KR20190100907A - 흡입기 및 그 사용 방법 - Google Patents

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KR20190100907A
KR20190100907A KR1020197013131A KR20197013131A KR20190100907A KR 20190100907 A KR20190100907 A KR 20190100907A KR 1020197013131 A KR1020197013131 A KR 1020197013131A KR 20197013131 A KR20197013131 A KR 20197013131A KR 20190100907 A KR20190100907 A KR 20190100907A
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transducer
blister
axis
dosing chamber
inhalation
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KR1020197013131A
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Inventor
헨리 아쿠카
로버트 레오나드
알렌 디 쥬니어 커크패트릭
트래비스 요치
라이언 폴신
Original Assignee
마이크로도스 테라퓨특스, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

약제 전달 디바이스는 블리스터 축을 중심으로 배치된 블리스터를 포함할 수도 있다. 투여 챔버는 블리스터로부터 약제를 수용하도록 구성될 수도 있고 투여 챔버는 챔버 축을 중심으로 배치될 수도 있다. 트랜스듀서가 투여 챔버에 직면할 수도 있다. 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성될 수도 있다. 블리스터가 투여 위치에 있을 때 챔버 축은 블리스터 축을 횡단할 수도 있다.

Description

흡입기 및 그 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/406,844호; 제62/406,847호; 제62/406,848호; 제62/406,854호; 제62/406,858호; 제62/406,860호; 제62/406,865호; 제62/406,867호; 및 제62/406,870호의 우선권의 이익을 청구하며; 이들 미국 출원의 각각은 2016년 10월 11일에 출원되었다. 각각의 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본 명세서에 참조로서 합체되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 약제를 투여하기 위한 디바이스에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 분말 형태의 약제를 투여하는 데 사용을 위한 디바이스에 관한 것이다.
기도의 특정 질환 및 장애는 치료제의 직접적인 적용에 의한 치료에 반응하는 것으로 알려져 있다. 이들 제제는 건조 분말 형태로 가장 쉽게 입수 가능하기 때문에, 이들의 적용은 코 또는 입을 통해 분말 물질을 흡입함으로써 가장 편리하게 달성된다. 이 분말 형태는, 약물이 그 작용이 필요한 부위에 침착되기 때문에 약제의 더 양호한 이용을 야기하고; 따라서, 약물의 매우 적은 투여량은 종종 경구로 또는 주사에 의해 투여된 더 큰 용량만큼 효과적이고, 결과적으로 원하지 않는 부작용과 약제 비용의 발생을 현저히 감소시킨다. 대안적으로, 분말 형태의 약물은 호흡계통의 것들 이외의 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. 약물이 폐의 넓은 표면 영역에 침착될 때, 이는 혈액 스트림 내로 빠르게 흡수될 수도 있고; 따라서, 이 적용 방법은 주사, 정제 또는 다른 통상적인 수단에 의한 투여 대신에 취해질 수도 있다.
종래 기술의 건조 분말 흡입기(Dry powder inhalers: DPF)는 약물 제형을 공기 스트림 내에 도입하기 위한 수단을 갖는다. 분말 형태의 약제를 분배하기 위해 유용한 다수의 흡입 디바이스가 종래 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제2,517,482호; 제3,507,277호; 제3,518,992호; 제3,635,219호; 제3,795,244호; 제3,807,400호; 제3,831,606호; 제3,948,264호; 및 제5,458,135호는 흡입 디바이스를 기술하고 있으며, 이들 중 다수는 분말 약제를 함유하는 캡슐의 상부를 관통 또는 제거하기 위한 수단을 갖는다. 이들 미국 특허 중 다수는 캡슐 외부로 분말을 분배하는 것을 보조하는 프로펠러 수단을 개시하고 있다. 다른 DPF는 미국 특허 제5,694,920호; 제6,026,809호; 제6,142,146호; 제6,152,130호; 제7,080,644호 및 제7,318,434호에 기술된 것들과 같은 진동 요소를 이용한다.
종래 기술의 디바이스는 다수의 단점을 갖는다. 예를 들어, 이들 디바이스는 종종 흡입된 공기 스트림 내로의 분말의 인출을 실행하기 위해 사용자가 흡입에 상당한 노력을 기울일 것을 요구한다. 따라서, 이들의 성능은 종종 사용자에 의해 생성된 유량에 크게 좌우된다 - 낮은 유량은 분말이 충분히 탈응집되게 하지 않을 수도 있는 데, 이는 제어된 양의 미세하게 분산된 제약품의 일정한 흡입보다는, 비제어된 양의 분말 또는 분말의 덩어리가 사용자의 입 내로 흡입되게 할 수 있음 -. 이는 환자에게 전달되는 투여량에 악영향을 미치고, 탈응집 프로세스에서의 일관성 결여에 기인하여 투여량마다 약물의 생체이용률의 불일치를 야기할 수 있다. 결과적으로, 소아, 노인, 및 심각하게 손상된 폐 기능(예, COPD)을 갖는 환자와 같은, 충분히 높은 유량을 생성할 수 없는 환자는 의도된 전달 부위에서 감소된 및/또는 가변적인 투여량을 수용할 수도 있다. 더욱이, 흡입에 의한 캡슐의 관통된 구멍을 통한 분말의 흡인은 종종 캡슐 외부로 모든 또는 심지어 대부분의 분말을 인출하지 않아, 따라서 약제의 낭비를 야기한다. 전기기계 기반 흡입기를 구동하기 위한 큰 에너지 요구는 통상적으로 디바이스의 크기를 증가시켜, 이들 디바이스를 휴대용 사용에 부적합하게 한다.
분무기는 강력한 흡기를 요구하지 않을 수도 있는 방식으로 호흡계통에 약제를 전달하기 위한 대안적인 기구를 제공한다. 그러나, 현재의 분무 시스템은 비교적 느린 약물 전달에 의해 제한되는 데; 예를 들어, 몇몇 시스템은 적어도 10 내지 20분의 세션을 필요로 한다. 이는 하루에 다수회 규칙적으로 분무기를 사용하는 환자에게 특히 바람직하지 않다. 또한, 분무기는 다른 단점들 중에서도, 통상적으로 휴대성이 결여되어 있고, 설정하기가 성가시고, 상당한 양의 세정 및 유지 보수를 필요로 한다.
흡입 약제의 효율적인 전달이 폐 전달 요법의 성공을 위해 바람직하다. DPI로부터 폐 전달에 있어 가장 바람직한 인자 중 하나는 에어로졸의 공기 역학적 입자 크기와 생체내에서 원하는 폐 침착을 지속적으로 달성할 수 있는 그 잠재성의 견지에서 고품질의 에어로졸이다. 흡입된 약제의 최적 전달은 디바이스로 흡기를 조정하면서 환자가 강하게 흡입해야 하는 필요성에 의해 뿐만 아니라 환자의 신체적 한계에 의해 현재 디바이스에서 방해를 받는다. 분말을 탈응집하기 위한 수단을 제공하는 디바이스는 일정한 투여량 전달 또는 입자 크기 분포를 제공하는 것으로 보여지지 않는다. 이들 문제점은 강력한 흡기에 의한 조정을 필요로 하지 않고, 짧은 투여 기간을 제공하며, 디바이스의 수명 전체에 걸쳐 전달된 투여량의 일정한 입자 크기 분포를 보장하는 방식으로 약물 제형을 탈응집하는 더 간단한 휴대형의 사용하기 쉬운 디바이스에 대한 중요한 충족되지 않은 요구를 강조한다.
다른 실시예에서, 약제 전달 디바이스는 블리스터 축 주위에 배치된 블리스터; 블리스터로부터 건조 분말 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버로서, 챔버는 챔버 축을 중심으로 배치되는 것인, 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 투여 챔버와 트랜스듀서는 투여 챔버가 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 구성되도록 음향 공진형인 것인, 트랜스듀서; 투여 챔버와 유체 연통하고, 출구 채널 축을 중심으로 배치되는 출구 채널; 및 터널 중간 축을 중심으로 배치되고, 투여 챔버 및 블리스터와 유체 연통하여, 트랜스듀서가 활성화될 때 블리스터로부터의 건조 분말 약제가 터널을 통해 투여 챔버 내로 이동할 수 있게 하는 터널을 포함한다. 바람직하게는, 출구 채널 축 및 챔버 축은 실질적으로 평행하고, 챔버 축 및 출구 채널 축은 블리스터 축을 횡단하고, 터널 중간 축은 블리스터 축에 대해 비스듬하고 챔버 축 및 출구 채널 축을 횡단한다.
트랜스듀서는 트랜스듀서 축을 중심으로 배치될 수도 있고, 챔버 축과 트랜스듀서 대칭축은 동축일 수도 있다. 챔버 축은 대칭축일 수도 있다. 블리스터 축은 대칭축일 수도 있다. 트랜스듀서 축은 대칭축일 수도 있다. 블리스터는 블리스터 개구를 둘러싸는 림을 포함할 수도 있고, 블리스터 림은 트랜스듀서로부터 이격될 수도 있고 트랜스듀서와 직접 물리적으로 접촉하지 않을 수도 있다. 터널 중간 축과 챔버 축 사이의 각도는 약 100° 내지 약 140°일 수도 있다. 디바이스는 제거 가능한 카트리지 및 베이스를 포함할 수도 있고, 약제의 개별적인 투여량은 제거 가능한 카트리지에 수납될 수도 있다.
건조 분말 약제 전달 디바이스를 사용하여 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 방법은 디바이스로부터의 연속적인 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있다. 호흡기 질환 또는 장애 또는 이들의 증상을 치료하는 방법은 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있고, 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여한다. 환자의 FEV1을 증가시키는 방법은 약제 전달 디바이스로부터 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있고, 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여한다. COPD 또는 그 증상을 치료하는 방법은 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있고, 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하고, 하나 이상의 약제는 LAMA, LABA, SABA, 코르티코스테로이드 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 천식 또는 그 증상을 치료하는 방법은 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있고, 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하고, 하나 이상의 약제는 LAMA, LABA, SABA, 코르티코스테로이드 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
낭포 섬유종 또는 그 증상을 치료하는 방법은 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있고, 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 항생제의 치료적 유효량을 투여한다. 낭포 섬유종 또는 그 증상을 치료하는 방법은 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있고, 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 DNase의 치료적 유효량을 투여한다. 특발성 폐 섬유종 또는 그 증상을 치료하는 방법은 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함할 수도 있고, 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 피르페니돈의 치료적 유효량을 투여한다.
디바이스 및 사용 방법의 실시예의 상기 요약 설명, 뿐만 아니라 및 이하의 상세한 설명은 예시적인 실시예의 첨부 도면과 함께 숙독할 때 더 양호하게 이해될 수 있을 것이다. 그러나, 본 발명은 도시된 정확한 장치 및 수단에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 도면은 본 발명에 따른 디바이스의 가능한 실시예의 단순한 개략도를 도시하고 있다는 것이 또한 이해될 수 있을 것이고; 예를 들어, 도시되어 있는 디바이스의 형상은 본 발명에 필수적인 것은 아니고, 디바이스의 대안적인 실시예는 도면에 도시되어 있는 외관과 다르게 보일 수 있다.
도면에서:
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입기를 도시하고 있다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 블리스터 및 톱니를 도시하고 있다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 블리스터 및 톱니를 도시하고 있다.
도 1d는 도 1c의 블리스터 및 오프셋 톱니를 포함하는 블리스터 스트립을 도시하고 있다.
도 1e는 도 1c의 오프셋 톱니의 분리된 상부 사시도를 도시하고 있다.
도 1f는 도 1b의 인벌류트 톱니의 단면도를 도시하고 있다.
도 1g는 라인 1-1에 의해 규정된 평면을 따른 도 1a의 흡입기의 단면도를 도시하고 있다.
도 1h는 도 1g의 부분의 확대도를 도시하고 있다.
도 1i는 도 1b의 인벌류트 톱니를 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따른 블리스터 스트립 전진 기구를 도시하고 있다.
도 2a는 내부 구성요소를 도시하기 위해 커버가 제거되어 있는 도 1a의 흡입기의 전방부의 정면 입면도를 도시하고 있다.
도 2b는 도 2a의 흡입기의 전방부의 정면 입면도를 도시하고 있고, 본 발명의 일 실시예에 따른 블리스터 스트립을 포함한다.
도 2c는 블리스터 스트립이 전진 위치에 있는 도 2a의 흡입기의 정면 입면도를 도시하고 있다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 디텐트 클러치의 정면 입면도를 도시하고 있다.
도 3b는 도 3a의 디텐트 클러치의 분해 사시도를 도시하고 있다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따른 예시적인 구동 트레인을 도시하고 있다.
도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입기의 전방부의 분해도를 도시하고 있다.
도 5b는 도 5a의 전방부를 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입기의 저면 분해도를 도시하고 있다.
도 5c는 도 5b의 흡입기의 상면 분해도를 도시하고 있다.
도 5d는 도 5b의 흡입기의 정면 사시도를 도시하고 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 예시적인 디텐트 장치를 도시하고 있다.
도 7a는 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입기 내의 블리스터 스트립 전진 기구를 도시하고 있다.
도 7b는 도 7a의 블리스터 스트립 전진 기구를 포함하는 흡입기를 도시하고 있다.
도 8은 연관된 예시적인 센서 및 제어 로직을 갖는 예시적인 공기 유동 패턴을 도시하고 있다.
도 9는 예시적인 방법의 유동도이다.
도 10은 허브를 구동 수단으로부터 일시적으로 분리하기 위한 수단의 대안 예를 도시하고 있다.
도 11은 라인 1-1에 의해 규정된 평면을 따른 도 1의 흡입기의 측단면도이다.
도 12는 본 발명의 예시적인 실시예에 따른 하우징의 정면 입면도이다.
도 13은 도 12의 하우징의 측면 입면도이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 멤브레인의 정면 입면도이다.
도 15는 도 14의 멤브레인의 측면 입면도이다.
도 16은 도 14의 멤브레인에 결합된 도 12의 하우징의 후면 사시도이다.
도 17은 도 1의 흡입기의 전방부의 격리된 후면도이다.
도 18은 도 17의 라인 18-18에 의해 규정된 평면을 따른 도 1의 흡입기의 전방부의 단면도이다.
도 19는 도 17의 전방부의 상면 사시도이다.
도 20은 커버가 제거되어 있는 도 19의 전방부의 상면 사시도이다.
도 21은 커버가 제거되어 있는 도 17의 전방부의 후면도이다.
도 22는 도 17의 라인 22-22에 의해 규정된 평면을 따른 전방부의 상면 사시도이다.
도 23은 도 17의 라인 23-23에 의해 규정된 평면을 따른 전방부의 상면 사시도이다.
도 24는 도 1의 흡입기의 전방부의 격리된 정면도이다.
도 25는 본 발명의 일 실시예에 따른 트랜스듀서 및 홀더의 분해도이다.
도 26은 도 25의 조립된 트랜스듀서 및 홀더의 저면 사시도이다.
도 27은 도 25의 조립된 트랜스듀서 및 홀더의 측면 사시도이다.
도 28은 도 1의 흡입기의 후방 커버의 격리된 사시도이다.
도 29는 도 28의 후방 커버와 도 25의 트랜스듀서 및 홀더를 포함하는 도 1의 흡입기의 부분 조립된 후방부의 측면 사시도이다.
도 30은 도 1의 흡입기의 후방부의 측면도이다.
도 31은 도 30의 후방부의 정면도이다.
도 32는 도 11의 부분의 확대도이다.
도 33은 호흡 사이클과 관련된 펄스 지속 기간을 도시하고 있는 그래프이다.
도 34는 본 발명의 일 실시예에 따른 도 1의 흡입기의 동작을 도시하고 있는 유동도이다.
도 35는 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입기 특성 관찰 리그의 개략도이다.
도 36a, 도 36b 및 도 36c는 트랜스듀서의 면 상에 배치된 스페이서의 실시예를 각각 도시하고 있다.
도 37은 공기 유동 도관의 실시예를 도시하고 있다.
도 38a 및 도 38b는 블리스터 스트립의 실시예를 도시하고 있다.
도 38c는 블리스터 스트립 덮개 시트 및 베이스 시트의 실시예의 개략도이다.
도 39는 본 발명의 일 실시예에 따른 유동 저항을 측정하기 위한 시스템의 개략도이다.
도 40은 노드(N) 및 안티 노드(A)를 갖는 투여 챔버의 실시예를 도시하고 있다.
도 41a는 정점을 갖는 투여 챔버의 실시예를 도시하고 있다.
도 41b는 정점이 없는 투여 챔버의 실시예를 도시하고 있다.
도 42는 내부 높이(X)를 갖는 투여 챔버의 실시예를 도시하고 있다.
도 43a는 도 43b에 도시되어 있는 투여 챔버의 실시예와 비교하여 더 짧은 내부 높이를 갖는 투여 챔버의 실시예를 도시하고 있다.
도 44는 흡입기의 구동 방식의 상이한 실시예에 대한 피에조 버스트 당 전달된 투여량(meg)을 도시하고 있는 그래프를 제공하고 있다.
도 45a는 예 6에 설명된 실시예에 따른 15 LPM, 30 LPM, 60 LPM 및 90 LPM의 유량에서 포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 전달된 투여량을 도시하고 있는 그래프를 제공하고 있다.
도 45b는 예 6에 설명된 실시예에 따라 15 LPM, 30 LPM, 60 LPM 및 90 LPM의 유량으로 전달된 포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 입자 크기를 도시하고 있는 그래프를 제공하고 있다.
도 45c는 예 6에 설명된 실시예에 따라 15 LPM, 30 LPM, 60 LPM 및 90 LPM의 유량으로 전달된 포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 전달된 투여량, 미립자 투여량 및 MMAD를 도시하고 있는 그래프를 제공하고 있다.
도 46a는 예 9에 설명된 실시예에 따른 폴리카보네이트(PC) 멤브레인의 상이한 두께에 대한 합성 분사 성능의 그래프를 제공하고 있다.
도 46b는 예 9에 설명된 실시예에 따라 50 ㎛ 두께의 PC 멤브레인 및 23 ㎛ 두께의 Mylar® 813 멤브레인으로 조립된 투여 챔버에 대한 전달된 투여량 성능의 그래프를 제공하고 있다.
도 47은 예 10에 설명된 페이즈 1b 포르모테롤 푸마레이트 임상 연구에 대한 처리 및 시점에 의한 기준선 FEV1(mL)로부터 12시간 투여후까지의 평균 변화를 도시하고 있는 그래프를 제공하고 있다.
도 48은 예 10에 설명된 페이즈 1b 포르모테롤 푸마레이트 임상 연구에 대한 24시간 동안의 처리에 의한 산술 평균 포르모테롤 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시하고 있는 그래프를 제공하고 있다.
도 49는 예 10에 설명된 페이즈 1 포르모테롤 푸마레이트 임상 연구의 처음 4시간 동안의 치료에 의한 산술 평균 포르모테롤 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시하고 있는 그래프를 제공하고 있다.
본 발명은 대상이 흡입하는 건조 분말로서 약제를 투여하기 위한 디바이스에 관한 것이다. 디바이스의 일부 실시예는 건조 분말 흡입기(DPI)로 분류될 수 있다. 디바이스의 일부 실시예는 특히 다수회 흡입에 걸쳐 건조 분말 약제를 전달하기 위해 평시 호흡(tidal breathing)(예컨대, 평시 흡입(tidal inhalation))이 사용되는 경우 건조 분말 분무기(액체 분무기와 반대 개념으로서)로 분류될 수 있다. 이 디바이스는 본 명세서에서 상호 교환적으로 "약제 전달 디바이스" 또는 "흡입기"로 지칭될 수 있으며, 둘 모두는 바람직하게는 다수회 흡입에 걸쳐 대상이 흡입하는 건조 분말로서 약제를 투여하기 위한 디바이스를 말하며, 가장 바람직하게는 평시 흡입이 사용된다. "평시 호흡"은 바람직하게는 강력한 호흡과는 반대로 휴식 상태에서의 일반적인 호흡 동안의 흡입 및 호기를 지칭한다. 유사하게, "평시 흡입"은 흡입시 높은 흡기량 또는 느린 깊은 흡입에서의 강력한 흡입 같은 사용자의 일부에 추가적인 노력을 필요로 하는 흡입에 반대되는, 휴식 상태에서의 일반적인 흡입을 지칭한다. 달리 말하면, 추가적인 노력이 필요한 흡입은 휴식 상태에서의 일반적인 흡입보다 더 느리거나, 더 깊거나, 더 빠르거나 더 강한 흡입을 포함할 수 있는 반면, 평시 흡입은 어떠한 추가적인 노력도 필요로 하지 않는 휴식 상태에서의 일반적 흡입을 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때, 치료적 유효량이라는 용어는 특정 대상에 투여될 때, 대상에게서 질환, 장애 또는 증상(들)을 억제, 경감 또는 치유함으로써, 또는 질환, 장애 또는 증상(들)의 발현을 예방적으로 억제, 예방 또는 지연시킴으로써 치료 효과를 달성하는 양을 지칭할 수 있다. 치료적 유효량은 환자에게서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 다소 완화시키는 양; 및/또는 질환 또는 장애와 관련되거나 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 복귀시키는 양; 및/또는 질환, 장애 또는 증상(들)의 발현의 가능성을 감소시키는 양일 수 있다.
약제, 제약, 활성 작용제, 활성 제약 성분, API, 약물, 의약 및 활성제란 용어는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되어 약물 조성물 중의 제약적 활성 화합물(들)을 지칭한다. 담체 또는 부형제와 같은 약물 조성물 중의 다른 성분은 실질적으로 또는 완전히 제약적으로 불활성일 수 있다. 약물 조성물(본 명세서에서 조성물, 제형, 약물 제형, 제약 조성물, 약제 제형 또는 API 제형으로도 지칭됨)은 하나 이상의 담체 및/또는 하나 이상의 부형제와의 조합으로 약제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 적절한 약제의 일부 예는 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 것들을 포함한다. 호흡기 질환 및 장애의 비제한적인 예로는 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)(만성 기관지염 및/또는 폐기종 포함), 천식, 기관지염, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 및 흉부 감염, 예컨대, 폐렴이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약적으로 허용되는"은 유럽 또는 미국 연방이나 주 정부의 규제 기관에 의해 허용되거나, 미국 약전 또는 동물, 그리고 특히, 인간에 대한 사용에 대해 일반적으로 인정되는 약전에 등록되어 있다는 것을 의미한다.
사용자, 대상 및 환자라는 용어는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되고 포유류 개체, 바람직하게는 인간을 지칭할 수 있다.
마이크로미터, 미크론 및 ㎛이라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 마이크로그램, meg 및 μg는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 호흡기 질환 및 장애라는 용어는 폐 질환 및 장애 각각과 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 각각의 화합물은 그 화학식, 화학적 명칭, 약어 등에 대해 상호 교환적으로 설명될 수 있다. 예를 들어, 글리코피로늄 브로마이드는 글리코피롤레이트와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 전달 디바이스(본 명세서에서 흡입기로도 지칭됨)의 실시예는 광범위한 호흡 패턴 및 유량에 걸쳐 일정한 입자 크기 분포를 갖는 일정량의 건조 분말 약제의 투여량을 전달할 수 있다. 예를 들어, 흡입기의 실시예는 의약 전달을 트리거하기 위해 규칙적인 호흡 패턴(예컨대, 평시 호흡 또는 평시 흡입)을 사용하고 강력한 흡기가 필요하지 않은 흡입기의 실시예는 환자에게 일정한 투여량을 제공할 수 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 약제 전달 디바이스는 광범위한 유량에 걸쳐 실질적으로 균일한 투여량 및 입자 크기 분포를 전달한다. 바람직하게는, 디바이스는 또한 통상적인 흡입기 및 분무기와 비교하여 더 작은 약제 투여량으로부터 유효량의 약제를 전달한다. 달리 말하면, 디바이스의 에어로졸 엔진은 균일한 투여량 전달 및 입자 크기 분포를 효율 및 정밀도 있게 달성한다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 흡입을 검출하고 검출된 흡입에 반응하여 약제를 투여함으로써 에어로졸화된 약제가 공기 유동 도관 내로 방출되어 대상의 흡입 공기에 혼입되게 된다. 아래에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 이는 바람직하게는 공기 유동 도관 내로 물질을 에어로졸화 및 방출시키는 진동 수단(또는 "진동 요소")의 사용을 통해 달성되며, 여기서 진동 요소는 바람직하게는 합성 분사를 통해 약제를 에어로졸화하는 기계적 진동 및 음향 진동을 생성한다.
일 실시예에 따르면, 사용자는 바람직하게는 평시 흡입을 통해 디바이스의 마우스피스를 통해 흡입하고, 투여량은 복수의 연속적인 흡입을 통해 전달된다. 따라서, 도 1a 내지 도 1i에 도시된 일 실시예에서, 흡입기(100)는 트랜스듀서(150)를 1회보다 많이 활성화시켜 단일 블리스터(130)로부터 사용자에게 완전한 제약 투여량을 전달하도록 구성된다. 사용자가 마우스피스를 통해 흡입할 때, 공기는 디바이스의 공기 입구로, 디바이스의 공기 유동 도관을 통해, 마우스피스 밖으로 사용자의 폐 안으로 흡입된다. 공기 유동 도관을 통해 공기가 흡입됨에 따라, 건조 분말 약제는 공기 유동 경로로 배출되어 사용자의 흡입 공기에 혼입된다. 따라서, 공기 유동 도관은 바람직하게는 공기 입구로부터 출구로의 공기 경로(즉, 마우스피스에 의해 형성된 개구)를 형성한다. 각각의 호흡 사이클은 흡입과 호기를 포함하며, 즉, 각각의 흡입 후에 호기가 이어지므로 연속적인 흡입은 바람직하게 연속적 호흡 사이클에서의 흡입을 지칭한다. 각각의 흡입 이후, 사용자는 흡입기의 마우스피스로 다시 호기하거나 흡입기 외부로 호기(예컨대, 마우스피스에서 입을 뗀 다음 흡입 공기를 옆으로 배출시킴으로써)할 수 있다. 바람직하게는, 사용자는 흡입기 외부로 호기한다.
일 실시예에 따라, 본 발명의 흡입기는 적어도 하나의 약제를 포함하는 건조 분말 약물 조성물의 복수의 사전 계량된 투여량을 수용하며, 복수의 사전 계량된 투여량의 각각의 개별 투여량은 블리스터 같은 용기 내부에 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 블리스터는 바람직하게는 건조 분말 약제의 투여량을 수용하기에 적절한 용기이다. 바람직하게는, 복수의 블리스터는 스트립, 즉, 블리스터 스트립 상의 포켓으로서 배열된다. 블리스터 스트립의 포켓 내에 수용된 약제 투여량에 대한 접근은 관련 포켓을 인열, 천공 또는 박리하는 것을 포함하는 임의의 적절한 접근 수단에 의해 이루어진다. 바람직한 실시예에 따르면, 개별 블리스터는 박리 가능한 블리스터 스트립 상에 배열되며, 블리스터 스트립은 베이스 시트와 덮개 시트를 포함하고, 베이스 시트에서 개별 약제 투여량을 수용하기 위해 내부에 포켓을 한정하도록 블리스터가 형성되고, 덮개 시트는 덮개 시트와 베이스 시트가 박리될 수 있는 방식으로 베이스 시트에 밀봉되며; 따라서, 각각의 베이스 및 덮개 시트는 서로 박리 가능하게 분리 가능하여 각 블리스터 내부에 수용된 투여량을 방출할 수 있다. 블리스터는 바람직하게는 이격된 형태로, 더욱 바람직하게는 누진적 배열로(예컨대, 일련의 진행) 스트립 상에 배열되어 각각의 투여량에 개별적으로 접근할 수 있다. 건조 분말 약제의 하나 이상의 투여량이 에어로졸화되어 사용자에게 방출되기 전에 디바이스 내의 대안적인 유형의 용기 또는 구획 내에 수용될 수 있기 때문에, 블리스터 스트립 및 그 투여량 전진 기구는 본 발명의 모든 실시예에 따라 요구되는 것은 아니다.
예시적인 실시예에 따르면, 흡입기는 환자가 디바이스를 통해 흡입할 때를 감지하는 흡입 센서(본 명세서에서는 유동 센서 또는 호흡 센서라고도 지칭됨)를 포함하고; 예를 들어, 흡입 센서는 압력 센서, 공기 스트림 속도 센서 또는 온도 센서의 형태일 수 있다. 따라서, 일 실시예에 따르면, 트랜스듀서(150)는 센서(1278)(도 11)가 사용자에 의한 흡입을 검출할 때마다 활성화되어, 투여량이 사용자에 의한 여러 흡입에 걸쳐 전달된다. 사용자의 흡입 개시시 트랜스듀서(150) 활성화의 비교적 짧은 시간 기간 및 여러 흡입에 걸친 전달은 사용자가 그 자연적인 평시 호흡 패턴을 이용하여 도 33에 가장 잘 도시된 바와 같이 제약 투여량을 수용할 수 있게 한다.
