至约3的中值长度与底壁长度之比。优选地，隧道入口直径与定量施用腔室直径之比是约0.2至约0.4。
本发明的吸入器包括空气流导管(与术语“流动通道”互换使用)，其优选地从空气入口(当用户从装置吸入时，空气从其中被抽进空气流导管的开口)延伸至出口(夹带干粉药物的空气从其中离开吸入器的接口管的开口)。在图18中图示了空气流导管1195、空气入口1191和作为接口管1216的部分的出口的一个实施方案。设计空气流导管的尺寸和形状以实现期望的流动阻力(例如，适合具有COPD的患者)，适应在吸入器内的气雾剂引擎的位置，和提供从定量施用腔室至出口的不会阻塞干粉的流动的流动路径。由空气流导管提供的流动阻力优选地足够低以使具有吸入困难的患者(例如，COPD患者、囊性纤维化患者等)舒适，但是足够高以可被流动传感器检测到。如本文所讨论的，吸入器不是无源装置，因为它包括流动传感器，其可以检测以低流速在装置中的吸入，并响应于检测到的吸入向将干粉气雾化的气雾剂引擎发送信号。因而，用户不需要为了触发剂量递送和将粉末解聚集(例如，通过产生湍流)而在装置中产生高吸入流速(即，用力吸入)或使用缓慢深吸入，而是经由潮式吸入进行吸入，即在正常吸入，不需要应用额外努力，包括比在静止时的正常呼吸更慢、更深、更快或更强的吸入。这不同于常规DPI，它们随着阻力下降经常需要增加的吸入流速，或它们需要缓慢深吸入，以便触发剂量递送和有效地解聚集药物以产生最佳大小的微粒(参见，例如，US 6,116,237；Roberto W Dal Negro,Multidisciplinary RespiratoryMedicine,2015,10:13；和Tiddens,H.A.,等人,Journal of Aerosol Medicine,19:4,2006,第456-465页)。
根据一个示例性实施方案，所述空气流导管在约30升/分钟(LPM)的流速提供约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.060cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM的流动阻力。
根据一个实施方案，所述空气流导管具有收缩段(contricted section)1400，其横截面面积显著小于空气流导管的其余部分的横截面面积，且其提供流动阻力。在图18和图37中图示了收缩段1400的实施方案，其中用箭头1403图示了空气流的总方向，其中空气以从上游(例如，入口)至下游(例如，出口)的方向流动。例如，收缩段1400可以由至少一个壁架(ledge)1194或至少一个突起物形成，所述突起物延伸进空气流导管中并建立狭窄的横截面面积(例如，可能存在一个壁架，如在图37中所示，或可替换地超过一个壁架，其延伸进空气流导管中以建立收缩段1400)。优选地，收缩段1400位于空气流导管的上游区域1401，即，在干粉药物从定量施用腔室的开口排出进入的空气流导管区域的上游。优选地，收缩段1400也位于流动传感器的上游或小孔1190的上游，所述小孔1190提供空气流导管和流动传感器之间的流体连通。例如，收缩段1400可以设置在空气入口1191处(参见例如图37)或空气入口1191附近(例如，空气入口的下游和流动传感器的上游)。优选地，收缩段没有位于空气流导管的下游区域1402，即，在干粉药物排出的空气流导管区域中(例如，在定量施用腔室处或在出口通道中)，因为在定量施用腔室中的压力降(其可能由减小的横截面面积造成)不是将粉末从定量施用腔室抽入流动通道中所必需的。
除了收缩区域以外，空气流导管的横截面面积可以是恒定的，或可以在空气流导管的长度上变化；例如，约40mm2至约120mm2，或约40mm2至约100mm2，或约50mm2至约100mm2。图37提供了具有下述横截面面积的5个横截面1-5的例子：横截面1＝0.0840in2(54.2204mm2)；横截面2＝0.0858in2(55.3790mm2)；横截面3＝0.0854in2(55.0889mm2)；横截面4＝0.1054in2(67.9824mm2)；横截面5＝0.0974in2(62.8359mm2)。横截面的形状可以沿着空气流导管的长度变化；例如，横截面可以是圆形、椭圆形、矩形等。根据一个实施方案，设置在定量施用腔室和出口之间的出口通道的部分具有比设置在空气入口和定量施用腔室(不包括收缩区域)之间的空气流导管的平均横截面面积更大的平均横截面面积；例如，所述出口通道可以具有至少75mm2、或约75mm2至约100mm2的平均横截面面积，而设置在空气入口和定量施用腔室(不包括收缩区域)之间的空气流导管的平均横截面面积可以是至少50mm2、或约50mm2至约70mm2。
所述收缩区域优选地提供了空气流导管的最小横截面面积。空气流导管的其余部分(不包括收缩区域)优选地具有比收缩区域(包括收缩区域的最上部分向下直到收缩区域的最低部分)的平均横截面面积更大的最小横截面面积。根据一个实施方案，不包括收缩区域的空气流导管的最小横截面面积是收缩区域的最小横截面面积的至少约1.75X(即，1.75倍)至少约2X(即，2倍)，或至少约2.5X，或至少约3X，或至少约3.5X，或至少约4X，或至少约4.5X，或至少约5X。例如，收缩区域的最小横截面面积可以是约18mm2至约30mm2、或约20mm2至约25mm2，且不包括收缩区域的空气流导管的最小横截面面积可以是约40mm2至约100mm2，或约50mm2至约90mm2。空气流导管的横截面面积可以沿着它的长度变化。根据一个实施方案，不包括收缩区域的空气流导管的横截面面积具有至少约40mm2、或至少约45mm2、或至少约50mm2的横截面面积；例如，沿着它的长度在约40mm2至约150mm2、或约40mm2至约120mm2、或约40mm2至约100mm2、或约50mm2至约150mm2、或约50mm2至约120mm2、或约50mm2至约100mm2之间范围内的横截面面积。
如在下面更详细地描述的，根据一个实施方案，空气流导管的上游区域1401(即，在干粉药物从定量施用腔室的开口排出进入的空气流导管区域的上游)包括上流动路径1180的至少一部分，例如，包括设置在定量施用腔室上方的、具有第一程轴线(leg axis)1185的上流动路径的第一程1184。上游区域1401的上流动路径1180优选地包括空气入口、收缩区域和流动传感器或与流动传感器流体连通的小孔。任选地，上流动路径1180进一步包括第二程1186和第三程1188的至少一部分(即，设置在定量施用腔室上方的第三程1188的部分可以设置在上流动路径中，而第三程的下部分可以延伸进空气流导管的下游区域中)，如在本文中更详细地描述的。空气流导管可以优选地包括第二程和第三程，取决于定量施用腔室在吸入器中的定位，例如，空气流是否需要经由第二程和第三程围绕定量施用腔室的顶部定向。空气流导管的下游区域1402(即，干粉药物从定量施用腔室排进的空气流导管区域)优选地设置在出口通道1182内。
根据一个实施方案，本发明的吸入器包括：被构造成容纳来自泡罩的药物的定量施用腔室，所述定量施用腔室环绕定量施用腔室轴线设置；与所述定量施用腔室面对的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化；出口通道，其环绕出口通道轴线设置并与所述定量施用腔室流体连通，使得气雾化的药物响应于所述换能器的激活穿过出口通道从定量施用腔室递送至用户；和与所述出口通道流体连通的上流动路径，所述上流动路径包括第一程，其环绕与所述出口通道轴线横切的第一程轴线设置。优选地，所述出口通道被构造成使气雾化的药物在出口通道表面上的积累最小化。
根据另一个实施方案，药物递送装置包括：定量施用腔室，其包括被构造成含有干粉药物的内部，所述定量施用腔室环绕定量施用腔室轴线设置；与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器优选地在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；和从空气入口延伸至出口的空气流导管。所述空气流导管优选地包括：(i)上游区域，其设置在干粉药物从定量施用腔室排进的空气流导管区域的上游，和(ii)下游区域，其设置在干粉药物从定量施用腔室排进的空气流导管区域的下游，所述下游区域包括出口和环绕出口通道轴线设置的出口通道。所述上游区域优选地包括空气入口和与所述出口通道流体连通的上流动路径的第一程，所述第一程环绕与所述出口通道轴线和所述定量施用腔室轴线横切的第一程轴线设置。如本文中所述的，所述空气流导管优选地在约30升/分钟(LPM)的流速提供约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM的流动阻力。
根据一个实施方案，所述第一程长度与所述出口通道长度之比是约0.6至约0.9。根据一个实施方案，所述上流动路径包括与所述第一程流体连通的第二程。优选地，所述第二程环绕第二程轴线设置，所述第二程轴线与所述第一程轴线横切，且弯管(elbow)将所述第一程连接至所述第二程。根据一个实施方案，所述上流动路径包括与所述第二程流体连通的第三程。优选地，所述第三程环绕第三程轴线设置，所述第三程轴线与所述第二程轴线横切且与所述第一程轴线平行。
根据一个实施方案，包括第一程、第二程、第三程和出口通道的空气流导管会提供空气穿过递送装置向用户移动的路径(例如，从空气入口至出口/接口管)。在一个实施方案中，所述上流动路径包括第一程、第二程和第三程。在一个实施方案中，空气在吸入后穿过上流动路径流动。在一个实施方案中，穿过上流动路径流动的空气与在出口通道中的气雾化的药物合并，合并的空气和药物被递送至用户。根据一个实施方案，第一程、第二程和第三程中的每一个具有不同的长度。
根据一个实施方案，所述上流动路径和出口通道被构造成在约30升/分钟(LPM)的流速具有约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.060cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM的合并流动阻力。
根据一个实施方案，弯曲部(curvature)将出口通道连接至第一程。优选地，所述弯曲部定位在定量施用腔室上方。所述弯曲部优选地是S形弯曲部。根据一个实施方案，由定量施用腔室轴线限定的平面是在由第一程轴线限定的平面和由第三程轴线限定的平面之间。根据一个实施方案，所述泡罩环绕泡罩轴线设置，其中所述第一程定位在所述泡罩上方，且所述第一程轴线从所述泡罩轴线偏移。优选地，所述泡罩轴线和所述第一程轴线是平行的。
根据一个实施方案，当所述换能器被激活时所述换能器沿着运动轴线运动，且所述运动轴线与所述出口通道轴线平行。根据一个实施方案，所述第一程包括空气入口，空气在被用户吸入后穿过所述空气入口进入装置。根据一个实施方案，所述出口通道轴线与定量施用腔室的顶点共轴，且所述第三程轴线与所述出口通道轴线实质上垂直。根据一个实施方案，所述出口通道轴线与所述第二程轴线平行，所述第一程轴线与所述第三程轴线平行，且所述第三程轴线与所述出口通道轴线实质上垂直。在下面参考附图更详细地描述吸入器的部件的相对定位的实施方案和空气流导管的实施方案。
在某些实施方案中，吸入器100包括空气流导管1195，其被构造成提供空气在所述吸入器中流动的路径。在一个实施方案中，空气流导管1195与定量施用腔室1122流体连通，使得气雾化的药物被穿过所述空气流导管流动的空气夹带并递送至用户。图18是沿着吸入器100的前部分101的线18-18(在图17中最佳看到)的剖视图。在一个实施方案中，空气流导管1195包括上流动路径1180，其包括第一程1184、第二程1186和第三程1188。第一程1184、第二程1186和第三程1188可以分别具有第一程轴线1185、第二程轴线1187和第三程轴线1189。在一个实施方案中，空气流导管1195被构造(例如，设计、材料、尺寸)成避免在吸入器100的使用过程中导致药物制剂沉积的流动停滞区域。例如，空气流导管设计可以包括光滑的腔并避免在药物离开吸入器时会截留药物的材料或物理特征。空气流导管1195也可以从具有抗静电性能的材料制成，以减小药物制剂沉积的可能性。在一个实施方案中，前部分101的后盖1174包括第一程1184的部分。在一个实施方案中，第一程盖子1175包括第一程1184的后表面，且第一程盖子1175坐在第一部分101的后盖1174的凸出部上(proud)。
在某些实施方案中，吸入器100包括流动传感器1278以检测用户正在通过所述装置吸入的时间。在某些实施方案中，传感器1278给控制器提供信号以推进泡罩条带和/或激活换能器将来自泡罩130的药物气雾化。在一个实施方案中，传感器1278被构造成检测穿过吸入器100的气流，且所述传感器被构造成检测来自吸入或呼出事件中的任一个或两个的气流。在一个实施方案中，所述传感器被构造成辨别吸入和呼出。在一个实施例中，第一程1184包括小孔1190以提供空气流导管1195(或上流动路径1180)和流动传感器1278(流动传感器在图31中最佳看到)之间的流体连通。在一个实施方案中，将小孔1190定位，使得穿过上流动路径1180流动的空气经过小孔1190的位置，然后经过将药物引入空气流导管1195中的位置以避免所述药物干扰流动传感器的运转。如上所述，吸入器100的一个实施方案包括具有壁架1194(在图19中最佳看到)的前部分101的盖子1192，所述壁架1194减小第一程1184的横截面面积以增加跨空气流导管1195的流动阻力并从而允许流动传感器1278检测压力变化。
在一个实施方案中，所述吸入器在约30升/分钟(LPM)的流速的流动阻力是约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.1cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.090cmH2O0.5/LPM、或约0.040cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.050cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM、或约0.060cmH2O0.5/LPM至约0.085cmH2O0.5/LPM。通过已知方法，诸如在实施例2中描述的方法，可以确定流动阻力。在一个实施方案中，第一程1184具有在图20中最佳看到的宽度1202和深度1204，该图显示了后盖1174的顶前透视图。第一程1184可以具有期望的任何横截面形状(例如，圆、矩形、椭圆形)以提供空气入口，空气在用户吸入后穿过所述空气入口进入所述装置。在一个实施方案中，第一程1184具有约13mm至约18mm的从上流动路径入口1191至第二程轴线1187的长度。在一个实施方案中，第一程1184相对于出口通道1182是倾斜的或垂直的且与所述出口通道流体连通。