바람직하게는, 호흡 센서는 압력 센서이다. 본 발명의 실시예에 따라 사용될 수 있는 압력 센서의 비제한적인 예는 WO 2016/033418에 설명된 바와 같은 마이크로 전자 기계 시스템(MEMS) 압력 센서 또는 나노 전자 기계 시스템(NEMS) 압력 센서를 포함하며, 상기 공보는 본 명세서에 참조로 통합되어 있다. 흡입 센서는 사용자가 마우스피스를 통해 흡입할 때를 감지하여 투여량을 전진시키기 위해 모터를 트리거하기 위해 공기 유동 도관 내에 또는 그 부근에 위치될 수 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 사용자가 그를 통해 흡입할 수 있는 공기 유동 도관에 공압적으로 결합된 압력 센서; 센서로부터 수신된 데이터를 처리하여 공기 유동 도관을 통한 호흡의 흡입이 진행 중인지(또는 호기가 발생할 때)를 결정하도록 구성된 프로세서; 상기 결정에 응답하여 시작 투여 신호를 발행하도록 구성된 제어기; 및 시작 투여 신호의 수신에 반응하여 흡입 동안 건조 분말 약제를 공기 유동 도관 내로 방출하도록 구성된 에어로졸 엔진을 포함한다. 에어로졸 엔진은 바람직하게는 분말 제형이 용기로부터 전달되어 대상의 흡입 공기 유동에 혼입될 때 에어로졸화되도록 하는 조립체를 지칭한다. 에어로졸화는 바람직하게는 용기 내부의 분말 덩어리를 공기에 운반되기에 충분히 탈응집된(즉, 충분히 작고 가벼운) 입자로 전환시키는 것을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 디바이스는 흡입 사이클의 투여 호흡 동안, 바람직하게는 다수의 투여 호흡 과정에 걸쳐 건조 분말 약제를 투여하도록 구성된다. 일 실시예에서, 각각의 투여 호흡 동안, 환자가 디바이스를 통해 흡입하고 흡입 센서가 흡입을 검출할 때, 에어로졸 엔진이 트리거되어 약물 용기(예컨대, 블리스터)에 있는 약제를 에어로졸화 및 환자의 흡입 공기에 혼입되게 함으로써 건조 분말 약제를 환자에게 전달한다. 바람직하게는, 에어로졸 엔진은 활성화시 진동하는 진동 요소를 포함한다. 예시적인 실시예에 따르면, 에어로졸 엔진은 이하에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이 투여 챔버와 대면하는 트랜스듀서(예컨대, 압전 트랜스듀서)와 같은 진동 수단을 포함한다. 일부 실시예에서, 흡입 센서는 활성화 이벤트가 발생한 후에만 투여 호흡의 검출을 신호하도록 구성된다. 이 활성화 이벤트에는 선택된 호흡 수(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5 예비 호흡), 고정된 호흡량(예컨대, 호흡된 공기의 총 체적 또는 질량) 또는 선택된 임계값이 충족되는 것을 포함할 수 있다. 흡입기의 작동의 일 실시예가 도 34에 예시되어 있으며, 여기서 "흡입 이벤트"는 투여 호흡이다.
예시적인 실시예에 따르면, 흡입 센서가 투여 호흡을 검출할 때, 전기 신호가, 전기 신호를 기계적 진동 및 음향 에너지로 변환하는 진동 요소에 공급된다. 진동 요소는 바람직하게는 트랜스듀서이고, 더욱 바람직하게는 압전 트랜스듀서 또는 "피에조"이다. 트랜스듀서가 진동하도록 활성화되면, 진동 및 결과적인 음향파는 용기 내의 건조 분말 약제가 에어로졸화되어 환자의 흡입 공기 중에 혼입될 수 있게 한다. 일 실시예에 따르면, 트랜스듀서의 활성화시, 건조 분말 약제의 적어도 일부가 에어로졸화되어 블리스터로부터 투여 챔버로 전달된다. 트랜스듀서의 동일한 활성화 또는 후속 활성화에 응답하여, 기계적 진동 및/또는 음향파가 투여 챔버 내의 약제의 적어도 일부를 투여 챔버 내의 하나 이상의 개구로부터 공기 유동 도관 내로 축출되게 하고, 그래서, 환자의 흡입 호흡 내에 혼입되게 한다. 일 실시예에 따르면, 건조 분말 약제의 적어도 일부는, 트랜스듀서가 활성화될 때 블리스터로부터 투여 챔버로 전달되고, 트랜스듀서의 동일 또는 후속 활성화는 투여 챔버로부터 약제의 적어도 일부를 공기 유동 도관 내로 전달하여 환자의 흡입 호흡에 혼입되게 한다. 바람직하게는, 트랜스듀서는 건조 분말 약제 투여량의 적어도 일부를 투여하기 위해 흡입 사이클에서 각각의 감지된 투여 호흡에 의해 트리거되고, 이에 의해, 투여량이 복수의 투여 호흡에 걸쳐 투여된다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기를 사용하는 방법은 흡입기로부터(예컨대, 흡입기의 마우스피스로부터) 연속적인 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 흡입 사이클은 바람직하게는 약제의 투여량을 수용하기 위해 흡입기를 통한 사용자의 연속적인 흡입을 지칭한다. 연속적인 흡입은 대상이 일련의 모든 흡입에 대해 흡입기를 통해 흡입기를 통해 흡입하는지 여부 또는 대상이 일련의 과정에 걸쳐 약제를 수용하지 않은 공기를 주기적으로 흡입하는지 여부를 비롯하여, 흡입기에 의해 건조 분말 약제의 투여량이 흡입되는 일련의 흡입을 지칭한다. 바람직하게는, 대상은 일련의 과정에 걸친 모든 흡입에 대해 흡입기를 통해 흡입한다. 연속적인 흡입은 확인 호흡 및 투여량 전진 호흡 같은 약물 전달을 트리거하지 않는 호흡에 추가로 약물 전달을 트리거하는 투여 호흡을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예의 흡입기는 하기에 설명된 바와 같이 여러 가능한 투여 방식(즉, 흡입 사이클의 변형)에 따라 약제의 투여량을 투여할 수 있다. 투여 방식은 흡입 사이클에서의 연속적인 흡입의 수, 흡입 사이클에서의 투여 호흡의 수, 트랜스듀서가 흡입 사이클에서 활성화된 횟수(바람직하게는 흡입 사이클에서 투여 호흡의 수와 같음), 흡입 사이클에 걸쳐 트랜스듀서가 활성화된 작동시간의 총량 및 각 투여 호흡에 반응하여 트랜스듀서가 활성화된 시간의 양에 따라 변할 수 있다. 흡입기(예컨대, 제어기)는 본 명세서에 설명된 것과 같이 다양한 구동 방식으로 프로그램될 수 있고; 예를 들어, 제어기는 2 내지 20 회의 평시 흡입에 걸쳐 5 초 이하의 총 작동시간 동안 트랜스듀서를 활성화시키도록 구성(프로그램)될 수 있고/있거나 제어기는 투여 호흡 동안 약 50-1000 밀리초(ms) 사이로 트랜스듀서를 활성화하도록 구성(프로그램)될 수 있다.
바람직하게는, 흡입 사이클은 2 내지 30 연속적인 흡입, 또는 2 내지 20 연속적인 흡입, 또는 3 내지 30 연속적인 흡입, 또는 3 내지 20 연속적인 흡입, 또는 2 내지 15 연속적인 흡입, 또는 3 내지 15 연속적인 흡입, 또는 2 내지 12 연속적인 흡입, 또는 3 내지 12 연속적인 흡입, 또는 2 내지 10 연속적인 흡입, 또는 3 내지 10 연속적인 흡입, 또는 2 내지 8 연속적인 흡입, 또는 3 내지 8 연속적인 흡입, 또는 4 내지 30 연속적인 흡입, 또는 4 내지 20 연속적인 흡입, 또는 4 내지 15 연속적인 흡입, 또는 4 내지 12 연속적인 흡입, 또는 4 내지 10 연속적인 흡입, 또는 4 내지 8 연속적인 흡입, 또는 5 내지 30 연속적인 흡입, 또는 5 내지 20 연속적인 흡입, 또는 5 내지 10 연속적인 흡입, 또는 30 연속적인 흡입 이하, 또는 20 연속적인 흡입 이하, 또는 15 연속적인 흡입 이하, 또는 12 연속적인 흡입 이하, 또는 10 연속적인 흡입 이하, 또는 8 연속적인 흡입 이하, 또는 6 연속적인 흡입 이하, 또는 5 연속적인 흡입 이하를 포함한다. 하기에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 흡입 사이클에서의 흡입은 디바이스가 약제를 투여하게 하는 복수의 투여 호흡에 추가로, 디바이스가 약제를 투여하게 하지 않는 하나 이상의 활성화 이벤트(예컨대, 이하에서 상세히 설명되는 바와 같은 하나 이상의 확인 호흡 및/또는 하나 이상의 투여량 전진 호흡)를 포함한다.
흡입기의 예시적인 실시예는 투여량을 전달하기 위해 매우 소수의 흡입이 필요하기 때문에, 특히 30 호흡 미만, 20 호흡 미만, 15 호흡 미만, 12 호흡 미만, 10 호흡 미만 호흡, 8 호흡 미만의 호흡, 또는 6 호흡 미만이 필요할 때, 짧은 투여 지속시간을 제공하며; 예를 들어, 흡입기는 약 5분 이하 이내에, 또는 4분 이하 이내에, 또는 3분 이하 이내에, 또는 2분 이하 이내에, 또는 바람직하게는 90초 이하 이내에, 또는 60초 이하 이내에 또는 45초 이하 이내 또는 30초 이하 이내에 약제의 투여량을 전달할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 흡입 사이클의 제1 흡입 동안, 디바이스는 이것이 실제 호흡이고, 거짓 트리거가 아니라는 것을 확인하고, 흡입을 검증하기 위해 제2 흡입을 찾으며; 예를 들어 센서로부터 수신된 데이터를 처리하도록 구성된 프로세서는 공기 유동 도관을 통한 호흡의 흡입이 진행 중이라고 결정한다. 따라서, 일 실시예에 따르면, 제1 호흡은 확인 호흡이다. 확인 호흡은 것은 선택적이며 모든 투여 방식의 실시예에서 요구되는 것은 아니다.
다른 실시예에 따르면, 흡입 사이클 중 적어도 하나의 흡입은 디바이스로 하여금 약제의 투여량을 투여 위치로 전진시키도록 하고(투여량 전진 호흡으로 지칭됨); 예를 들어 블리스터를 전진시켜 블리스터 내부에 수용된 약제의 투여량이 디바이스에 의한 환자에게로의 투여를 위해 접근 가능해지게 한다. 바람직하게는, 흡입 사이클은 오직 하나의 투여량 전진 호흡만을 포함한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 관련 포켓을 인열, 천공 또는 박리하는 것을 비롯하여, 블리스터 포켓 내부의 투여량에 접근하기 위해 임의의 적절한 접근 수단이 사용될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 흡입이 흡입 센서에 의해 검출될 때, 전압이 (예컨대, 기어 트레인을 결합시킴으로써) 블리스터 스트립을 전진시키는 모터에 공급된다. 투여량 전진 기구는 사용된 빈 블리스터를 받치고 트랙 주위로 블리스터 스트립을 이동시키는 톱니 휠과, 다음 투여량을 드러내기 위해 스트립으로부터 덮개를 박리시키는 스풀 서브 조립체를 포함할 수 있다.
따라서, 일 실시예에 따르면, 흡입 사이클의 제1 호흡은 투여량 전진 호흡이다. 대안 실시예에 따르면, 흡입 사이클의 제1 호흡은 확인 호흡이고 제2 호흡은 투여량 전진 호흡이다. 또 다른 실시예에 따르면, 흡입 사이클의 마지막 호흡은 제1 호흡 대신 투여량 전진 호흡이다. 또 다른 실시예에 따르면, 흡입 사이클의 마지막 호흡 후에 투여량이 전진되고, 투여량 전진 호흡은 필요하지 않다. 바람직하게는, 약제는 확인 호흡 또는 투여량 전진 호흡 동안 투여되지 않는다. 확인 호흡 및 투여량 전진 호흡은 본 명세서에서 활성화 이벤트로 지칭되기도 하는 데, 이는 이들이 디바이스를 활성화시켜서 약제를 투여할 준비가 되지만 바람직하게는 디바이스가 약제를 투여하게 하지는 않기 때문이다. 추가적인 실시예에 따르면, 투여량이 다른 수단에 의해, 예를 들어 디바이스 상의 버튼을 누름으로써 전진되기 때문에 투여 방식은 어떠한 확인 호흡 또는 투여량 전진 호흡도 포함하지 않는다.
흡입기는 바람직하게는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 건조 분말 약제의 투여량을 투여하기 위해 흡입 사이클의 각 투여 호흡 동안 진동 요소를 트리거하도록 구성된다. 투여량 전체가 전달된 후 대상이 하나 이상의 투여 호흡을 계속할 수 있고 이 경우 흡입 사이클의 마지막 투여 호흡(들) 동안 약제가 투여되지 않거나 단지 무시가능한 양만이 투여될 수 있지만, 각 투여 호흡 동안 건조 분말 약제의 투여량의 일부가 투여되는 것이 바람직하다. 연속적인 투여 호흡은 바람직하게는 대상이 일련의 과정에 걸친 그 모든 흡입에 대해 흡입기를 통해 흡입기를 통해 흡입하는지 여부 또는 대상이 일련의 과정에 걸쳐 약제를 수용하지 않은 공기를 주기적으로 흡입하는지 여부를 비롯하여, 흡입기에 의해 건조 분말 약제의 투여량이 흡입되는 일련의 흡입을 지칭한다. 바람직하게는, 대상은 일련의 과정에 걸친 그 모든 투여 호흡시 흡입기를 통해 흡입한다.
바람직하게는, 흡입 사이클은 2 내지 30 연속적인 투여 호흡, 또는 2 내지 20 연속적인 투여 호흡, 또는 2 내지 15 연속적인 투여 호흡, 또는 2 내지 12 연속적인 투여 호흡, 또는 2 내지 10 연속적인 투여 호흡 또는 2에서 8 연속적인 투여 호흡 또는 3 내지 30 연속적인 투여 호흡, 또는 3 내지 20 연속적인 투여 호흡, 또는 3 내지 15 연속적인 투여 호흡을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 흡입 사이클은 3 내지 12 연속적인 투여 호흡, 또는 3 내지 10 연속적인 투여 호흡, 또는 3 내지 8 연속적인 투여 호흡, 또는 4 내지 12 연속적인 투여 호흡, 4 내지 10 연속적인 투여 호흡, 또는 4 내지 8 연속적인 투여 호흡, 또는 4 내지 6 연속적인 투여 호흡, 또는 30 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 20 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 15 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 12 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 10 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 8 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 6 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 5 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 4 연속적인 투여 호흡 이하, 또는 3 연속적인 투여 호흡 이하를 포함한다. 앞서 설명한 바와 같이, 각각의 흡입 사이클에서의 연속적인 흡입은 투여 호흡에 추가하여 하나 이상의 확인 호흡 및/또는 하나 이상의 투여량 전진 호흡(즉, 활성화 이벤트)을 포함할 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 하나 이상의 지시자, 예를 들어 흡입 사이클 동안 조명하는 지시등(예컨대, 발광 다이오드, LED) 및/또는 약물 전달 상태를 통신하는 디바이스 상의 스크린을 통해 환자에게 피드백이 제공될 수 있다. 예를 들어, 흡입이 진행 중일 때 디바이스의 지시등이 각 흡입과 함께 제1 색상(예컨대, 청색)을 조명하여 흡입 순서가 올바르게 진행됨을 확인하고, 투여량 완결시 제1 색상과 같거나 다른 제2 색상(예컨대, 녹색)을 조명한다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 교체 가능한 구성요소(본 명세서에서 카트리지 또는 전방부로도 지칭됨)에 부착되는 재사용 가능한 구성요소(본 명세서에서 베이스 또는 후방부로도 지칭됨)를 포함하며, 교체 가능한 구성요소는 약제의 사전 계량된 투여량(예컨대, 블리스터 스트립) 같은 하나 이상의 약제의 투여량을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 재사용 가능한 구성요소는 전원(예컨대, 배터리), 호흡 센서, 제어기 및 트랜스듀서 중 하나 이상을 포함하고; 교체 가능한 카트리지는 약제의 사전 계량된 투여량(들), 투여량 전진 기구, 투여 챔버, 공기 유동 도관 및 마우스피스 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 재사용 가능한 구성요소는 전원 및 제어기를 포함할 수 있고; 일회용 카트리지는 하나 이상의 약제의 사전 계량된 투여량 및 투여량 전진 기구를 포함할 수 있다. 전원, 호흡 센서, 제어기, 트랜스듀서 또는 마우스피스 중 임의의 것이 재사용 가능한 구성요소 대신에 교체 가능한 구성요소의 일부를 형성할 수 있는 대안 실시예도 고려되며; 그리고/또는 투여량 전진 기구, 투여 챔버 또는 공기 유동 도관 중 임의의 것이 교체 가능한 구성요소 대신 재사용 가능한 구성요소의 일부를 형성할 수 있다. 재사용 가능한 구성요소는 바람직하게는 사용자 인터페이스(예컨대, 스크린 디스플레이)를 포함하지만; 그러나, 사용자 인터페이스는 대안적으로 교체 가능한 구성요소의 일부일 수 있다. 또한, 교체 가능한 구성요소는 바람직하게는 공기 유동 도관을 포함하지만; 그러나, 공기 유동 도관은 대안적으로 재사용 가능한 구성요소의 일부일 수 있거나, 공기 유동 도관의 일 부분이 교체 가능한 구성요소의 일부일 수 있고, 공기 유동 도관의 다른 부분은 재사용 가능한 구성요소의 일부일 수 있다.
흡입기를 사용하는 바람직한 방법에 따르면, 사용자는 약제를 투여하기 위해 디바이스를 사용하기 전에 카트리지를 베이스에 부착한다. 따라서, 흡입기를 사용하는 방법은 약제를 투여하기 위해 흡입기를 사용하기 전에 카트리지에 베이스를 부착하는 제1 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 카트리지에 베이스를 부착하는 단계, 디바이스를 켜는 단계(예컨대, 흡입기 상의 버튼 또는 터치 스크린을 누르거나 다른 활성화 이벤트에 의해) 및 투여를 개시하기 위해 디바이스를 통해 흡입하는 단계를 포함할 수 있다. 각 투여량을 투여하기 전에 베이스에 카트리지를 부착할 필요는 없을 수 있으며, 예를 들어, 방법은 카트리지 내의 약제의 제1 투여량을 전달하기 전에 카트리지를 베이스에 부착하는 단계를 포함할 수 있으며, 카트리지는 카트리지 내의 약제의 마지막 투여량이 전달될 때까지 베이스에 부착되어 유지될 수 있고; 대안적으로, 사용자는 투여량 사이에(예컨대, 각 투여량 사이에, 또는 모든 2 또는 3 투여량 사이에 등) 카트리지를 제거하고 투여량을 투여하기 전에 카트리지를 베이스에 재부착할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 디바이스는, 카트리지가 투여량 사이에서 제거될 때, 디바이스가 재부착시 환자에게 다음 이용 가능한 투여량(예컨대, 블리스터 스트립 내의)이 이용 가능하도록 하여 투여량이 건너뛰어지거나 낭비되지 않는 것을 보장하도록 구성된다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 흡입기는 핸드헬드 디바이스이고, 즉, 이는 사람의 손에 쥐기에 충분하게 작다. 이는 통상적으로 크고 거추장스러워 사용자가 마우스피스만을 손에 보유할 수 있는 종래의 분무기와는 반대이다. 예를 들어, 본 발명의 흡입기는 바람직하게는 약 50 ㎜ 내지 약 100 ㎜, 또는 약 50 ㎜ 내지 약 90 ㎜, 또는 약 60 ㎜ 내지 약 100 ㎜, 또는 약 60 ㎜ 내지 약 90 ㎜, 또는 약 60 ㎜ 내지 약 80 ㎜의 폭; 및 약 100 ㎜ 내지 약 140 ㎜, 또는 약 100 ㎜ 내지 약 130 ㎜, 또는 약 100 ㎜ 내지 약 120 ㎜, 또는 약 110 ㎜ 내지 약 140 ㎜, 또는 약 110 ㎜ 내지 약 130 ㎜, 또는 약 120 ㎜ 내지 약 130 ㎜의 높이; 및 약 50 ㎜ 내지 약 80 ㎜, 또는 약 50 ㎜ 내지 약 70 ㎜, 또는 약 50 ㎜ 내지 약 60 ㎜, 또는 약 60 ㎜ 내지 약 80 ㎜, 또는 약 60 ㎜ 내지 약 70 ㎜의 깊이(디바이스의 표면으로부터 연장하는 마우스피스는 제외)를 갖는다. 예를 들어, 흡입기는 약 100-140 ㎜(높이) × 약 55-95 ㎜(폭) × 약 45-75 ㎜(깊이, 마우스피스 제외)의 치수를 가질 수 있다. 마우스피스는 임의의 크기일 수 있으며; 바람직하게는, 마우스피스는 디바이스의 표면으로부터 약 15 ㎜ 내지 약 70 ㎜, 또는 약 20 ㎜ 내지 약 70 ㎜, 또는 약 30 ㎜ 내지 약 70 ㎜, 또는 약 15 ㎜ 내지 약 60 ㎜, 또는 약 15 ㎜ 내지 약 50 ㎜, 또는 약 15 ㎜ 내지 약 40 ㎜, 또는 약 15 ㎜ 내지 약 30 ㎜ 연장한다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 제어기, 즉 흡입기, 데이터 저장 및 프로그래밍 인터페이스의 제어를 위해 하나 이상의 회로 보드에 통합된 하나 이상의 구성요소 및 관련 회로를 포함한다. 바람직하게는, 흡입기는 제어기와 인터페이스하는 전원(예컨대, 배터리, 태양 전지 등)을 포함하여, 전력이 배터리에 의해 흡입기에 제공된다. 배터리는 바람직하게는 재충전이 가능하므로 외부 전원 어댑터를 통해 충전할 수 있으며 재충전을 필요로 하기 전에 다수의 투여량이 투여될 수 있게 한다. 바람직하게는, 배터리는 전자 장치 대한 전력 공급, 투여량 전진 및 진동 요소(예컨대, 압전 트랜스듀서)의 여기를 제공하는 리튬 이온 재충전 가능 배터리이다. 바람직하게는, 배터리는 다음의 사양을 충족한다: 0.1-450 raA 및 전압 3000-5000 mV, 또는 3500- 4500 mV, 또는 3700-4300 mV.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 약 30 리터/min(LPM)의 유량에서 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.060 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM의 유동 저항을 갖는다. 유동 저항은 예 2에 설명된 방법과 같은 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 많은 상업적으로 이용 가능한 흡입기는 본 발명의 것보다 높은 유동 저항을 갖는다. 본 발명과 유사한 유동 저항을 갖는 대부분의 상업적으로 이용 가능한 흡입기의 경우, 그 최적의 성능은 통상적으로 60 L/min 이상의 유량이지만, 폐 기능이 손상된 많은 소아 및 성인 환자는 해당 저항 레벨에서 60 L/min의 유량을 생성할 수 없으며, 이런 최적치 미만의 유량은 건조 분말의 불완전한 분산, 입자 크기의 증가 및 궁극적으로 하부 기도에 대한 투여 부족을 초래할 수 있다. 아래에 설명된 바와 같이, 본 발명의 흡입기는 분당 15 리터(L/min 또는 LPM) 만큼 낮은 유량, 또는 20 LPM 만큼 낮은 유량, 또는 25 LPM 만큼 낮은 유량 또는 30 LPM 만큼 낮은 유량에서 건조 분말 약제의 치료적 유효 투여량을 전달할 수 있으면서, 여전히 본 명세서에 설명된 바람직한 APSD 프로파일(예컨대, MMAD, FPF 등)을 달성한다.
본 명세서에서 설명된 바와 같이, 흡입기는 건조 분말 약제의 하나 이상의 투여량을 수용한다. 일 실시예에 따르면, 흡입기는 건조 분말 약제의 복수의 사전 계량된 개별 투여량을 수용한다. 각각의 개별 투여량은 하나 이상의 블리스터 스트립(바람직하게는 하나의 블리스터 스트립)을 따라 배열된 복수의 블리스터 포켓을 갖는 블리스터와 같은 용기 내부에 수용될 수 있다. 일 실시예에 따라, 흡입기는 1 내지 70 투여량, 또는 1 내지 60 투여량, 또는 1 내지 50 투여량, 또는 1 내지 40 투여량, 또는 1 내지 30 투여량, 또는 10 내지 70 투여량, 또는 10 내지 60 투여량, 또는 10 내지 50 투여량, 또는 15 내지 50 투여량, 또는 20 내지 50 투여량, 또는 25 내지 50 투여량, 또는 35 내지 50 투여량, 또는 10 내지 50 투여량, 또는 15 내지 40 투여량, 또는 20 내지 40 투여량; 바람직하게는 25 내지 40 투여량, 또는 35 내지 40 투여량, 또는 28 내지 35 투여량, 또는 35 내지 35 투여량을 선택적으로 블리스터 스트립 내에 수용된 사전 계량된 투여량에 포함할 수 있다. 예를 들어, 흡입기는 베이스에 부착 가능한 단일 카트리지로부터 임의의 이들 투여량의 양들을 투여하도록 구성될 수 있다. 도면에 도시된 특정 실시예에 따르면, 블리스터 스트립은 트랙 둘레에 배열된다(예컨대, 도 2b 참조). 또한, 블리스터 스트립이 이중 트랙 둘레에 배열되어, 흡입기가 더 많은 투여량을 수용하거나(예컨대, 트랙이 제1 트랙의 외부 또는 내부 주위로 연장됨으로써 더 길게 형성됨), 또는 블리스터가 트랙 주위에 배열되는 대신에 흡입기 내부에 코일로서 저장될 수 있는 실시예도 고려된다.
일 실시예에 따르면, 흡입기 내부의 개별 투여량(예컨대, 블리스터 내의 건조 분말 약물 제형의 양)은 약 10 mg 이하, more 바람직하게는 약 8 mg 이하, 약 7 mg 이하, 약 6 mg 이하, 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 3 mg 이하, 약 2.5 mg 이하, 또는 약 2 mg 이하이다. 예를 들어, 각 블리스터 내의 약물 제형의 양은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2.5 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg일 수 있다.
디바이스의 특정 실시예는 특히 락토스와 같은 담체를 포함하는 제형을 투여하는 DPF와 비교하여 통상적인 DPI에 의해 투여되는 것보다 훨씬 적은 건조 분말 약제의 투여량을 투여할 수 있다. 예를 들어, Advair®Diskus는 블리스터 당 약 12.5mg의 제형(담체로 락토스 1수화물을 포함함)을 수용하고; Breo®Ellipta는 블리스터 당 약 12.5mg 제형(담체로 락토스 1수화물을 포함함)를 수용하며; Foradil®Aerolizer는 약 25mg의 제형(담체로 락토스를 포함함)을 투여한다. 대조적으로, 디바이스의 특정 실시예는 투여량 당 10 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 8 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 6 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 5 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 4 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 3 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 2.75 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 2.5 mg 이하 제형, 또는 투여량 당 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg를 투여한다. 예를 들어, 디바이스의 특정 실시예는 블리스터 당 약 10 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 8 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 6 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 5 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 4 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 3 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 2.75 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 2.5 mg 미만 제형, 또는 블리스터 당 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg을 투여한다. 또한 이 디바이스는 깊거나 강력한 흡입 대신 일반적인 평시 호흡을 통해 각 투여량을 전달할 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명의 각 투여량(예컨대, 각 블리스터)의 건조 분말 약물 제형은 적어도 하나의 약제 및 락토스(예컨대, 락토스 1수화물)와 같은 적어도 하나의 담체를 포함한다. 예를 들어, 각각의 투여량(예컨대, 블리스터)의 건조 분말 약물 제형은 적어도 70 중량% 담체(예컨대, 락토스), 또는 적어도 75 중량% 담체, 또는 적어도 80 중량% 담체, 또는 적어도 85 중량% 담체, 또는 적어도 90 중량% 담체, 또는 적어도 92 중량% 담체, 또는 적어도 95 중량% 담체, 또는 적어도 96 중량% 담체, 또는 적어도 97 중량% 담체, 또는 적어도 97.5 중량% 담체, 또는 적어도 98 중량% 담체, 또는 적어도 98.5 중량% 담체, 또는 적어도 99 중량% 담체, 또는 적어도 99.5 중량% 담체, 또는 85 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 90 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 92 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 95 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 97 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 97.5 중량% 내지 99.9 중량% 담체와 조합된 적어도 하나의 약제를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 담체 및 약제(들)는 고 전단 혼합과 같은 통상적인 혼합 공정에 의해 함께 블렌딩되며; 예를 들어, 이들은 담체 및 약제(들)를 동시 분무 건조시키는 것에 의해 블렌딩되지 않는다. 일 실시예에 따르면, 락토스는 대략 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는다: D10: 10 마이크로미터 이하; D50: 70 마이크로미터 이하; D90: 200 마이크로미터 이하. 일 실시예에 따르면, 락토스는 대략 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는다: D10: 2 마이크로미터 이상; D50: 30 마이크로미터 이상; D90: 120 마이크로미터 이상. 일 실시예에 따르면, 락토스는 대략 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는다: D10: 2 내지 10 마이크로미터; D50: 30 내지 70 마이크로미터; D90: 120 내지 200 마이크로미터. 일 실시예에 따르면, 락토스는 대략 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는다: D10: 3 내지 7 마이크로미터; D50: 37 내지 61 마이크로미터; D90: 124 내지 194 마이크로미터. 일 실시예에 따르면, 제형에 사용되는 락토스 1수화물은 Respitose®ML001이다.
대안 실시예에 따르면, 담체(들) 및/또는 부형제(들)는 예를 들어 분무 건조에 의해 이들을 동시 분무함으로써 약제(들)와 블렌딩된다.
특정 실시예에 따라, 약물 제형 내의 적어도 하나의 약제(예컨대, 1개, 2개 또는 3개의 약제)의 총량은 0.1 중량% 내지 80 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 60 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 50 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 40 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 35 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 30 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 25 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 20 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 15 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 12 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 8 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 6 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 4 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 2.5 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 2 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 1 중량%이다. 제형은 임의로 하나 이상의 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 제형에 포함될 수 있는 API의 예는 하기 및 예에 설명되어 있다. 일 실시예에 따르면, 각 약물 제형은 LAMA(예컨대, 글리코피로늄 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드) 및/또는 LABA(예컨대, 포르모테롤 푸마레이트)를 포함한다. 다른 실시예에 따라, 각각의 약물 제형은 알부테롤 설페이트를 포함한다.
디바이스가 블리스터 스트립을 수용하는 특정 실시예에 따르면, 각각의 블리스터는 동일한 양의 동일한 약물 제형을 수용한다(정상적인 제조 가변성으로 인해 블리스터에 걸쳐 약간의 차이가 있을 수 있음을 이해하여야 한다). 대안 실시예에 따르면, 디바이스 내의 상이한 블리스터는 대체 치료 요법을 제공하기 위해 상이한 유형 및/또는 양의 약물 제형을 수용할 수 있으며; 예를 들어, 블리스터 스트립상의 일련의 블리스터는 교번하는 블리스터에 2개의 상이한 약물 제형을 수용할 수 있거나, 제1 시리즈의 블리스터는 제1 제형을 수용할 수 있고 제2 시리즈의 블리스터는 제2 제형을 수용할 수 있는 등으로 이루어질 수 있다.
일 실시예에 따라, 약제의 투여량(즉, 치료적 유효량의 약제)을 투여하기 위해 흡입기를 사용하는 방법은 평시 흡입에 의해 흡입기의 마우스피스로부터 2 내지 30 연속적인 흡입, 또는 2 내지 20 연속적인 흡입, 또는 3 내지 30 연속적인 흡입, 또는 3 내지 20 연속적인 흡입, 또는 2 내지 15 연속적인 흡입, 또는 3 내지 15 연속적인 흡입, 또는 2 내지 12 연속적인 흡입, 또는 3 내지 12 연속적인 흡입, 또는 2 내지 10 연속적인 흡입, 또는 3 내지 10 연속적인 흡입, 또는 2 내지 8 연속적인 흡입, 또는 3 내지 8 연속적인 흡입, 또는 4 내지 30 연속적인 흡입, 또는 4 내지 20 연속적인 흡입, 또는 4 내지 15 연속적인 흡입, 또는 4 내지 12 연속적인 흡입, 또는 4 내지 10 연속적인 흡입, 또는 4 내지 8 연속적인 흡입, 또는 5 내지 30 연속적인 흡입, 또는 5 내지 20 연속적인 흡입, 또는 5 내지 10 연속적인 흡입(바람직하게는 30 연속적인 흡입 이하, 또는 20 연속적인 흡입 이하, 또는 15 연속적인 흡입 이하, 또는 12 연속적인 흡입 이하, 또는 10 연속적인 흡입 이하, 또는 8 연속적인 흡입 이하, 또는 6 연속적인 흡입 이하, 또는 5 연속적인 흡입 이하)의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 흡입기는 하나 이상의 건조 분말 약제의 투여량을 포함한다. 각각의 개별 투여량은 약 10 mg 이하, 약 8 mg 이하, 약 7 mg 이하, 약 6 mg 이하, 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 3 mg 이하, 약 2.5 mg 이하 또는 약 2mg 이하일 수 있으며, 에어로졸 엔진은 투여량을 에어로졸화하기 위해 진동 요소를 포함하고, 투여량은 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 흡입기에 의해 투여된다.
디바이스가 블리스터 스트립을 포함하는 일 실시예에 따르면, 블리스터로부터 투여량의 약제(즉, 치료적 유효량의 약제)를 투여하기 위해 흡입기를 사용하는 방법은 평시 흡입에 의해 흡입기의 마우스피스로부터 2 내지 30 연속적인 흡입, 또는 2 내지 20 연속적인 흡입, 또는 3 내지 30 연속적인 흡입, 또는 3 내지 20 연속적인 흡입, 또는 2 내지 15 연속적인 흡입, 또는 3 내지 15 연속적인 흡입, 또는 2 내지 12 연속적인 흡입, 또는 3 내지 12 연속적인 흡입, 또는 2 내지 10 연속적인 흡입, 또는 3 내지 10 연속적인 흡입, 또는 2 내지 8 연속적인 흡입, 또는 3 내지 8 연속적인 흡입, 또는 4 내지 30 연속적인 흡입, 또는 4 내지 20 연속적인 흡입, 또는 4 내지 15 연속적인 흡입, 또는 4 내지 12 연속적인 흡입, 또는 4 내지 10 연속적인 흡입, 또는 4 내지 8 연속적인 흡입, 또는 5 내지 30 연속적인 흡입, 또는 5 내지 20 연속적인 흡입, 또는 5 내지 10 연속적인 흡입 (바람직하게는 30 연속적인 흡입 이하, 또는 20 연속적인 흡입 이하, 또는 15 연속적인 흡입 이하, 또는 12 연속적인 흡입 이하, 또는 10 연속적인 흡입 이하, 또는 8 연속적인 흡입 이하, 또는 6 연속적인 흡입 이하, 또는 5 연속적인 흡입 이하)의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 흡입기는 건조 분말 약제의 복수의 사전 계량된 투여량을 포함하고, 각각의 개별 투여량은 블리스터 내부에 수용된 약 10 mg 이하, 약 8 mg 이하, 약 7 mg 이하, 약 6 mg 이하, 약 5 mg 이하, 약 4 mg 이하, 약 3 mg 이하, 약 2.5 mg 이하, 또는 약 2 mg 이하이며, 에어로졸 엔진은 각 투여량을 에어로졸화하기 위한 진동 요소를 포함하고, 투여량은 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 흡입기에 의해 투여된다.
일 실시예에 따르면, 진동 요소로부터 용기(예컨대, 블리스터 스트립상의 블리스터)로의 에너지 전달(예컨대, 기계적 진동 및/또는 음향 에너지의 형태)은 디바이스로 하여금 약제의 치료적 유효 투여량을 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 투여하게 한다. 일 실시예에 따르면, 진동 요소로부터 용기(예컨대, 블리스터)로의 에너지 전달(예컨대, 기계적 진동 및/또는 음향 에너지의 형태)은 디바이스로 하여금 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 투여량(예컨대, 블리스터 내부에 수용됨) 내의 약물 제형 중 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 100%를 투여하게 한다. 투여량에 남아있는 분말의 백분율은, 예를 들어 흡입 사이클 전후의 용기의 중량을 측정하고% 차이를 결정함으로써 결정될 수 있다. 바람직하게는, 용기 내의 모든 건조 분말이 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 투여되거나(전체 투여량이 투여된 후에 작지만 일정한 양의 분말이 여전히 용기에 남아있을 수 있음을 이해하여야 함; 예를 들어, 약간의 필름 또는 무시할 수 있는 양의 분말이 용기의 표면 상에 남아있을 수 있음), 또는 실질적으로 모든 내용물이 용기로부터 투여된다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 예를 들어, 15 L/min(LPM)만큼 낮은 유량 또는 약 15 L/min 내지 약 90 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 30 L/min, 또는 약 22 L/min 내지 약 32 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 90 L/min의 범위의 유량에서 광범위한 사용자 유량에 걸쳐 이들 블리스터 클리어런스 레벨을 달성할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시예에 따르면, 사용자가 평시 흡입 또는 강한 흡입 중 어느 쪽을 통해 디바이스를 통해 흡입하는지 여부에 무관하게, 그리고, 또한, 사용자의 폐 기능이 손상되었는지 여부에 무관하게, 블리스터 내부에 수용된 전체 투여량 또는 거의 전체 투여량을 흡입 사이클의 과정에 걸쳐(예컨대, 5 내지 10 연속적인 흡입에 걸쳐 또는 4 내지 8 투여 호흡에 걸쳐 등) 투여할 수 있다. 바람직하게는, 디바이스는 또한, 디바이스 내부에 수용된 모든 투여량에 대해, 예를 들어 블리스터 스트립에 수용된 모든 투여량에 대해, 또는 디바이스 내부에 수용된 투여량의 적어도 90%에 대해 이들 블리스터 클리어런스 레벨을 달성한다. 광범위한 유량 범위에서 일정한 투여량을 전달할 수 있는 이 능력은 종래의 DPF와는 반대이다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 흡입기는 디바이스 내에 수용된 각 투여량을 위한 약제의 목표 전달 투여량의 65% 내지 135%, 또는 75% 내지 125%, 또는 80% 내지 120%를 투여하며 그리고/또는 디바이스는 평균적으로 디바이스에 수용된 모든 투여량에 대해 또는 디바이스에 수용된 투여량의 90%에 대해 약제의 목표 전달 투여량의 65% 내지 135%, 또는 75% 내지 125%, 또는 80% 내지 120%를 투여한다. 예를 들어, 디바이스는 디바이스에 수용된 모든 투여량 또는 디바이스에 수용된 투여량의 90%에 대해 ± 20% 또는 ± 25% 또는 ± 35%의 전달 투여량 균일성을 유지한다. 바람직하게는, 이러한 전달 투여량 균일성은 15 L/min(LPM)만큼 낮은 유량 또는 약 15 L/min 내지 약 90 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 30 L/min, 또는 약 22 L/min 내지 약 32 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 90 L/min의 범위의 유량 또는 15 L/min 및/또는 30 L/min 및/또는 60 L/min 및/또는 90 L/min의 유량에서 달성된다. 본 명세서에 사용될 때, 목표 전달 투여량은 바람직하게는 흡입기에 의해 전달되는 의사가 처방한 약제의 공칭 투여량을 지칭한다. 약제의 목표 전달 투여량은 각각의 블리스터 내부에 수용된 적재 투여량의 양과 반드시 동일하지는 않으며; 예를 들어, 블리스터가 목표 전달 투여량 또는 공칭 투여량이 4 meg인 약제의 5 meg 적재 투여량을 수용할 수 있다. 흡입기에 의해 투여되거나 전달되는 투여량의 양은 바람직하게는 흡입기를 빠져나와 시험관내 시험 방법에 의해 측정될 수 있는 양을 지칭한다. 대상의 폐에 전달되는 약물의 실제량은 해부학적 속성 및 흡기 유동 프로파일과 같은 환자 요인에 의존할 것이다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 약 30% 내지 약 90%), 또는 약 30% 내지 약 80%, 또는 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 30% 내지 약 60%), 또는 약 30% 내지 약 50%, 또는 약 40% 내지 약 90%, 또는 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 미세 입자 분율(FPF)을 전달한다. 본 명세서에서 사용될 때, FPF는 5 마이크로미터(㎛) 이하의 공기 역학적 직경을 갖는 전달 투여량의 백분율을 지칭한다. 바람직하게는, 이 FPF는 15L/min만큼 낮은 유량 또는 약 15 L/min 내지 약 90 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 30 L/min, 또는 약 22 L/min 내지 약 32 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 90 L/min 범위의 유량 또는 15 L/min 및/또는 30 L/min 및/또는 60 L/min 및/또는 90 L/min의 유량에서 달성된다. 바람직하게는, 디바이스는 흡입기 내부에 수용된 단일 투여량 또는 모든 투여량에 대해, 예를 들어, 블리스터 스트립에 수용된 모든 투여량에 대해, 또는 흡입기 내부에 수용된 투여량의 적어도 90%에 대해 이 FPF를 달성한다. 바람직하게는, 이 FPF는 흡입기 내부에 수용된 모든 투여량에 대한 평균이다.
바람직한 실시예에 따라, 본 발명의 흡입기는 폐에 전달되도록 충분히 작은 크기를 갖는 입자를 포함하는 건조 분말 약제를 전달한다. 폐에 최적으로 전달하기 위해, 건조 분말은 바람직하게는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 ㎛ 내지 약 6 ㎛의 질량 평균 공기 역학적 직경 분말 크기로 미분 또는 분무 건조되어야 한다. 그러나, 제어된 크기의 입자를 제조하기 위한 다른 방법, 예를 들어 초임계 유체 공정, 제어된 침전 등도 유리하게 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "질량 평균 공기 역학적 직경" 또는 "MMAD"는 바람직하게는 통상적으로 다분산 모집단에서의 복수의 입자의 평균 공기 역학적 크기를 지칭한다. "공기 역학적 직경"은 바람직하게는 일반적으로 공기 중에서 분말과 동일한 침강 속도를 갖는 단위 밀도 구체의 직경이며, 따라서 에어로졸화된 분말 또는 다른 분산된 입자 또는 입자 제형을 그 침강 거동의 관점에서 특성화하는 유용한 방식이다. MMAD는 본 명세서에서 캐스케이드 충격법(cascade impaction)에 의해 결정된다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 약 10 ㎛(미크론) 이하, 또는 약 8 ㎛ 이하, 또는 약 6 ㎛ 이하, 또는 약 5 ㎛ 이하, 또는 약 4 ㎛ 이하, 또는 약 3.75 ㎛ 이하, 또는 약 3.5 ㎛ 이하, 또는 약 3.0 ㎛ 이하, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 8 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 8 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛의 MMAD를 갖는 건조 분말 제형을 전달한다.
바람직하게는, 이 MMAD는 15L/min만큼 낮은 유량 또는 약 15 L/min 내지 약 90 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 15 L/min 내지 약 30 L/min, 또는 약 22 L/min 내지 약 32 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 60 L/min, 또는 약 30 L/min 내지 약 90 L/min 범위의 유량 또는 15 L/min 및/또는 30 L/min 및/또는 60 L/min 및/또는 90 L/min의 유량에서 달성된다. 바람직하게는, 디바이스는 디바이스 내부에 수용된 모든 투여량에 대해, 예를 들어 블리스터 스트립에 수용된 모든 투여량 또는 디바이스 내부에 수용된 투여량의 적어도 90%에 대해 이 MMAD를 달성한다. 바람직하게는, 이 MMAD는 디바이스 내부에 수용된 모든 투여량의 평균이다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기의 진동 요소는 압전 트랜스듀서이고, 그 실시예는 아래에서 보다 상세히 설명된다. 일 실시예에 따르면, 진동 요소가 진동하도록 활성화될 때 진동 요소(예컨대, 압전 트랜스듀서)에 공급되는 전압의 양은 약 180-260 V p-p 또는 약 190-250 V p-p, 또는 바람직하게는 약 200-240 V p-p이다. 일 실시예에 따르면, 압전 트랜스듀서는 약 36 ㎑ 내지 약 43 ㎑, 또는 약 37 ㎑ 내지 약 43 ㎑, 또는 약 38 ㎑ 내지 약 43 ㎑, 또는 약 36 ㎑ 내지 약 42 ㎑, 또는 약 36 ㎑ 내지 약 41 ㎑, 또는 약 36 ㎑ 내지 약 40 ㎑, 또는 약 36 ㎑ 내지 약 39 ㎑, 또는 약 37 ㎑ 내지 약 42 ㎑, 또는 약 37 ㎑ 내지 약 41 ㎑, 또는 약 37 ㎑ 내지 약 40 ㎑, 또는 약 38 ㎑ 내지 약 42 ㎑, 또는 약 38 ㎑ 내지 약 41 ㎑, 또는 약 38 ㎑ 내지 약 40 ㎑, 또는 약 38 ㎑ 내지 약 39 ㎑의 주파수에서 진동된다.
일 실시예에 따르면, 투여 호흡에 의한 활성화시, 압전 트랜스듀서(피에조)는 각 흡입시 약 50 ms 내지 약 1000 ms 동안 진동하도록 활성화된다. 투여 호흡에 반응한 피에조의 각 활성화는 버스트 또는 펄스라 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 활성화 또는 버스트는 흡입의 나머지가 사용자의 폐로 에어로졸화된 투여량(또는 그 일부)을 견인하는 추적 공기가 되도록 사용자의 흡입의 시작무렵 투여량의 적어도 일부를 에어로졸화시키는 데 효과적이다. 추가적인 실시예에 따르면, 압전 트랜스듀서는 각 투여 호흡시 약 50 ms 내지 약 1000 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 900 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 800 ms, 약 50 ms 내지 약 700 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 600 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 500 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 400 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 300 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 200 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 100 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 900 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 800 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 700 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 600 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 500 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 400 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 300 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 200 ms로 진동하도록 활성화된다.
상이한 투여 방식 실시예에 따르면, 피에조는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 상이한 양의 시간 동안 활성화될 수 있거나, 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 동일한 양의 시간 동안 활성화될 수 있다. 예를 들어, 피에조는 흡입 사이클에서 총 8 회의 투여 호흡 과정에 걸쳐 최초 4 회 투여 호흡 각각에 대해 100 ms 동안 활성화되고 이후 4 회의 투여 호흡 각각에 대해 300 ms 동안 활성화될 수 있다(총 1.6초 "작동시간"). 다른 예에 따르면, 피에조는 흡입 사이클에서 총 4 회의 투여 호흡 각각에 대해 500 ms 동안 활성화될 수 있다(2 초의 총 "작동시간"). 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 일련의 버스트(예컨대, 3 버스트 내지 12 버스트, 또는 3 버스트 내지 10 버스트, 또는 3 버스트 내지 8 버스트 또는 3 버스트 내지 6 버스트)의 제1 버스트 동안 약 100 밀리초 내지 약 500 밀리초 동안 활성화되어 일련의 과정에 걸쳐 단일 블리스터(130)와 같은 용기의 내용물을 전달한다.
"작동시간"은 바람직하게는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 투여 챔버 내에 합성 분사를 야기하기에 충분한 그 공진 주파수로 트랜스듀서가 활성화된 시간의 총량을 지칭하며, 즉, 흡입 사이클에 걸쳐, 버스트 당 시간의 양(예컨대, 500 ms)으로 승산한, 합성 분사를 야기하기에 충분한 트랜스듀서의 공진 주파수에서 발생하는 버스트의 수(예컨대, 4 버스트)를 지칭한다(4 X 500 ms = 2 초 작동시간). 예를 들어, 38-42 ㎑ 사이의 공진 주파수를 갖는 트랜스듀서가 흡입 사이클이 4 회의 투여 호흡을 포함하기 때문에 총 4회로 500 ms의 각각의 시간 동안 해당 주파수로 활성화되고 이 활성화 각각이 합성 분사를 생성하기에 충분한 트랜스듀서의 공진 주파수에서 발생하는 경우, 해당 흡입 사이클에 대한 총 작동시간은 2 초이다(홉 주파수에 의한 짧은 중단이 본 명세서에 설명된 바와 같은 작동시간에 포함됨). "비작동시간(off-time)"은 작동시간의 일부가 아니며, 바람직하게는 트랜스듀서가 활성화되지 않거나 트랜스듀서가 합성 분사를 야기하기에 충분하게 투여 챔버를 공진시키지 않는 하나 이상의 주파수로 활성화되는(예컨대, 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 총 20 내지 30초의 비작동시간에 대해 38-42 ㎑에서 공진하는 트랜스듀서가 투여 호흡 사이에서 10 ㎑의 주파수로 구동됨) 흡입 사이클 동안의 시간 기간을 포함하고, 이들 활성화의 "비작동시간" 기간은 작동시간의 일부로서 고려되지 않는다.
일 실시예에 따르면, 트랜스듀서는 흡입 사이클(임의의 투여 방식에 따라, 예를 들어, 각각 500 ms에서 10 버스트 등)의 과정에 걸쳐 총 5초 이하의 "작동시간" 동안, 또는 총 4초 이하 동안, 또는 총 3초 이하 동안, 또는 총 2초 이하 동안 또는 총 약 1 초 내지 약 5 초, 또는 약 1 초 내지 약 4 초, 또는 약 1 초 내지 약 3 초, 또는 약 1 초 내지 약 2 초, 또는 약 1 초 내지 약 1.8 초, 또는 약 1 초 내지 약 1.6 초, 또는 약 1 초 내지 약 1.4 초, 또는 약 1.2 초 내지 약 3 초, 또는 약 1.2 초 내지 약 2 초 동안 진동하도록 활성화된다.
일 실시예에 따르면, 앞서 설명한 바와 같이 피에조가 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 5초 이하의 총 작동시간 동안 진동하도록 활성화되는 경우, 에어로졸 엔진은 그 공진 주파수에서 적어도 3 피에조 버스트를 포함하는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 또는 적어도 4 피에조 버스트에 걸쳐 또는 적어도 5 피에조 버스트에 걸쳐, 또는 적어도 6 피에조 버스트에 걸쳐, 또는 적어도 7 피에조 버스트에 걸쳐 또는 적어도 8 피에조 버스트에 걸쳐, 또는 적어도 9 피에조 버스트에 걸쳐, 또는 적어도 10 피에조 버스트에 걸쳐 치료적 유효 투여량을 (예컨대, 블리스터(130)로부터) 전달할 수 있다. 예를 들어, 흡입 사이클은 그 공진 주파수에서 3 내지 12 피에조 버스트, 또는 3 내지 10 피에조 버스트, 또는 3 내지 8 피에조 버스트, 또는 4 내지 12 피에조 버스트, 4 내지 10 피에조 버스트, 또는 4 내지 8 피에조 버스트, 또는 4 내지 6 피에조 버스트, 또는 30 피에조 버스트 이하, 또는 20 피에조 버스트 이하, 또는 15 피에조 버스트 이하, 또는 12 피에조 버스트 이하, 또는 10 피에조 버스트 이하, 또는 8 피에조 버스트 이하, 또는 6 피에조 버스트 이하, 또는 5 피에조 버스트 이하, 또는 4 피에조 버스트 이하, 또는 3 피에조 버스트 이하를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 피에조 활성화(버스트) 당 적어도 0.1 마이크로그램(μg)의 API, 또는 버스트 당 적어도 0.5 μg API, 또는 버스트 당 적어도 1 μg API, 또는 버스트 당 적어도 2 μg API, 또는 버스트 당 적어도 3 μg API, 또는 버스트 당 적어도 4 μg API, 또는 버스트 당 적어도 5 μg API, 또는 버스트 당 적어도 6 μg API, 또는 버스트 당 적어도 7 μg API, 또는 버스트 당 적어도 8 μg API를 전달한다. 버스트 당 전달되는 API의 양은 투여량 중의 API의 양 또는 중량%에 따라 다를 수 있다. 약제 전달 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 버스트 당 상이한 양의 API를 전달할 수 있으며; 예를 들어, 제1 버스트 또는 최초 2개의 버스트에 의해 전달된 API의 양은 마지막 버스트 또는 마지막 2개의 버스트에 의해 전달된 API의 양 각각보다 클 수 있다. 일 실시예에서, 버스트(예컨대, 제1 투여 호흡에 반응하는 제1 버스트)는 투여량의 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%를 전달한다.
다양한 구동 방식의 예가 예 4에 제공되어 있다. 적어도 90 중량% 담체(예컨대, 락토스), 또는 적어도 92 중량% 담체, 또는 적어도 95 중량% 담체, 또는 적어도 96 중량% 담체, 또는 적어도 97 중량% 담체, 또는 적어도 97.5 중량% 담체, 또는 적어도 98 중량% 담체, 또는 적어도 98.5 중량% 담체, 또는 적어도 99 중량% 담체, 또는 적어도 99.5 중량% 담체, 또는 85 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 90 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 92 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 95 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 97 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 97.5 중량% 내지 99.9 중량% 담체와 조합하여 적어도 하나의 API를 포함하는 건조 분말 약물 제형의 예에서, 일 실시예에서, 제1 버스트는 적어도 0.5 마이크로그램의 API, 또는 적어도 1 마이크로그램의 API, 또는 적어도 1.5 마이크로그램의 API, 또는 적어도 2 마이크로그램의 API, 또는 적어도 3 마이크로그램의 API, 또는 적어도 4 마이크로그램의 API, 또는 적어도 5 마이크로그램의 API, 또는 적어도 6 마이크로그램의 API, 또는 적어도 7 마이크로그램의 API, 또는 적어도 8 마이크로그램의 API, 또는 약 0.5 마이크로그램 내지 약 8 마이크로그램, 또는 약 0.5 마이크로그램 내지 약 6 마이크로그램, 또는 약 0.5 마이크로그램 내지 약 4 마이크로그램의 API를 전달한다.
일 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 제1 투여 호흡에 반응하여(즉, 제1 버스트상에서) 약제의 투여량의 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%를 투여하고, 나머지 투여량은 흡입 사이클의 나머지 투여 호흡에 걸쳐 투여된다. 달리 말하면, 약제 전달 디바이스는 흡입 사이클의 제1 투여 호흡에 반응하여 건조 분말 약제 투여량의 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30% 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%를 투여하도록 구성될 수 있다.
적어도 90 중량%의 담체(예컨대, 락토스), 또는 적어도 92 중량% 담체, 또는 적어도 95 중량% 담체, 또는 적어도 96 중량% 담체, 또는 적어도 97 중량% 담체, 또는 적어도 97.5 중량% 담체, 또는 적어도 98 중량% 담체, 또는 적어도 98.5 중량% 담체, 또는 적어도 99 중량% 담체, 또는 적어도 99.5 중량% 담체, 또는 85 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 90 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 92 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 95 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 97 중량% 내지 99.9 중량%, 또는 97.5 중량% 내지 99.9 중량% 담체와 조합하여 적어도 하나의 API를 포함하는 건조 분말 약물 제형의 예에서, 일 실시예에서(예컨대, 예 4), 트랜스듀서는 완전한 제약 투여량을 전달하기 위해 매번 약 400 밀리초 내지 약 600 밀리초로 4 회 활성화된다. 제1 버스트는 블리스터(130) 내의 원래 투여량의 약 70% 내지 약 80%를 전달하도록 구성될 수 있다. 제2, 제3 및 제4 버스트는 각각 블리스터(130) 내의 원래의 투여량의 약 5% 내지 약 15%의 투여량을 전달하도록 구성될 수 있다.
일 실시예(예컨대, 예 4)에서, 제1 버스트는 약제의 목표 전달 투여량의 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%를 전달하거나; 또는 목표 전달 투여량의 약 40% 내지 약 85%를 전달한다. 또 다른 실시예에 따르면, 제1 버스트는 투여량 내의(예컨대, 블리스터(130) 내의) 약제의 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%를 전달한다. 일 실시예에서, 제2 버스트는 블리스터(130) 내의 원래의 약제량의 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10% 또는 적어도 약 20%를 전달한다. 일 실시예에서, 제3 및 제4 버스트는 각각 블리스터 내의 원래의 약제 투여량의 적어도 약 1%, 또는 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%를 전달한다. 일 실시예에서, 나머지 버스트는 블리스터 내의 원래의 약제 투여량의 나머지를 전달한다.