上流动路径1180包括第二程1186，其在某些实施方案中被构造成将空气流从第一程1184的远侧部分重新导向第三程1188的近侧部分，使得空气流导管1195具有足够的长度以在用户使用吸入器100的过程中允许用户观察指示器554。再次参考图18，在第一程1184和第二程1186之间的过渡段被构造成包括第一程弯管1196以随着空气在第一程和第二程之间移动减小或最小化流动阻力并促进层流。在一个实施方案中，弯管1196包括半径、椭圆形部分或在第一程1184和第二程1186之间的其它方式平滑过渡。在一个实施方案中，后盖1174包括(comprises)第二程1186的第一部分。在一个实施方案中，外壳1102包括弯管1108(在图12和18中最佳看到)，其与前部分101的中间构件1206组合地包括第二程1186的第二部分。在一个实施方案中，弯管1108包括半径、椭圆形部分或包括在第二程和第三程之间的过渡的其它形状。在一个实施方案中，第二程1186相对于第一程1184是倾斜的或垂直的。在一个实施方案中，第二程1186相对于第一程1184是垂直的。在一个实施方案中，第二程1186具有与第一程1184的横截面形状类似的横截面形状(在图21中最佳看到)。在一个实施方案中，上流动路径1180的每个路程在每个横截面处具有相同或类似的横截面面积，即使上流动路径的一个或多个路程(或部分)具有不同的形状。在一个实施方案中，上流动路径1180的每个路程具有相同的平均横截面面积。在一个实施方案中，上流动路径1180的每个路程具有均匀的横截面。在一个实施方案中，上流动路径1180的每个路程具有均匀的横截面，且所述上流动路径沿着它的长度具有实质上均匀的横截面。在上流动路径到处的一致横截面面积可以促进穿过上流动路径的空气层流。可替换地，上流动路径的横截面面积可以沿着它的长度变化，但是仍然促进空气层流，只要满足最小横截面面积，例如，至少约40mm2、至少约50mm2或至少约60mm2。在一个实施方案中，第二程1186的平均横截面面积不同于第一程1184的平均横截面积。图22显示了沿着图17的线22-22的第一部分101的横截面视图，以图示第二程1186的俯视图。在一个实施方案中，第二程1186具有约7mm至约12mm的长度，如在第一程轴线1185和第三程轴线1189之间测得的。在一个实施方案中，第二程1186的长度是第一程1184的长度的约50％至约60％。
在图18中图示的上流动路径1180的第三程1188将第二程1186连接至出口通道1182以将空气和药物递送给用户。在一个实施方案中，外壳1102的弯管1108包括第二程1186和第三程1188之间的过渡段。在一个实施方案中，将第二程1186和第三程1188组合进将第一程1184连接至出口通道1182的单个弯曲部。所述单个弯曲部可以是连接第一程1184和出口通道1182(它们彼此横切)的S形弯曲部。中间构件1206的上弯管1200被构造成形成第二程1186和第三程1188之间的过渡段的其它部分。在一个实施方案中，弯管1108的半径等于上弯管1200的半径。在一个实施方案中，弯管1108的半径等于第一程弯管1196的半径。在一个实施方案中，第一程弯管1196、弯管1108和上弯管1200的半径中的每一个是相等的。在一个实施方案中，第三程1188具有从第二程轴线1187至出口通道轴线1210测得的约10mm至约15mm的长度。在一个实施方案中，第三程1188的长度与第二程1186的长度之比是约1.0至约1.5。在一个实施方案中，第三程1188的长度与第一程1184的长度之比是约0.5至约1.0。在一个实施方案中，第三程1188具有与第一程1184或第二程1186的横截面形状类似的横截面形状(在图23中最佳看到，该图显示了沿着图17的线23-23的第一部分101的横截面)。在一个实施方案中，第三程1188与第一程1184平行。在一个实施方案中，第三程1188相对于第二程1186是倾斜的或垂直的。在一个实施方案中，第三程1188相对于出口通道1182是倾斜的或垂直的。
在图18中图示的空气流导管1195的出口通道1182与定量施用腔室1122对齐并提供穿过空气流导管1195流动的空气和来自所述定量施用腔室的气雾化的药物的通道以混合和穿过接口管递送给用户。在一个实施方案中，在第三程1188和出口通道1182之间的过渡段包括出口通道上弯管1212和出口通道下弯管1214。中间构件1206包括出口通道上弯管1212。外壳1102的上表面1104包括出口通道下弯管1214。在一个实施方案中，第三程1188和出口通道1182之间的过渡段包括凸出弯管作为从相对更宽的第三程至相对更窄的出口通道的过渡段。在一个实施方案中，出口通道1182具有约20mm至约25mm的长度。在一个实施方案中，出口通道1182占空气流导管1195的长度的约30％至约35％。在一个实施方案中，出口通道1182具有约8mm至约13mm的直径的圆形横截面(在图24中最佳看到)。在一个实施方案中，出口通道1182的长度和第二程1186的长度使得允许用户在使用吸入器100过程中(例如，当接口管1216是在用户的嘴内时)在视觉上观察指示器554(在图5B中最佳看到)。指示器554可以是LED指示器并可以给用户提供关于吸入的信号。例如，指示器554可以闪光、改变颜色、改变闪光型式、改变强度、显示文字等，以指示用户保持吸入、停止吸入、更猛烈地吸入等。在一个实施方案中，出口通道1182经由开口1148与定量施用腔室1122流体连通，使得当换能器150被激活时气雾化的药物穿过出口通道1182从定量施用腔室递送。
在某些实施方案中，将出口通道和定量施用腔室对齐以促进从所述定量施用腔室出来并穿过所述出口通道的气雾化的药物的层流。在图18的空气流导管1195的出口通道1182中，所述出口通道优选地具有抑制或防止气雾化的药物接触出口通道表面的宽度和允许在定量施用腔室中产生的合成喷射携带从出口通道出来的药物的长度，即使当仅存在穿过空气流导管的最小空气流时。在一个实施方案中，出口通道轴线1210和定量施用腔室轴线1124是共轴的或平行的。在一个实施方案中，出口通道轴线1210和定量施用腔室1122的开口1148之一是共轴的。将出口通道轴线1210和定量施用腔室轴线1124对齐可以帮助减少或消除在吸入器100的使用过程中药物材料的沉积。在一个实施方案中，出口通道轴线1210和定量施用腔室轴线1124在至少一个平面中从彼此偏移。在一个实施方案中，出口通道轴线1210和定量施用腔室轴线1124是平行的并从彼此偏移。在一个实施方案中，出口通道轴线1210和定量施用腔室轴线1124相对于彼此横切。在一个实施方案中，出口通道轴线1210和第一程轴线1185相对于彼此垂直。在一个实施方案中，出口通道轴线1210和第二程轴线1187是平行的，使得所述出口通道的长度被构造成有效地递送气雾化的药物(如下面解释的)，同时所述吸入器具有足够长以允许用户在使用吸入器100时在视觉上观察指示器554的总长度。在一个实施方案中，定量施用腔室1122包括超过一个开口1148。
在一个实施方案中，盖子1192包括接口管1216。接口管1216可以与吸入器100的第一部分101的盖子1192成为一体，如在图24中最佳看到。接口管1216被构造成具有在形状上类似于出口通道1182的横截面形状的内部开口1218，使得接口管1216不会阻断来自出口通道1182的空气流。在一个实施方案中，接口管1216包括椭圆形外形1220(或正方形、圆、三角形或任意其它期望的形状)，使得在吸入器100的使用过程中所述接口管舒适地配合在用户的嘴中。在一个实施方案中，内部开口1218包括相对于椭圆形外形1220凹陷的边缘1222(在图18中最佳看到)。在某些实施方案中，接口管1216适合用于鼻应用，使得用户可以通过他们的鼻子呼吸以使用吸入器。在一个实施方案中，可以构造所述接口管(例如，具有大小或形状)，使得接口管覆盖用户的鼻子或插入或邻接用户的鼻孔。在一个实施方案中，用户然后可以通过他们的鼻子呼吸以本文描述的方式使用吸入器。在一个实施方案中，接口管1216可以覆盖用户的嘴和鼻子，使得用户可以通过他们的鼻子和嘴中的一个或两个呼吸以使用吸入器；或可以将面罩配合在接口管上，使得用户可以通过他们的鼻子和嘴中的一个或两个呼吸。
本发明的药物递送装置包括振动元件(例如，换能器)的安装系统。在开发合适安装系统的过程中面临几个挑战，所述安装系统将振动元件联接至吸入器外壳并向振动元件施加足够的压力使得它的机械和声能会转移至泡罩，但是不会施加大到使振动能减弱的压力。例如，应当将压电换能器以不会干扰震动输出的方式安装至吸入器，其与大体积制造方法相容，且其当没有附接可除去的筒时可以保留在吸入器中。将本发明的安装系统设计成与换能器外壳最小接触以防止振动的减弱。根据一个优选的实施方案，螺旋波弹簧(spiralwave spring)会提供具有低轮廓(low profile)的力和相当低的弹簧系数以节省空间和允许合理的稳健性，例如，线圈弹簧通常需要更大的长度以便提供相同量的力。换能器安装系统使得换能器当没有附接筒时能够保持就位，同时在吸入器的使用寿命中维持足够的预载荷力。
根据一个实施方案，所述吸入器包括：外壳；被构造成容纳药物的定量施用腔室；面对所述腔室的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将药物气雾化；被构造成将所述换能器固定至所述外壳的支架；和在所述支架和所述外壳之间的偏压元件(biasing element)。
根据另一个实施方案，所述药物递送装置包括：外壳；被构造成含有干粉药物的定量施用腔室；与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器优选地在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；和换能器安装组件。所述换能器安装组件优选地包括：(i)支架，其被构造成将所述换能器固定至所述外壳，和(ii)设置在所述支架和所述外壳之间的偏压元件。所述偏压元件用足够的力将换能器压靠在定量施用腔室上以在换能器激活后造成振动能从换能器转移至定量施用腔室，使得干粉药物可以被气雾化和经由合成喷射从定量施用腔室递送(例如，定量施用腔室与声能(如通过合成喷射证实的)和机械振动共振)。所述支架为偏压元件提供额外表面积以与换能器相互作用；例如，如果偏压元件是弹簧，那么弹簧可能不具有足够它接触换能器以将换能器充分地压靠在定量施用腔室上的表面积。优选地，小于一半的换能器外表面积与支架接触。
根据一个优选的实施方案，所述子组件帮助确保换能器的面维持与定量施用腔室的背(例如，定量施用腔室外壳1102的外表面1134)亲密接触，同时没有被构造成将换能器严密地固定进装置内的位置。也就是说，如果换能器的面与定量施用腔室的背稍微不对准，换能器有足够的移动自由被偏压元件压回位置，使得换能器的面与定量施用腔室的背(例如，包括膜)保持实质上共面。如本文中所述的，定量施用腔室外壳1102的背可以包括限定下侧壁1126的下部分的拱起1135。在一个实施方案中，拱起1135被构造成从外壳1132的下表面1137突起(在图13和16中最佳看到)。根据一个实施方案，所述子组件将换能器的面压靠在定量施用腔室的背上，所以至少换能器的面的外部分被压靠在定量施用腔室外壳的拱起1135上，且换能器的面的内部分可以压靠在联接到拱起1135的膜1166上。所述子组件优选地强迫换能器和定量施用腔室的同心度，即，换能器的面和定量施用腔室的外表面是实质上同心的，使得定量施用腔室轴线与换能器对称轴线实质上共轴，例如，换能器的面和定量施用腔室的背(例如，拱起1135)是实质上同心的。换能器安装组件优选地环绕安装组件对称轴线设置，所述安装组件对称轴线也与定量施用腔室轴线1124和换能器对称轴线实质上共轴。
众所周知的是，如果将一个物体附接到另一个物体，这个物体的声共振将改变，因为结构的总质量发生改变。优选地，小于一半的换能器的外表面积与支架接触，更优选地小于三分之一的换能器的外表面积与支架接触。例如，换能器可以在形状上象圆筒，如在图25中所示，它的外表面积包括前表面(即，换能器面1284)、圆筒体表面1282和与前表面相对的后表面。根据一个优选的实施方案，仅换能器的后表面或其部分与支架发生物理接触。可替换地，圆筒体表面的小部分也可以与支架发生接触，同时仍然维持小于一半的换能器的外表面积与支架接触。通过使与支架接触的换能器表面积的量最小化，也将对换能器的震动输出的任何缓冲影响最小化。优选地，支架和偏压元件的质量也是足够低的，使得它们不会缓冲振动能从换能器的输出。优选地，造成换能器安装组件(包括支架和偏压元件)当所述换能器被激活时(例如，与换能器运动轴线1298平行)发生振动。
优选地，换能器安装组件以足够的力将换能器压靠在定量施用腔室上，且对振动能输出具有最小缓冲影响以造成具有在本文描述的优选范围(例如，约6μm或更小)内的MMAD的干粉药物的气雾化和递送，优选地具有在本文描述的优选范围内的细颗粒分数，例如，至少30％。优选地在本文描述的时间范围内(例如，在从换能器激活开始约500ms或更短的时间内)达到最大合成喷射。
优选地，偏压元件被构造成提供约1.0lb/in(0.18kg/cm)至约4.0lb/in(0.71kg/cm)的弹簧常量。根据一个实施方案，支架的高度与定量施用腔室的高度之比是约2至约3.5。
根据一个实施方案，所述支架包括近侧端部、远侧端部和从所述近侧端部向所述远侧端部延伸的侧壁，所述侧壁限定被构造成容纳换能器的接收器(receptacle)。根据一个实施方案，所述吸入器进一步包括底座(mount)，其被构造成将换能器联接至支架。根据一个实施方案，所述外壳包括臂，其被构造成将支架固定至外壳。优选地，所述支架包括侧壁开口，且所述外壳包括臂，所述臂具有从所述外壳延伸离开的第一部分和从所述第一部分延伸离开的第二部分，所述第二部分通常与所述外壳平行，其中所述第二部分定位在所述侧壁开口内。根据一个实施方案，所述吸入器进一步包括从所述外壳延伸离开的脊，所述脊限定容纳区域，其被构造成容纳所述支架的至少一部分。
根据一个实施方案，所述吸入器进一步包括从所述侧壁延伸的唇状物，其中当所述支架固定至所述外壳时所述唇状物与所述脊邻近。优选地，所述唇状物具有唇状物厚度且所述支架具有支架高度，其中所述唇状物厚度与所述支架高度之比是约0.07至约0.12。
根据一个实施方案，当所述支架固定至所述外壳时所述偏压元件定位在容纳区域内。优选地，所述偏压元件包括线圈弹簧、板弹簧、螺旋波弹簧和波纹管弹簧(bellowsspring)中的至少一种。根据一个实施方案，支架的高度与定量施用腔室的高度之比是约2至约3.5、或约1至约2。根据一个实施方案，所述唇状物具有唇状物厚度且所述支架具有支架高度，且所述唇状物厚度与所述支架高度之比是约0.07至约0.12。