일 실시예에 따르면, 아래에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 압전 트랜스듀서의 각각의 활성화시, 건조 분말 약제 투여량의 적어도 일부가 에어로졸화되어 블리스터로부터 투여 챔버로 전달되고, 그에 의해, 음향파가 약제가 투여 챔버의 하나 이상의 개구로부터 공기 유동 도관 내로 축출되어 환자의 흡입 호흡에 혼입되게 한다. 바람직하게는, 본 발명의 흡입기는 약물 분말을 에어로졸화하는 것을 돕기 위해 합성 분사를 사용한다. 합성 분사는 미국 특허 제7,318,434호; 제7,779,837호; 제7,334,577호; 및 제8,322,338호에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로 통합되어 있다. 앞서 설명한 특허에서 설명된 바와 같이, 챔버에 음향파 발생 디바이스가 일 단부에 결합되고 다른 단부에는 작은 오리피스를 갖는 강성 벽이 결합되는 경우, 음향파가 발생기로부터 충분히 높은 주파수 및 진폭으로 방출될 때, 오리피스로부터 외부로 오리피스로부터 발산되는 공기의 제트가 생성될 수 있다. 제트 또는 소위 합성 제트(synthetic jet)는 오리피스에 형성되는 일련의 와류 공기 퍼프(vortical air puff)로 구성된다.
특정 실시예에 따르면, 피에조는 투여 챔버와 대면하고, 피에조가 50 ms 만큼 적게 또는 단일 버스트에서 100 ms 만큼 적게, 또는 단일 버스트에서 200 ms 만큼 적게 또는 단일 버스트에서 300 ms 만큼 적게 활성화될 때 투여 챔버의 개구(들)로부터 최대 합성 분사를 달성할 수 있다. 바람직하게는, 합성 분사는 적어도 0.5 V, 또는 적어도 0.6 V, 또는 적어도 0.7 V, 또는 적어도 0.8 V, 또는 적어도 0.9 V, 또는 적어도 1.0 V, 또는 적어도 1.1 V, 또는 적어도 1.2 V, 또는 적어도 1.3 V, 또는 적어도 1.4 V, 또는 적어도 1.5 V, 또는 적어도 1.6 V, 또는 적어도 1.7 V; 예를 들어 0.5 V 내지 1.7 V, 또는 0.5 V 내지 1.6 V, 또는 0.5 V 내지 1.5 V, 또는 0.5 V 내지 1.4 V, 또는 0.5 V 내지 1.3 V, 또는 0.5 V 내지 1.2 V, 또는 0.5 V 내지 1.0 V를 달성할 수 있으며, 이는 예를 들어, 압력 신호를 전압으로 변환하는 오실로스코프에 의해 정량화된 것이다. 합성 분사는 예 1에 설명된 절차에 따라 관찰되고 정량화될 수 있다. 예 1에 설명된 바와 같이, 에어로졸 엔진은 투여 챔버 개구(들)로부터 나오는 가스 유동을 측정하는 Pneumotach Amplifier 1(PA-1)에 연결된다. 차압 신호가 측정되고 증폭되어 유량에 비례하는 아날로그 출력을 제공한다. PA-1은 오실로스코프에 연결되어 신호를 전압으로 변환한다.
본 명세서에 설명된 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증된 바와 같이, 흡입기는 바람직하게는 대상이 평시 흡입을 사용하여 흡입기를 통해 흡입할 때, 대상의 폐에, 바람직하게는 호흡기 질환 또는 장애 또는 그 하나 이상의 증상(예컨대, COPD, 천식, 낭성 섬유증, IPF 등을 포함하거나 그로 구성되는 그룹으로부터 선택됨)의 치료를 위해 치료적 유효량의 건조 분말 약제(들)를 전달할 수 있다. 흡입기는 광범위한 유량(예컨대, 15-90 LPM 또는 15-60 LPM 또는 30-90 LPM 또는 30-60 LPM)에 걸쳐, 그리고, 바람직하게는, 광범위한 트랜스듀서 구동 방식에 걸쳐 평균 전달 투여량의 80% 내지 120%의 이런 치료적 유효량을 전달할 수 있고, 구동 방식은 예를 들어, 버스트의 수(예컨대, 4-8 버스트) 및 전체 버스트에 걸쳐 약 1초 내지 약 5초의 범위의 총 "작동시간"에 대하여 버스트 당 "작동시간"의 양(예컨대, 100 ms/버스트 내지 500ms/버스트)에 의해 달라진다.
디바이스는 바람직하게는 다양한 유량에 걸쳐, 그리고, 바람직하게는 다양한 구동 방식에 걸쳐 일정한 공기 역학적 입자 크기 분포(APSD)를 유지하며, 여기서 질량 평균 공기 역학적 직경(MMAD)은 일정하게 약 10 ㎛ (미크론) 이하, 또는 약 8 ㎛ 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 6 ㎛ 이하, 또는 약 5 ㎛ 이하, 또는 약 4 ㎛ 이하, 또는 약 3.75 ㎛ 이하, 또는 약 3.5 ㎛ 이하, 또는 약 3.0 ㎛ 이하, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 8 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 8 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛이다. 바람직하게는, FPF는 또한 다양한 유량 및 구동 방식에 걸쳐 일정하고, 예를 들어 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 약 30% 내지 약 90%), 또는 약 30% 내지 약 80%, 또는 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 30% 내지 약 60%), 또는 약 30% 내지 약 50%, 또는 약 40% 내지 약 90%, 또는 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%이다.
일 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 건조 분말 약제를 수용하도록 구성된 내부를 포함하는 투여 챔버, 투여 챔버와 대면하는 트랜스듀서-투여 챔버 및 트랜스듀서는 음향적으로 공진하여 트랜스듀서의 활성화에 반응하여 투여 챔버가 공진하도록 구성됨-, 및 트랜스듀서에 전기적으로 결합되고 디바이스가 대상의 평시 흡입을 감지할 때 트랜스듀서를 활성화시키는 전기 신호를 전송하도록 구성되는 제어기(예컨대, 디바이스는 상기 전기 신호를 생성할 수 있는 프로그램 코드를 포함함)를 포함한다. 약제 전달 디바이스는 바람직하게는 30 L/min(LPM)에서 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM 범위의 유동 저항을 가지며, 2 내지 20 평시 흡입에 반응하여 건조 분말 약제의 치료적 유효 투여량을 전달할 수 있으며, 투여량은 약 6 ㎛ 이하의 질량 평균 공기 역학적 직경(MMAD) 및 적어도 30%의 미세 입자 분율을 갖는다.
다른 실시예에 따르면, 호흡기 질환 또는 상태(예컨대, COPD, 천식, CF, IPF 등) 또는 그 하나 이상의 증상을 치료하는 방법(예컨대, 대상의 FEV1을 증가시키는 방법)은 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 2 내지 20 평시 흡입을 사용하여 약제 전달 디바이스를 통해 건조 분말 약제의 치료적 유효 투여량을 흡입하는 단계를 포함하며, 흡입 사이클은 투여 호흡을 포함하고, 약제 전달 디바이스는 각각 투여 호흡시에 활성화되어 건조 분말 약제가 투여 챔버 내에서 에어로졸화되고 투여 챔버의 하나 이상의 개구로부터 공기 유동 도관으로 배출되게 하는 진동 요소를 포함하고, 투여 챔버 내의 압력 진동은 하나 이상의 개구에서 합성 분사를 통해 건조 분말 약제를 에어로졸화 및 배출하기에 충분히 높다. 약제 전달 디바이스는 바람직하게는 30 리터/min(LPM)에서 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM 범위의 유동 저항을 가지며, 평시 흡입에 반응하여(예컨대, 적어도 약 15 LPM 내지 약 30 LPM 범위 이내의 유량에 반응하여) 건조 분말 약제의 투여량을 전달할 수 있고, 약제 전달 디바이스에 의해 전달되는 건조 분말 약제의 투여량은 약 6 ㎛ 이하의 질량 평균 공기 역학적 직경(MMAD) 및 적어도 30%의 미세 입자 분율을 갖는다. 바람직하게는, 약제의 투여량은 5 분 이하 이내 또는 4 분 이하 이내 또는 3 분 이하 이내 또는 2 분 이하 이내, 또는 바람직하게는 90 초 이하 이내 또는 60 초 이하 이내, 또는 45 초 이하 이내 또는 30 초 이하 이내에 전달된다. 바람직하게는, 약제 전달 디바이스는 흡입 사이클의 제1 투여 호흡에 반응하여 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%의 건조 분말 약제 투여량을 투여하도록 구성된다.
또 다른 실시예에 따르면 COPD 또는 그 하나 이상의 증상을 치료하는 방법(예컨대, 만성 기관지염 및/또는 폐기종을 포함하는 만성 폐쇄 폐 질환(COPD) 환자의 공기 유동 막힘의 장기, 유지 기관지확장제 치료를 위한)은 평시 호흡에 의해 흡입기로부터 2 내지 20 연속적인 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 흡입기는 사전 계량된 건조 분말 투여량 및 각 투여량을 에어로졸화하기 위한 진동 요소를 포함하는 에어로졸 엔진을 포함한다. 블리스터 내부에 수용된 투여량은 약 5 mg 이하일 수 있으며, 여기서 약제의 투여량은 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 흡입기에 의해 투여된다. 바람직하게는, 흡입기는 투여량 당 동일한 양의 API를 전달하도록 구성된 수동 디바이스(예컨대, 수동 디바이스는 진동 요소를 가지지 않고 투여량 당 더 많은 양의 건조 분말을 전달함)에 비해 대략적으로 투여량 당 동일하거나 더 많은 양의 API를 투여한다. 약제 전달 디바이스는 바람직하게는 30 리터/min(LPM)에서 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0.5/LPM 범위의 유동 저항을 가지며, 평시 흡입에 반응하여(예컨대, 적어도 약 15 LPM 내지 약 30 LPM 범위 이내의 유량에 반응하여) 건조 분말 약제의 투여량을 전달할 수 있고, 약제 전달 디바이스에 의해 전달되는 건조 분말 약제의 투여량은 약 6 ㎛ 이하의 질량 평균 공기 역학적 직경(MMAD) 및 적어도 30%의 미세 입자 분율을 갖는다. 바람직하게는, 약제의 투여량은 5 분 이하 이내 또는 4 분 이하 이내 또는 3 분 이하 이내 또는 2 분 이하 이내, 또는 바람직하게는 90 초 이하 이내 또는 60 초 이하 이내, 또는 45 초 이하 이내 또는 30 초 이하 이내에 전달된다.
바람직하게는, 본 발명의 흡입기를 사용하여 투여량을 투여한 후 최대 FEV1까지의 시간은 수동 흡입기를 사용하여 동일한 양의 API를 수용하는 투여량을 투여한 후 최대 FEV1까지의 시간보다 작다. 바람직하게는, 본 발명의 흡입기는 동일한 양의 API를 수용하는 투여량을 투여하는 데 사용되는 수동 흡입기에 의해 나타나는 Cmax와 비교하여 투여량을 투여한 후에 더 높은 Cmax를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 흡입기를 사용하여 투여량을 투여하면 tmax에 의해 입증되는 바와 같이 동일한 양의 API를 수용하는 투여량을 투여하는 데 사용되는 수동 흡입기보다 혈장 내 API의 출현이 빨라진다.
본 발명의 실시예는 흡입기에 사용하기에 적합한 블리스터 스트립에 관한 것이다. 특정 실시예에 따르면, 블리스터 스트립의 치수, 블리스터 포켓의 체적 및 블리스터 스트립 내로 분배되는 약물 펠릿의 체적은 경쟁 제품보다 작다. 더 작은 펠릿과 블리스터 포켓은 정확한 펠릿 크기가 분배되는 것을 보장하기 위해 정확한 제조 방법을 필요로 할 수 있다. 스트립은 경쟁 제품에 비해 코일 대신 트랙에 보관되는 것이 바람직하지만; 그러나, 스트립이 흡입기 내부에 코일로서 저장되는 실시예가 고려된다. 블리스터 스트립의 실시예에 따라 다음 목적이 달성된다: 자동화된 장비로 채워질 때 약물 적재를 위한 충분한 공간을 제공하면서 스트립 길이를 최소화하기 위해 공동 크기를 최소화하는 것; 흡입기 당 투여량의 수를 최대화하는 것; 사용하지 않은 블리스터와 사용된 블리스터 모두를 저장하기 위한 충분한 공간을 제공하는 것; 밀봉 무결성 및 안정성을 손상시키지 않고 모터 토크 요건을 감소시키기 위해 박리력을 최소화하는 것; 및 작은 밀봉 영역과 관련된 밀봉 무결성 문제의 극복. 투여 챔버의 더 큰 체적에 비해 블리스터 공동의 작은 체적에도 불구하고, 디바이스는 블리스터 공동으로부터 투여 챔버로 건조 분말 약제를 전달하고 투여 챔버의 하나 이상의 개구로부터 약제를 에어로졸화하여 배출하도록 정확하게 구성된다.
일 실시예에 따르면, 흡입기는 블리스터 스트립을 포함하며, 블리스터 스트립은 (i) 내부에 포켓을 형성하도록 블리스터가 형성되는 베이스 시트-포켓은 건조 분말 약제를 수용함- 및 (ii) 베이스 시트로부터 기계적으로 박리 가능한 덮개 시트를 포함하고; 흡입기는 (i) 블리스터로부터 약제를 수용하도록 구성된 본 명세서에 설명된 투여 챔버, (ii) 투여 챔버와 대면하는 트랜스듀서-트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성됨- 및 (iii) 베이스 시트의 상단 표면과 덮개 시트의 저부 표면 사이에 바람직하게는 약 110° 내지 약 160°의 각도로 베이스 시트의 상단 표면으로부터 덮개 시트의 저부 표면을 박리시키도록 구성된 인덱싱 수단을 포함한다. 바람직하게는, 각각의 블리스터의 내부 체적에 대한 투여 챔버의 내부 체적의 비율은 약 20:1 내지 약 80:1이다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 투여 챔버는 바람직하게는 각 블리스터로부터 약제를 수용하도록 구성된 터널을 포함한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 투여 챔버는 에어로졸화된 약제가 배출되는 하나 이상의 개구를 포함하고, 하나 이상의 개구는 예를 들어 약 0.01 인치(0.25 ㎜) 내지 약 0.05 인치(1.3 ㎜)의 직경을 갖는다.
일 실시예에 따르면, 흡입기에서 사용하도록 구성된 블리스터 스트립은, 내부에 포켓을 형성하도록 블리스터가 형성되는 베이스 시트-포켓은 건조 분말 형태로 흡입 가능한 약제를 수용함-; 및 상기 흡입 가능한 약제의 방출을 가능하게 하기 위해 베이스 시트로부터 기계적으로 박리 가능한 덮개 시트를 포함하며, 각각의 블리스터는 약 6 ㎣ 내지 약 15 ㎣, 또는 약 6 ㎣ 내지 약 12 ㎣, 또는 약 6 ㎣ 내지 약 10 ㎣, 또는 약 7 ㎣ 내지 약 15 ㎣, 또는 약 7 ㎣ 내지 약 12 ㎣, 또는 약 7 ㎣ 내지 약 10 ㎣, 또는 약 8 ㎣ 내지 약 14 ㎣, 또는 약 8 ㎣ 내지 약 13 ㎣, 또는 약 8 ㎣ 내지 약 12 ㎣, 또는 약 8 ㎣ 내지 약 10 ㎣, 또는 약 9 ㎣ 내지 약 14 ㎣, 또는 약 9 ㎣ 내지 약 13 ㎣, 또는 약 9 ㎣ 내지 약 12 ㎣, 또는 약 9 ㎣ 내지 약 11 ㎣, 또는 약 9 ㎣ 내지 약 10 ㎣의 공동 체적을 갖는다. 일 실시예에 따르면, 각 블리스터는 약 9 ㎣ 내지 약 14 ㎣, 또는 약 9 ㎣ 내지 약 13 ㎣, 또는 약 10 ㎣ 내지 약 13 ㎣의 체적을 갖는다. 이러한 블리스터 스트립 공동 체적은 바람직하게는 흡입기에 대한 종래 기술의 공동 체적보다 작으며; 예를 들어, Advair 블리스터는 약 18 ㎣의 공동 체적을 가지고, Forspiro 블리스터는 약 115 ㎣의 공동 체적을 갖는다.
일 실시예에 따르면, 블리스터 공동의 깊이는 약 1 ㎜ 내지 약 3mm, 더욱 바람직하게는, 약 1 ㎜ 내지 약 2.5 ㎜, 또는 약 1 ㎜ 내지 약 2 ㎜, 또는 약 1 ㎜ 내지 약 1.5 ㎜, 또는 약 1.25 ㎜ 내지 약 1.75 ㎜이다. 블리스터 공동 내로 분배되는 약물 펠릿의 체적은 Advair 블리스터 공동 내로 분배되는 약 18 ㎣의 분말 반대로, 약 1 ㎣ 내지 약 5 ㎣, 또는 약 1.5 ㎣ 내지 약 4 ㎣, 약 1.5 ㎣ 내지 약 3 ㎣, 또는 약 2 ㎣ 내지 약 4 ㎣, 또는 약 2 ㎣ 내지 약 3 ㎣, 또는 약 2.4 ㎣일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 베이스 시트(및 바람직하게는 덮개 시트)는 약 4 ㎜ 내지 약 10 ㎜, 또는 약 4 ㎜ 내지 약 8 ㎜, 또는 약 4 ㎜ 내지 약 6 ㎜, 또는 약 5 ㎜ 내지 약 10 ㎜, 또는 약 5 ㎜ 내지 약 8 ㎜, 또는 약 5 ㎜ 내지 약 7 ㎜, 또는 약 5 ㎜ 내지 약 6 ㎜의 폭을 갖는다. 바람직하게는, 덮개 시트는 베이스 시트와 대략 동일한 폭을 갖는다. 대안 실시예에 따르면, 베이스 시트(및 바람직하게는 덮개 시트)의 폭은 약 5 ㎜ 내지 약 12 ㎜, 더욱 바람직하게는, 약 5 ㎜ 내지 약 11 ㎜, 또는 약 5 ㎜ 내지 약 10 ㎜, 또는 약 7 ㎜ 내지 약 12 ㎜, 또는 약 7 ㎜ 내지 약 11 ㎜, 또는 약 7 ㎜ 내지 약 10 ㎜, 또는 약 8 ㎜ 내지 약 12 ㎜, 또는 약 8 ㎜ 내지 약 11 ㎜, 또는 약 8 ㎜ 내지 약 10 ㎜이다. 블리스터 공동의 형상은 원형, 난형(oval) 또는 타원형(oblong)인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 타원형이고, 이는 성형 응력을 감소시키는 경향이 있다. 블리스터 스트립의 실시예가 도 38a 및 도 38b에 도시되어 있으며, 도 38a는 난형 공동을 도시하고, 도 38b는 타원형 공동을 도시한다.
일 실시예에 따르면, 블리스터 스트립은 10 내지 50 블리스터, 또는 15 내지 50 블리스터, 또는 20 내지 50 블리스터, 또는 25 내지 50 블리스터, 또는 35 내지 50 블리스터, 또는 10 내지 50 블리스터, 또는 15 내지 40 블리스터, 또는 20 내지 40 블리스터; 바람직하게는 25 내지 40 블리스터, 또는 35 내지 40 블리스터, 또는 28 내지 35 블리스터, 또는 30 내지 35 블리스터를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 베이스 시트는 알루미늄 호일 층 및 폴리머 재료의 층을 포함하는 적층체 구조를 가지며; 예를 들어, 베이스 시트는 적어도 다음의 연속 층을 포함할 수 있다: 배향된 폴리아미드(OPA); 폴리아미드가 접착 결합되는 알루미늄 호일; 알루미늄 호일이 접착 결합되는 폴리머 재료(예컨대, PVC)의 층. 일 실시예에 따르면, 덮개 시트는 적어도 다음의 연속 층을 포함하는 적층체 구조를 갖는다: 종이; 종이가 결합되는 플라스틱 필름; 플라스틱 필름이 결합되는 알루미늄 호일. 바람직하게는, 코팅층은 덮개 시트를 베이스 시트에 결합시키고; 예를 들어, 코팅층은 열 밀봉 래커, 필름 및 압출 코팅을 포함하거나 그로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 덮개 시트는 상단 표면 및 저부 표면을 가지며, 덮개 시트의 저부 표면(1410)은 베이스 시트의 상단 표면(1412)에 예를 들어 도 38c에 도시된 바와 같이 박리 가능하게 부착된다. 덮개 시트가 블리스터 스트립 전진 기구에 의해 베이스 시트로부터 박리될 때, 덮개 시트(1410)의 저부 표면은 바람직하게는 베이스 시트(1412)의 상단 표면에 관하여 각도(Y)로 박리되며 이 각도는 약 110° 내지 약 160°, 또는 약 110° 내지 약 150°, 또는 약 110° 내지 약 140°, 또는 약 120° 내지 약 160°, 약 120° 내지 약 150°, 또는 약 120° 내지 약 140°이다.
일 실시예에 따르면, 흡입기는 투여 챔버와 대면하는 트랜스듀서와 조합하여 블리스터로부터 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버를 포함하며, 트랜스듀서 및 투여 챔버는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성되고, 블리스터의 체적에 대한 투여 챔버의 체적의 비율은 약 5:1 내지 약 50:1, 또는 약 10:1 내지 약 50:1, 또는 약 20:1 내지 약 50:1, 또는 약 30:1 내지 약 50:1, 또는 약 10:1 내지 약 40:1, 또는 약 10:1 내지 약 30:1, 또는 약 20:1 내지 약 30:1이다. 투여 챔버가 더 큰 체적(예컨대, 도 43b에 도시된 바와 같이 약 550 ㎣ 내지 약 700 ㎣)을 갖는 대안 실시예에 따르면, 블리스터의 체적에 대한 투여 챔버의 체적의 비율은 약 40:1 내지 약 70:1, 또는 약 30:1 내지 약 80:1, 또는 약 45:1 내지 약 70:1, 또는 약 50:1 내지 약 70:1, 또는 약 50:1 내지 약 65:1, 또는 약 60:1 내지 약 60:1일 수 있다. 일반적으로, 블리스터의 체적에 대한 투여 챔버의 체적의 비율은 약 20:1 내지 약 80:1 또는 약 20:1 내지 약 70:1일 수 있다.
블리스터 전진 기구의 일 실시예는 블리스터를 위치로 이동시켜 흡입기(100)의 구성요소가 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 각 블리스터(130)로부터 제약을 에어로졸화하여 사용자에게 전달하도록 구성된다. 후술하는 블리스터 스트립 전진 기구의 실시예는 예시적이지만, 각 투여량을 전진시키기 위한 다른 기구가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
도면에 도시된 요소는 반드시 축척에 맞게 그려지는 것이 아니라 단지 작동을 설명하기 위한 것이다. 블리스터 스트립의 과잉 전진을 방지하는 한가지 방식은 본 명세서에서 제안되고 본 명세서에 참조로 포함된 US2016/0296717에 설명된 인덱싱 기어 트레인과 같은 기계적 인덱싱 수단을 사용하는 것이다.
이러한 인덱싱 기어 트레인은 전기 모터, 예를 들어 스테퍼 또는 DC(직류) 모터와 같은 구동 수단에 의해 구동된다. 구동 수단은 블리스터 스트립을 하나의 블리스터만큼 전진시키기 위해 전자 제어하에 이를 온 및 오프 스위칭할 수 있다. 이 전자 제어는 블리스터가 비워질 수 있는 투여 위치에 성공적으로 위치되었을 때를 감지하도록 구성된 사용자 입력 또는 감지 수단(예컨대, 기계식 스위치)에 반응할 수 있다. 예를 들어, 투여 위치는 블리스터에 수용된 약제(예컨대, 건조 분말 제약)가 사용자의 흡입에 혼입되어 그 기도로 전달될 수 있도록 방출되어야 하는 투여 챔버로의 입구에 대응할 수 있다. 예를 들어, 건조 분말 약제는 흡입 동안 압전 요소의 여기에 의해 인공 제트로 흡입기로부터 배출될 수 있다.
구동 수단에 대한 기어 트레인의 다른 단부에서, 허브에는 블리스터 스트립의 단일(제1) 블리스터와 결합하여 스트립의 또 다른(제2) 블리스터가 투여 위치로 이동되고, 선택적으로 편향 수단을 통해 투여량 터널 벽에 대해 보유되도록 각각 구성되는 적어도 하나의 리세스가 제공된다. 따라서, 허브는 투여 위치에 (제2) 블리스터가 있고 빈(제1) 블리스터가 허브에 있는 상태로 제 위치에 블리스터 스트립을 보유하고, 투여 위치에 있는 (제2) 블리스터는 비어 있다. 따라서, 이러한 예시적인 배열에서, 허브 및 투여 챔버 개구는 하나의 블리스터 간격으로 떨어져 배열된다. 투여 위치에 있는 (제2) 블리스터는 블리스터 컵 벽과 투여 챔버 벽 사이에 밀폐 밀봉이 존재하도록 배열되어, 블리스터로부터의 약제가 바람직하게 투여 챔버로 축출된다. 이는 약제의 낭비와 약제에 의한 기구의 막힘을 방지한다. 선택적 편향 수단(도 1i의 스프링 핑거(172))은 블리스터 스트립을 투여 챔버를 향해(또는 그와 접촉하도록) 압박하여 밀봉을 개선시키기 위해 통합될 수 있다.
구동 트레인은, 제2 블리스터가 투여 위치에 도달하면, 구동 수단이 허브로부터 일시적으로 분리되도록 배열된다. 이는 인덱싱 기어 트레인이 전자 제어 시스템이 제2 블리스터가 투여 위치에 있음을 나타내는 신호를 수신하고 이에 반응하는 데 소요되는 시간만큼 길거나 그보다 길게 이 일시적인 분리를 지속하게 하도록 구성되는 경우, 블리스터 스트립의 과잉 전진이 방지된다는 것을 의미한다. 이는 블리스터를 과잉 또는 부족 전진시키지 않기 위해 모터를 정지시키는 큰 윈도우가 존재하기 때문에 높은 모터 속도 및 제어 정확성에 대한 필요성을 감소시킨다. 이는 또한 카트리지가 투여 이벤트 사이에서 제거되는 경우 블리스터 스트립의 부주의한 이동을 방지한다.
허브를 구동 수단으로부터 일시적으로 분리하기 위한 기구는 하나 이상의 스퍼 기어 및 하나 이상의 섹터 기어를 포함할 수 있다. 스퍼 기어는 그 원주 둘레 전체에서 실질적으로 균등하게 이격된 반경방향 연장 톱니를 포함한다. 섹터 기어는 실질적으로 원주의 하나 이상의 부분에서 톱니가 빠진 스퍼 기어이다. 회전하는 섹터 기어가 스퍼 기어를 구동할 때, 스퍼 기어는 섹터 기어의 톱니 부분(들)이 그와 결합하는 동안에만 구동된다. 섹터 기어의 무톱니 부분이 스퍼 기어의 톱니와 정렬되면 스퍼 기어가 회전을 멈춘다. 섹터 기어는 톱니 부분이 스퍼 기어의 톱니에 접촉하여 결합할 때까지 계속 회전한다. 그런 다음 스퍼 및 섹터 기어가 섹터 기어의 무톱니 부분이 스퍼 기어에 다시 접촉할 때까지 함께 회전한다. 따라서, 허브의 회전이 스퍼 기어에 의해 구동되는 경우, 구동 수단이 섹터 기어를 구동하면 구동 수단으로부터 허브의 일시적 분리가 제공될 수 있고, 섹터 기어는 차례로 스퍼 기어를 구동하고, 스퍼 기어는 차례로 허브를 구동한다.
허브는, 예를 들어, 도 1b에 도시된 바와 같은 인벌류트 톱니(110) 또는 도 1c에 도시된 바와 같은 오프셋 톱니(120)의 형태일 수 있다. 인벌류트 톱니는 블리스터 스트립이 톱니의 시트로 비틀려지고 떼어내어지도록 허브 내의 개방형의 블리스터 시트를 대상으로 한다(인벌류트 기어 톱니가 접점으로 함께 모임에 따라 인벌류트 기어 톱니가 결합하고 그후 서로 이격 방향으로 피봇되는 형태와 매우 유사함). 일 실시예에서 오프셋 톱니는 블리스터 스트립이 허브 둘레에 감겨지는 절결부 배열이며, 빈 블리스터 스트립은 스트립의 비틀림 없이 허브상의 리세스와 결합하고; 이는 도 4a에 도시된 배열이다. 어느 하나의 형상의 톱니의 원주 둘레에 형성된 리세스는 전진될 블리스터 스트립의 단일 블리스터(130)를 수용할 수 있도록 크기 설정될 수 있다. 유리하게는, 오프셋 톱니 프로파일은 블리스터를 오정렬 또는 파괴하거나 블리스터 스트립을 좌굴시키는 경향이 없다. 도 1d는 사용중인 예시적인 허브(120)를 도시하고 있다. 이 예에서, 블리스터 스트립이 그를 통해 이동하는 트랙은 허브의 원주의 약 절반 주위를 통과하여 다수의 블리스터(130)가 허브에 의해 한번에 결합된다. 도 1e 및 도 1f는 허브(110)에 대한 대안적인 예시적인 설계를 도시하고 있다.
도 1g 및 도 1h(도 1g의 상세부를 도시함)는 블리스터 투여 위치가 흡입기(100)의 다른 요소에 대해 어떻게 배치될 수 있는지의 예를 도시하고 있다. 블리스터(130)는 투여 위치에 도시되어 있고, 그 개방(박리된) 측면은 투여 위치를 투여량 챔버(142)에 공압식으로 연결시키는 블리스터 투여량 터널(141)에 대면한다. 일 실시예에서, 압전 진동기(150)는 압전 진동기(150) 헤드와 접촉하는 투여량 챔버(142) 저부의 에지와 접촉하는 필름을 진동시키도록 배열되어, 블리스터(130) 및 투여 챔버(142)에 수용된 건조 분말 약제가 개구(구멍)(143)를 통해 투여 챔버(142)로부터 공기 터널(144) 내로 배출된다. 따라서, 압전 진동기(150)로부터의 진동이 필름에 작용한다. 따라서, 약제는 입구(145)로부터 공기 터널(144)을 통해 마우스피스(160)의 출구(146) 외부로의 공기 유동에 혼입된다.
도 1i는 도 1g 및 도 1h의 다른 도면을 도시하며, 투여 위치는 허브(120)에 대해 도시된다. 제1 블리스터(129)는 허브(120)에 보유된다. 또한, 제2 블리스터(130)를 터널(141)을 향해 편향하는 스프링 핑거(172)가 도시되어 있다. 이는 투여 위치가 사용 중에 대략 수평인 제2 블리스터(130)의 개방면을 중공부가 하향 연장하는 상태로 보유한다는 사실과 조합하여 터널(141) 내로 이외의 블리스터로부터의 약제의 누설을 최소화한다.
블리스터 스트립 전진 기구는 블리스터 스트립의 연속적인 블리스터를 투여 위치를 통해 증분식으로 이동시키도록 구성될 수 있다. 즉, 제2 블리스터가 투여 위치로 이동하여 비워지면, 허브는 빈 제2 블리스터가 허브에 의해 결합되고 제3 (만충) 블리스터가 투여 위치로 이동되는 등의 방식으로 스트립의 모든 블리스터가 비워질 때까지 회전될 수 있고, 빈 블리스터는 전체 허브 회전이 완료되기 전에 적절한 지점에서 허브로부터 방출된다.
제2 블리스터가 비워지면, 스트립의 선단부(제1 빈 블리스터를 포함)는 흡입기 외부로 급송되고, 여기서, 이는 예를 들어 가위로 절단되거나 찢어지고(예컨대, 블리스터 사이의 스트립에서 인열 노치 또는 스코어 라인 또는 천공부를 사용하여) 폐기될 수 있다. (개별 블리스터가 단지 이면 테이프에 의해 하나의 스트립으로서 보유되는 경우, 이때, 절단이나 인열은 필요하지 않을 것이다.) 대안적으로, 흡입기는 사용된 블리스터가 공급되는 폐기 챔버를 포함할 수 있다. 사용된 블리스터 스트립 섹션은 예를 들어, 그러한 챔버로 아코디언식으로 절첩될 수 있거나 스풀에 감길 수 있다.
다른 선택 사항으로서, 블리스터 스트립이 흡입기 기하형상 비해 충분히 짧은 경우, 단일 루프 트랙이 그 내부의 임의의 위치에 위치되는 허브를 구비할 수 있으며, 허브의 톱니는 트랙 내로 연장한다. 이는 사용된 블리스터가 흡입기 내에 저장되고 모든 블리스터가 사용되었을 때 흡입기와 함께(또는 교체 가능한 블리스터 카트리지가 재사용 가능한 흡입기 본체에 부착되도록 제공된 경우 카트리지와 함께) 폐기될 수 있게 한다. 이러한 배열에서, 스트립의 선단부는 흡입기 내의 폐기물 트랙 내로 공급될 수 있다. 이 트랙은 블리스터 스트립이 사용 전에 저장되고 스트립의 후단부(하나 이상의 만충 블리스터를 포함함)가 스트립의 전진 동안 상주하는 보유 트랙의 연장부일 수 있다. 폐기물 트랙은 보유 트랙 내로 루프를 형성할 수 있고, 이에 따라 형성되는 이중 트랙은 블리스터 스트립의 선단부가 후단부에 의해 비워진 이중 트랙의 일부로 공급되도록 크기 설정 및 배열된다.
이중 트랙 배열의 변형이 도 2a 내지 도 2c에 도시되어 있다. 이 변형은 단일 루프 변형에 비해 동일한 길이의 블리스터 스트립에 대해 트랙의 필요한 풋프린트를 감소시켜 잠재적으로 흡입기/카트리지의 크기를 감소시키고 및/또는 그 블리스터 용량을 증가시킨다. 일부 흡입기(예컨대, 구조 흡입기 및 고빈도 사용 흡입기)는 항상 소지하여야 하기 때문에, 이것이 유리하며, 그 이유는 이것이 흡입기의 휴대성을 개선시키기 때문이다. 도 2a에는 이중 트랙(220)에 의해 공급되는 보유 트랙(240)이 도시되어 있다. 보유 트랙(240)은 허브(230)의 원주의 일부에 접근하여 그를 따르고, 그후, 폐기물 트랙(210)이 된다. 폐기물 트랙(210)은 그후 이중 트랙(220)으로 다시 이어진다.
도 2b 및 도 2c는 블리스터 스트립 트랙의 일 실시예를 도시하고 있다. 블리스터 스트립의 초기 위치는 도 2b에 도시되고 블리스터 스트립의 최종 위치(모든 블리스터가 비었을 때)는 도 2c에 도시된다.
도 2b에 도시된 바와 같이, 제1 블리스터(229A)에 추가하여, 허브는 또한 전체적으로 블리스터 스트립의 결합을 개선하기 위해 시작 위치에서 블리스터(229B, 229C)와 결합한다. 시작 위치에서 허브에 의해 결합된 임의의 블리스터는 허브 둘레에서 또는 폐기물 트랙 내로의 약제 누설을 피하기 위해 적절히 비워져 제공된다.
이중 트랙 배열에 대한 대안으로서, 블리스터 스트립은 스풀 상에 저장될 수 있으며, 이 스풀로부터 점진적으로 풀려진다.
블리스터 스트립은 복수의 비교적 강성적인(예컨대, 플라스틱 또는 알루미늄) 돔 또는 컵으로 형성될 수 있으며, 이들은 이면 테이프의 스트립(때로는 덮개 재료로 공지됨)에 의해 연결되고 포위된다. 약제(예컨대, 액체 또는 건조 분말 형태)는 컵에 봉입될 수 있다. 개별 블리스터는 이면 테이프, 돔 또는 양쪽 모두를 천공함으로써 개방될 수 있다. 대안적으로, 블리스터는 이면 테이프를 박리시키는 것에 의해 개방될 수 있다.
블리스터를 개방하기 위해 이면 테이프가 박리되면, 그 주위에 박리된 이면 테이프가 감겨지는 스풀이 제공될 수 있다. 이러한 스풀은 박리/스풀링 기어 상에 탑재될 수 있다. 블리스터 스트립의 선단부는 이면 테이프의 립 또는 원위 블리스터 컵의 원위 단부를 지나 연장되는 탭을 포함할 수 있다. 이 립이나 탭은 스풀에 부착될 수 있다. 박리/스풀링 기어는 인덱싱 기어 트레인에 의해 회전될 수 있으며, 허브가 회전되어 블리스터 컵이 투여 위치로 이동함에 따라 이면재가 각 블리스터로부터 박리되고 스풀 둘레에 감겨진다. 따라서 블리스터 컵은 투여 위치에 있을 때 개방되어 투여 챔버에 약제를 제공한다.
박리의 타이밍이 블리스터 컵이 투여 위치로 이동되는 타이밍과 일치하는 것을 보장하기 위해, 박리/스풀링 기어는 기어(예컨대, 섹터 기어)에 의해 구동될 수 있고, 이 기어는 또한 (직접 또는 간접적으로) 허브를 구동한다.
박리/스풀링 기어 및 허브는, 블리스터 컵 상에 남아 있는 이면재와 직각에 가까운 각도로, 예를 들어 40° 내지 140°(예컨대, 135°), 예를 들어 60° 내지 120°, 예를 들어 대략 90°로 이면재가 각 블리스터 컵으로부터 박리되도록 위치될 수 있다. 박리 각도가 90°에 가까울수록 이면 테이프와 박리되는 에지 사이의 마찰이 낮아진다. 마찰을 감소시키면 모터 부하가 감소하여 전력이 절감되고 이면 스트립 파괴 가능성이 감소된다.
테이프가 스풀 주위에 감겨지면, 스풀의 직경이 커진다. 이는 여전히 블리스터 스트립 상에 있는 테이프에 비해 스풀의 표면 속도를 증가시키며, 블리스터 스트립이 여전히 허브에 보유되어 있기 때문에 장력을 생성한다. 테이프의 스냅핑을 피하기 위해, 도 3에 도시된 바와 같이 박리/스풀링 기어 상에 슬립 또는 디텐트 클러치(300)가 제공되어 주기적으로 장력을 해제하고 배열을 재설정할 수 있다. 클러치의 슬립은 이면 테이프의 파괴 강도보다 낮지만 테이프의 박리 강도보다 더 크도록 배열된다. 슬립 클러치(300)는 도 3b에 분해된 형태로 도시된 바와 같이, 스풀과 함께 회전하는 z-형상 부분(310) 및 톱니 링 부분(320)에 의해 형성된다. 링 부분(320)은 흡입기에 대해 고정되어 z-형상 부분(310)이 하나씩 링 부분(320)의 내부 톱니 위로 미끄러짐으로써 내부에서 증분적으로 회전한다.
슬립 클러치 대신에, 유연한 직경의 스풀 또는 인장 암이 제공될 수 있다.
도 4a 및 도 4b는 예시적인 인덱싱 기어 트레인 전체를 예시한다. 웜 기어(411)는 모터(413)의 출력 샤프트(412)에 장착되어, 모터(413)가 온 상태일 때 웜 기어(411)가 그 축 둘레로 회전한다. 웜 기어(411)는 제1 스퍼 기어(421)와 맞물려 제1 스퍼 기어(421)가 웜 기어(411)와 함께 회전한다. (대안적인 예에서, 스퍼 기어는 웜 기어(411) 대신에 사용될 수 있으며, 예를 들어, 제1 스퍼 기어(421)와 맞물리도록 각도를 갖는 톱니를 구비한 스퍼 베벨 기어이다). 제1 섹터 기어(422)는 제1 스퍼 기어(421)와 동축으로 장착되어 제1 섹터 기어(422)가 제1 스퍼 기어(421)와 함께 회전한다. 제1 섹터 기어(422)의 톱니 부분이 제2 스퍼 기어(431)와 접촉할 때 제2 스퍼 기어(431)가 제1 섹터 기어(422)와 함께 회전하도록 제2 스퍼 기어(431)가 제1 섹터 기어(422)와 맞물린다. 제2 스퍼 기어(431)에는 제2 섹터 기어(432)가 동축으로 장착되어 제2 섹터 기어(432)는 제2 스퍼 기어(431)와 함께 회전한다. 허브(440)가 가지는 블리스터 리세스(도시된 예에서는 6개)만큼 많은 톱니 부분을 갖는 제3 섹터 기어(441)는 제2 섹터 기어(432)와 맞물려, 제2 및 제3 섹터 기어(432, 441)가 서로 접촉할 때 제3 섹터 기어(441)가 제2 섹터 기어(432)와 함께 회전한다. 허브(440)는 제3 섹터 기어(441) 상에 동축으로 장착되어, 허브(440)가 제3 섹터 기어(441)와 함께 회전한다.
도 4a는 블리스터(451)가 투여 위치에 있는 지점에서 블리스터 스트립(450)의 위치를 도시하고 있다. 블리스터 스트립(450)의 블리스터(451)는 그후 허브(440)의 리세스(442) 내로 이동된다.
스풀(460)은 박리/스풀링 기어(461)(스퍼 기어임) 상에 동축으로 장착되어 스풀(460)이 박리/스풀링 기어(461)와 함께 회전한다. 제1 섹터 기어(422)의 톱니 부분이 박리/스풀링 기어(461)와 접촉할 때 박리/스풀링 기어(461)가 제1 섹터 기어(422)와 함께 회전하도록 박리/스풀링 기어(461)가 제1 섹터 기어(422)와 맞물린다. 블리스터 스트립 이면 테이프(452)의 단부에 의해 형성된 립은 블리스터 스트립 트랙의 외부 벽의 슬롯(471)을 통해 공급되어 스풀(460)의 슬롯(462)에 부착된다. 이러한 립은 슬롯(471)을 통한 슬립을 돕기 위해, 예를 들어 플라스틱 층의 추가 또는 이면재(예컨대, 그 자체에 열 밀봉될 수 있음)의 이중 절첩에 의해 보강될 수 있다. 이면 테이프(452)가 스풀(460)의 회전에 의해 각각의 블리스터로부터 박리될 때, 이는 슬롯(471)의 박리 에지 주위에서 활주된다.
둘이 함께 회전하도록 다른 기어 상에 장착, 탑재 또는 안착되는 기어, 허브 또는 스풀은 둘을 영구적으로 또는 가역적으로 함께 고정함으로써(예컨대, 하나 이상의 핀, 너트, 볼트, 스크류, 접착제, 클러치 등을 사용하여) 또는 둘을 일체로 형성함으로써(예컨대, 단일 몰드에서 형성된 플라스틱 또는 금속 부재로서) 달성될 수 있다는 것에 유의한다. 모든 기어 쌍은 동일한 방식으로 결합될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 기어 쌍, 예를 들어 제1 스퍼 및 섹터 기어(421 및 422) 및 제3 섹터 기어(441)와 허브(440)는 일체로 형성될 수 있고, 하나 이상의 다른 기어 쌍, 예를 들어, 제2 스퍼 및 섹터 기어(431 및 432) 및 박리/스풀링 기어(461)와 스풀(460)은 개별적으로 형성되고 그후 함께 회전하도록 결합될 수 있다.
도 4b에 도시된 바와 같이, 모터(413)가 온 상태일 때, 출력 샤프트(412) 및 따라서 웜 기어(411)는 웜 기어 말단에서 보았을 때 시계 방향으로 회전한다. 이는 제1 스퍼 기어(421) 및 따라서 제1 섹터 기어(422)를 시계 방향으로 회전하도록 구동한다. 이는 박리/스풀링 기어(461) 및 그에 따른 스풀(460)을 반시계 방향으로 회전하도록 구동한다. 제1 섹터 기어(422)의 시계 방향 회전은 또한 제2 스퍼 기어(431) 및 따라서 제2 섹터 기어(432)를 반시계 방향으로 회전하도록 구동한다. 이는 제3 섹터 기어(441) 및 따라서 허브(440)를 시계 방향으로 회전하도록 구동한다. 이는 블리스터 스트립(450)을 구동시켜 블리스터 스트립 트랙의 허브 부분 주위로 시계 방향으로 전진시킨다.
도 5a는 예시적인 흡입기의 일부의 분해도이다. PCB(인쇄 회로 보드)(520), 제3 섹터 기어(541), 허브(540), 스풀(560), 박리/스풀링 기어(561), 허브 주변에서 만곡된 블리스터 스트립 트랙 부분의 외부 벽의 슬롯(571) 및 스프링 핑거(572)(투여 위치의 블리스터가 투여량 챔버 개구에 대해 가압되도록 블리스터 스트립(530)을 편향함)거 모두 커버(580), 베이스 판(590) 및 기어를 위한 다양한 액슬 및 스크류, 너트, 볼트 같은 흡입기의 다양한 층을 함께 보유하기 위한 체결 수단과 함께 도시되어 있다.
흡입기는 재사용 가능한 흡입기 본체 및 일회용 블리스터 스트립 카트리지를 포함할 수 있다. 흡입기 본체는 예를 들어 투여 챔버, 마우스피스, 모터, 웜 기어, 인덱싱 기어 트레인(예컨대, 제1 및 제2 스퍼 기어, 제1 내지 제3 섹터 기어 및 박리/스풀링 기어 포함), 허브 및 스풀을 포함할 수 있고, 카트리지는 트랙에 위치한 블리스터 스트립을 포함할 수 있다. 이러한 배열은 카트리지 비용을 최소화한다.
대안적으로, 인덱싱 구동 트레인 및/또는 허브의 하나 이상의 기어(또는 인덱싱 구동 트레인 및/또는 모터의 하나 이상의 기어)가 카트리지 내에 위치될 수 있다. 그 다음, 구동 수단은 카트리지가 제거될 때마다 허브로부터 분리될 것이다. 이는 카트리지가 제 위치에 없을 때 모터에 의한 허브의 회전을 방지한다.
또 다른 선택 사항으로서, 투여 챔버(건조 분말 약제를 마우스피스 내로 밀기 위한 압전 진동기와 함께) 및 마우스피스가 흡입기의 일회용 부분에 포함될 수 있다. 이러한 배열은 위생의 이유로 유리할 수 있으며, 흡입기의 마우스피스 및 공기 유동 도관 부분을 세정할 필요성을 감소시킨다. 또한 자신의 마우스피스 및 그들을 위해 처방된 약물을 갖는 자신의 카트리지를 각각 부착하여 다수의 환자가 흡입기 본체를 사용하도록 허용할 수 있다.
도 5b 및 도 5c는 일회용 카트리지(510) 및 재사용 가능 부품(550)이 분리되어 있는 예시적인 교체 가능한 카트리지 흡입기(500)를 도시하고 있고, 도 5d는 이들이 함께 결합된 것을 도시하고 있다. 마우스피스(511), 디스플레이 스크린(551), 카트리지 해제 버튼(552), 커넥터 클립(513) 및 커넥터 클립(513)이 끼워져서 카트리지를 재사용 가능 부품에 결합시키는 커넥터 슬롯(553)이 도 5b 내지 도 5d에 가시화되어 있다.
도 5a에 도시되어 있는 것과 유사한 디자인을 갖는 카트리지 기반 흡입기에서, 카트리지가 제거될 때 인덱싱 구동 트레인은 자유롭게 회전할 수 있다. 이는, 카트리지가 비어지기 전에 제거될 가능성이 있는 경우, 예를 들어 다수의 상이한 카트리지(예컨대, 상이한 유형의 약제를 보유하는)가 흡입기 본체에 부착될 수 있는 경우에는 바람직하지 않을 수도 있다. 예를 들어, 사용자는 매일 2개 또는 3개의 상이한 유형의 약제를 투여해야 할 수도 있으며 다수의 상이한 카트리지를 교체한 단일 흡입기 본체를 사용하여 그와 같이 할 수도 있다. 카트리지가 흡입기 본체에 부착될 때 허브가 투여 챔버와 정렬된 투여 위치에서 리세스를 갖고 위치될 수 없기 때문에, 이들 상황에서 문제가 발생할 수 있다. 도 6은 이 문제를 해결하기 위한 수단을 도시하고 있다.
도 6은 제1 섹터 기어(622)(도시되어 있지 않은 제1 스퍼 기어에 장착됨), 제2 스퍼 기어(631), 제2 섹터 기어(632), 제3 섹터 기어(641) 및 박리/스풀링 기어(661)의 상부에 있는 커버(680)를 도시하고 있다.
도시되어 있는 바와 같이 제3 섹터 기어(641)의 상부면(즉, 허브가 장착될 것인 면)은 리세스(643)를 포함한다. 제3 섹터 기어(641)와 허브(도시되어 있지 않음) 사이에 끼워지는 커버(680)는 스프링 아암(682)의 원위 단부 상에 디텐트(681)를 포함한다. 스프링 아암(682)은 디텐트(681)를 제3 섹터 기어(641)의 상부면을 향해 하향 편향시킨다. 디텐트(681)는 허브가 그 정지 위치 중 하나에 있을 때(예컨대, 블리스터가 투여 위치에 있음) 리세스(643) 중 하나에 배치되도록 위치된다. 리세스(643)의 수는 허브 상의 블리스터 리세스의 수에 대응한다. 블리스터 스트립이 하나의 블리스터만큼 전진될 때마다, 디텐트(681)는 스프링 아암(682)에 의해 제공되는 편향으로 인해, 존재하고 있던 리세스(643) 외부로 상향으로 가압되고 이어서 다음 리세스(643) 내로 다시 스냅 다운한다.
유사하게, 도시되어 있는 바와 같이 박리/스풀링 기어(661)의 상부면(예컨대, 스풀이 장착될 것인 면)은 리세스(662)를 포함한다. 박리/스풀링 기어(661)와 스풀(도시되어 있지 않음) 사이에 끼워지는 커버(680)는 스프링 아암(684)의 원위 단부 상에 디텐트(683)를 포함한다. 스프링 아암(684)은 디텐트(683)를 박리/스풀링 기어(661)의 상부면을 향해 하향 편향시킨다. 디텐트(683)는 스풀이 그 정지 위치 중 하나에 있을 때(예컨대, 블리스터가 투여 위치에 있을 때) 리세스(662) 중 하나에 배치되도록 위치된다. 리세스(662)의 수는 제3 섹터 기어(641) 및 박리/스풀링 기어(661)의 크기와 허브 상의 블리스터 리세스의 수의 비에 따라 설정된다. 블리스터 스트립이 하나의 블리스터만큼 전진될 때마다, 디텐트(683)는 스프링 아암(684)에 의해 제공되는 편향으로 인해, 존재하고 있던 리세스(662) 외부로 상향으로 가압되고 이어서 다음 리세스(662) 내로 다시 스냅 다운한다.
스프링 아암(682, 684)에 의해 제공된 편향의 강도 및 디텐트(681, 683) 및 리세스(643, 662)의 크기는 구동 수단이 디텐트에도 불구하고 기어 열을 인덱싱하기 위해 충분한 힘을 생성할 수 있도록 배열되고, 디텐트는 구동 수단으로부터 분리될 때 구동 트레인을 제 위치에 유지한다. 이는 정확한 정렬이 보장되기 때문에 흡입기 본체에 재연결시에 구동 트레인의 페이즈를 설정하기 위해 복잡한 위치 감지가 요구되지 않는 것을 의미한다. 모터를 위해 선택된 동력은 흡입기의 통상적인 운송 및 사용 중에 부닥칠 가능성이 있는 힘에 대해 균형화되어야 한다. 예를 들어, 낙하 테스트는 스프링 아암과 디텐트에 의해 생성된 잠금 장치가 테이블이나 포켓 또는 핸드백에서 떨어지는 흡입기에 의해 유발되는 오정렬을 방지하기 위해 얼마나 강해야 하는지를 설정할 수 있다.
또한, 제3 섹터 기어 상의 디텐트 배열은 모터로부터 분리되는 동안 허브의 우발적인 회전(예컨대, 흡입기가 떨어지는 것에 의해 유발될 수도 있음)을 방지한다. 유사하게, 박리/스풀링 기어 상의 디텐트 배열은 스풀이 모터로부터 분리되는 동안 스풀의 우발적인 회전(이는 예를 들어 스풀로부터 백킹의 부주의한 풀림을 유발할 수 있음)을 방지한다. 따라서, 이들 디텐트 배열은 또한 비카트리지 기반 흡입기에서도 유용하다.
도 7a 및 도 7b는 일 실시예에 따른 블리스터 스트립 전진 기구가 흡입기에 어떻게 끼워질 수 있는지를 도시하고 있다. 흡입기(700)는 외부 하우징(710) 및 마우스피스 커버(721)(모두 도 7b에 도시되어 있음)가 제거된 상태에서 도 7a에 도시되어 있다. 도 7a는 투약 챔버(742), 디스플레이 스크린(730), 허브(740), 카트리지 해제 버튼(750), 스풀(760) 및 블리스터 스트립 트랙(770)을 도시하고 있다. 블리스터 스트립 트랙(770)의 대부분은 흡입기의 외부 에지에 근접하게 배열되어 그 길이 및 따라서 카트리지/일회용 흡입기 당 투여 횟수를 최대화한다. 허브(740) 및 스풀(760)은 투여 챔버(742)와 디스플레이 스크린(730) 사이의 공간에 위치된다.
도 7b에 도시되어 있는 바와 같은 충전 소켓(780)은 예를 들어 디스플레이 스크린(730) 아래에 위치된 흡입기 내의 배터리에 연결될 수도 있다. PCB는 또한 디스플레이 스크린(730), 충전 소켓(780), 배터리, 모터 및 임의의 다른 전자 부품의 일부 또는 전부를 연결하기 위해 디스플레이 스크린(730) 아래에 위치될 수도 있다. 예를 들어, 일단 블리스터가 투여 위치에 성공적으로 위치되면 모터의 동력을 차단하는 스위치가 허브에 근접하여 제공될 수 있다. 이러한 스위치는 예를 들어 기계적, 광학적일 수 있고, 또는 홀 효과 센서를 포함할 수 있다. 사용자-작동식 제어 수단이 투여량 전진이 필요할 때 모터를 재시동하기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 디스플레이 스크린(730)은 터치스크린일 수 있고, 버튼 또는 슬라이더가 마우스피스를 포함하는 공기 유동 도관의 임의의 장소에서 흡입기 또는 흡입 센서의 외부에 위치될 수 있고, 투여 챔버는 사용자가 모터를 트리거링하기 위해 마우스피스를 통해 흡입할 때를 검출할 수 있다.
도 8은 개방된 블리스터가 압전 진동기의 작용에 의해 비워지는 건조 분말 흡입기에서 사용되는 후자의 예를 도시하고 있다. 사인 곡선(810)은 마우스피스를 통한 공기 유동의 트레이스이다. 계단형 구형파(820)는 결과적인 공기 유동(예컨대, 디지털 압력) 센서 로직을 나타낸다. 라인(830)은 호흡 패턴 주파수가 측정되는 시간 기간을 나타낸다. (이는 예를 들어 센서 로직에 응답하는 프로세서에 의해 행해질 수도 있다.) 라인(840)은 투여량이 전진되는 시간 기간을 나타낸다. 라인(850)은 피에조가 진동하는 시간 기간을 나타낸다. 이는 선택적으로 다중, 예를 들어 4 내지 12, 예를 들어, 8 호흡 사이클 동안 반복될 수도 있다. 점(821)은 흡입이 검출되는 장소를 나타내고 점(822)은 호기가 검출되는 장소를 나타낸다. 점(831)에서, 프로세서는 몇몇 사전 결정된 파라미터와의 비교에 따라 사용자의 호흡 패턴이 투여를 위해 정확한지를 검증하고 약물을 전달하라고 결정한다. 점(841)에서 투여량 전진이 시작된다. 점(842)에서, 예를 들어 포토 게이트를 사용하여 투여량 진행의 완료가 확인된다. 851에서, 피에조가 발사된다. 이는 예를 들어, 환자의 기도의 특정 섹션으로의 약물 전달을 최대화하기 위해, 흡입 중에 특정 점에서 발생하도록 타이밍 조절될 수 있다.
도 9는 예시적인 블리스터 스트립 전진 방법(900)을 도시하고 있는 유동도이다. 910에서, 허브의 리세스는 블리스터 스트립의 제1 비어 있는 블리스터와 결합한다. 920에서, 허브는 구동 수단에 의해 구동되는 인덱싱 기어 트레인에 의해 회전되어 블리스터 스트립의 선행의 제2 가득찬 블리스터를 투여 위치로 이동시키고, 이 투여 위치에서 비워질 수 있다. 930에서, 구동 수단은 허브로부터 일시적으로 분리된다. 940에서, 투여 위치에 있는 제2 블리스터는 적합하게 비워진다. 적합하게는, 950에서, 허브는 더 회전되어 블리스터 스트립을 전진시킨다. 방법은 이어서 블리스터 스트립의 모든 가득찬 블리스터가 비워질 때까지 1회 이상 적합하게 반복될 수도 있다.