现在参考图25-27，吸入器100包括换能器安装系统1223以将换能器150固定在吸入器100内，同时允许换能器的轻微移动以增强吸入器的能偶联，如在下面更详细地揭示的。在一个实施方案中，换能器安装系统1223包括换能器150、换能器支架1224和偏压元件1234。安装系统1223优选地被构造成将换能器150固定至吸入器100的背部分102(或外壳)，即使当前部分101(例如，可除去的筒)和背部分102(例如，基座)彼此脱离时。换能器安装系统1223被构造成减小、最小化或消除对换能器150的震动输出的干扰。在一个实施方案中，支架1224包括具有侧壁的主体1226，固定开口1228和布线开口1230延伸穿过所述侧壁。在一个实施方案中，固定开口1228和布线开口1230具有相同的大小、形状、定向等，且开口1228、1230围绕支架1224等距分布。在一个实施方案中，固定开口1228大于布线开口1230。在一个实施方案中，凸缘1232从主体1226延伸离开，并提供偏压元件1234(例如，板弹簧、螺旋波弹簧、活塞、弹性材料)的接合表面以在吸入器100的使用过程中维持换能器150的位置。在一个实施方案中，凸缘1232完全围绕主体1226延伸。在一个实施方案中，凸缘1232包括一个或多个围绕主体1226的部分延伸的段。凸缘1232可以具有与主体1226相同的形状(例如，圆、矩形、多边形、随机)，但是可以大于主体1226，使得凸缘1232围绕主体1226延伸。
在一个实施方案中，指状物(finger)1236从凸缘1232延伸以对齐背部分102上的支架1224。例如，指状物1236可以接触外壳的突起物或其它元件以防止支架1224环绕支架中心轴线的旋转，所述旋转可以造成线(未显示)干扰(例如，缠绕)换能器安装系统1223的支架1224或其它元件。支架1224包括具有一个或多个通孔1240的顶1238以允许换能器150的导线1241穿过顶1238和允许所述换能器坐在顶1238上(在图27中最佳看到)。主体1224包括中空部分以容纳印刷电路板(PCB)1242，后者可以给换能器150提供激活信号。在一个实施方案中，小块(nub)1244从支架的顶1238的底表面延伸并配合进PCB上的剪切部分(cutout)1246以维持PCB在支架1224上的对准。主体1226被构造成包括内表面1246，其限定容纳PCB 1242的腔体。在一个实施方案中，固定件1248从内表面1246向内径向延伸以将PCB固定在所述固定件和支架的顶1238的底表面之间。在一个实施方案中，固定件1248是可压低的楔(wedge)，其被构造成随着PCB 1242经过固定件1248而被压低并在PCB经过以后恢复至它的未压低状态和防止PCB方向移动。
在制造过程中，可以将换能器150定位，使得导线1241延伸穿过通孔1240并使PCB1242定位在支架1224的腔体内和被固定件1248固定。在一个实施方案中，在将支架1224固定至吸入器100的背部分102之前或之后，将导线1241穿过布线开口1230接合至PCB 1242。在一个实施方案中，在将支架1224附接至背部分102之前将导线1241接合至PCB 1242，且因而，可以省略布线开口1230。在一个实施方案中，支架1224的内表面1246包括凹穴1249以容纳来自吸入器100的背部分102的突起物(未显示)以将支架1224进一步固定就位。偏压元件1234包括腔体1250，其容纳低于凸缘1232的支架1224的主体1226的下部分1252。在一个实施方案中，偏压元件1234具有约1.0lb/in(0.18kg/cm)至约4.0lb/in(0.71kg/cm)的弹簧常量。在一个实施方案中，偏压元件1234具有约0.1英寸(2.5mm)至约0.8英寸(20.3mm)、或约0.1英寸(2.5mm)至约0.6英寸(15.2mm)、或约0.1英寸(2.5mm)至约0.4英寸(10.2mm)、或约0.2英寸(5.2mm)至约0.3英寸(7.6mm)的自由高度。在一个实施方案中，偏压元件1234具有约0.075英寸(1.9mm)至约0.3英寸(7.6mm)、或约0.1英寸(2.5mm)至约0.2英寸(5.1mm)的工作高度。在一个实施方案中，在约0.075英寸至约0.3英寸(7.6mm)、或约0.1英寸(2.5mm)至约0.2英寸(5.1mm)的工作高度，所述弹簧力可以是约0.25(0.11kg)至约0.75磅(0.34kg)，优选地具有约0.75lb/in(0.13kg/cm)至约5.0lb/in(0.89kg/cm)的弹簧力，更优选约1.0lb/in(0.18kg/cm)至约4.0lb/in(0.71kg/cm)。优选地，当将基座和筒附接到一起时，在此时换能器面被压靠在膜上，偏压元件变得从它的自由高度压缩至它的工作高度。
吸入器100的背部分102包括壳1254(或盖子)以将内部部件固定在吸入器内和提供接合部件用于将所述内部部件固定就位。现在转向图28，显示了背部分102的壳1254的一个实施方案。壳1254可以被构造成包括臂1256，其接合支架1224的固定开口1228以将所述支架固定至壳1254或外壳。在一个实施方案中，臂1256包括楔形头1258，其具有通常与臂1256横切的中间侧壁1260。臂1256被构造成柔性的，使得头1258的楔形造成所述臂向内转向和所述臂进入支架1224的内部腔体。在一个实施方案中，臂1256被构造成当头1258与固定开口1228对齐时恢复至它的未转向状态。在一个实施方案中，中间侧壁1260被构造成接合固定开口1228的边界以防止支架1224的移动。在一个实施方案中，中间侧壁1260和壳1254之间的距离大于固定开口1228和主体1226的底部之间的距离，使得当二者联接到一起时支架1224不会接触壳底1262并允许当换能器150振动时所述支架的少许垂直移动。在一个实施方案中，壳1254包括与臂1256邻近的突起物1264，其在将支架1224联接到壳1254时至少部分地进入支架1224的腔体。在一个实施方案中，突起物1264和臂1256形成与由支架1224的内表面1246限定的形状类似、但是稍微更小的形状，以维持所述支架在壳上的对准。在一个实施方案中，脊1266从壳底1262向上离开地延伸。在一个实施方案中，偏压元件1234的容纳区域1268和/或支架1224包括在脊1266和臂1256/突起物1264之间的空间。在一个实施方案中，壳1254包括从脊1266延伸的柱(post)1270。柱1270可以被构造成如果支架1224朝向所述柱移动太远则与凸缘1232接触。在一个实施方案中，柱1270与凸缘1232连续接触以提供支架1224的运动(例如，垂直)的摩擦阻力。在一个实施方案中，偏压元件1234被构造成定位于容纳区域1268中，使得偏压元件1234的下部分与壳底1262接触。在一个实施方案中，支架1224被构造成如前面描述的围绕臂1256和突起物1264定位，使得头1258是在固定开口1228内且凸缘1232与偏压元件1234接触(在图29中最佳看到)。在一个实施方案中，固定开口1228比头1258稍宽以允许所述支架轻微旋转，使得当所述换能器振动时所述换能器保持与膜1166齐平(flush)。在一个实施方案中，当将支架1224联接到臂1256时，偏压元件1234是未压缩的或保持它的不受压(unstressed)长度。在一个实施方案中，当头1258是在固定开口1228内时，偏压元件1234是压缩的。头1258可以定位朝向固定开口1228的低区域以当换能器150被激活时允许支架1224相对于头1258垂直移动。额外的突起物(未显示)可以从壳底1262延伸以容纳指状物1236和防止支架1224的旋转(或其它)运动。在一个实施方案中，布置臂1256，使得当将支架1224联接到底1262时支架1224是在由臂1256建立的环内且头1258接合凸缘1232。在一个实施方案中，支架1224的高度与定量施用腔室的高度之比是约2至约3.5。在一个实施方案中，凸缘的厚度与支架1224的高度之比是约0.07至约0.12。
现在转向图30，在一个实施方案中，换能器150延伸超出吸入器100的背部分102的表面1272。换能器150延伸的距离1274可以是约0.1mm至约5.0mm、或约0.5mm至约4.0mm、或约1.0mm至约4.0mm、或约1.0mm至约3.0mm。在一个实施方案中，距离1274等于从膜1166至前部分101的后表面1178的距离或在一定百分比内(在图18中最佳看到)。在一个实施方案中，当组装时，换能器150与背部分102的表面1272齐平或相对于表面1272凹陷。在一个实施方案中，换能器150坐在背部分102的凸出部，使得换能器150的部分是在前部分101的通路1172内(在图18中最佳看到)。
在一个实施方案中，前部分101包括第一程盖子1175，其坐在后盖1174的凸出部以辅助吸入器的前部分101和背部分102的对齐。现在转向图31，在一个实施方案中，背部分102包括剪切部分1276或凹穴以容纳第一程盖子。在一个实施方案中，在剪切部分1276内的第一程盖子1175辅助所述前部分和后部分相对于彼此的定位，使得当组装吸入器100时换能器1172面对膜1166。在一个实施方案中，剪切部分1276包括传感器1278(例如，呈压力传感器、空气流速传感器或温度传感器的形式，优选MEMS压力传感器或NEMS压力传感器)以检测用户穿过空气流导管1195吸入和/或呼出的时间。在一个实施方案中，传感器1278被构造成与第一程1184的小孔1190对齐以允许传感器1278对所述第一程内的空气取样。在一个实施方案中，垫圈(gasket)1280可以环绕传感器1278以有效地密封第一程1184和减少或消除由小孔1190引起的压力降。
如本文所讨论的，本发明的吸入器优选地采用合成喷射将药物粉末气雾化。需要1)缩短响应于患者的呼吸致动(剂量触发)而建立合成喷射和递送药物的开始时间；2)保存能量；3)更有效地解聚药物制剂以确保递送剂量的一致粒度分布；和4)确保在装置寿命中的一致定量施用和粒度分布。在本发明的开发过程中，进行了广泛研究以将振动元件(换能器)的能量与定量施用腔室联接使得可以实现这些目的。通过提供在所述换能器和所述膜之间延伸的空气柱，其中所述空气柱的至少一部分由分隔装置(例如，间隔件1286)限定，发现了所述空气柱通过允许换能器面和膜的更高移位(没有二者之间的接触)而增加获取的能量。还发现，在优选的实施方案中，所述空气柱会缩短响应于患者的呼吸致动而建立合成喷射和递送药物的开始时间。发现这对于在潮式呼吸过程中执行从装置短吸入的那些患者而言是一个特别优点。在WO 2016/007356(其通过引用并入本文)中描述了在一个实施方案中可以使用的示例性间隔件。
气雾剂引擎不需要间隔件即可实现足够的合成喷射、剂量递送和空气动力学粒度分布，但是它是可以增加气雾剂引擎的总稳健性的任选部件。例如，如果系统的声共振作为整体允许从换能器至定量施用腔室的足够能量转移，吸入器的气雾剂引擎在没有间隔件的情况下仍然可以在小于1000ms、小于500ms或小于100ms内达到最大合成喷射。根据某些实施方案，所述间隔件会缩短达到最大合成喷射的时间的量和/或增加最大合成喷射；例如，当采用间隔件时，达到最大合成喷射的时间的量可以减少至少10ms、或至少20ms、或至少30ms、或至少40ms、或至少50ms。
根据一个实施方案，本发明的吸入器包括：被构造成容纳药物的定量施用腔室；与所述定量施用腔室面对的换能器，所述换能器被构造成当所述换能器被激活时将所述药物气雾化；设置在所述定量施用腔室和所述换能器之间的膜，所述膜附连到所述定量施用腔室；和在所述换能器和所述膜之间延伸的空气柱，其中所述空气柱的至少一部分由分隔装置(例如，间隔件)限定，其中当所述换能器被激活时所述吸入器产生合成喷射以将气雾化的药物递送给用户。
根据另一个实施方案，所述吸入器包括：定量施用腔室，其包括被构造成含有干粉药物的内部；和与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振，所述换能器具有当所述换能器被激活时转向的换能器面；设置在所述定量施用腔室和所述换能器之间的膜；和设置在所述膜和所述换能器之间的间隔件，所述间隔件与所述换能器面和所述膜接触且限定在所述换能器面和所述膜之间的空气柱。如在本文中更详细地描述的，当所述换能器被激活时换能器面的第一部分比换能器面的第二部分更多地转向，且所述间隔件定位在换能器面的第二部分上，其中所述第一部分是换能器面的中心，且第二部分是换能器面的外周界。根据某些实施方案，已经发现，所述装置达到的最大合成喷射大于具有定位在换能器面的第一部分(而不是第二部分)上的间隔件的相同装置，如从换能器激活开始测得的。根据某些实施方案，已经发现，所述装置达到的最大合成喷射大于没有间隔件的相同装置，如从换能器激活开始测得的。优选地，换能器、定量施用腔室、膜和空气柱的组合声共振足以造成具有在本文描述的优选范围(例如，约6μm或更小)内的MMAD的干粉药物的气雾化和递送，优选地具有在本文描述的优选范围内的细颗粒分数，例如，至少30％。优选地在本文描述的时间范围内达到最大合成喷射，例如，在从换能器激活开始约500ms或更小内。
图36A、36B和36C各自图示了以下换能器的一个实施方案：具有设置在换能器面的中心的间隔件的换能器(A)，和具有设置在换能器面的外周界的间隔件的换能器，所述间隔件是分段间隔件(B)和未分段间隔件(C)。在一个实施例中，根据实施方案B和C的装置达到比实施方案A更大的最大合成喷射和比没有间隔件的装置更大的最大合成喷射。
所述间隔件可以至少部分地限定在换能器的面和膜之间延伸的空气柱。根据一个优选的实施方案，将间隔件设置在换能器的面上(例如，印刷在换能器上的电介质墨水)。根据一个替代实施方案，将间隔件设置在膜上，或定量施用腔室的一部分上。间隔件优选地至少部分地限定在换能器的面和膜之间延伸的空气柱。例如，间隔件可以包括与换能器分离且联接到换能器的面的材料，或没有与换能器分离的材料，即，它可以是隆起的换能器面的整体部分。
根据特定实施方案，所述换能器包括在一个末端被壁封闭的刚性箱，所述刚性箱由例如铝形成，其中所述壁的外表面是换能器1284的面。所述刚性箱优选地是圆柱形。压电元件(例如，陶瓷材料，诸如钛酸钡或锆钛酸铅(lead zirconate titanate))优选地位于与壁的内表面接触的圆筒内。根据一个实施方案，所述换能器的面包括第一部分和第二部分。所述第一部分是具有联接到压电元件的内表面的换能器面的那部分，且所述第二部分是不具有联接到压电元件的内表面的换能器面的那部分。通常，当所述换能器被激活时换能器的面移位(转向)，其中当所述换能器被激活时所述换能器面的第一部分比所述换能器面的第二部分更多地转向。例如，所述第一部分位于换能器面的中心，且所述第二部分是换能器面的外周界。根据一个实施方案，0％至25％的间隔件的表面积定位在第一部分上，且75％至100％的间隔件的表面积定位在第二部分上；或0％至10％的间隔件的表面积定位在第一部分上，且90％至100％的间隔件的表面积定位在第二部分上。根据一个优选的实施方案，所述间隔件完全定位在第二部分上且没有定位在第一部分上。据信，如果过多的间隔件材料定位在换能器面的第一部分上，它对压电元件具有缓冲影响。
根据特定实施方案，所述间隔件是连续的，这意味着沿着间隔件的周界不存在间隙，例如，如在图36C中所示。例如，所述间隔件可以是连续的环、椭圆形、正方形或矩形。优选地，所述间隔件是不连续的，这意味着沿着间隔件的周界存在一个或多个间隙或缝隙。例如，所述间隔件可以是具有一个或多个缝隙的不连续的环、椭圆形、正方形或矩形，例如，如在图36B中所示。根据一个优选的实施方案，所述间隔件是设置在换能器面上的不连续环。
优选地优化空气柱以将来自换能器的机械振动有效地联接进定量施用腔室的声共振，例如，使得从换能器至定量施用腔室和可能泡罩的能量转移可以最大化；和能够实现向定量施用腔室中的超声能量转移的更快开始，使得药物递送响应于换能器的短爆发持续时间更快速地发生。
根据包括间隔件的吸入器的一个实施方案，与没有间隔件的相同吸入器相比，干粉药物在更少的时间(如从激活开始测得的)中响应于换能器的激活从定量施用腔室的一个或多个开口中射出。根据一个实施方案，当所述吸入器具有在换能器的面和定量施用腔室膜之间的间隔件时，所述吸入器比当相同吸入器不具有在换能器的面和定量施用腔室膜之间的间隔件时更快地达到最大合成喷射。例如，当所述吸入器具有在换能器的面和定量施用腔室膜之间的间隔件时，所述吸入器可以在换能器激活的小于200ms内(优选地在175ms或更小、或150ms或更小、或125ms或更小、或100ms或更小内，或在50-175ms、或50-150ms、或50-125ms、或50-100ms、或100-175ms、或100-150ms内)达到最大合成喷射。相反，根据某些实施方案，发现当在相同吸入器中不使用间隔件时，在换能器已经被激活200ms或更多之前尚未达到最大合成喷射。根据这些实施方案，间隔件的应用造成药物更快地经由合成喷射从定量施用腔室射出，由此使药物能够在吸入中更早地被夹带在用户的吸入空气中。对于具有短持续时间的吸入和有限量的跟踪空气来将药物携带进肺中的那些用户，这是特别有益的。根据一个实施方案，具有间隔件的吸入器比没有间隔件的相同吸入器在少至少10％的时间(从换能器激活开始)、或少至少20％的时间、或少至少30％的时间、或少至少40％的时间、或少至少50％的时间内达到最大合成喷射。
根据另一个实施方案，具有间隔件的吸入器响应于换能器激活达到的最大合成喷射大于没有间隔件的相同吸入器达到的最大合成喷射。例如，根据某些实施方案已经发现，包括间隔件的吸入器响应于换能器激活达到至少0.5V(例如，至少0.5V，或至少0.6V，或至少0.7V，或至少0.8V，或至少0.9V，或至少1.0V，或至少1.1V，或至少1.2V，或至少1.3V，或至少1.4V，或至少1.5V，或至少1.6V，或至少1.7V；例如，在0.5V至1.7V、或0.5V至1.6V、或0.5V至1.5V、或0.5V至1.4V、或0.5V至1.3V、或0.5V至1.2V、或0.5V至1.0V之间，或在0.6V至1.7V、或0.6V至1.6V、或0.6V至1.5V、或0.6V至1.4V、或0.6V至1.3V、或0.6V至1.2V、或0.6V至1.0V之间)的最大合成喷射，而没有间隔件的相同吸入器达到小于0.5V的最大合成喷射。根据一个实施方案，没有间隔件的吸入器达到的最大合成喷射与具有间隔件的相同吸入器达到的最大合成喷射之比是约0.9:1或更小，或约0.8:1或更小，或约0.7:1或更小，或约0.6:1或更小，或约0.01:1至约0.9:1，或约0.01:1至约0.8:1，或约0.01:1至约0.7:1，或约0.01:1至约0.6:1，或约0.1:1至约0.9:1，或约0.1:1至约0.8:1，或约0.1:1至约0.7:1，或约0.1:1至约0.6:1。
在下面参考附图更详细地描述间隔件的实施方案。优选地，所述间隔件与所述换能器的面和所述膜都接触。如下所述，间隔件高度(例如，在所述换能器的面和所述膜之间测量)优选地是约10μm至约100μm。根据已知方法，诸如在实施例1中描述的方法，可以测量合成喷射。
在某些实施方案中，吸入器100包括在换能器150和膜1166之间的间隔件1286以增强在换能器150和膜1166之间的声学振动和物理振动的转移。在某些实施方案中，空气在换能器150和膜1166之间的存在会增强二者之间的振动能转移，因而，在某些实施方案中，吸入器100不包括间隔件，但是在换能器和膜之间提供间隙。转向图25，在一个实施方案中，换能器150包括压电换能器。压电换能器是本领域技术人员众所周知的和容易得到的。根据一个实施方案，所述压电换能器在大约37至大约43kHz、或大约38至大约41kHz共振。在一个实施方案中，换能器150包括具有对称轴线1285的圆柱形主体1282和换能器面1284。在一个实施方案中，间隔件1286定位在换能器面1284上。在一个实施方案中，间隔件1286和换能器面1284是整体元件。在一个实施方案中，间隔件1286是电介质墨水(例如，Acheson ML25240UV Cure Dielectric Ink，非导电墨水)且被丝网印刷在换能器面1284上。
间隔件1286可以被构造成在换能器150和膜1166之间交接。在某些实施方案中，间隔件1286联接到膜1166。在某些实施方案中，间隔件126联接到换能器150。在其中所述间隔件联接到换能器或膜的实施方案中，选择适当的联接强度以确保在运转过程中联接的连续性。
在某些实施方案中，所述间隔件被构造成实现物理振动从换能器150穿过膜1166并向定量施用腔室外壳1102的转移。在一个实施方案中，间隔件1286是硬的或刚性的，使得当所述间隔件与换能器150和定量施用腔室外壳1102中的一个或两个接触时它不会变形。间隔件1286可以是金属或塑料元件并经由粘合剂、焊接、紧固件等固定至换能器面1284或主体1282。在某些实施方案中，间隔件1286被构造成当所述间隔件接触膜1166时变形且当所述间隔件不再接触所述膜时恢复至它的未变形状态。
在某些实施方案中，间隔件1286被构造成将膜1166与换能器面1284分离，同时维持换能器面1284和膜1166之间的接触。在某些实施方案中，间隔件1286包括内部开口，使得换能器面面对膜有效面积1171以允许振动从换能器至膜的无阻挡转移。间隔件1286可以包括不连续的环，其具有被缝隙1290隔开的段1288。在一个实施方案中，缝隙1290完全地延伸穿过间隔件1286，使得段1288是彼此分离的元件。在一个实施方案中，缝隙1290没有完全地延伸穿过间隔件，但是为具有减小的厚度的间隔件的部分。在一个实施方案中，间隔件段1288和缝隙1290以通常圆形的型式布置，且间隔件段1288的弧长度与缝隙1290的弧长度之比是约18至约20。在一个实施方案中，间隔件1286是任何期望的形状(例如，圆形、三角形、矩形或随机化的形状)。当吸入器100的前部分101和背部分102彼此分离时，所述换能器和间隔件可以是可见的，且间隔件1286可以成形为标识或其它标记。换能器面1284可以具有换能器面表面积，且间隔件可以包括等于换能器面表面积的约45％至约55％的间隔件面表面积。间隔件1286可以包括从换能器面1284向上离开延伸测得的间隔件高度。所述间隔件高度可以是约10μm至约100μm、或约20μm至约100μm、或约30μm至约100μm、或约20μm至约90μm、或约30μm至约90μm、或约40μm至约100μm、或约40μm至约90μm、或约50μm至约100μm、或约50μm至约90μm、或约50μm至约80μm、或约50μm至约70μm、或约50μm至约60μm、或约25μm至约80μm。在一个实施方案中，间隔件1286具有约7mm至8mm的内径和约10mm至约11mm的外径。所述换能器面表面积可以是约0.1in2(65mm2)至约0.3in2(194mm2)。当换能器振动时，换能器面1284可以转向。在一个实施方案中，换能器面1284的一些部分可以比其它部分更多地转向。例如，换能器面1284的第一部分或中心可以比第二部分或外径更多地转向。在一个实施方案中，间隔件1286可以定位在换能器面1284的第二部分上以避免或消除由换能器面1284上的间隔件造成的转向距离的减小。当间隔件1286联接到换能器面且换能器150被激活时，间隔件1286可以与换能器面1284一起转向。在一个实施方案中，间隔件1286邻近换能器面1284的外径1292。在一个实施方案中，间隔件1286与外周界1292被偏移距(offset)1294隔开。在一个实施方案中，间隔件1286包括间隔件内周界1296。在一个实施方案中，换能器面1284包括换能器有效面积1297(在图27中最佳看到)，其包括没有被间隔件1286覆盖的换能器面部分或作为间隔件内径1296的内侧的换能器面区域。
图11显示了吸入器100的剖视图，其包括定量施用腔室1122和换能器150的相对位置。图32显示了吸入器100的放大剖视图。当前部分101和后部分102彼此联接时，换能器面1286被构造成面对定量施用腔室1122(或膜1166)。在某些实施方案中，换能器150的外径1292等于、稍微大于或稍微小于外壳1102的拱起外面1141的大小。在某些实施方案中，拱起内面1139等于、稍微大于或稍微小于间隔件内径1296。换而言之，膜有效面积1171可以等于、稍微大于或稍微小于换能器面有效面积1297。在一个实施方案中，换能器面有效面积1297是约0.05in2(32mm2)至约0.09in2(58mm2)。优选地，当组装吸入器100并在吸入器100的运转中将换能器面1284与膜1166分离时，间隔件1286接触膜1166。在一个实施方案中，空气柱是在换能器面1284和膜1166之间的间隔件1284的内径1296内。
在一个实施方案中，当在使用时，当将前部分101和背部分102彼此联接并激活换能器150时，换能器150沿着轴线1298转向(或振动)。在一个实施方案中，当将前部分101和背部分102彼此联接时，换能器150转向约0.03in(0.76mm)至约0.08in(2.03mm)。在一个实施方案中，偏压元件1234向后推抵抗换能器150的转向，使得来自偏压元件的能量通过换能器150转移至膜1166。
在某些实施方案中，物理振动从换能器150通过外壳1102转移并最终到达泡罩120。在某些实施方案中，泡罩130的物理振动至少部分地辅助气雾化其中的药物。在一个实施方案中，当组装吸入器100且已经将泡罩条带推进至如上解释的定量施用位置时，泡罩条带131与定量施用腔室外壳1102接触且泡罩130与隧道1152对齐。在一个实施方案中，弹簧指172(在图1I中最佳看到)将泡罩条带131偏压成与外壳1102接触。因而，当组装吸入器100时，连续物理连接被构造成在换能器支架1224、换能器150、任选的间隔件1284、膜1166、定量施用腔室外壳1102、隧道1152和泡罩条带131之间建立。该连续物理连接的声共能使来自换能器的振动能将干粉药物气雾化并排出至用户，在某些实施方案中从泡罩至用户，优选地通过机械振动和声波(合成喷射)。
在一个实施方案中，当换能器150是在静止时，泡罩条带边缘1300与换能器面1284分离约0.1mm至约5.0mm、或约0.1mm至约4.0mm、或约0.1mm至约3.0mm、或约0.1mm至约2.0mm、或约0.5mm至约5.0mm、或约0.5mm至约4.0mm、或约0.5mm至约3.0mm、或约0.5mm至约2.0mm、或约0.5mm至约1.5mm。在一个实施方案中，泡罩130定位在由第一程轴线1185限定的平面和由第三程轴线1189限定的平面之间。在一个实施方案中，泡罩条带面1168与第二程轴线1187和出口通道轴线1210中的一个或两个平行。在一个实施方案中，泡罩条带面1168与换能器面对称轴线1285、定量施用腔室对称轴线1124和出口通道轴线1210中的一个或多个平行。在一个实施方案中，隧道轴线1158相对于泡罩条带面1168是倾斜的。在一个实施方案中，第一程1184相对于定量施用腔室对称轴线1124是垂直的。在一个实施方案中，第二程1186与定量施用腔室对称轴线1124平行。在一个实施方案中，第三程1188与定量施用腔室对称轴线1124垂直。在一个实施方案中，换能器面1284与第一程轴线1185和第三程轴线1189中的一个或两个平行。在一个实施方案中，定量施用腔室1122定位在由第一程轴线1185限定的平面和由第三程轴线1189限定的平面之间。在一个实施方案中，换能器面对称轴线1285与定量施用腔室对称轴线1124平行。在一个实施方案中，换能器面对称轴线1285、定量施用腔室对称轴线1124和出口通道轴线1210都通常彼此平行。在一个实施方案中，泡罩130包括与定量施用腔室轴线1124垂直的泡罩轴线132。在一个实施方案中，换能器运动轴线1298与出口通道轴线1210平行。在一个实施方案中，当泡罩是在定量施用位置时，泡罩条带131与定量施用腔室1122和换能器150隔开。换而言之，当泡罩130是在定量施用位置时，泡罩条带131可以不与定量施用腔室1122和换能器150接触。在另一个实施方案中，当在定量施用位置时，泡罩条带的包围袋子的部分仅与隧道发生接触且不与定量施用腔室或换能器接触。在一个实施方案中，当用户正在从吸入器100吸入药物时，空气流导管1195定位在泡罩130上方。在一个实施方案中，由第二程1186和第三程1188限定的弯曲部定位在定量施用腔室1122上方。在一个实施方案中，偏压元件1234、换能器支架1224、换能器150、任选的间隔件1286、膜1166、定量施用腔室1122和出口通道1182是堆叠的，且每个具有与其它中心轴线共轴或平行的中心轴线。在一个实施方案中，偏压元件1234、换能器支架1224、换能器150、任选的间隔件1286、膜1166和定量施用腔室1122中的每个具有中心轴线，且所有中心轴线是共轴的。在一个实施方案中，当组装吸入器100时，偏压元件1234、换能器支架1224、换能器150、间隔件1286、膜1166、定量施用腔室1122和出口通道1182以近侧至远侧的次序堆叠。