도 10은 제네바 드라이브(1000)를 도시하고 있는 데; 이는 허브로부터의 구동 수단의 일시적인 분리를 제공하기 위해 스퍼 및 섹터 기어 배열 대신에 사용될 수 있다. 섹터 기어(1022)는 핀(1023)을 지지하는 핀 기어(1021) 상에 장착된다. 핀 기어(1021) 및 섹터 기어(1022)는 구동 수단에 의해 회전하도록(직접 또는 간접적으로) 구동된다. 핀(1023)이 말티즈 기어(Maltese gear)(1031)의 슬롯(1033) 중 하나에 진입할 때, 말티즈 기어(1031)는 회전 구동된다. [말티즈 기어는 이 시점에 섹터 기어(1022)에 접촉하지 않기 때문에, 자유롭게 회전함.] 핀 기어(1021)가 더 회전함에 따라, 핀(1023)은 슬롯(1033) 내로 더 깊게 이동하고, 이어서 슬롯의 마우스로부터 나타날 때까지 슬롯에 대해 방향을 역전한다. 이러한 것이 발생할 때까지, 섹터 기어(1022)는 말티즈 기어의 리세스(1034) 중 하나와 다시 접촉하여 임의의 추가 회전을 차단한다. 따라서, 말티즈 기어(1031)는 인덱싱된 회전을 경험한다. 리세스(1034)가 블리스터를 수용하도록 성형되면, 말티즈 기어(1031)는 허브일 수 있다.
약제를 수납하기 위한 블리스터 스트립 및 그 투여량 전진 기구는 본 발명의 모든 실시예에 따라 요구되는 것은 아니다. 흡입기의 특정 실시예는 블리스터 스트립 및 투여량 전진 기구를 수납하는 탈착 가능한 카트리지를 포함하지만, 블리스터 스트립 대신에, 하나 이상의 투여량의 건조 분말 약제가 디바이스 내의 대안 유형의 용기 또는 격실 내에, 바람직하게는 탈착 가능한 카트리지 내에 수납되는 대안 실시예가 고려된다. 달리 말하면, 흡입기는 탈착 가능한 카트리지에 수납된 하나 이상의 투여량의 건조 분말 약제를 포함할 수도 있고, 하나 이상의 투여량은 블리스터 스트립 내에 선택적으로 저장된다. 특정 실시예에 따라, 하나 이상의 투여량이 블리스터 공동 이외의 용기에 저장될 때, 투여량 중의 건조 분말 약제의 양은 높을 수도 있는 데, 예를 들어 약 1 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2.5 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg이다.
도 11을 참조하면, 도 1a의 흡입기(100)의 단면도가 도시되어 있다. 일 실시예에서, 흡입기(100)는 사용자가 마우스피스(1216)를 통해 흡입할 때 공기가 흡입기(100)를 통해 이동하게 하도록 구성된 채널링 수단[예를 들어, 공기 유동 도관(1195)]을 포함한다. 일 실시예에서, 흡입기(100)는 공기 유동 도관(1195)을 통한 공기 유동을 검출하고 공기 유동이 검출될 때 제어기에 신호를 송신하도록 구성된 센서(1278)(도 31에 가장 양호하게 도시되어 있음)를 포함한다. 일 실시예에서, 공기의 유동이 센서(1278)에 의해 검출될 때(일부 경우에는, 공기의 제1 유동이 검출될 때), 제어기는 전술된 것과 같은 블리스터 스트립 전진 기구를 작동시키도록 구성된다. 블리스터 스트립 전진 기구는, 블리스터(130)가 예를 들어, 전술된 바와 같이 투여 챔버(1122)와 유체 연통하는 터널(1152)에 근접하도록(또는 일 실시예에서 인접하거나 또는 실질적으로 인접하도록) 고정 거리(예컨대, 하나의 블리스터의 길이)만큼 블리스터(130)를 전진시키도록 구성된다. 일 실시예에서, 하우징(1102)은 터널(1152)을 포함하고 터널은 투여 챔버(1122)와 유체 연통한다. 멤브레인이 일 실시예에서 투여 챔버(1122)의 개방 단부를 덮도록 구성된다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)가 멤브레인(1166)에 직면한다(도 32에 가장 양호하게 도시되어 있음). 일부 실시예에서, 멤브레인(1166)으로부터 진동 수단을 분리하기 위한 분리 수단[예를 들어, 도 32에 도시되어 있는 스페이서(1286)]이 트랜스듀서(150)와 멤브레인(1166) 사이에 위치된다. 일 실시예에서, 제어기는 활성화 이벤트가 검출될 때 트랜스듀서(150)를 활성화시키도록 구성된다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)의 활성화를 트리거링하기 위해 다중 흡입의 검출이 요구된다. 예를 들어, 공기의 유동이 센서(1278)에 의해 검출될 때(일부 경우에, 후속, 예를 들어 제2, 제3 또는 그 이후의 공기의 유동이 검출될 때), 제어기는 트랜스듀서(150)를 활성화하도록 구성될 수도 있다. 트랜스듀서(150)는 진동하여 이에 의해 멤브레인(1166)을 진동시켜, 제약품을 에어로졸화하고 블리스터(130)로부터 터널(1152)을 통해 투여 챔버(1122) 내로 전달하도록 구성된다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)의 진동은 또한 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 에어로졸화된 제약품을 투여 챔버(1122)의 개구(1148)를 통해, 출구 채널(1182)을 통해 그리고 사용자에게 전달한다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 멤브레인에 음향 진동을 전달하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 음향 진동 및/또는 물리적 진동을 통해 멤브레인(1166)에 진동을 전달하도록 구성된다. 일 실시예에서, 하나 이상의 요소(예컨대, 투여 챔버, 트랜스듀서, 멤브레인, 출구 채널)는 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 공통 공진 주파수 및/또는 음향 임피던스 매칭을 통한 효율적인 에너지 커플링을 위해 구성된다.
본 발명의 실시예는 초음파 합성 분사를 위해 설계된 성형된 음향 챔버일 수도 있는 투여 챔버에 관한 것이다. 바람직한 실시예에 따르면, 챔버의 형상은 합성 분사를 통한 분말 전달을 위해 최적화되어 있다. 바람직하게는, 얇은 챔버 상부 및 하나 이상의 작은 분사 구멍, 즉 챔버 벽을 통해 연장하는 개구를 제공하기 위해 정밀 성형이 사용된다.
바람직한 실시예에 따르면, 투여 챔버의 디자인은 이하의 목적: 상업적으로 입수 가능한 압전 트랜스듀서의 공진 주파수와 정합하는 공진 주파수를 가지면서 합성 분사 약물 전달을 허용하기에 충분한 체적; 약물을 신속하게 전달하기 위해 충분한 출구 영역을 제공하면서 음향 챔버로부터의 합성 분사의 달성; 및 구멍의 간헐적인 막힘으로 인한 전달 기능의 손실을 방지하기 위해 충분한 여분을 달성하는 것을 돕는다.
바람직한 실시예에서, 투여 챔버의 기하형상은 투여 챔버가 압전 트랜스듀서와 동일한 또는 유사한 주파수(예컨대, 약 37 ㎑ 내지 약 42 ㎑)에서 공진할 것이도록 구성된다. 챔버 기하형상은 또한 강력한 합성 분사 및 균일한 투여량 전달을 제공하도록 구성될 수도 있다. 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 음향 공진 주파수는 바람직하게는, 압전 트랜스듀서의 기계적 공진 주파수와 정합하도록; 즉 최대 실제 전력이 소비되고, 따라서 원하는 기계적 변위가 달성되는 주파수에 정합하도록 조정된다.
바람직하게는, 투여 챔버의 기하형상, 크기 및 구멍 배치는 신속 약효 발현 합성 분사 및 온도의 효과에 대한 최대 강건성을 제공하기 위해 챔버가 압전 트랜스듀서의 공진 주파수와 정합하는 특정 주파수에서 공진하는 것을 가능하게 하는 데, 이는 압전 트랜스듀서 및 음향 챔버의 공진 주파수를 반대 방향으로 이동시키는 경향이 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 투여 챔버에 대한 용기(예컨대, 블리스터)의 투여 위치는 종래 기술의 DPF와 상이한데, 즉, 건조 분말 약제가 압전 트랜스듀서에 직접 인접하게 위치되지 않을 수도 있지만, 용기 외부로 그리고 터널을 통해 투여 챔버로 부양될 수도 있다. 대조적으로, 종래 기술은 분말이 진동 요소에 직접 인접하여 위치되는 장치를 설명한다.
일 실시예에 따르면, 흡입기는 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성되는 것인, 트랜스듀서; 및 투여 챔버와 트랜스듀서 사이의 멤브레인으로서, 멤브레인은 투여 챔버에 부착되고, 흡입기는 트랜스듀서가 활성화될 때 에어로졸화된 약제를 사용자에게 전달하기 위해 합성 분사를 생성하는 것인, 멤브레인을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 투여 챔버의 기하형상, 크기 및 구멍 배치는, 트랜스듀서가 활성화될 때 에어로졸화된 약제를 사용자에게 전달하기 위해 흡입기가 합성 분사를 생성하도록 구성되고, 합성 분사는 100 밀리초(예컨대, 약 100 ms 내지 약 1000 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 800 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 500 ms)만큼 짧게 트랜스듀서의 활성화(즉, 트랜스듀서의 버스트)에 응답하여 약제가 출구 채널 내로 배출되게 한다.
실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 건조 분말 약제를 수납하도록 구성된 내부를 포함하는 투여 챔버(예컨대, 투여 챔버는 블리스터로부터 전달된 건조 분말 약제를 수납할 수도 있음)와, 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서를 포함한다. 투여 챔버 및 트랜스듀서는 음향적으로 공진하여 투여 챔버가 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 된다. 투여 챔버는 건조 분말 약제가 에어로졸화되어 트랜스듀서의 활성화시 합성 분사를 통해 투여 챔버로부터 전달되게 하도록 구성된 하나 이상의 개구의 내부 형상, 내부 높이 및 위치를 갖는다. 바람직하게는, 투여 챔버의 내부 형상은 숄더로 전이하는 하부 측벽에 의해 적어도 부분적으로 규정되고, 숄더는 하부 측벽으로부터 이격하여 연장하는 정점으로 전이하고, 정점은 점으로 수렴하며, 투여 챔버 내의 하나 이상의 개구는 정점에 배치된다. 투여 챔버의 내부 높이는 건조 분말 약제가 에어로졸화되어 하나 이상의 개구로부터 전달되게 하도록 압력 진동(예컨대, 하나 이상의 안티-노드에서)이 충분히 높도록 구성된다. 바람직하게는, 하나 이상의 개구는 트랜스듀서가 활성화될 때 투여 챔버의 하나 이상의 안티-노드에 배치된다.
본 실시예에 따르면, 각각의 투여 챔버의 (1) 내부 형상, (2) 내부 높이 및 (3) 하나 이상의 개구의 위치는 분말의 탈응집 및/또는 전달에 영향을 미친다. 예를 들어, 합성 분사의 개시 속도, 최대 합성 분사, 버스트 당 전달된 투여량, 총 전달된 투여량 및 공기 역학적 입자 크기 분포 중 하나 이상은 투여 챔버의 내부 형상, 내부 높이 및 하나 이상의 개구의 위치 중 하나 이상의 변화에 의해 영향을 받을 수도 있다. 바람직하게는, 투여 챔버의 내부 형상 및 높이는, 트랜스듀서 및 투여 챔버의 조합된 음향 공진이 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어 약 6 ㎛ 이하 이내의 MMAD를 갖고, 바람직하게는 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어, 적어도 30% 이내의 미세 입자 분율을 갖는 건조 분말 약제의 에어로졸화 및 전달을 유발하기에 충분하도록 구성된다. 최대 합성 분사는 바람직하게는 본 명세서에 설명된 시간의 범위 이내에서, 예를 들어 트랜스듀서 활성화의 시작으로부터 약 500 ms 이하 이내에 달성된다.
도 40에 도시되어 있는 실시예에 예시되어 있는 바와 같이, 투여 챔버 내부의 특정 영역(노드에 대해 "N"으로 표기됨)은 트랜스듀서가 활성화될 때 압력의 진동을 거의 또는 전혀 나타내지 않고, 반면에 다른 영역(안티-노드에 대해 "A"로 표기됨)은 트랜스듀서가 활성화될 때 압력의 더 높은 발진을 나타낸다. 투여 챔버 내의 합성 분사의 최대량, 즉 투여 챔버의 내용물을 교반하는 내부 제트의 발생은 고압 진동이 있는 이들 영역에서 발생하고, 반면에 합성 분사는 진동 압력이 없거나 매우 적은 진동 압력을 갖는 이들 영역에서 발생하지 않는다(또는 최소로 발생함). 달리 말하면, 안티-노드는 노드에 비해 더 높은 압력의 진동을 나타낸다. 투여 챔버의 개구(들)는 바람직하게는 진동 압력이 거의 또는 전혀 없는 영역("노드") 대신에, 높은 진동 압력("안티-노드")의 하나 이상의 영역에 배치되어, 합성 분사가 개구(들)에서 최대화될 수 있게 된다. 바람직하게는, 구멍 근처에 그 원추형 구성을 포함하는 투여 챔버 형상은 분말이 노드 내로 들어가는 것을 방지하고 안티-노드에서 진동 압력의 적합한 강도를 달성한다. 바람직한 실시예에 따르면, 투여 챔버의 개구(들)가 노드와 비교하여 압력의 더 높은 진동이 있는 안티-노드의 영역에서 원추형 구성으로 위치될 때 최적의 합성 분사가 발생한다. 챔버 내부의 노드 및 안티-노드의 위치는 챔버의 크기 및 형상에 기초하여 고유 주파수 분석의 통상의 방법에 의해 결정될 수 있다(예컨대, Comsol® 소프트웨어를 사용하여).
트랜스듀서의 주파수 범위(예컨대, 37 내지 42 ㎑)에 대해, 투여 챔버의 모든 내부 높이가 적합한 합성 분사, 투여량 전달 및 공기 역학적 입자 크기 분포(APSD)를 제공하지는 않을 것인 데, 이는 내부 높이가 노드 및 안티-노드의 위치를 포함하는 시스템의 음향 공진에 영향을 미치기 때문이다. 일부 경우에, 투여 챔버의 내부 높이가 변경되면, 새로운 투여 챔버 형상의 새로운 음향 공진에 정합하기 위해 트랜스듀서의 활성화 주파수가 또한 변경되어야 한다. 다른 경우에, 트랜스듀서의 활성화 주파수는, 이들의 높이가 개구(들)에서 충분히 높은 진동 압력을 제공하면 상이한 내부 높이에 대해 동일하게 유지될 수도 있다. 실시예에 따르면, 도 42에 도시되어 있는 바와 같이, 내부 높이(X)를 갖는 투여 챔버는 트랜스듀서의 공진 주파수와 대략 동일한 공진 주파수(Y)를 갖고; 대략 2X 또는 1.7X 내지 2.3X의 내부 높이(즉, 다음 근사 고조파에서)를 갖는 투여 챔버는 대략 동일한 공진 주파수(Y)를 갖는 데, 이는 다음의 근사 고조파에서, 안티-노드(높은 진동 압력)가 투여 챔버의 개구(들)에 다시 위치되기 때문이다.
일 실시예에 따르면, 투여 챔버의 내부 높이는 도 43b에 점선으로 도시되어 있는 바와 같이, 하부 측벽(1126)을 연장함으로써 조정될 수도 있다. 예를 들어, 투여 챔버의 내부 높이는 약 8 ㎜ 내지 약 12 ㎜, 또는 약 9 ㎜ 내지 약 11 ㎜일 수도 있다. 도 43a에 도시되어 있는 실시예에 따르면, 투여 챔버가 트랜스듀서의 공진 주파수와 대략 동일한 공진 주파수(약 37 ㎑ 내지 약 42 ㎑)를 가질 때, 내부 높이는 약 4 ㎜ 내지 약 6 ㎜, 또는 약 5 ㎜ 내지 약 6 ㎜이다. 도 43b에 도시되어 있는 대안 실시예에 따르면, 트랜스듀서가 37 내지 42 ㎑의 동일한 주파수에서 활성화될 때, 투여 챔버의 내부 높이는 도 43a에 도시되어 있는 내부 높이의 약 2배, 또는 내부 높이의 약 1.7 내지 2.3배, 또는 내부 높이의 약 1.7 내지 2.1배, 예를 들어, 약 8 ㎜ 내지 약 12 ㎜, 또는 약 9 ㎜ 내지 약 11 ㎜이다. 예를 들어, 약 5.5 ㎜(X)의 내부 높이를 갖는 투여 챔버는, 합성 분사 및 투여량 전달에서 유사한 성능에 의해 입증된 바와 같이, 개구(들)에서의 안티-노드의 유사한 위치에 기인하여, 약 9.9 ㎜(약 1.8X) 내지 약 10.5 ㎜(약 1.9X)인 내부 높이를 갖는 투여 챔버와 대략 동일한 공진 주파수를 갖는 것으로 판명되었다.
일 실시예에 따르면, 합성 분사는 트랜스듀서가 무제한 시간 동안 활성화될 때 최대 속도를 포함한다. 일부 실시예에서, 최대 속도는 트랜스듀서를 동작시키는 비교적 짧은 시간 내에 달성될 수도 있다. 일 실시예에서, 트랜스듀서가 예를 들어 약 100 ms 내지 약 1000 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 800 ms 또는 약 100 ms 내지 약 500 ms 동안 활성화될 때 최대 속도가 달성된다.
일 실시예에 따르면, 투여 챔버는 수직 측벽을 포함하고, 수직 측벽은 숄더로 전이하고, 숄더는 투여 챔버 내부에 대해 오목하다. 숄더는 바람직하게는 측벽으로부터 이격하여 투여 챔버의 중심을 향해 연장되는 경사부로 전이한다. 달리 말하면, 투여 챔버(1122)는 바람직하게는 하부 측벽(1126)(예컨대, 수직 측벽)을 갖는 제1 부분(1128), 중간 측벽(1138)(예컨대, 숄더를 포함함)을 갖는 제2 부분(1130), 및 상부 측벽(1140)[예를 들어, 측벽으로부터 이격하여 연장하고, 축(1124) 둘레로 반경방향으로 배치되고 원추 섹션을 형성하기 위해 점(1136)에서 수렴하는 경사부]을 갖는 제3 부분(1132)을 포함한다. 일 실시예에서, 하부 측벽(1126)은 원통형 부분을 형성하고 상부 측벽(1140)은 원추형 부분을 형성한다.
일 실시예에 따르면, 경사부는 숄더의 반경보다 작은 곡률 반경을 갖는 정점으로 전이한다. 투여 챔버는 정점에 하나 이상의 개구(예컨대, 1 내지 10개의 개구, 1 내지 8개의 개구, 1 내지 6개의 개구, 1 내지 4개의 개구, 2 내지 10개의 개구, 2 내지 8개의 개구, 2 내지 6개의 개구, 또는 2 내지 4개의 개구)를 더 포함한다. 예시적인 실시예에서, 투여 챔버는 4개의 개구를 갖는다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "정점"은 바람직하게는 점(1136)에 수렴하는 상부 측벽(1140)에 의해 형성되는 투여 챔버의 원추형 부분을 칭하는 데, 즉 "정점"은 점(1136)뿐만 아니라 또한 점으로 전이하는 상부 측벽에 의해 형성되는 원추형 부분을 칭한다. 정점은 바람직하게는 라운딩되거나 뾰족하다. 정점에 위치되는 하나 이상의 개구는 바람직하게는 숄더보다 점에 더 가깝게 위치된다.
도 41a는 점에 이르지 않는 돔형 영역 내에 배치되는 대신에 정점 및 개구를 갖지 않는 투여 챔버를 도시하고 있는 도 41b에 대조적으로, 정점(1136)에 배치된 개구를 갖는 투여 챔버의 예를 제공하고 있다.< 본 출원인은 투여 챔버의 개구(구멍)가 점에 이르지 않는 편평한 상부 또는 돔형 영역보다는 정점 내에 배치될 때 합성 분사가 개선된다는 것을 특정 실시예에 따라 발견하였는 데; 예를 들어, 최대 속도는 트랜스듀서가 예를 들어 약 100 ms 내지 약 1000 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 800 ms 또는, 약 100 내지 약 500 밀리초 동안 활성화될 때 달성된다. 임의의 이론에 구속되지 않고, 원추형 부분의 형상은 개구(들) 부근에서 적합한 진동 압력(하나 이상의 안티-노드)의 달성에 기여하는 것으로 고려된다. 바람직하게는, 복수의 개구의 각각은 원 위에서 등거리로 이격된 중심점을 가지며, 원은 정점에 의해 규정된 축 상에 그 중심점을 갖는다.
정점은 바람직하게는 투여 챔버의 나머지의 벽 두께보다 작은 정점 벽 두께를 갖는 데, 즉, 개구(들)를 포함하는 투여 챔버의 원추형 부분은 수직 측벽(예컨대, 하부 측벽이라고도 칭함)의 두께이거나, 또는 투여 챔버의 나머지의 벽 두께(예컨대, 숄더를 포함하는 하부 측벽 및 중간 측벽)보다 작은 벽 두께를 갖는다. 각각의 개구의 종횡비, 즉 통로의 길이 대 단면 또는 직경은 적어도 0.5이고, 바람직하게는 약 1 이상이며, 통로 내에서 전후로 이동하는 가스의 질량이 개별의 잘 형성된 공기의 슬러그로서 생성되는 것을 보장하는 것을 돕는다. 본 출원인은 정점 이외의 투여 챔버의 벽이 너무 얇지 않고, 진동 에너지를 더 양호하게 유지하기 위해 개구(들)가 배치되는 정점의 부분의 두께보다 두꺼운 두께를 가질 때, 트랜스듀서의 기계적 및 음향 에너지가 투여 챔버로 더 효율적으로 전달된다는 것을 발견하였다.
일 실시예에 따르면, 정점 벽 두께는 약 0.002 인치(0.05 ㎜) 내지 약 0.03 인치(0.8 ㎜), 더 바람직하게는 약 0.004 인치(0.10 ㎜) 내지 약 0.02 인치(0.5 ㎜), 더 바람직하게는 약 0.004 인치(0.10 ㎜) 내지 약 0.01 인치(0.25 ㎜), 더 바람직하게는 약 0.006 인치(0.15 ㎜) 내지 약 0.01 인치(0.25 ㎜)이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 98%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 95%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 90%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 85%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 80%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 75%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 70%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 65%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 60%이다. 일 실시예에서, 정점 벽 두께는 투여 챔버의 나머지의 최대 벽 두께의 약 50% 미만이다. 일 실시예에서, 투여 챔버의 나머지의 두께는 실질적으로 균일하다.
일 실시예에 따르면, 개구(들)는 투여 챔버를 출구 채널에 유체 연결하고, 에어로졸화된 약제는 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 투여 챔버로부터 출구 채널을 통해 사용자에게 전달된다. 일 실시예에 따르면, 각각의 개구는 약 0.005 인치(0.13 ㎜) 내지 약 0.05 인치(1.3 ㎜), 또는 약 0.008 인치(0.2 ㎜) 내지 약 0.04 인치(1.0 ㎜), 더 바람직하게는 약 0.01 인치(0.25 ㎜) 내지 약 0.05 인치(1.3 ㎜) 또는 약 0.01 인치(0.25 ㎜) 내지 약 0.04 인치(1.0 ㎜) 또는 약 0.01 인치(0.25 ㎜) 내지 약 0.03 인치(0.76 ㎜); 예를 들어, 약 0.019 인치(0.48 ㎜) ± 0.012 인치(0.30 ㎜), 바람직하게는 약 0.015(0.38 ㎜) 내지 약 0.03 인치(0.76 ㎜)의 직경을 갖는다.
일 실시예에 따르면, 흡입기는: a) 수직 측벽 위의 투여 챔버 체적에 대한 수직 측벽 사이의 투여 챔버 체적의 비가 약 0.9 내지 약 1.5이고, b) 투여 챔버의 높이에 대한 수직 측벽의 높이의 비가 약 0.25 내지 약 0.5이고, c) 투여 챔버의 하부 직경에 대한 투여 챔버의 높이의 비가 약 0.5 내지 약 0.65인 것 중 적어도 하나를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 투여 챔버는 용기(예컨대, 블리스터)로부터 투여 챔버 내로 약제를 전달하도록 구성된 입구(바람직하게는 경사부를 통해 연장함)를 포함한다. 바람직하게는, 입구는 터널 축 둘레로 배치된 종방향 벽을 갖고, 용기는 개방 평면을 가지며, 터널 축은 개방 평면에 대해 비스듬하거나 수직이다. 바람직하게는, 투여 챔버는 챔버 대칭축을 갖고 챔버 축은 터널 축을 횡단한다. 예를 들어, 입구 축과 챔버 축 사이의 각도는 약 15° 내지 약 25°이다. 용어 "횡단"은 바람직하게는 축을 가로질러 연장하는 것을 의미한다.
일 실시예에 따르면, 입구는 투여 챔버와 유체 연통하는 터널을 포함하고, 터널은 (a) 약 4 내지 약 7.5의 상부 길이 대 저부 길이비, (b) 약 1.5 내지 약 3의 상부 길이 대 중간 길이비, (c) 약 1.25 내지 약 3의 중간 길이 대 저부 길이비 중 적어도 하나를 갖도록 구성된다. 투여 챔버 직경에 대한 터널 직경의 비는 약 0.2 내지 약 0.4일 수도 있다.
투여 챔버의 실시예는 도면을 참조하여 이하에서 더 상세히 설명된다.
일부 실시예에서, 예를 들어 도 11에 도시되어 있는 바와 같이, 흡입기(100)는 투여 챔버 하우징(1102)을 포함한다. 바람직하게는, 투여 챔버 하우징(1102)의 적어도 일부는 투여 챔버(1122)의 형상을 규정한다. 일 실시예에서, 투여 챔버 하우징(1102)은, 공기가 흡입기(100)를 통해 유동하고 투여 챔버(1122)로부터 나온 제약품을 출구 채널(1182) 내로 픽업하여 제약품을 사용자에게 전달하도록 공기 유동 도관(1195)의 경계를 형성한다. 이제 도 12 내지 도 13을 참조하면, 하우징(1102)의 일 실시예가 도시되어 있다. 일 실시예에서, 하우징(1102)은 공기 유동 도관(1195)의 부분을 포함하는 상부 표면(1104)을 포함한다[공기 유동 도관(1195)은 도 18에서 가장 양호하게 도시되어 있음]. 일 실시예에서, 하우징은 투여 챔버(1122)(도 13에 가장 양호하게 도시되어 있음)를 포함하는 상부 표면(1104) 아래에 본체(1103)를 포함한다. 공기 유동 도관(1195)의 부분의 경계는 하우징(1102)의 상부 표면(1104)으로부터 연장하는 측벽(1106)을 포함할 수도 있다. 상부 표면(1104)(도 12에서 가장 양호하게 도시되어 있음)과 측벽(1106) 사이의 접합부에서의 전이부는 반경 또는 모따기의 형태일 수도 있다. 일 실시예에서, 채널링 수단[예를 들어, 공기 유동 도관(1195)]은 흡입기(100)를 통한 공기의 층류 유동의 촉진을 위해 구성된다. 일 실시예에서, 상부 표면(1104) 및 측벽(1106)은 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 채널링 수단[예를 들어, 공기 유동 도관(1195)]을 통한 층류 유동을 촉진시키도록 평활하다. 일 실시예에서, 상부 표면(1104) 및 측벽(1106)은 하우징 체적(1107)을 규정한다. 일 실시예에서, 상부 표면(1104)은 하우징 체적(1107)의 제1 경계이고, 측벽(1106)은 하우징 체적(1107)의 제2 경계이고, 하우징 체적(1107)은 적어도 하나의 측면에서 개방된다. 일 실시예에서, 챔버 상부(1110)의 부분은 투여 챔버(1122)에 대향하는 상부 표면(1104)으로부터 이격하여 연장된다. 일 실시예에서, 챔버 상부(1110)는 투여 챔버(1122)의 상부 부분을 포함하고, 상부 표면(1104)의 적어도 일부에 의해 규정된 평면은 챔버 상부(1110) 및/또는 투여 챔버(1122)와 교차한다. 일 실시예에서, 챔버 상부는 상부면과 동일 평면에 있다. 일 실시예에서, 챔버 상부(1110)는 상부 표면(1104)에 대해 만입된다. 상부 표면(1104)은 챔버 상부(1110)를 둘러싸도록 구성된 트로프(1112)를 포함할 수도 있다. 트로프(1112)는 챔버 상부(1110) 및 상부 표면(1104)의 각각에 대해 만입될 수도 있다. 일 실시예에서, 하우징(1102)은 상부 표면(1104) 및 투여 챔버(1122)를 포함하는 단일체형 요소이다. 일 실시예에서, 하우징(1102)은 투여 챔버(1122)를 포함하는 제1 요소 및 상부 표면(1104)을 포함하는 제2 요소를 포함하고, 제1 요소 및 제2 요소는 서로 결합된다.