在一个优选的实施方案中，换能器150的振动被构造成通过外壳1102的物理振动以及通过如前面描述的声学振动来转移振动能。通过在系统的各个部件之间匹配共振频率，可以使振动能通过吸入器100的转移更有效。在它的共振频率振动元件会放大所述元件的振动。当在它的共振频率以外的频率振动元件时，一些振动被抵消。与含有具有错配的共振频率的元件的系统相比，含有各自具有相同(或共同)共振频率的元件的系统当在共同共振频率驱动所述系统时可以更快地达到合成喷射。在某些实施方案中，吸入器100包括这样的元件(例如，换能器、定量施用腔室、膜和空气柱)：其具有共同共振频率以在系统中有效地转移振动能。可以通过声共振频率(或共振频率)来表征换能器150。在一个实施方案中，调整间隔件1286、膜1166和定量施用腔室1122中的每一个的特征(例如，尺寸、材料、定向)，使得每个部件的共振频率以及这些部件构成的系统的共振频率与换能器150的共振频率匹配或密切相关。例如，不受任何特定理论限制，改变任何部件所用的材料可能影响每个部件和/或总系统的共振频率。但是，这不意味着简单地因为构成元件的材料被替换就不可达到系统的共同共振频率。相反，可以改变系统的其它元件或部件以重新配合系统的共振频率。例如，改变定量施用腔室的高度或宽度或壁厚度也会影响定量施用腔室1122和系统的共振频率。因而，可以改变用于制造含有定量施用腔室1122的外壳1102的材料，并且也改变定量施用腔室的尺寸以维持定量施用腔室和系统的共振频率。可以改变系统的任何元件，且也可以改变系统的其余元件中的一个或多个以维持每个元件和跨系统的共同共振频率。系统的各个元件、区段和/或系统整体可以被构造成具有超过一种共振频率或谐波，其可以是第一共振频率的倍数。
在一个实施方案中，如下选择期望的共振频率：选择换能器150，确定它的共振频率，然后构造具有类似共振频率的系统。在一个实施方案中，定量施用腔室被构造成配合在期望的吸入器内，或从避免与所选药物的不利相互作用的某种材料制造定量施用腔室，且部件和系统的安置被构造成匹配定量施用腔室的共振频率。在一个实施方案中，当在定量施用腔室内不存在药物时，确定系统的共振频率。在一个实施方案中，当气雾化的药物是在定量施用腔室内时，确定系统的共振频率。在一个实施方案中，具有相同或类似声共振的系统会减小建立合成喷射的开始时间并减小通过吸入器向用户递送药物所需的电池能量。
声阻抗通常是向系统施加的声压与在它的施加点处在压力方向得到的颗粒速度之间的关系。声阻抗通常定义为Z0＝ρ0·c0，其中Z0是以雷耳为单位的声阻抗(Pa·s/m)；ρ0是介质的密度(kg/m3)；且c0是声音在介质中的速度(m/s)。在具有跨系统的元件的相等声阻抗或小变化的系统会在系统运转过程中建立更有效的能量转移(或能偶联)。与具有较小声阻抗匹配的系统相比，在具有较大声阻抗匹配的系统中，合成喷射的开始时间减小。声阻抗可以视作每个元件的“刚度(stiffness)”。当声阻抗匹配或是在狭窄范围内时，系统的元件(例如，空气柱、膜和在腔室内的空气)可以随着换能器振动相对一致地移动，因而换能器的每次振动可以将更多的振动能转移至定量施用腔室内的空气。
在一个实施方案中，通过换能器声阻抗来表征换能器150。在一个实施方案中，通过空气柱声阻抗来表征在换能器面1284和膜1166之间的间隔件1286内的空气柱。在一个实施方案中，所述空气柱声阻抗小于所述换能器声阻抗。在一个实施方案中，通过小于换能器声阻抗的膜声阻抗来表征膜1166。在一个实施方案中，所述膜声阻抗大于所述空气柱声阻抗。在一个实施方案中，在定量施用腔室1122内的空气具有比换能器150、空气柱和膜1166中的一个或多个更小的声阻抗。在一个实施方案中，所述换能器声阻抗实质上等于腔室声阻抗、膜声阻抗和空气柱声阻抗中的至少一个。在一个实施方案中，所述换能器声阻抗是所述吸入器的最大声阻抗。在定量施用腔室中有或没有气雾化的药物存在下可以测量定量施用腔室声阻抗。
根据本发明的特定实施方案，申请人发现，干粉倾向于在定量施用腔室的低压波节(几乎不具有或不具有振荡压力的那些区域)中“粘结(stuck)”，这会造成合成喷射和得到的递送剂量实质上减小。申请人进一步发现，可以以解决该问题的方式改变驱动方案；具体地，根据特定实施方案，将换能器的共振频率周期性地中断或“断开”至非共振频率(或“跳跃频率”)。共振频率的断开会中断颗粒的漂浮，使得它们在低压波节中不会保持粘结。根据优选的实施方案，跳跃频率的包括会显著地改善粉末从剂量中的重量清除。例如，没有跳跃频率的驱动方案可能产生小于50％或小于40％的粉末从剂量(例如，在泡罩中所含的剂量)的重量清除，而包括跳跃频率的驱动方案可能产生大于60％、优选地大于70％、或大于80％或大于90％或大于95％的粉末从剂量(例如，在泡罩中所含的剂量)的重量清除。
根据一个实施方案，驱动药物递送装置中的压电换能器的方法包括：通过给换能器提供电信号一段时间来激活换能器，其中所述电信号提供第一频率和第二频率，所述第一频率造成换能器在它的共振频率振动，所述第二频率不同于所述第一频率且不会造成换能器在它的共振频率振动，其中在所述时间段中所述电信号在所述第一频率和所述第二频率之间交替。根据另一个实施方案，药物递送装置包括：定量施用腔室，其包括被构造成含有干粉药物的内部；与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；和控制器，其被构造成在换能器激活过程中向在第一频率和第二频率之间交替的换能器发送电信号，其中所述第一频率造成换能器在它的共振频率振动，所述第二频率不同于所述第一频率且不会造成换能器在它的共振频率振动(例如，所述装置含有能够产生所述电信号的程序代码)。
优选地，所述信号在换能器激活过程中在第一频率和第二频率之间交替多次。所述第二频率可以被称作“跳跃频率”。跳跃频率的使用优选地造成具有在本文描述的优选范围(例如，约6μm或更小)内的MMAD的干粉药物的气雾化和递送，优选地具有在本文描述的优选范围内的细颗粒分数，例如，至少30％。优选地在本文描述的时间范围内达到最大合成喷射，例如，在从换能器激活开始约500ms或更小内。根据一个实施方案，与不采用跳跃频率的装置相比，对于采用跳跃频率的装置而言，最大合成喷射和/或合成喷射的开始速度更大。当使用跳跃频率时，也可以改善递送剂量/爆发、总递送剂量和空气动力学粒度分布。
优选地，所述第一频率实质上等于压电换能器的共振频率；且所述第二频率实质上不等于压电换能器的共振频率。实质上等于压电换能器的共振频率的频率表示这样的频率：其等于压电换能器的共振频率，或与压电换能器的共振频率足够近使它造成换能器产生振荡，所述振荡足以产生合成喷射。
根据一个实施例，换能器的共振频率是在37-42kHz之间；在定量施用呼吸过程中，换能器被具有也在37-42kHz之间的第一频率的电信号激活，且所述第一频率随后被在37-42kHz的范围外(即，小于37kHz或大于42kHz)的第二频率“中断”。在定量施用呼吸过程中，为大部分的换能器的“工作时间”提供第一频率，而第二频率间歇地短暂地中断第一频率，使得干粉颗粒不会在定量施用腔室的低压波节中保持粘结。第二频率(“跳跃频率”)的短暂中断仍然被视作工作时间的部分。
根据一个实施方案，所述方法包括在每次定量施用呼吸后激活换能器约50ms至约1000ms；例如在每次定量施用呼吸后约50ms至约900ms、或约50ms至约800ms、约50ms至约700ms、或约50ms至约600ms、或约50ms至约500ms、或约50ms至约400ms、或约50ms至约300ms、或约50ms至约200ms、或约50ms至约100ms、或约100ms至约900ms、或约100ms至约800ms、或约100ms至约700ms、或约100ms至约600ms、或约100ms至约500ms、或约100ms至约400ms、或约100ms至约300ms、或约100ms至约200ms。如本文中所述的，吸入循环优选地包括多个定量施用呼吸。
根据一个实施方案，所述方法包括在至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％或的换能器被激活的时间段提供第一频率，和在至多约30％、或至多约25％、或至多约20％、或至多约15％、或至多约10％的换能器被激活的时间段提供第二频率。例如，所述方法可以包括在约90％的换能器被激活的时间段提供第一频率，和在约10％的换能器被激活的时间段提供第二频率。
根据一个实施方案，所述方法包括将换能器激活约500ms，其中在该时间中所述信号提供第一频率约90ms和提供第二频率约10ms，例如，所述信号在约90ms的第一频率和约10ms的第二频率之间交替5次。根据另一个实施方案，所述方法包括将换能器激活约100ms，其中在该时间中所述信号在提供第一频率约90ms和提供第二频率约10ms之间交替。
根据一个实施方案，第一频率是约37kHz至约42kHz，且第二频率是36kHz或更小，或43kHz或更多。例如，第二频率可以是0kHz至约30kHz、或约45kHz至约75kHz、或约50kHz至约60kHz。
根据一个实施方案，治疗呼吸系统疾病或障碍(例如，COPD、哮喘、囊性纤维化、特发性肺纤维化等)的方法包括使用本文描述的吸入器的一个实施方案(例如，通过用吸入器进行连续吸入)施用治疗有效量的一种或多种药物。
本发明的吸入器适合用于通过吸入来递送许多种类的药物，且可以用于治疗多种疾病和障碍。根据优选的实施方案，所述吸入器用于治疗呼吸障碍(例如，COPD、哮喘、囊性纤维化、特发性肺纤维化等)。所述吸入器也可以用于治疗非呼吸障碍。
根据特定实施方案，本文所述的方法包括用于治疗呼吸系统疾病或障碍的方法，所述呼吸系统疾病或障碍适合通过如本文中所述的干粉组合物的呼吸递送进行治疗。例如，本文描述的组合物、方法和系统可以用于治疗炎性或阻塞性肺疾病或病症。在某些实施方案中，本文描述的组合物、方法和系统可以用于治疗遭受疾病或障碍的患者，所述疾病或障碍选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、由其它药物治疗引起的气道高反应性的恶化、变应性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、炎症、变态反应、呼吸受阻、呼吸窘迫综合征、肺性高血压、肺血管收缩和可以对例如LAMA、LABA、皮质类固醇或如本文中所述的其它活性剂的施用做出应答的任意其它呼吸系统疾病、病症、特质、基因型或表型，不论是单独地还是与其它疗法组合地。在某些实施方案中，本文描述的组合物、系统和方法可以用于治疗肺炎和与囊性纤维化有关的阻塞。本文中使用的术语“COPD”和“慢性阻塞性肺疾病”包括慢性阻塞性肺病(COLD)、慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)、慢性气流限制(CAL)和慢性阻塞性呼吸系统疾病(CORD)，且包括慢性支气管炎、支气管扩张和肺气肿。本文中使用的术语“哮喘”表示任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管性气喘(bronchitic asthma)、锻炼诱导的哮喘、职业性哮喘和在细菌感染以后诱导的哮喘。哮喘也理解为包括喘鸣婴儿综合征。
根据一个优选的实施方案，所述吸入器递送一种或多种用于治疗COPD的药物；具体地，用于在具有慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括慢性支气管炎和/或肺气肿)的患者中的气流阻碍的长期维持支气管扩张剂治疗。
已经开发了许多种类的用于治疗呼吸障碍的药物，且每类具有不同的靶标和效果。
采用支气管扩张剂来扩张支气管和细支气管，从而减小气道中的阻力，由此增加通向肺的气流。支气管扩张剂可以是短效的或长效的。通常，短效支气管扩张剂提供从急性支气管收缩的快速缓解，而长效支气管扩张剂帮助控制和预防长期症状。
不同种类的支气管扩张剂靶向气道中的不同受体。两种常用的种类是抗胆碱能药和β2-激动剂。
抗胆碱能药(或“抗毒蕈碱样药”)通过选择性地阻断它在神经细胞中的受体而阻断神经递质乙酰胆碱。在局部应用后，抗胆碱能药主要作用于位于气道中的M3毒蕈碱受体以产生平滑肌松弛，从而产生支气管扩张效应。长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的非限制性例子包括噻托铵(tiotropium)及其药学上可接受的盐(例如，噻托溴铵)、氧托品及其药学上可接受的盐(例如，氧托溴铵)、阿地铵(aclidinium)及其药学上可接受的盐(例如，阿地溴铵)、异丙托铵及其药学上可接受的盐(例如，异丙托溴铵)、格隆铵(glycopyrronium)及其药学上可接受的盐(例如，格隆溴铵(glycopyrronium bromide)，也被称作格隆溴铵(glycopyrrolate))、奥昔布宁及其药学上可接受的盐(例如，盐酸奥昔布宁或氢溴酸奥昔布宁)、托特罗定及其药学上可接受的盐(例如，酒石酸托特罗定)、曲司铵(trospium)及其药学上可接受的盐(例如，曲司氯铵)、索利那新及其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸索利那新)、非索罗定及其药学上可接受的盐(例如，富马酸非索罗定)、达非那新及其药学上可接受的盐(例如，氢溴酸达非那新)和芜地铵(umeclidinium)及其药学上可接受的盐(例如，芜地溴铵)。
β2-肾上腺素能激动剂(或“β2-激动剂”)作用于β2-肾上腺素受体且诱导平滑肌松弛，从而导致支气管通道的扩张。长效β2-肾上腺素能激动剂(LABA)的非限制性例子包括福莫特罗及其药学上可接受的盐(例如，富马酸福莫特罗)、沙美特罗及其药学上可接受的盐(例如，昔萘酸沙美特罗)、茚达特罗及其药学上可接受的盐(例如，马来酸茚达特罗)、班布特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸班布特罗)、克仑特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸克仑特罗)、奥达特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸奥达特罗)、卡莫特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸卡莫特罗)、妥洛特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸妥洛特罗)和维兰特罗(vilanterol)及其药学上可接受的盐(例如，三苯基乙酸维兰特罗)。短效β2-激动剂(SABA)的非限制性例子包括沙丁胺醇及其药学上可接受的盐(例如，硫酸沙丁胺醇)和左旋沙丁胺醇及其药学上可接受的盐(例如，酒石酸左旋沙丁胺醇)。根据一个实施方案，所述制剂包括沙丁胺醇(硫酸盐)。
在呼吸障碍的治疗中采用的另一类药物是吸入的皮质类固醇(ICS)。ICS是在呼吸障碍的长期控制中使用的类固醇激素。它们通过减轻气道炎症而起作用。吸入的皮质类固醇的非限制性例子包括布地奈德及其药学上可接受的盐、倍氯米松及其药学上可接受的盐(例如，二丙酸倍氯米松)、氟替卡松及其药学上可接受的盐(例如，丙酸氟替卡松)、莫米松及其药学上可接受的盐(例如，糠酸莫米松)、环索奈德及其药学上可接受的盐、和地塞米松及其药学上可接受的盐(例如，地塞米松钠)。
根据一个实施方案，所述药物递送装置递送一种或多种药物，所述药物选自包括以下药物或由以下药物组成的组：噻托铵及其药学上可接受的盐(例如，噻托溴铵)、氧托品及其药学上可接受的盐(例如，氧托溴铵)、阿地铵(aclidinium)及其药学上可接受的盐(例如，阿地溴铵)、异丙托铵及其药学上可接受的盐(例如，异丙托溴铵)、格隆铵(glycopyrronium)及其药学上可接受的盐(例如，格隆溴铵，也被称作格隆溴铵)、奥昔布宁及其药学上可接受的盐(例如，盐酸奥昔布宁或氢溴酸奥昔布宁)、托特罗定及其药学上可接受的盐(例如，酒石酸托特罗定)、曲司铵(trospium)及其药学上可接受的盐(例如，曲司氯铵)、索利那新及其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸索利那新)、非索罗定及其药学上可接受的盐(例如，富马酸非索罗定)、达非那新及其药学上可接受的盐(例如，氢溴酸达非那新)、芜地铵及其药学上可接受的盐(例如，芜地溴铵)、福莫特罗及其药学上可接受的盐(例如，富马酸福莫特罗)、沙美特罗及其药学上可接受的盐(例如，昔萘酸沙美特罗)、茚达特罗及其药学上可接受的盐(例如，马来酸茚达特罗)、班布特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸班布特罗)、克仑特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸克仑特罗)、奥达特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸奥达特罗)、卡莫特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸卡莫特罗)、妥洛特罗及其药学上可接受的盐(例如，盐酸妥洛特罗)、维兰特罗及其药学上可接受的盐(例如，三苯基乙酸维兰特罗)、沙丁胺醇及其药学上可接受的盐(例如，硫酸沙丁胺醇)、左旋沙丁胺醇及其药学上可接受的盐(例如，酒石酸左旋沙丁胺醇)、倍氯米松及其药学上可接受的盐(例如，二丙酸倍氯米松)、氟替卡松及其药学上可接受的盐(例如，丙酸氟替卡松)、莫米松及其药学上可接受的盐(例如，糠酸莫米松)、环索奈德及其药学上可接受的盐和地塞米松及其药学上可接受的盐(例如，地塞米松钠)和它们的组合。
根据一个实施方案，所述药物递送装置递送包括DNA酶(催化DNA的切割的酶)、优选DNA酶I或其变体、最优选人DNA酶I或其变体的制剂。通过重组DNA技术的已知方法，可以生产DNA酶。可以施用DNA酶用于治疗呼吸系统疾病或障碍，诸如囊性纤维化(CF)或肺炎。所述药物递送装置优选地施用有效地减小在疾病(诸如CF或肺炎)中的肺分泌物(粘液)的粘弹性的量的DNA酶，由此辅助清洁呼吸气道。本文中使用的术语“人DNA酶I”表示具有天然人DNA酶I的氨基酸序列(参见，例如，US6,348,343的SEQ.ID NO.1)的多肽。天然人DNA酶I的“变体”是具有不同于天然人DNA酶I的氨基酸序列的氨基酸序列的多肽，例如，与天然人DNA酶I具有至少80％序列同一性(同源性)、优选地至少90％序列同一性、更优选地至少95％序列同一性和最优选地至少98％序列同一性。人DNA酶I或其变体表现出DNA水解活性。
根据一个实施方案，所述药物递送装置递送包括一种或多种抗生素的制剂。可以施用抗生素用于治疗呼吸系统疾病或障碍，诸如囊性纤维化。用药物递送装置可以递送的抗生素的种类的非限制性例子包括四环素(例如，多西环素、米诺环素、土霉素、替吉环素)、氟喹诺酮(例如，环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、西他沙星)、碳青霉烯(例如，美罗培南、亚胺培南)、多粘菌素(例如，粘菌素、多粘菌素B)和它们的组合。例如，药物制剂可以包括抗生素，所述抗生素选自包括以下抗生素或由以下抗生素组成的组：多西环素、米诺环素、土霉素、替吉环素、环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、西他沙星、美罗培南、亚胺培南、粘菌素、多粘菌素B和它们的组合。药物制剂可以进一步包括与一种或多种抗生素组合的一种或多种佐剂(adjuvant)(抗生素活性的增强剂)。根据一个实施方案，药物制剂包括组合的两种或更多种抗生素，它们来自相同抗生素种类或不同抗生素种类。药物制剂可以包括前述药物中的任一种的一种或多种前药。
根据一个实施方案，所述药物递送装置递送用于治疗囊性纤维化的包括多粘菌素E甲磺酸钠(colistimethate sodium)(粘菌素的一种形式)的制剂，或用于治疗囊性纤维化的包括多西环素一水合物(doxycycline monohydrate)的制剂，或包括多粘菌素E甲磺酸钠和多西环素一水合物的制剂。根据另一个实施方案，所述药物递送装置递送用于治疗特发性肺纤维化(IPF)或其症状的包括吡非尼酮的制剂。
根据特定实施方案，所述吸入器递送至少两种不同药物(2、3、4等)的组合，所述药物属于相同的或不同的种类。根据一个实施方案，所述药物递送装置递送三种不同药物的“三重组合”。所述三种药物可以属于三种不同的药物种类(例如，LAMA、LABA、ICS)；可替换地，所述药物中的两种或三种可以属于相同种类。
根据一个优选的实施方案，所述吸入器递送一种或多种药物，所述药物选自包括以下药物或由以下药物组成的组：长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、长效β2-肾上腺素能激动剂(LABA)和它们的组合。因而，所述药物递送装置可以递送包括与一种或多种LABA组合的一种或多种LAMA的制剂。一种特别合适的组合包括格隆溴铵(即，格隆溴铵)和富马酸福莫特罗。另一种合适的组合包括噻托溴铵和富马酸福莫特罗。这样的组合可以用于治疗COPD；具体地，用于在具有慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括慢性支气管炎和/或肺气肿)的患者中的气流阻碍的长期维持支气管扩张剂治疗。根据一个实施方案，经由口潮式吸入每天2次地施用格隆溴铵和富马酸福莫特罗、或噻托溴铵和富马酸福莫特罗的组合。优选地，所述组合实现与安慰剂相比在波峰至波谷(例如，>100ml)临床上显著的支气管扩张，和/或与单一疗法LABA(例如，富马酸福莫特罗)或LAMA(例如，格隆溴铵或噻托溴铵)相比在波峰至波谷显著更好的支气管扩张(FEV1)，和/或在第一剂以后5分钟与安慰剂相比支气管扩张的开始。
根据另外的实施方案，所述吸入器递送一种或多种药物，所述药物选自包括以下药物或由以下药物组成的组：长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、长效β2-肾上腺素能激动剂(LABA)、吸入的皮质类固醇(ICS)和它们的组合。因而，所述药物递送装置可以递送包含一种或多种LAMA、一种或多种LABA和一种或多种ICS的制剂。也就是说，所述装置可以递送LAMA和LABA、LAMA和ICS、或LABA和ICS的双重组合；或LAMA、LABA和ICS的三重组合。
通常，如本文所讨论的，适合用于递送至肺的支气管或肺泡区域的粉末状药物颗粒具有小于10μm、优选地小于6μm的空气动力学直径。如果希望递送至呼吸道的其它部分，诸如鼻腔、嘴或喉，可以使用其它大小的颗粒。所述药物可以作为纯的药物递送，但是可替换地可以与适合吸入的一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂一起递送。
根据优选的实施方案，粉末制剂(在本文中也被称作“药物组合物”、“组合物”、“药物制剂”、“药物组合物”、“药物制剂”或“API制剂”)包含与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂组合的药物。例如，可以以包含至少一种药物、至少一种载体(例如，乳糖)和任选的至少一种赋形剂的制剂的形式递送一定剂量的药物。根据特定实施方案，在泡罩条带上的每个泡罩含有粉末形式的制剂剂量，其中每个制剂剂量包含至少一种药物(例如，单一药物或两种药物的组合，诸如LAMA和LABA)、至少一种载体(例如，乳糖)和任选的至少一种赋形剂(例如，硬脂酸镁)。根据一个实施例，每个剂量可以包括至少一种药物(例如，单一药物或两种药物的组合，诸如LAMA和LABA)和载体(例如，乳糖)、基本上(essentially)由其组成或由其组成，没有任何赋形剂。
用于干粉制剂的药学上可接受的载体和赋形剂是本领域已知的。乳糖是优选的载体，硬脂酸镁是优选的赋形剂。药物制剂的颗粒可以包括表面活性剂、壁形成材料或本领域普通技术人员认为合乎需要的其它组分。通过常规技术，例如通过微粉化、研磨、过筛或喷雾干燥，可以生产粉末状药物和/或粉末状制剂的颗粒。另外，可以将药物和/或制剂粉末工程改造成具有特定密度、大小范围或特征。
本发明的药物制剂优选地是不含推进剂的(例如，不含在吸入器中常用的推进剂，诸如氢氟烷烃(HFA)推进剂)。
通过参考下面提供的实施例可以进一步理解本发明的实施方案。
具体实施方式
除非另外指出，在下面实施例中使用的药物递送装置(例如，“潮式吸入器”)是本文描述的手持装置的一个实施方案，其具有基座和包括泡罩条带的可除去的筒并由可再充电的电池提供动力，类似于在图5A-D中图示的装置。压电换能器具有呈不连续环的型式的丝网印刷在它的面上的电介质墨水(例如，Acheson ML25240 UV Cure Dielectric Ink,非导电墨水)的间隔件，其定位在换能器面的周界处或附近，类似于图25。应用于压电的面的标称间隔件厚度是约53μm±25μm。所述压电经由包括支架和弹簧的安装系统压靠在定量施用腔室膜上，类似于图25-27。以约54kHz的跳跃频率和200-240V p-p的电压在38-42kHz之间的共振频率驱动铝压电。所述膜是共挤出的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET,DuPont813)，其在一侧具有可热密封的无定形PET，具有约23μm±10μm的标称厚度。所述装置的定量施用腔室和空气流导管类似于在图12、13、16和18中图示的那些。定量施用腔室具有4个在顶点中的开口，它们具有0.019英寸(0.48mm)±0.012英寸(0.30mm)的直径。在30LPM的流速，流动阻力是在0.050-0.09cmH2O0.5/LPM之间。对于下面描述的体外试验，除非另外指出，否则使用30LPM的流速。
使用Next Generation Impactor(NGI)确定所有空气动力学粒度分布(APSD)。使用在HPLC系统上的单点校准分析样品，在220nm紫外检测。
实施例1：合成喷射试验操作
参考文献：Service and Instruction Manual,Rudolph Pneumotachometers(PNT)and Heater Controllers ISO 9001/ISO 13485。
材料和设备：
Hans Rudolph,Inc.的Linear Pneumotachometer 3500 Series 0-35L/min(或等同物)
Hans Rudolph,Inc.的Pneumotach Amplifier 1 Series 1110(或等同物)
数字贮存示波器(或等同物)
包括喷射夹持机构的具有气雾剂引擎的吸入器子组件(或等同物)
分支点板(Breakout Board)和扁平挠性跳线组件S0363(或等同物)
远程开始开关(或等同物)
BNC同轴电缆(或等同物)
带插入工具S0627(或等同物)
连接器锁工具P2767(或等同物)
在图35中图示了设备设置的一个例子。扁平挠性电缆(FFC)提供控制和反馈信号，使得喷射信号可以与示波器上的压电换能器点火对齐。优选地安装呼吸速度计(pneumotachometer)，使得从接口管端口出来的净喷射流在示波器上产生正信号。使用罩端口将PNT定位在定量施用腔室孔上面并捕获离开定量施用腔室的所有孔的净流。所述净流是在压电驱动频率(例如，大约37-42kHz)发生的每个单个喷射的向外动量的累积效应。
设备设置实施例：
1.将扁平挠性电缆(FFC)跳线锁杆连接至吸入器。可以使用带插入工具将FFC导引进吸入器中。在电缆的末端上的蓝色绝缘体应当面向吸入器。可以使用锁杆将FFC锁定就位。应当将气雾剂引擎/喷射夹持机构牢固地夹住就位。
2.将呼吸速度计(PNT)附接至吸入器。PNT的端口#2侧应当面向背离装置的方向。
3.附接PNT管道以将呼吸速度计连接至流量传感器(pneumotach)放大器。具有白色标签的管道应当附接到标记“1”的PNT输入和流量传感器放大器上的“P+”输入。具有黑色标签的管道应当附接到标记“2”的PNT输入和放大器上的“P-”输入。
4.使用BNC同轴电缆将放大器“流出(Flow Out)”连接至示波器上的“CH1”。
5.以下述设置运行示波器：
a.时间模式:Roll
6.验证基线电压为0。如果不是，使用螺丝刀调节流量传感器放大器上的“ZERO”设置，直到显示0电压读出。
7.将附接到分支点板TP1和GND销的同轴电缆连接至示波器上的“CH2”。
8.如下调节示波器设置：
a.CH1:50mV/div，具有150mV偏移距
b.CH2:200mV/div，具有600mV偏移距
c.时间模式:正常(Normal)，具有100ms延迟
d.TRIG:在850mV水平的CH2上升沿
e.HORZ:5ms/div，具有10ms左位延迟
9.按下示波器上的“快速测量(Quick Measure)”按钮并选择以测量来源1Pk-Pk电压。
10.将远程开始开关连接至分支点板SW1和GND销。
11.按下远程开始开关以开启装置。通过观察装置外罩上的照亮数列显示，验证装置已经通电。
12.按下并保持远程开始开关至少5秒直到装置触发。当这发生时，迹线会出现在示波器上。
13.将Pk-Pk(1)电压记录为峰PNT信号。
14.根据需要重复步骤11-13。
实施例2：用于确定空气流导管的流动阻力的试验操作
参考文献，它们中的每一篇通过引用整体并入本文：
1.United States Pharmacopia General Chapters<601>Aerosols,NasalSprays,Meter-Dose Inhalers,and Dry Powder Inhalers；
2.“Testing Inhalers”David Harris,Pharmaceutical Technology Europe,Sept 2007,pg 29-35；
3.A.R.Clarke和A.M.Hollingworth,J.Aerosol Med.,6 99-110(1993).