일 실시예에서, 투여 챔버 하우징(1102)은 압입 끼워맞춤, 용접, 체결구(예컨대, 나사, 맞춤못, 앵커, 히트 스테이크), 접착제 등을 통해 하우징(1102)을 베이스 판(590)(도 5a)에 적어도 부분적으로 고정시키도록 일반적으로 상부 표면(1104)으로부터 이격하여 연장하는 아암(1114)을 포함한다. 하우징(1102)은 전술된 바와 같이 테이프가 스트립으로부터 박리될 때 블리스터 스트립(450)의 백킹 테이프(452)(도 4a에 가장 양호하게 도시되어 있음)와 접촉하도록 구성된 립(1116)을 포함할 수도 있다. 립(1116)과 백킹 테이프(452) 사이의 접촉은 백킹 테이프(452)를 블리스터 스트립(450)으로부터 박리하는 것을 도울 수도 있다. 일 실시예에서, 립(1116)은 백킹 테이프를 절단하는 것을 방지하기 위해 둥근 에지이거나, 백킹 테이프(452)와 립(1116) 사이의 마찰을 감소시킬 수도 있는 비교적 작은 접촉 표면적이 있도록 비교적 작은 반경을 가질 수도 있다. 아암(1114)은 또한 백킹 테이프(452)가 블리스터 스트립(450)으로부터 박리될 때 하우징(1102)에 인가되는 임의의 토크력에 대항할 수도 있다. 일 실시예에서, 아암(1114)은 하부 에지(1118) 및 반경(1120)을 포함한다. 일 실시예에서, 하부 에지(1118) 및 반경(1120)은 블리스터 스트립이 허브(440)와 결합할 때 블리스터 스트립(450)을 안내하기 위한 트랙의 부분이다. 일 실시예에서, 반경(1120)은 일반적으로 허브(440)의 반경을 따르도록 선택된다. 이는 상이한 크기의 블리스터가 흡입기와 함께 사용될 수도 있게 한다.
일부 실시예에서, 투여 챔버 하우징(1102)은 블리스터(130) 및 출구 채널(1182)과 유체 연통하는 내부 통로를 포함한다. 통로는 예를 들어, 블리스터(130)로부터의 제약품이 에어로졸화되어 사용자에게 전달되게 하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 통로는 투여 챔버(1122) 및 터널(1152)을 포함한다. 도 13은 도 12의 라인 13-13을 따른 하우징(1102)의 단면도이다. 일 실시예에서, 투여 챔버(1122)는 예를 들어, 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 블리스터(130)(또는 용기)로부터 제약품 또는 다른 물질을 수용하고 제약품을 출구 채널(1182)을 통해 사용자에게 전달하도록 구성된다.
일 실시예에서, 투여 챔버(1122)는 하부 측벽(1126)을 갖는 제1 부분(1128), 중간 측벽(1138)을 갖는 제2 부분(1130) 및 상부 측벽(1140)을 갖는 제3 부분(1132)을 포함한다. 일 실시예에서, 하부 측벽(1126)은 원통형 부분을 형성하고 상부 측벽(1140)은 원추형 부분을 형성한다. 일 실시예에서, 투여 챔버(1122)는 투여 챔버(1122)의 하부 측벽(1126), 중간 측벽(1138) 및 상부 측벽(1140)의 적어도 일부가 배치(예컨대, 반경방향으로 배치)되는 대칭축(1124)을 포함한다. 따라서, 투여 챔버(1122)는 적어도 하나의 평면에 원형 단면을 포함할 수도 있다. 하부 측벽(1126)은 하우징(1102)의 외부 표면(1134)으로부터 연장하는 수직부를 가질 수도 있다. 일 실시예에서, 하부 측벽(1126)은 하우징(1102)의 외부 표면(1134)으로부터 상부 표면(1104)을 향해 연장한다. 제1 부분(1128), 제2 부분(1130) 및 제3 부분(1132)은 단일체형 요소일 수도 있거나, 또는 함께 결합되어 투여 챔버를 형성하는 하나 이상의 개별 요소를 포함할 수도 있고; 예를 들어, 하부 측벽(1126) 또는 그 부분은 투여 챔버를 형성하도록 중간 측벽(1138) 및 상부 측벽(1140)을 포함하는 요소에 결합될 수도 있다.
일 실시예에서, 하우징(1102)은 하부 측벽(1126)의 하부 부분을 형성하는 크라운(1135)을 포함한다. 크라운(1135)은 일 실시예에서, 하우징(1132)의 하부 표면(1137)(도 13 및 도 16에서 가장 양호하게 도시되어 있음)으로부터 돌출하도록 구성된다. 크라운(1135)은 내부면(1139) 및 외부면(1141)을 포함한다. 내부면(1139) 및/또는 외부면(1141)은 각각 내경 및 외경을 포함하도록 형성된다. 일 실시예에서, 내부면(1139)은 하부 측벽(1126)의 부분과 인접한다. 하부 측벽(1126)은 대체로 직선형 단면으로서 도 13에 도시되어 있지만, 하부 측벽은 또한 곡선형이고, 측벽이 외부 표면(1134)으로부터 이격하여 연장함에 따라 각형성되고, 단차형이거나, 또는 충분한 합성 분사 및 투여량 전달을 제공하는 임의의 다른 형상일 수 있다. 투여 챔버(1122)는 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 하우징(1102)의 외부 표면(1134)으로부터 챔버의 정점(1136)까지 대칭축(1124)을 따라 측정된 바와 같은 높이를 포함한다. 일 실시예에서, 챔버(1110)의 상부(도 12에서 가장 양호하게 도시되어 있음)는 투여 챔버(1122)의 나머지 부분의 벽 두께보다 작은 정점 벽 두께를 포함하는 정점(1136)을 포함한다.
일 실시예에서, 투여 챔버(1122)의 높이는 제1 부분(1128), 제2 부분(1130) 및 제3 부분(1132)의 조합된 높이를 포함한다. 일 실시예에서, 하부 측벽(1126)은 챔버 높이의 10% 내지 75%인 제1 부분 높이를 규정한다. 일 실시예에서, 제1 부분 높이는 챔버 높이의 20% 내지 70%이다. 일 실시예에서, 제1 부분 높이는 챔버 높이의 30% 내지 65%이다. 일 실시예에서, 제1 부분 높이는 챔버 높이의 약 40% 내지 60%이다. 일 실시예에서, 제1 부분 높이는 챔버 높이의 약 50% 내지 55%이다. 일 실시예에서, 제1 부분(1128)의 직경에 대한 투여 챔버(1122)의 높이의 비는 약 0.5 내지 약 0.65이다. 일 실시예에서, 제1 부분(1128)의 직경에 대한 투여 챔버(1122)의 높이의 비는 약 0.55 내지 약 0.6이다. 일 실시예에서, 제1 부분(1128)의 직경에 대한 투여 챔버의 길이의 비는 약 0.4 내지 약 0.75이다. 일 실시예에서, 제2 부분(1130)과 제3 부분(1132)의 조합된 체적에 대한 제1 부분(1128)의 체적의 비는 약 0.8 내지 약 1.3이다.
도 13에 도시되어 있는 예시적인 투여 챔버(1122)는 하부 측벽(1126)에 인접한 중간 측벽(1138)에 의해 규정된 둘레를 갖는 제2 부분(1130)을 포함한다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1138)은 챔버(1122)의 내부에 대해 오목하도록 구성되고 오목부는 투여 챔버(1122)가 도 13에서와 같이 단면에서 볼 때 보여질 수 있는 반경(1133)을 갖는 원호에 의해 형성될 수도 있다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1138)은 챔버(1122)의 내부에 대해 오목하고, 중간 측벽은 챔버의 내부에 중심점을 갖는 반경(1133)을 갖는다. 일 실시예에서, 중간 측벽은 중간 측벽(1138)의 높이를 따라 연속적인 반경(1133)을 포함한다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1138)은 각각 상이한 반경을 갖는 부분(도시되지 않음)을 포함한다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1138)은 챔버(1122)의 내부에 대해 볼록한 제1 반경 및 챔버의 내부에 대해 오목한 제2 반경(도시되지 않음)을 포함한다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1138)은 하부 측벽(1126)으로부터 상부 측벽(1140)으로의 전이부를 포함하는 단차형 부분이다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1138)은 상부 측벽(1140)과 하부 측벽(1126) 사이의 경사진 또는 모따기된 전이부를 포함한다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1138)은 상부 측벽(1140)과 하부 측벽(1126) 사이의 경사부를 포함하고, 경사부는 하부 측벽(1126)에 대해 경사각으로 배치된다.
제3 부분(1132)은 도 13에 도시되어 있는 바와 같이, 원추형 섹션을 형성하도록 축(1124) 둘레로 반경방향으로 배치된 상부 측벽(1140)에 의해 형성된다. 도 13에 도시되어 있는 예시적인 중간 측벽(1138)은 하부 측벽(1126)으로부터 이격하여 연장하는 상부 측벽(1140)으로 전이하도록 구성된다. 일 실시예에서, 상부 측벽(1140)은 챔버 축(1124)에 대해 소정 각도를 이룬다. 일 실시예에서, 상부 측벽(1140)은 중간 측벽(1138)과 정점(1136) 사이에서 연장함에 따라 연속적인 경사부를 갖는다. 일 실시예에서, 상부 측벽(1140)은 축(1124)에 대해 제1 각도의 제1 경사 섹션과 제1 각도와는 상이한 축(1124)에 대한 제2 각도(도시되어 있지 않음)의 제2 섹션을 갖는다. 일 실시예에서, 상부 측벽(1140)은 제1 섹션(1144)으로서, 상부 측벽(1140)을 형성하는 하우징(1102)은 제1 두께를 갖는 것인 제1 섹션(1144), 및 제2 두께를 갖는 제2 섹션(1146)을 포함하고, 제2 두께는 제1 두께보다 작다. 일 실시예에서, 하우징(1102)의 상부 표면(1104) 내의 트로프(1112)는 제1 섹션(1144)과 제2 섹션(1146) 사이의 경계를 포함한다.
도 13을 계속 참조하면, 상부 측벽(1140)의 부분은 하우징(1102)의 상부 표면(1104)을 넘어 연장한다. 일 실시예에서, 정점(1136)은 상부 표면(1104)을 넘어 연장하는 상부 측벽(1140)의 부분이다. 달리 말하면, 챔버 상부(1110)(도 12에 가장 양호하게 도시되어 있음)는 점(1136)에 수렴하는 정점을 포함한다. 챔버 상부(1110)는 도 13에서 바람직한 원추형 형상을 갖는 것으로 도시되어 있지만, 챔버 상부는 원하는 바에 따라 대안 형상을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 정점(1136)을 포함하는 상부 측벽(1140)의 부분은 정점(1136)의 길이를 따라 균일한 두께를 갖는다.
하나 이상의 개구(1148)는 투여 챔버(1122)와 출구 채널(1182) 사이에 유체 연통을 제공하기 위해 상부 측벽(1140)을 통해 연장하도록 구성된다. 바람직하게는, 적어도 개구(들)를 둘러싸는 정점의 영역은 US 7,318,434호에 설명된 합성 분사에 대한 이하의 파라미터를 만족시키는 데: 1) 각각의 개구의 종횡비, 즉 통로의 길이 대 단면 또는 직경이 바람직하게는 적어도 0.5이고, 바람직하게는 약 1 이상이다. 일부 실시예에서, 이 종횡비는 통로 내에서 전후로 이동하는 가스의 질량이 개별의 잘 형성된 공기의 슬러그로서 생성되는 것을 보장하는 것을 돕고; 2) 가스가 통로를 통해 전후로 이동하는 거리는 바람직하게는 통로의 단면 또는 직경의 약 2배보다 크다. 이는 생성된 소용돌이에 의해 탈응집된 건조 분말이 가스가 통로를 통해 되돌아가기 전에 소용돌이의 존재를 피할 수 있는 기회를 갖는 것을 보장하는 것을 돕는다.
일 실시예에서, 정점(1136)을 포함하는 상부 측벽(1140)의 부분은 테이퍼진 두께를 갖는다. 예를 들어, 상부 측벽(1140)은 트로프(1112)에 인접한 부분에 대한 제1 두께 및 정점(1136)의 팁에서의 부분에 대한 제2 두께(제1 두께와는 상이함)를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 제1 두께는 제2 두께보다 크다. 일 실시예에서, 제1 두께는 제2 두께보다 작다. 일 실시예에서, 상부 측벽(1140)은 제1 두께와 제2 두께 사이에서 단차형이거나 또는 급격하게 변할 수도 있다. 일 실시예에서, 상부 측벽(1140)은 제1 두께와 제2 두께 사이에서 점차적으로 전이한다. 일 실시예에서, 정점(1136)은 중간 측벽(1138)의 반경(1133)보다 작은 정점의 피크에 곡률 반경(1151)을 갖는다.
하나 이상의 개구(1148)는 투여 챔버(1122)와 출구 채널(1182) 사이에 유체 연통을 제공하기 위해 상부 측벽(1140)을 통해 연장하도록 구성된다. 일 실시예에서, 개구(1148)는 챔버(1122)의 축(1124) 상에 그 중심과 약 0.5 ㎜ 내지 약 1.0 ㎜의 반경을 갖는 원(도시되어 있지 않음) 상에 등거리로 이격된 중심점을 각각 갖는다. 일 실시예에서, 챔버(1122)는 단일 개구(1148)를 포함한다. 일 실시예에서, 투여 챔버(1122)는 4개의 개구(1148)를 포함한다. 일 실시예에서, 개구(1148)는 축(1124) 둘레로 비대칭으로 위치된다. 일 실시예에서, 개구(1148) 중 하나는 축(1124) 상에 위치된다. 일 실시예에서, 개구(1148)는 약 0.019 인치(0.48 ㎜) ± 0.012 인치(0.30 ㎜), 바람직하게는 약 0.015(0.38 ㎜) 내지 약 0.03 인치(0.76 ㎜)의 직경을 갖는다. 일 실시예에서, 각각의 개구(1148)는 그 자신의 개구 대칭축(1150) 둘레로 배치된 개구 측벽을 갖는다. 일 실시예에서, 개구(1148) 중 적어도 하나는 투여 챔버(1122)의 축(1124)을 횡단하는 개구 대칭축(1150)을 갖는다. 일 실시예에서, 개구(1148) 중 적어도 하나의 개구 축(1150)은 상부 측벽(1140)에 수직이다. 일 실시예에서, 투여 챔버(1122)는 축(1150)을 각각 갖는 하나 초과의 개구(1148)를 포함하는 데, 이들 개구는 모두 서로 평행하고, 하나가 다른 하나에 평행하지 않고, 그 각각이 상부 측벽(1140)의 표면에 수직이고, 그리고/또는 하나가 챔버 축(1124)에 평행할 수도 있다. 일 실시예에서, 개구(1148)의 직경은 정점(1136)의 개구의 수에 의해 영향을 받을 수도 있다. 예를 들어, 2개의 개구(1148)를 갖는 챔버(1122)는 4개의 개구를 갖는 챔버보다 더 큰 개구 직경을 가질 수도 있어, 투여 챔버가 개구의 수에 관계 없이 일정한 총 개구 표면적을 갖게 된다. 개구(1148)는 이들이 에어로졸화된 제약품이 통과하는 것을 허용하면, 임의의 원하는 형상(예컨대, 원형, 타원형, 직사각형 등)을 갖도록 구성된다. 일 실시예에서, 개구(1148)는 제약품이 사용자의 폐로 통과하는 것을 허용하는 크기인 것을 보장하도록 선택되는 크기를 갖는다.
도 13을 계속 참조하면, 하우징(1102)의 일 실시예는 투여 챔버(1122)와 블리스터(130)(도 11에서 가장 양호하게 도시되어 있음) 또는 하우징(1102) 외부에 위치된 다른 재료 소스 사이에 유체 연통을 위한 통로를 제공하도록 구성된 터널(1152)을 포함한다. 터널(1152)은 상부 터널 벽(1154) 및 하부 터널 벽(1156)을 포함하도록 구성된다. 일 실시예에서, 터널(1152)의 단면 형상은 원형이다. 일 실시예에서, 터널(1152)의 단면 형상은 정사각형, 타원형, 직사각형, 임의의 다각형 등이다. 일 실시예에서, 터널(1152)은 하부 측벽(1126)을 통해 연장하고, 하부 측벽(1126)에 일반적으로 수직이어서, 상부 터널 벽(1154) 및 하부 터널 벽(1156)은 일반적으로 동일한 길이를 갖게 된다.
일 실시예에서, 터널(1152)의 축(1158)은 챔버 축(1124)에 대해 비스듬하다. 일 실시예에서, 터널(1152)은 챔버(1122)의 상부 측벽(1140)을 통해 연장한다. 일 실시예에서, 터널 축(1158)은 챔버 축(1124)에 대해 비스듬하고, 상부 터널 벽(1154)은 상부 측벽(1140)과 교차하고, 하부 터널 벽(1156)은 중간 측벽(1138) 또는 하부 측벽(1126)과 교차하여 상부 표면(1156) 및 하부 터널 벽(1156)의 길이가 서로 상이하게 되고 바로 인접한 내부 챔버 표면에 대한 상부 터널 벽(1154)의 각도(1160)는 인접한 내부 챔버 표면에 대한 하부 터널 벽(1156)의 각도(1162)와 상이하게 된다. 일 실시예에서, 상부 터널 벽(1154) 및 하부 터널 벽(1156)은 터널 축(1158) 둘레에 균일하게 반경방향으로 배치된다. 일 실시예에서, 상부 터널 벽(1154) 및 하부 터널 벽(1156)은 대체로 서로 평행하다. 일 실시예에서, 상부 터널 벽(1154) 및 하부 터널 벽(1156)은 터널 축(1158)을 향해 수렴한다. 일 실시예에서, 상부 터널 벽(1154)과 하부 터널 벽(1156) 중 하나는 일반적으로 직선형이고, 상부 터널 벽(1154)과 하부 터널 벽(1156) 중 다른 하나는 직선형이 아니다(예컨대, 곡선형, 단차형, 굴곡형). 일 실시예에서, 터널 축(1158)은 직선형이다. 일 실시예에서, 터널 축(1158)은 굴곡부, 곡선 등을 포함한다.
일 실시예에서, 터널(1152)의 평균 직경에 대한 상부 터널 벽(1154)의 길이의 비는 약 4 내지 약 7.5이다. 일 실시예에서, 터널(1152)의 중간 길이에 대한 상부 터널 벽(1154)의 길이의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일 실시예에서, 터널(1152)의 중간 길이에 대한 하부 터널 벽(1156)의 길이의 비는 약 1.25 내지 약 3이다. 일 실시예에서, 챔버(1122)의 직경에 대한 터널(1152)의 직경의 비는 약 0.2 내지 약 0.4이다. 일 실시예에서, 터널 축(1158)과 챔버 축(1124) 사이의 각도(1164)는 약 100° 내지 약 150°이다. 일 실시예에서, 각도(1164)는 약 100° 내지 약 140°이다. 일 실시예에서, 각도(1164)는 약 100° 내지 약 130°이다. 일 실시예에서, 각도(1164)는 약 20°이다. 일 실시예에서, 하부 터널 벽(1156)은 측벽(1126)과 중간 측벽(1138)의 교차점에 위치된다. 일 실시예에서, 하부 터널 벽(1156)은 중간 측벽(1138)과 상부 측벽(1140)의 교차점에 위치된다. 일 실시예에서, 하부 터널 벽(1156)과 하우징(1102)의 외부 표면(1134) 사이의 길이는 상부 터널 벽(1154)의 투여 챔버(1124) 내로의 입구점과 정점(1136) 사이의 거리보다 크다. 일 실시예에서, 터널 축(1158)은 블리스터면(1168)(도 1h에 가장 양호하게 도시되어 있음)을 포함하는 평면에 대해 비스듬하다. 일 실시예에서, 상부 터널 벽(1154)은 상부 터널 벽 평면을 형성하고, 하부 터널 벽(1156)은 하부 터널 벽면을 형성하고, 상부 터널 벽 평면 및 하부 터널 벽 평면 각각의 연장부는 투여 챔버(1122)의 외부에서 교차한다.
투여 챔버 하우징(1102)은 투여 챔버(1122)를 통한 에어로졸화된 제약품의 유동 및 공기 유동 도관(1195)의 적어도 일부를 통한 공기의 유동을 촉진시키면서 공기 유동 도관의 표면 상의 제약품의 침전물을 감소시키거나 제거하는 재료로부터 제조된다. 일 실시예에서, 하우징(1102)은 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS)으로 형성된다. 하우징(1102)은 미국 미네소타주 위노나 소재의 RTP Company에 의해 제조된 Permastat와 같은 정전 방지 첨가제 또는 코팅을 포함할 수도 있다. 다른 실시예에서, 하우징(1102)은 PVC, 마일라, ABS, 스테인리스강 또는 블리스터 스트립 내의 약제품과의 반응을 회피할 수 있는 임의의 다른 재료로부터 제조된다. 일 실시예에서, 하우징(1102)은 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 트랜스듀서(150)로부터 블리스터 스트립(131)으로 진동을 전달한다. 하우징(1102)은 단일 재료로부터 제조될 수도 있거나 또는 상이한 부분이 상이한 재료로부터 제조될 수도 있다. 예를 들어, 투여 챔버(1122)의 하부 측벽(1126), 중간 측벽(1138) 및 상부 측벽(1140)은 제1 재료를 포함할 수도 있고 하우징(1102)의 상부 표면(1104)은 제2 재료를 포함할 수도 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 멤브레인이 투여 챔버에 부착되고 챔버를 진동 요소에 결합한다. 본 명세서에 사용될 때, 멤브레인은 바람직하게는 트랜스듀서의 면과 투여 챔버의 내부 사이에 배치되는(예컨대, 격벽으로서) 재료의 시트이고, 재료의 시트는 바람직하게 유연하다. 멤브레인은 바람직하게는 이하의 기준: 생체 적합성; 진동을 적절한 레벨의 음향 활동도로 효과적으로 변환하는 유연한 재료; 손상에 대한 강건성; 투여 챔버 재료에 대한 신뢰성 있는 접착; 및 적절한 열팽창 계수를 갖는 것을 충족시킨다. 바람직하게는, 멤브레인은 흡입기의 의도된 수명 전체에 걸쳐 예상되는 환경 조건 하에서 장력 및 접착력을 유지할 수 있고, 투여 챔버 음향 공진에 효과적인 진동 전달을 제공하면서 평활하고 편평한 상태를 유지한다. 전반적으로, 멤브레인의 재료와 장력은 합성 분사 및 전달된 투여량 균일성의 신속 개시가 달성될 수 있도록 트랜스듀서로부터 투여 챔버로의 에너지 전달을 최적화해야 한다.
일 실시예에 따르면, 흡입기는 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성되는 것인, 트랜스듀서; 및 투여 챔버와 트랜스듀서 사이의 멤브레인으로서, 멤브레인은 투여 챔버 개구를 가로질러 신장되어 투여 챔버에 부착되는 것인, 멤브레인을 포함하고; 디바이스는 트랜스듀서가 활성화될 때 사용자에게 에어로졸화된 약제를 전달하기 위해 합성 제트를 생성한다.
다른 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 건조 분말 약제를 수납하도록 구성된 내부를 포함하는 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 투여 챔버와 트랜스듀서는 투여 챔버가 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 구성되도록 음향 공진형인 것인, 트랜스듀서; 및 투여 챔버와 트랜스듀서 사이의 멤브레인으로서, 멤브레인은 투여 챔버 개구를 가로질러 신장되고(그리고 바람직하게는 투여 챔버에 부착됨), 멤브레인은 두께를 갖는 재료로 구성되는 것인, 멤브레인을 포함한다. 본 실시예에 따르면, 멤브레인 재료 및 두께는 분말의 탈응집 및/또는 전달에 영향을 미친다. 예를 들어, 합성 분사의 개시 속도, 최대 합성 분사, 버스트 당 전달된 투여량, 총 전달된 투여량 및 공기 역학적 입자 크기 분포 중 하나 이상은 멤브레인 재료 또는 두께의 변화에 의해 영향을 받을 수도 있다. 바람직하게는, 멤브레인 재료 및 그 두께는, 트랜스듀서, 투여 챔버 및 멤브레인의 조합된 음향 공진이 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어 약 6 ㎛ 이하 이내의 MMAD를 갖고, 바람직하게는 본 명세서에 설명된 범위, 예를 들어, 적어도 30% 이내의 미세 입자 분율을 갖는 건조 분말 약제의 에어로졸화 및 전달을 유발하기에 충분하도록 선택된다. 최대 합성 분사는 바람직하게는 본 명세서에 설명된 바람직한 시간의 범위 이내에서, 예를 들어 트랜스듀서 활성화의 시작으로부터 약 500 ms 이하 이내에 달성된다.
일 실시예에 따르면, 멤브레인은 적어도 30 ㎫, 더 바람직하게는 적어도 40 ㎫, 또는 적어도 50 ㎫, 또는 적어도 60 ㎫, 또는 적어도 70 ㎫, 또는 적어도 80 ㎫, 또는 적어도 90 ㎫, 또는 적어도 100 ㎫, 또는 적어도 120 ㎫, 또는 적어도 150 ㎫, 또는 적어도 200 ㎫; 예를 들어 약 30 ㎫ 내지 약 200 ㎫, 또는 약 40 ㎫ 내지 약 200 ㎫의 인장 강도(MD 또는 기계 방향)를 갖는다. 일 실시예에 따르면, 멤브레인은 7.0 ㎬ 이하, 또는 6.0 ㎬ 이하, 또는 5.0 ㎬ 이하; 예를 들어, 약 1.0 ㎬ 내지 약 7.0 ㎬, 또는 약 1.0 ㎬ 내지 약 6.0 ㎬의 인장 탄성률을 갖는다. 일 실시예에 따르면, 멤브레인은 적어도 50%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 100%의 항복 인장 연신율(MD 또는 기계 방향); 예를 들어, 약 50% 내지 약 300% 연신율, 또는 약 75% 내지 약 300%의 항복 연신율, 또는 약 100% 내지 약 300% 항복 연신율을 갖는다. 일 실시예에 따르면, 멤브레인은 120 ppm/℃ 미만, 또는 100 ppm/℃ 미만, 또는 90 ppm/℃ 미만, 또는 80 ppm/℃ 미만, 또는 70 ppm/℃ 미만; 예를 들어, 약 10 ppm/℃ 내지 약 100 ppm/℃, 또는 약 10 ppm/℃ 내지 약 90 ppm/℃, 또는 약 10 ppm/℃ 내지 약 80 ppm/℃ 또는 약 10 ppm/℃ 내지 약 70 ppm/℃의 열팽창 계수(CTE)를 갖는다. 일 실시예에 따르면, 멤브레인은 적어도 60℃, 또는 적어도 70℃, 또는 적어도 80℃, 또는 적어도 90℃, 또는 적어도 100℃; 예를 들어, 약 50℃ 내지 약 250℃, 또는 약 60℃ 내지 약 250℃, 또는 약 60℃ 내지 약 200℃, 또는 약 60℃ 내지 약 175℃의 Tg(유리 전이 온도)를 갖는다.