材料和设备：
1.配合(adapter)试验设备体积的吸入器空气流导管和接口管适配器(或等同物)；
2.具有压力端口P1部分#1987A作为子组件S0417A的部分的空气流导管适配器腔室(或等同物)；
3.压差计-Digitron Model#2020P或2000P(对于0-10”W.C.范围)和Model#2022P(对于>10”W.C.)(或等同物)
4.流量计-Cole Parmer Model#32908-75(或等同物)
5.具有Cv≥1.0的流量控制阀-Parker Hannifin型号8F-V12LN-SS(或等同物)
6.真空泵-Gast Type 1023,1423或2565(或等同物)
7.管道-Tygon B-44-4X 10mm ID和Tygon 4mm(5/32')ID(或等同物)
操作：
用图39所示的简图建立系统。
1.向流量计和压力传感器通电并允许预热10分钟。预热以后，将压力传感器和流量计调零。
2.确保在所有连接的紧密空气密封。当将拇指放在空气流导管适配器腔室处的开口上时，流量计应当读0。
3.为了测量吸入器流动阻力，将空泡罩插入吸入器，并将吸入器插入空气流导管适配器腔室。开启真空泵并调节流量控制阀F直到流量计读出要求的试验流速。以英寸W.C.记录来自压差计的压强差(PI)；转化成cm W.C.
4.使用下述方程式计算吸入器流动阻力：
流动阻力＝平方根(压强(以cm W.C.为单位))/流速(以L/min为单位)
＝平方根(P1x 2.54*)/流速
＝cm H2O1/2·(L/min)-1
*从英寸转化成厘米；1英寸＝2.54cm
实施例3:格隆溴铵和富马酸福莫特罗制剂
格隆溴铵制剂：通过将药用物质与吸入级乳糖(ML001,DFEPharma)掺合，将微粉化的格隆溴铵(GB)配制为用于吸入的干粉。强度范围是从大约5微克低值(0.25％重量/重量[w/w]GB)至大约30微克高值(1.5％w/w GB)。
富马酸福莫特罗(FF)制剂：通过将药用物质与吸入级乳糖(ML001,DFE Pharma)掺合，将微粉化的FF二水合物配制为用于吸入的干粉。强度范围是从大约5微克低值(0.26％w/w FF二水合物)、大约10微克中值(0.52％w/w FF二水合物)至大约12微克高值(0.62％w/w FF二水合物)。
格隆溴铵-富马酸福莫特罗组合：通过将药用物质与吸入级乳糖(ML001,DFE Pharma)掺合，将微粉化的GB和FF二水合物配制为用于吸入的干粉。强度类似于上面关于单一疗法制剂所示的那些。
将活性掺合物填充进铝-聚合物层压材料泡罩条带中以达到在表1中呈现的靶剂量范围。靶递送剂量表示从吸入器接口管离开的GB和FF二水合物(以微克为单位)的量。泡罩条带含有32个填充的泡罩袋子。
表1
实施例4:压电驱动方案
富马酸福莫特罗(FF)制剂：通过将药用物质与吸入级乳糖(ML001,DFE Pharma)掺合，将微粉化的FF二水合物配制为用于吸入的干粉。用于驱动方案研究的制剂包括大约12微克FF(0.62％w/w FF二水合物)，余量为乳糖。靶递送剂量是约10微克。
在图44中的图显示了吸入器的不同压电驱动方案。对于为100/300/500ms、100/400/500ms和500/500/500ms的驱动方案，三个数字代表3次爆发的每次爆发的毫秒(ms)数。那些前3次爆发以后的爆发各自是500ms(即，在那些实施例中，爆发4-8各自是500ms)。在图44的图中的“当前驱动方案”表示包括4次100ms爆发、继之以4次300ms爆发的驱动方案。
对于每个定量施用方案，在8次爆发以后递送整个剂量，且在第一次爆发递送至少4微克药物。在某些情况下，在4次爆发、5次爆发、6次爆发或7次爆发以后递送整个剂量，如在图44中所示。在100/300/500ms、100/400/500ms和500/500/500ms驱动方案的情况下，在4或5次爆发以后递送整个剂量或几乎整个剂量。在500/500/500ms驱动方案的情况下，在第一次爆发递送至少8微克药物并在4次爆发以后递送整个剂量。
实施例5:使用格隆溴铵和福莫特罗的潮式吸入器的驱动方案
针对格隆溴铵和福莫特罗的递送试验了驱动方案。根据“对照”定量施用方案，将压电激活8次定时爆发(4次100ms的爆发，继之以4次300ms的爆发)以实现粉末向用户的递送。与呼吸证实和剂量前进所需的两次最初呼吸相组合，需要10次呼吸才能完成单个使用期间。为了确定在维持可接受的气雾剂性能的同时是否可以减少呼吸的数目，与用第一定量施用软件程序化的对照基本单元(共10次呼吸)一起，试验了用经修改的驱动方案程序化的基本单元，所述经修改的驱动方案包括4次定时爆发(当与呼吸证实和剂量前进的两次最初呼吸相组合时，共6次呼吸)的500ms压电脉冲长度。
报告NGI对APSD的要求：
1.报告质量沉积至±0.001μg。
2.对于潮式吸入器/剂，计算衍生的递送剂量(DDD)至3位有效数字。
3.气雾剂粒度分布(使用DDD值/剂来计算FPF)
a.FPD≤5.0μm：至±0.01μg
b.％FPF≤5.0μm：至±1％
c.将MMAD和GSD报告至±0.1μm
d.报告整个NGI特性(喉至MOC(throat to MOC)，平均值和SD)。
使用每个基本单元，通过Next Generation Impactor(NGI)(n＝3)针对递送剂量均匀度(DDU,n＝10)和空气动力学粒度分布(APSD)试验了含有两种强度的格隆溴铵(GPB)(5微克和30微克)的筒。如在下面表2和3中所示，来自使用对照和500ms(4次爆发)驱动方案的5微克GPB筒的递送剂量和APSD结果是类似的，指示500ms驱动方案可以用于递送完整剂量且APSD不受改变的驱动方案影响。
装置的稳健性能够在驱动方案的宽范围内实现在平均递送剂量的75％至125％或80％至120％内的剂量递送，其中所述驱动方案的差别在于爆发的数目(例如，4-8次爆发)和每次爆发的激活时间量(例如，100ms-500ms)。所述装置在驱动方案之间也维持实质上一致的APSD，其中所述MMAD一致地是6μm(微米)或更小、或5μm或更小、或4μm或更小、或3.75μm或更小、或3.5μm或更小、或3.0μm或更小。
表2:5微克GPB的DDU试验
驱动方案: 对照 500ms(4次爆发)
平均(递送的剂量的量,μg) 3.23 3.33
％RSD(递送的剂量) 3.7 3.3
总平均值的最小百分比,％ 95 95
总平均值的最大百分比,％ 108 108
表3:5微克GPB的NGI试验
驱动方案: 对照 500ms(4次爆发)
平均衍生的递送剂量(DDD),μg 3.06 3.17
平均细颗粒剂量(FPD)<5.0μm,μg 1.27 1.33
平均细颗粒分数(FPF)<5.0μm,％ 41 42
平均质量中值空气动力学直径(MMAD),μm 3.5 3.5
平均几何标准差(GSD) 1.9 1.9
如在下面表4和5中所示，来自使用500ms(4次爆发)驱动方案的30微克GPB筒的递送剂量和APSD结果表明与对照相比气雾剂性能的增加。这些数据指示，500ms驱动方案可以用于递送具有可比较的APSD的完整剂量。
表4:30微克GPB的DDU试验
驱动方案: 对照 500ms(4次爆发)
平均(递送的剂量的量,Jlg) 18.0 18.8
％RSD(递送的剂量) 3.6 6.2
总平均值的最小百分比,％ 93 93
总平均值的最大百分比,％ 106 118
表5:30微克GPB的NGI试验
驱动方案: 对照 500ms(4次爆发)
平均衍生的递送剂量(DDD),μg 18.4 18.5
平均细颗粒剂量(FPD)<5.0μm,μg 8.84 9.58
平均细颗粒分数(FPF)<5.0μm,％ 48 52
平均质量中值空气动力学直径(MMAD), 3.3 3.2
平均几何标准差(GSD) 1.8 1.8
使用每个基本单元通过Next Generation Impactor(NGI)(n＝3)针对递送剂量均匀度(DDU,n＝10)和空气动力学粒度分布(APSD)试验了含有两种强度的富马酸福莫特罗二水合物(FFD)(5微克和12微克)的筒。如在下面表6和7中所示，来自使用对照和500ms驱动方案的5微克FFD筒的递送剂量均匀度数据是类似的。APSD数据表明与对照数据相比使用500ms驱动方案的衍生的递送剂量、FPD和FPF的轻微增加。在两个驱动方案之间的MMAD不存在差异。
表6:5微克FFD的DDU试验
驱动方案: 对照 500ms(4次爆发)
平均(递送的剂量的量,μg) 4.53 4.60
％RSD(递送的剂量) 3.5 4.6
靶规范(specification)的最小百分比,％ 103 104
靶规范的最大百分比,％ 119 124
表7:5微克FFD的NGI试验
驱动方案: 对照 500ms(4次爆发)
平均衍生的递送剂量(DDD),μg 4.20 4.34
平均细颗粒剂量(FPD)<5.0μm,μg 1.91 2.01
平均细颗粒分数(FPF)<5.0μm,％ 45 46
平均质量中值空气动力学直径(MMAD), 2.9 2.9
平均几何标准差(GSD) 2.2 2.2
如在下面表8和9中所示，来自使用对照和500ms驱动方案的12微克FFD筒的递送剂量均匀度和APSD是类似的。
表8:12微克FFD的DDU试验
驱动方案: 对照 500ms(4次爆发)
平均(递送的剂量的量,μg) 10.5 10.5
％RSD(递送的剂量) 4.1 5.7
靶规范的最小百分比,％ 104 103
靶规范的最大百分比,％ 126 127
表9:12微克FFD的NGI试验
实施例6:流速分析
以下述吸气流速试验了潮式吸入器的气雾剂性能：15L/min(LPM)、30L/min、60L/min和90L/min。使用富马酸福莫特罗二水合物(FF)的5微克(mcg)筒通过递送剂量均匀度(DDU)和空气动力学粒度分布(APSD)测量气雾剂性能。通过将药用物质(0.26％w/w FF二水合物)与吸入级乳糖(ML001,DFE Pharma)掺合，将微粉化的FF二水合物配制为用于吸入的干粉。驱动方案包括共8次压电激活(爆发)：4次100ms的爆发，继之以4次300ms的爆发。结果显示在图45A-C和下面表10和11中。在大于30L/min的流速观察到递送剂量的增加；但是，所述装置在四个流速中维持±20％的平均递送剂量均匀度，即，在4微克的靶递送剂量的80％至120％内。在所有四个流速中，MMAD小于4微米，且FPF大于30％。
表10-递送剂量
流速(L/min) 15 30 60 90
DDU剂量的数目 45 45 45 45
递送的剂量(％RSD) 4.09(6.8％) 4.18(6.5％) 4.68(6.0％) 4.70(4.0％)
DD％平均范围 85-114 89-117 86-110 89-107
靶DD(4.00μg)的平均％ 102 105 117 118
表11-粒度分布
实施例7：富马酸福莫特罗潮式吸入器的靶递送剂量
通过在经189个筒的3个初次剂量以后收集第一剂，评价含有5μg脱水富马酸福莫特罗(formoterol fumarate dehydrate)(FFD)(0.26％(w/w))的潮式吸入器筒的剂量含量均匀度(DCU)。如在下面表12中所示，平均递送剂量是3.99μg，具有4.0％RSD。平均DCU是100％的靶递送剂量(4.00μg)，且范围是86％至110％的靶递送剂量(n＝189)。
表12:剂量含量均匀度
总平均值(μg): 3.99
总SD: 0.16
总％RSD: 4.0
计数: 189
靶递送剂量(μg): 4.00
靶递送剂量的平均％: 100
靶递送剂量的最小％: 86
靶递送剂量的最大％: 110
关于32个筒评价了含有10μg富马酸福莫特罗二水合物(FFD)(0.52％(w/w))的潮式吸入器筒的剂量含量均匀度(DCU)。如在下面表13中所示，平均递送剂量是8.57μg，具有4.0％RSD。平均DCU是100％的靶递送剂量(8.60μg)，且范围是91％至108％的靶递送剂量(n＝32)。从那32个筒，通过Next Generation Impactor(NGI)针对递送剂量均匀度(DDU)和空气动力学粒度分布试验了3个筒的终生。如在下面表14和15中所示，满足由研究设计规定的所有验收准则。验收准则包括：在定量施用过程中不存在错误条件(由可重复使用的基座组件LCD上的“替代药物”指示)；和在总平均值的±25％内的各个递送剂量值。
表13:DCU试验
总平均值(μg): 8.57
总SD: 0.34
总％RSD: 4.0
计数: 32
靶递送剂量(p.tg): 8.60
靶递送剂量的平均％: 100
靶递送剂量的最小％: 91
靶递送剂量的最大％: 108
表14:DDU试验(3个筒)
总平均值(pg): 8.83
总SD: 0.60
总％RSD: 6.8
平均递送剂量的最小％: 89
平均递送剂量的最大％: 109
表15:NGI终生(3个筒)
通过在经197个筒的3个初次剂量以后收集第一剂，评价含有12μg脱水富马酸福莫特罗(FFD)(0.62％(w/w))的潮式吸入器筒的剂量含量均匀度(DCU)。如在下面表16中所示，平均递送剂量是9.32μg，具有4.5％RSD。平均DCU是100％的靶递送剂量(9.30μg)，且范围是87％至110％的靶递送剂量(n＝l97)。
表16:剂量含量均匀度
实施例8:格隆溴铵潮式吸入器的递送剂量
通过Next Generation Impactor(NGI)针对递送剂量均匀度(DDU)和空气动力学粒度分布试验了含有18μg格隆溴铵(0.94％w/w)的剂量的潮式吸入器装置。结果显示在下面表17中。
表17-通过潮式吸入器递送的18μg GPB的18个剂量的递送剂量和APSD
总平均递送剂量(μg) 12.3
在平均值内的最小％递送剂量 96
在平均值内的最大％递送剂量 104
平均衍生的递送剂量(μg) 11.6
平均细颗粒剂量(FPD)≤5.0μm(μg) 4.96
平均％细颗粒分数(％FPF) 43
平均MMAD(μm) 3.0
实施例9:膜材料的对比
关于与吸入器一起使用试验了几种膜材料，如在表18中所示:
膜材料的优选规范包括：
1.拉伸强度＝双向拉伸；
2.拉伸模量<5GPa(较大的应变(strain))；
3.伸展>100％；
4.CTE<100ppm/C；
5.Tg>100C(较高的Tg减小关于尺寸稳定性的担忧)。
根据在实施例1中描述的合成喷射试验，针对组装在吸入器中时的合成喷射性能，试验了聚碳酸酯(PC)膜的几种厚度。用聚碳酸酯(PC)膜(Sabic SD8B14)试验了具有30、50、75、100和150μm厚度的样品。结果图示在图46A中，其表明，峰喷射发生在50微米厚度。
还用与50μm厚PC膜和23μm厚813膜一起组装的定量施用腔室试验了递送剂量性能。两种膜关于剂量递送具有类似的结果。结果显示在图46B中，其中C305、CM64和CM65各自代表不同的膜样品。在约50微米厚度的聚碳酸酯膜(SD8B14)和在约23微米厚度的PET膜(813)具有在合成喷射和递送剂量方面的最佳性能。
实施例10：Ib期富马酸福莫特罗临床研究
临床研究是单次剂量、双盲的、随机化的、安慰剂和活性物对照的、5次治疗交叉、剂量范围研究以在具有慢性阻塞性肺疾病的患者中评估使用潮式吸入器和施用的吸入富马酸福莫特罗的效力、药代动力学和安全性。
在8次定量施用呼吸中递送潮式吸入器中的干粉药物制剂的每个剂量。在每次定量施用呼吸的检测后，压电换能器被激活以振动100ms(对于前四次定量施用呼吸)和300ms(对于随后四次定量施用呼吸)，整个过程共八次定量施用呼吸(共1.6秒)。在8次定量施用呼吸之前，前两次呼吸构成验证呼吸以激活装置，继之以剂量推进呼吸以将泡罩推进到定量施用位置。
指令临床研究中的受试者将他们的嘴放在接口管周围并从潮式吸入器吸入，如同进行正常呼吸(即，不是快速地和深地，而是经由潮式吸入)，然后将接口管从他们的嘴移开并离开潮式吸入器呼出。指令受试者重复正常吸入和离开潮式吸入器呼出10-12次吸入。在装置上的指示灯在每次检测到的吸入过程中闪烁蓝色，并当剂量结束时闪烁绿色。
经由口吸入递送富马酸福莫特罗的干粉制剂。将吸入粉末包装在干净的硬明胶胶囊中；每个胶囊含有12μg富马酸福莫特罗和25mg作为载体的乳糖的干粉掺合物。递送至肺的药物的量取决于诸如吸入流速和吸入时间等因素。在60L/min的固定流速持续2秒的标准化体外试验下，AEROLIZER吸入器从接口管递送10微克富马酸福莫特罗。为了使用递送系统，将FORADIL胶囊放在AEROLIZER吸入器的孔中，并通过按压和释放在装置的侧面的按钮来刺穿胶囊。当患者从接口管快速地和深地吸入时，富马酸福莫特罗制剂被分散在空气流中。
研究是10个顺序、5次治疗、5个阶段交叉研究。使用Williams设计来平衡阶段、治疗和一阶遗留(carryover)。本文中使用的“FFTI”表示在潮式吸入器中的富马酸福莫特罗，“PTI”表示在潮式吸入器中的安慰剂。治疗包括：治疗A:FFTI(5μg)；治疗B:FFTI(10μg)；治疗C:FFTI(12μg)；治疗D:标签公开(12μg)(1个胶囊吸入)；治疗E:PTI。在治疗阶段就诊过程中，患者在规定的时间点执行系列肺量测定法直到给药后24小时。
患者群体是具有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的男性或女性，40-75岁。随机化：将55位患者计划成随机化以提供共50位完成的患者(包括15位患者的药代动力学子集)。将5位患者计划成随机化至10个治疗顺序中的每一个。治疗阶段是单剂量。
研究的主要目的是确定提供与相当的效力的FFTI剂量。研究的第二目的是评价用FFTI和治疗以后的安全性和药代动力学。
效力量度包括以下的：在12小时中在1秒曲线下面积中的标准化的基线调节的用力呼气量(FEV1AUC0-12)；在24小时中在1秒曲线下面积中的标准化的基线调节的用力呼气量(FEV1AUC0-24)；在1秒中的基线调节的波谷12-小时用力呼气量(FEV1)；基线调节的波谷24-小时FEV1；在给药后6小时中从给药前FEV1的最大变化；在用力肺活量(FVC)的25％和75％之间的基线调节的12-和24-小时用力呼气流量(FEF25-75)；在给药后6小时中从给药前FEF25-75的最大变化；基线调节的12-和24-小时FVC；和达到最大应答的时间(FEV1、FVC和FEF25-75)。
药代动力学端点包括以下的：在研究药物施用以后时间0-0.5小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-0.5)；在研究药物施用以后时间0-12小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-12)；在研究药物施用以后时间0-24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)；最大观察到的血浆药物浓度(Cmax)，从时间0至最后一次可计量的药物浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)；从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)；达到最大观察到的血浆药物浓度的时间(tmax)；由外推得到的AUC0-∞的百分比(％AUCextrap)；和表观血浆末期清除速率常数(λz)和有关的表观消除半衰期(t1/2)。
临床研究结果：
下面表19提供了FEV1端点结果；表20提供了非-FEV1端点结果。图46图示了治疗引起的从基线FEV1的平均变化(mL)和直到给药后12小时的时间点。
表19
表20
下面表21图示了药代动力学端点结果。图47和48图示了福莫特罗血浆浓度算术平均值相对于24小时(图47)和前4小时(图48)的治疗的时间曲线。
表21
关于肺功能参数，使用潮式吸入器施用的10和12μg富马酸福莫特罗提供了与12μgFORADIL AEROLIZER相比类似的效力。对于使用潮式吸入器施用的所有3个富马酸福莫特罗剂量，达到最大FEV1的时间、达到最大FVC的时间和达到最大FEF25-75的时间与12μg FORADILAEROLIZER相比在数字上更短(短了大约1-2小时)。与12μg FORADIL AEROLIZER相比，对于使用潮式吸入器施用的12μg富马酸福莫特罗，达到最大FEV1的时间更短，且差异是统计上显著的。
在使用潮式吸入器施用富马酸福莫特罗以后，福莫特罗平均血浆浓度相对于每个剂量的时间曲线的特征在于快速吸收阶段和随后的双指数消除阶段。平均血浆福莫特罗浓度随着使用潮式吸入器的每个递增剂量而增加。在使用潮式吸入器施用的5μg至12μg剂量范围内的中值tmax是0.167小时，并比使用12μg FORADIL AEROLIZER的中值tmax(0.983小时)更早地出现。
在使用潮式吸入器的剂量范围内福莫特罗的平均t1/2是类似的(范围:7.6-8.8小时)且与使用FORADIL AEROLIZER的福莫特罗t1/2(7.7小时)相当。福莫特罗的CL/F和Vz/F在使用潮式吸入器的所有剂量水平以及在潮式吸入器和FORADIL AEROLIZER治疗组之间通常是可比较的。
在12-μg剂量水平，潮式吸入器治疗组的血浆福莫特罗暴露的几何LS平均值(即，AUC0-12、AUC0-t、AUC0-24和AUC0-inf)是FORADIL AEROLIZER治疗组的大约1.4倍至1.5倍。但是，使用潮式吸入器施用的10-μg剂量产生了与12μg FORADIL AEROLIZER可比较的福莫特罗AUC暴露，因为几何LS平均值的比率是1.1至1.2。与12μg FORADIL AEROLIZER相比，在10和12μg潮式吸入器治疗组的福莫特罗AUC0-0.5的几何LS平均值分别是前者的2.0和2.6倍，这反映了使用FORADIL AEROLIZER的福莫特罗的延迟吸收。与12μg FORADIL AEROLIZER治疗组相比，峰福莫特罗暴露(Cmax)的几何LS平均值在10和12μg的潮式吸入器治疗组分别是前者的1.6和2.3倍。
临床研究结论：
所有活性剂治疗(包括经批准的活性比较物FORADIL AEROLIZER)表现出在肺功能效力应答方面与安慰剂的分离，从而证实了该研究的测定灵敏度。使用潮式吸入器施用的富马酸福莫特罗10-μg剂量提供了与12μg FORADIL AEROLIZER最可比较的效力，因为在这两种治疗之间不存在任何效力参数的统计上显著的差异。使用潮式吸入器施用的12μg富马酸福莫特罗也表现出与12μg FORADIL AEROLIZER相比可比较的效力应答，没有统计差异，但是达到最大FEV1的时间除外，其中使用潮式吸入器施用的12μg富马酸福莫特罗显著更快。
10μg的富马酸福莫特罗潮式吸入器产生了与12μg FORADIL AEROLIZER可比较的福莫特罗AUC暴露(即，AUC0-12、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-inf)，因为几何LS平均值的比率是1.1至1.2。10和12μg的富马酸福莫特罗潮式吸入器表现出比12μg FORADIL AEROLIZER在统计上显著更高的Cmax。与FORADIL AEROLIZER相比，潮式吸入器导致更快的福莫特罗在血浆中的出现，如tmax所证实的。
使用潮式吸入器的5、10和12μg富马酸福莫特罗和使用FORADIL AEROLIZER的12μg富马酸福莫特罗的单剂量通常是安全的，且在该研究中被COPD患者良好地耐受，并且安全性谱是与吸入的富马酸福莫特罗的先前研究一致的。
本领域技术人员将理解，可以对上面显示和描述的示例性实施方案做出改变，而不背离其广泛发明构思。因此，应当理解，本发明不限于显示和描述的示例性实施方案，而是意图涵盖在由权利要求限定的本发明的精神和范围内的修改。例如，示例性实施方案的具体特征可以是或不是要求保护的发明的部分，且可以组合公开的实施方案的不同特征。除非另有清楚说明，否则可以将任何示例性实施方案的选定特征掺入另一个实施方案中。词语“右”、“左”、“下”和“上”表示在参考的附图中的方向。词语“向内”和“向外”表示分别朝向和离开吸入器的几何中心的方向。除非在本文中明确阐述，否则术语“一个”、“一种”和“所述”不限于一个要素，而应解读为是指“至少一个/种”。在附图中显示的元件不一定按比例绘制，而仅仅为了解释操作。
在本文中和在权利要求书中使用的术语“包含”和“包括”是包括在内的或开放式的，且不排除另外的未列举的元件、组合物组分或方法步骤。因此，术语“包含”和“包括”包括更限制性的术语“基本上由……组成”和“由……组成”。除非另有说明，否则在本文中提供的所有值包括直到且包括给出的端点，且以组合物中的每种成分的重量％表达组合物的成分或组分的值。
应当理解，本发明的至少一些附图和描述已经被简化，以集中于与清楚理解本发明相关的要素，同时为了清楚起见，消除本领域普通技术人员将会认识到也可构成本发明一部分的其它要素。但是，由于这些要素是本领域众所周知的，并且由于它们不必然促进更好地理解本发明，在本文中没有提供这样的要素的描述。
进一步，就本发明的方法不依赖于本文阐述的步骤的特定次序而言，步骤的特定次序不应解释为对权利要求的限制。涉及本发明的方法的任何权利要求不应当限于它们的步骤以书写的次序执行，并且本领域技术人员可以容易地认识到，所述步骤可以变化并且仍然保持在本发明的精神和范围内。

Claims (16)

1.一种干粉药物递送装置，其包括：
环绕泡罩轴线设置的泡罩；
被构造成容纳来自所述泡罩的干粉药物的定量施用腔室，所述定量施用腔室环绕腔室轴线设置；
与所述定量施用腔室面对的换能器，其中所述定量施用腔室和所述换能器在声学上共振，使得所述定量施用腔室被构造成响应于所述换能器的激活而共振；
与所述定量施用腔室流体连通的出口通道，所述出口通道环绕出口通道轴线设置；和
隧道，其环绕隧道中间轴线设置并与所述定量施用腔室和所述泡罩流体连通，使得当所述换能器被激活时来自所述泡罩的干粉药物可以穿过所述隧道移动并进入所述定量施用腔室中；
其中所述出口通道轴线和所述腔室轴线是实质上平行的，所述腔室轴线和所述出口通道轴线与所述泡罩轴线横切，且所述隧道中间轴线相对于所述泡罩轴线是倾斜的且与所述腔室轴线和所述出口通道轴线横切。
2.权利要求1的干粉药物递送装置，其中所述换能器环绕换能器轴线设置，且所述腔室轴线和所述换能器轴线是共轴的。
3.权利要求1-2中的任一项的干粉药物递送装置，其中所述腔室轴线是对称轴线。
4.权利要求1-3中的任一项的干粉药物递送装置，其中所述泡罩轴线是对称轴线。
5.权利要求2的干粉药物递送装置，其中所述换能器轴线是对称轴线。
6.权利要求1-5中的任一项的干粉药物递送装置，其中所述泡罩包括包围泡罩开口的边缘，其中所述泡罩边缘与所述换能器隔开且不与所述换能器发生直接物理接触。
7.权利要求1-6中的任一项的干粉药物递送装置，其中所述隧道中间轴线和所述腔室轴线之间的角是约100°至约140°。
8.权利要求1-7中的任一项的干粉药物递送装置，其中所述装置包括可除去的筒和基座，且各个剂量的药物被包括在所述可除去的筒中。
9.使用权利要求1-8中的任一项的干粉药物递送装置施用治疗有效量的一种或多种药物的方法，所述方法包括完成从所述装置的连续吸入的吸入循环。
10.一种治疗呼吸系统疾病或障碍或其症状的方法，所述方法包括完成从权利要求1-8中的任一项的药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物。
11.一种增加患者中FEV1的方法，所述方法包括完成从权利要求1-8中的任一项的药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物。
12.一种治疗COPD或其症状的方法，所述方法包括完成从权利要求1-8中的任一项的药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物，其中所述一种或多种药物选自包括LAMA、LABA、SABA、皮质类固醇和它们的组合的组。
13.一种治疗哮喘或其症状的方法，所述方法包括完成从权利要求1-8中的任一项的药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种药物，其中所述一种或多种药物选自包括LAMA、LABA、SABA、皮质类固醇和它们的组合的组。
14.一种治疗囊性纤维化或其症状的方法，所述方法包括完成从权利要求1-8中的任一项的药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的一种或多种抗生素。
15.一种治疗囊性纤维化或其症状的方法，所述方法包括完成从权利要求1-8中的任一项的药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的DNA酶。
16.一种治疗特发性肺纤维化或其症状的方法，所述方法包括完成从权利要求1-8中的任一项的药物递送装置的连续吸入的吸入循环，其中所述装置在所述吸入循环的过程中施用治疗有效量的吡非尼酮。
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No Karen L. Gregory, is an advanced practice nurse at Oklahoma Allergy and Asthma Clinic in Oklahoma City, OK. She is an assistant professor at Georgetown University, Washington, DC. She provides lectures for Monaghan Medical Cor-poration, Genetech, Novartis, and GlaxcoSmithKlein.

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