일 실시예에 따르면, 멤브레인은 이하의 특성: 적어도 30 ㎫의 인장 강도(MD), 7.0 ㎬ 이하의 인장 탄성률, 적어도 50%의 인장 연신률(MD), 100 ppm/℃ 미만의 CTE 및 적어도 60℃의 Tg 중 하나 이상을 갖는다. 이러한 재료의 비한정적인 예는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)(예컨대, Mylar® 813), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK)(예컨대, APTIV® 2000-050), 폴리카보네이트(예컨대, LEXAN® SD8B14), 폴리설폰(예컨대, Udel®), 폴리에테르이미드(ULTEM®), 폴리비닐리덴 플루오라이드(예컨대, KYNAR®) 및 폴리비닐 클로라이드를 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 멤브레인은 이하의 특성: 적어도 40 ㎫의 인장 강도(MD), 6.0 ㎬ 이하의 인장 탄성률, 적어도 75%의 인장 연신률(MD), 100 ppm/℃ 미만의 CTE 및 적어도 70℃의 Tg 중 하나 이상을 갖는다. 바람직하게는, 멤브레인은 투여 챔버에 열 밀봉이 가능한 재료이다. 일 실시예에서, 멤브레인은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)(예컨대, Mylar® 813), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK)(예컨대, APTIV® 2000-050), 폴리카보네이트(예컨대, LEXAN® SD8B14), 폴리설폰(예컨대, Udel®), 폴리에테르이미드(예컨대, ULTEM®), 폴리비닐리덴 플루오라이드(예컨대, KYNAR®), 폴리비닐 클로라이드 또는 여기에 설명된 특성(예컨대, 인장 강도, 인장 탄성률, 인장 연신율, CTE, Tg 등) 중 하나 이상을 갖는 유사한 재료로부터 제조된다.
일 실시예에 따르면, 멤브레인은 약 0.15 N/mm 내지 약 1.0 N/mm, 또는 0.2 N/mm 내지 약 1.0 N/mm, 또는 약 0.2 N/mm 내지 약 0.8 N/mm 또는 약 0.2 N/mm 내지 약 6 N/mm(투여 챔버로 조립될 때 측정된 바와 같은)의 인장력 하에 있다. 일 실시예에 따르면, 멤브레인은 약 30 um 내지 약 150 um, 또는 약 40 um 내지 약 100 um, 또는 약 40 um 내지 약 70 um, 또는 약 40 um 내지 약 60 um, 또는 약 50 um 내지 약 80 um의 두께를 갖는다. 일 실시예에 따르면, 멤브레인 재료는 PET, 폴리카보네이트 및 PEEK 중 적어도 하나로부터 선택된다. 다른 실시예에 따르면, 멤브레인 재료는 PET 및 폴리카보네이트 중 적어도 하나로부터 선택된다. 일 실시예에 따르면, 멤브레인은 챔버 높이의 약 0.38% 내지 약 0.43%인 멤브레인 두께를 갖는다. 멤브레인의 실시예는 도면을 참조하여 이하에 더 상세히 설명된다.
일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 하우징에 결합되고, 트랜스듀서(150)가 활성화될 때 멤브레인이 진동하도록 투여 챔버(1122)에 대한 개구를 덮는다. 이제 도 14 내지 도 15를 참조하면, 멤브레인(1166)(또는 필름)이 도시되어 있다. 멤브레인(1166)은, 멤브레인(1166)이 투여 챔버(1122)의 개방 단부(1170)(도 16에 가장 양호하게 도시되어 있음)를 덮도록 하우징(1102)의 외부 표면(1134)에 결합되도록 구성된다. 멤브레인(1166)은 접착제, 용접, 앵커 등을 통해 하우징(1102)에 결합되도록 구성된다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은, 멤브레인이 개방 단부를 완전히 덮도록 투여 챔버(1122)의 개방 단부(1170)와 유사하게 형성된다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 도 15에 도시되어 있는 바와 같이 균일한 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)의 일부 부분은 다른 부분보다 두껍거나 얇다. 일 실시예에서, 예를 들어, 멤브레인(1166)의 외부 영역(1165)은 내부 영역(1167)보다 두껍다. 일 실시예에서, 외부 영역(1165)은 내부 영역(1167)보다 얇다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 외부 영역(1165) 및 내부 영역(1167) 중 더 두꺼운 것으로부터 외부 영역(1165) 및 내부 영역(1167)의 더 얇은 것으로 테이퍼진다. 일 실시예에서, 하나의 영역이 다른 영역보다 두꺼울 때 외부 영역(1165)과 내부 영역(1167) 사이의 전이부는 단차형이다.
일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 트랜스듀서가 진동할 때 트랜스듀서와 멤브레인 사이의 효율적인 에너지 커플링을 촉진시키기 위해 투여 챔버 개구를 가로질러 신장되게 하는 재료로부터 제조된다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)(예컨대, Mylar® 813), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK)(예컨대, APTIV® 2000-050), 폴리카보네이트(예, LEXAN® SD8B 14), 폴리설폰(예컨대, Udel®), 폴리에테르이미드(예컨대, ULTEM®), 폴리비닐리덴 플루오라이드(예컨대, KYNAR®), 폴리비닐 클로라이드 또는 멤브레인이 개방 단부(1170)의 적어도 일부를 가로질러 신장될 수 있으면 유사한 재료 중 하나로부터 제조된다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 초기에 개방 단부(1170)를 가로질러 신장될 때 인장 하중하에 있다. 일 실시예에서, 장력은 약 0.17 내지 약 1.09 N/mm이다. 일 실시예에서, 흡입기(100)가 사용중이 아닐 때 장력은 약 0.17 N/mm 내지 약 1.09 N/mm이다. 장력 값은 멤브레인(1166)의 재료 또는 두께에 적어도 부분적으로 기초하여 선택될 수도 있다. 예를 들어, 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 장력은 멤브레인 재료 및 선택된 재료 및 장력을 갖는 멤브레인의 최종 공진 주파수에 기초하여 선택될 수도 있어, 멤브레인의 공진 주파수가 트랜스듀서(150)의 공진 주파수에 근사하게 된다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 불투명하다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 반투명 또는 반-투명성이다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 동일하거나 상이한 재료의 하나 초과의 층을 포함한다.
멤브레인(1166)은 바람직하게는 크라운(1135)에 결합되도록 구성된다. 멤브레인(1166)과 크라운(1135) 사이의 박리 강도는 멤브레인이 진동될 때 선택된 사용 횟수 후에 멤브레인(1166)이 크라운(1135)으로부터 분리되지 않는 것을 보장하도록 선택될 수도 있다. 박리 강도는 또한 멤브레인(1166)과 크라운(1135) 사이의 투여 챔버(1122)에 공기가 유입되거나 빠져나올 가능성을 감소시키도록 선택될 수도 있다. 박리 강도는 일 실시예에서 약 75 g 내지 약 250 g으로 구성된다. 일 실시예에서, 요소 사이의 결합을 개선시키기 위해 결합 전에 크라운에 결합된 멤브레인의 부분이 처리된다(예컨대, 화학적 에칭, 물리적 스코어링). 일 실시예에서, 멤브레인(1166)의 외부 영역(1165)은 내부 영역(1167)보다 두껍고, 외부 영역(1165)은 멤브레인(1166)을 크라운(1135)에 결합하기 전에 처리된다(예컨대, 화학적 에칭, 물리적 스코어링). 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은, 멤브레인이 크라운(1135)과 동일한 외경을 갖도록 제 위치에서 크라운(1135)에 고정되고 트리밍되는 시트를 포함한다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 에지 주위에 감겨져 크라운(1135)의 측면에 고정된다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 멤브레인 유효 영역(1171)을 포함한다. 도 16에 도시되어 있는 실시예에서, 멤브레인 유효 영역(1171)은, 멤브레인 유효 영역이 크라운(1135)과 접촉하지 않고 이동(또는 진동)할 수 있도록 하는 투여 챔버(1122)의 개방 단부(1170) 위의 크라운(1135)의 내부 표면(1139)의 내부의 멤브레인(1166)의 부분이다. 일 실시예에서, 멤브레인 두께는 챔버 높이의 약 0.1% 내지 약 1%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.8%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.2% 내지 약 1%, 또는 약 0.2% 내지 약 0.8% 약 0.2% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.38% 내지 약 0.43%이다.
일 실시예에 따르면, 멤브레인 재료는 약 10 ㎛ 내지 약 40 ㎛의 두께를 갖는 PET 재료; 또는 약 20 ㎛ 내지 약 60 ㎛의 두께를 갖는 폴리카보네이트 재료이고, 재료는 접착제(예컨대, Loctite® 4310)로 투여 챔버에 열 밀봉된다. 예를 들어, 예를 들어, 예 9에서 입증되는 바와 같이, 약 23 ± 10 ㎛의 공칭 두께를 갖는 PET 재료(Mylar® 813) 또는 약 50 ± 15 ㎛의 공칭 두께를 갖는 폴리카보네이트 재료(LEXAN® Sabic SD8B 14)가 최적의 합성 분사(예컨대, 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 적어도 0.5 V의 최대 합성 분사) 및 투여량 전달을 가능하게 하는 것으로 발견되었다.
흡입기(100)의 전방부(101)는 일부 실시예에서 트랜스듀서(150) 및 후방부(102)의 대응 기어와의 상호 작용을 위해 블리스터 전진 기구의 기어 및 투여 챔버를 노출시키는 진입로를 포함하는 후방 커버를 포함한다. 이제 도 17을 참조하면, 흡입기(100)의 전방부(101)의 격리된 후면도가 도시되어 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 전방부(101)는 흡입기의 교체 가능한 구성요소(또한 제거 가능한 카트리지라 칭함)이다. 전방부(101)는 투여 챔버(1122)와 정렬된 통로(1172)를 갖는 후방 커버(1174)를 포함하도록 구성된다. 통로(1172)는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 흡입기(100)가 조립될 때 멤브레인(1166) 및 트랜스듀서(150)가 서로 인접하거나 서로 접촉하게 한다. 일 실시예에서, 하우징(1102)의 크라운(1135)은 부분적으로 통로(1172) 내로 연장된다(도 18에 가장 양호하게 도시되어 있음). 후방 커버(1174)는 블리스터 스트립 전진 기구의 섹터 기어(441) 및 스풀 기어(461)를 위한 진입로(1176)를 포함하도록 구성된다. 일 실시예에서, 조립될 때, 크라운(1135)은 후방 커버(1174)의 후방 표면(1178)으로부터 만입된다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 후방 표면(1178)으로부터 약 0.5 내지 약 1.5 ㎜ 만입된다.
특정 실시예, 특히 블리스터 스트립을 채용하는 이들 실시예에 따르면, 흡입기의 구성요소의 상대적인 위치 설정(예컨대, 진동 요소, 투여 챔버, 공기 입구 및 출구에 대한 블리스터) 및 공기 유동 도관의 형상 및 위치 설정은 종래의 건조 분말 전달 디바이스의 것들과 다르다. 예를 들어, 다수의 디바이스에서 약물 용기(캡슐 또는 블리스터)는 진동 요소 전방에, 일부 경우에 진동 요소와 직접 접촉하여 배치되어, 진동 에너지가 진동 요소로부터 약물 용기로 그 사이에 어떠한 구조체도 갖지 않고 직접 전달되게 되었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,026,809호 및 제6,142,146호 참조. 종래 기술의 디바이스와는 달리, 본 발명의 실시예에 따르면, 약물 용기(예컨대, 블리스터)는 진동 요소의 바로 전방에 있지 않고; 대신에, 흡입기는 진동 요소와 용기 사이에 위치된 투여 챔버를 포함한다. 예를 들어, 흡입기는 블리스터 축을 중심으로 배치된 블리스터; 챔버 축을 중심으로 배치된 투여 챔버; 및 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성되는 것인, 트랜스듀서를 포함하고; 블리스터가 투여 위치에 있을 때 챔버 축은 블리스터 축에 대해 횡단한다. 바람직하게는, 이들 구성요소의 상대 위치는 출구에 대해 약 90°의 공기 흡입구를 갖는 대상에게 굴뚝형의 공기 유동 도관 출구를 제공한다. 이는 출구가 블리스터 축과 대략 동일한 축 상에 있거나, 블리스터 축에 대해 동축 또는 약간의 각도로 있는 횡단 유동 유형의 공기 유동 도관에 대조적이다.
실시예에 따르면, 건조 분말 약제 전달 디바이스는 블리스터 축을 중심으로 배치된 블리스터; 블리스터로부터 건조 분말 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버로서, 챔버는 챔버 축을 중심으로 배치되는 것인, 투여 챔버; 상기 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 상기 투여 챔버와 상기 트랜스듀서는 상기 투여 챔버가 상기 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 구성되도록 음향 공진형인 것인, 트랜스듀서; 투여 챔버와 유체 연통하고, 출구 채널 축을 중심으로 배치되는 출구 채널; 및 터널 중간 축을 중심으로 배치되고, 투여 챔버 및 블리스터와 유체 연통하여, 트랜스듀서가 활성화될 때 블리스터로부터의 건조 분말 약제가 터널을 통해 투여 챔버 내로 이동할 수 있게 하는 터널을 포함하고; 출구 채널 축 및 챔버 축은 실질적으로 평행하고, 챔버 축 및 출구 채널 축은 블리스터 축을 횡단하고, 터널 중간 축은 블리스터 축에 대해 비스듬하고 챔버 축 및 출구 채널 축을 횡단한다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기 구성요소의 상대적인 위치 설정은 이하의 목적: 광범위한 평시 호흡 패턴에 걸쳐 수용 가능한 에어로졸 성능의 전달; 환자에게 편안하고 반복 가능한 유동 저항; 호흡 센서에 대한 액세스의 제공; 공기 유동 도관 표면 상의 약물 제형의 최소 축적; 및 약물 제형 침착을 초래할 수 있는 공기 유동 정체 영역의 최소 영역을 달성하는 것을 돕는다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 약제 전달 장치(또는 흡입기)는 블리스터 축을 중심으로 배치된 블리스터; 블리스터로부터 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버로서, 챔버는 챔버 축을 중심으로 배치되는 것인, 투여 챔버; 및 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성되는 것인, 트랜스듀서를 포함하고; 블리스터가 투여 위치에 있을 때 챔버 축은 블리스터 축에 대해 횡단한다. 바람직한 실시예에 따르면, 블리스터는 블리스터 스트립을 따라 배열되고 블리스터 스트립은 트랜스듀서와 직접 물리적으로 접촉하지 않는 데, 즉, 블리스터 스트립은 트랜스듀서면에 접촉하지 않는다. 이 물리적 접촉의 결여에도 불구하고, 분말은 블리스터로부터 에어로졸화될 수도 있고; 기계적 진동 및 음향 공진이 트랜스듀서로부터 투여 챔버로 블리스터로 효과적으로 전달되기 때문에 에어로졸화가 발생하는 것으로 고려된다. 이 배열은 블리스터 스트립이 진동 요소와 물리적으로 접촉하는 다수의 종래 기술의 디바이스에 대조적이다.
일 실시예에 따르면, 챔버는 챔버 축이 대칭축이 되도록 챔버 축을 중심으로 배치된 측벽을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 블리스터는 블리스터 축이 대칭축이 되도록 블리스터 축을 중심으로 배치된 블리스터 측벽을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 블리스터는 블리스터 개구를 둘러싸는 림을 포함하고, 블리스터 림은 트랜스듀서가 활성화되기 전에 트랜스듀서로부터 이격되는 데, 예를 들어 트랜스듀서로부터 약 2 ㎜ 내지 약 5 ㎜ 이격된다.
일 실시예에 따르면, 디바이스는 출구 채널 축을 중심으로 배치된 출구 채널을 더 포함하고, 투여 챔버로부터의 에어로졸화된 약제는 출구 채널을 통해 사용자에게 전달된다. 바람직하게는, 출구 채널 축과 투여 챔버 축은 평행하다. 바람직하게는, 트랜스듀서는 트랜스듀서 대칭축을 중심으로 배치되고, 투여 챔버 축과 트랜스듀서 대칭축은 동축이다.
일 실시예에 따르면, 디바이스는 터널 중간 축을 중심으로 배치되고 투여 챔버 및 블리스터와 유체 연통하여, 트랜스듀서가 활성화될 때 블리스터로부터의 약제가 터널을 통해 투여 챔버 내로 이동하게 하는 터널을 더 포함하고; 터널 중간 축은 블리스터 축에 대해 비스듬하다. 바람직하게는, 터널 중간 축은 챔버 축을 횡단한다.
일 실시예에 따르면, 터널은 상부 벽 및 하부 벽을 포함하고, 터널은 (a) 약 4 내지 약 7.5의 상부벽 길이 대 하부벽 길이비, (b) 약 1.5 내지 약 3의 상부벽 길이 대 중간 길이비, (c) 약 1.25 내지 약 3의 중간 길이 대 하부벽 길이비 중 적어도 하나를 포함하도록 구성된다. 바람직하게는, 투여 챔버 직경에 대한 터널 입구 직경의 비는 약 0.2 내지 약 0.4이다.
본 발명의 흡입기는, 바람직하게는 공기 입구(사용자가 디바이스를 통해 흡입할 때 공기가 공기 유동 도관 내로 흡입되는 개구)로부터 출구(건조 분말 약제와 혼입된 공기가 흡입기의 마우스피스를 빠져나가는 개구)로 연장하는 공기 유동 도관(용어 "유동 채널"과 상호 교환가능하게 사용됨)을 포함한다. 공기 유동 도관(1195), 공기 입구(1191) 및 마우스피스(1216)의 부분으로서 출구의 실시예가 도 18에 도시되어 있다. 공기 유동 도관의 크기와 형상은 원하는 유동 저항(예컨대, COPD를 갖는 환자에게 적합함)을 달성하고, 흡입기 내의 에어로졸 엔진의 위치를 수용하고, 건조 분말의 유동을 방해하지 않는 투여 챔버로부터 출구까지의 유로를 제공하도록 설계된다. 공기 유동 도관에 의해 제공되는 유동 저항은 바람직하게는 흡입이 곤란한 환자(예, COPD 환자, 낭성 섬유증 환자 등)에 편안하도록 충분히 낮지만 유동 센서에 의해 검출 가능하도록 충분히 높다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 흡입기는 디바이스를 통한 흡입을 낮은 유량으로 검출할 수 있고, 검출된 흡입에 응답하여 건조 분말을 에어로졸화하는 에어로졸 엔진에 신호를 송신하는 유동 센서를 포함하기 때문에 수동 디바이스가 아니다. 따라서, 사용자는 투여량 전달을 트리거링하고 분말을 탈응집(예컨대, 난류를 생성함으로써)하기 위해 높은 흡기량(예컨대, 강력하게 흡입하기 위해)을 생성하거나 디바이스를 통해 느리고 깊은 흡입을 사용할 필요가 없지만, 휴식시의 정상 호흡보다 더 느리고, 더 깊고, 더 빠르거나 더 강한 흡입을 포함하는 여분의 노력을 가하지 않고 평시 흡입, 즉 정상 흡입을 통해 호흡한다. 이는 투여량 전달을 트리거링하고 약물을 효과적으로 탈응집하여 최적 크기의 미립자를 생성하기 위해, 종종 저항이 감소함에 따라 증가된 흡기 유량을 필요로 하거나 느리고 깊은 흡입을 필요로 하는 통상적인 DPI와는 대조적이다(예컨대, US 6,116,237호; Roberto W Dal Negro, Multidisciplinary Respiratory Medicine, 2015, 10:13; 및 Tiddens, HA, et al., Journal of Aerosol Medicine, 19:4, 2006, pp.456-465).
예시적인 실시예에 따르면, 공기 유동 도관은 약 30 리터/min(LPM)의 유량에서, 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.060 cmH2O0.5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0.5/LPM의 유동 저항을 제공한다.
실시예에 따르면, 공기 유동 도관은 공기 유동 도관의 나머지의 단면적(들)보다 상당히 작은 단면적을 갖고, 유동 저항을 제공하는 수축 섹션(1400)을 갖는다. 수축 섹션(1400)의 실시예가 도 18 및 도 37에 도시되어 있는 데, 여기서 공기 유동의 일반적인 방향이 화살표(1403)로 도시되어 있고, 공기는 상류(예컨대, 입구)로부터 하류(예컨대, 출구)로의 방향으로 유동한다. 예를 들어, 수축 섹션(1400)은 공기 유동 도관 내로 연장되어 좁은 단면 영역을 생성하는 적어도 하나의 레지(1194) 또는 적어도 하나의 돌기에 의해 형성될 수도 있다[예를 들어, 도 37에 도시되어 있는 바와 같이 하나의 레지, 또는 대안적으로 수축 섹션(1400)을 생성하기 위해 공기 유동 도관 내로 연장하는 하나 초과의 선반이 존재할 수도 있음]. 바람직하게는, 수축 섹션(1400)은 공기 유동 도관의 상류 영역(1401), 즉 건조 분말 약제가 투여 챔버의 개구(들)로부터 배출되는 공기 유동 도관의 영역으로부터 상류 영역에 위치된다. 바람직하게는, 수축 섹션(1400)은 또한 유동 센서로부터 또는 공기 유동 도관과 유동 센서 사이에 유체 연통을 제공하는 개구(1190)로부터 상류에 위치된다. 예를 들어, 수축 섹션(1400)은 공기 입구(1191)(예컨대, 도 37 참조) 또는 공기 입구(1191) 근처(예컨대, 공기 입구로부터 하류 및 유동 센서로부터 상류)에 배치될 수도 있다. 바람직하게는, 감소된 단면적에 의해 유발될 수도 있는 투여 챔버에 대한 압력 강하가 투여 챔버로부터 유동 채널 내로 분말을 흡인하는 데 필요하지 않기 때문에, 수축 섹션은 공기 유동 도관의 하류 영역(1402), 즉 건조 분말 약제가 배출되는 공기 유동 도관의 영역에(예컨대, 투여 챔버에 또는 출구 채널에) 위치되지 않는다.
수축 영역을 제외하고, 공기 유동 도관의 단면적은 일정하거나 또는 공기 유동 도관의 길이를 가로질러 변할 수 있는 데; 예를 들어, 약 40 ㎟ 내지 약 120 ㎟, 또는 약 40 ㎟ 내지 약 100 ㎟, 또는 약 50 ㎟ 내지 약 100 ㎟일 수도 있다. 도 37은 이하의 단면적을 갖는 5개의 단면 1 내지 5의 예를 제공한다: 단면 1 = 0.0840 in2(54.2204 ㎟); 단면 2 = 0.0858 in2(55.3790 ㎟); 단면 3 = 0.0854 in2(55.0889 ㎟); 단면 4 = 0.1054 in2(67.9824 ㎟); 단면 5 = 0.0974 in2(62.8359 ㎟). 단면의 형상은 공기 유동 도관의 길이를 따라 변할 수도 있는 데; 예를 들어, 단면은 원형, 타원형, 직사각형 등일 수도 있다. 일 실시예에 따르면, 투여 챔버와 출구 사이에 배치된 출구 채널의 부분은 공기 입구와 투여 챔버 사이에 배치된 공기 유동 도관(수축 영역 제외)의 평균 단면적보다 큰 평균 단면적을 갖는 데; 예를 들어, 출구 채널은 적어도 75 ㎟, 또는 약 75 ㎟ 내지 약 100 ㎟의 평균 단면적을 가질 수도 있고, 반면에 공기 입구와 투여 챔버 사이에 배치된 공기 유동 도관(수축 영역 제외)의 평균 단면적은 적어도 50 ㎟, 또는 약 50 ㎟ 내지 약 70 ㎟일 수도 있다.
수축 영역은 바람직하게는 공기 유동 도관의 최소 단면적을 제공한다. 수축 영역을 제외한 공기 유동 도관의 나머지는 바람직하게는 수축 영역의 평균 단면적(수축 영역의 최상류부로부터 수축 영역의 최하류부를 포함)보다 큰 최소 단면적을 갖는다. 실시예에 따르면, 수축 영역을 제외한 공기 유동 도관의 최소 단면적은 수축 영역의 최소 단면적보다 적어도 약 1.75X(즉, 1.75배), 적어도 약 2X(즉, 2배), 또는 적어도 약 2.5X, 또는 적어도 약 3, 또는 적어도 약 3.5X, 또는 적어도 약 4X, 또는 적어도 약 4.5X, 또는 적어도 약 5X 더 크다. 예를 들어, 수축 영역의 최소 단면적은 약 18 ㎟ 내지 약 30 ㎟, 또는 약 20 ㎟ 내지 약 25 ㎟일 수도 있고, 수축 영역을 제외한 공기 유동 도관의 최소 단면적은 약 40 ㎟ 내지 약 100 ㎟, 또는 약 50 ㎟ 내지 약 90 ㎟일 수도 있다. 공기 유동 도관의 단면적은 그 길이를 따라 변할 수도 있다. 실시예에 따르면, 수축 영역을 제외하고, 공기 유동 도관의 단면적은 그 길이를 따라 적어도 약 40 ㎟, 또는 적어도 약 45 ㎟, 또는 적어도 약 50 ㎟의 단면적; 예를 들어, 약 40 ㎟ 내지 약 150 ㎟, 또는 약 40 ㎟ 내지 약 120 ㎟, 또는 약 40 ㎟ 내지 약 150 ㎟, 또는 약 50 ㎟ 내지 약 150 ㎟, 또는 약 50 ㎟ 내지 약 120 ㎟, 또는 약 50 ㎟ 내지 약 100 ㎟의 범위의 단면적을 갖는다.
이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 실시예에 따르면, 공기 유동 도관의 상류 영역(1401)[즉, 건조 분말 약제가 투여 챔버의 개구(들)로부터 배출되는 공기 유동 도관의 영역으로부터 상류]은 예를 들어 투여 챔버 위에 배치된 제1 레그 축(1185)을 갖는 상부 유동 경로의 제1 레그(1184)를 포함하는 상부 유동 경로(1180)의 적어도 일부를 포함한다. 상류 영역(1401)의 상부 유동 경로(1180)는 바람직하게는 공기 입구, 수축 영역, 및 유동 센서 또는 유동 센서와 유체 연통하는 개구를 포함한다. 선택적으로, 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 상부 유동 경로(1180)는 제2 레그(1186) 및 제3 레그(1188)의 적어도 일부를 더 포함한다[즉, 투여 챔버 위에 배치된 제3 레그(1188)의 부분은 상부 유동 경로에 배치될 수도 있고, 반면에 제3 레그의 하부 부분은 공기 유동 도관의 하류 영역 내로 연장될 수 있음]. 흡입기 내의 투여 챔버의 위치 설정에 따라, 예를 들어 공기 유동이 제2 레그 및 제3 레그를 통해 투여 챔버의 상부 주위로 지향될 필요가 있는지 여부에 따라, 공기 유동 도관이 제2 레그 및 제3 레그를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 공기 유동 도관의 하류 영역(1402)(즉, 건조 분말 약제가 투여 챔버로부터 배출되는 공기 유동 도관의 영역)은 바람직하게는 출구 채널(1182) 내에 배치된다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 흡입기는 블리스터로부터 약제를 수용하도록 구성되고, 투여 챔버 축을 중심으로 배치되는 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성되는 것인, 트랜스듀서; 출구 채널 축 둘레로 배치되고 투여 챔버에 유체 연결되어, 에어로졸화된 제약품이 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 투여 챔버로부터 출구 채널을 통해 사용자에게 전달되게 되는 출구 채널; 및 출구 채널과 유체 연통하는 상부 유동 경로로서, 상부 유동 경로는 출구 채널 축을 횡단하는 제1 레그 축을 중심으로 배치된 제1 레그를 포함하는 것인, 상부 유동 경로를 포함한다. 바람직하게는, 출구 채널은 출구 채널 표면 상에 에어로졸화된 제약품의 축적을 최소화하도록 구성된다.
다른 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 건조 분말 약제를 수납하도록 구성된 내부를 포함하는 투여 챔버로서, 투여 챔버는 투여 챔버 축을 중심으로 배치되는 것인, 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 투여 챔버와 트랜스듀서는 바람직하게는 투여 챔버가 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 구성되도록 음향 공진형인 것인, 트랜스듀서; 및 공기 입구로부터 출구로 연장하는 공기 유동 도관을 포함한다. 공기 유동 도관은 바람직하게는 (i) 건조 분말 약제가 투여 챔버로부터 배출되는 공기 유동 도관의 영역으로부터 상류에 배치된 상류 영역 및 (ii) 건조 분말 약제가 투여 챔버로부터 배출되는 공기 유동 도관의 영역으로부터 하류에 배치된 하류 영역으로서, 하류 영역은 출구 및 출구 채널 축을 중심으로 배치되는 출구 채널을 포함하는 것인, 하류 영역을 포함한다. 상류 영역은 바람직하게는 공기 입구 및 출구 채널과 유체 연통하는 상부 유동 경로의 제1 레그를 포함하고, 제1 레그는 출구 채널 축 및 투여 챔버 축의 모두를 횡단하는 제1 레그 축을 중심으로 배치된다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 공기 유동 도관은 바람직하게는 약 30 리터/min(LPM)의 유량에서 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM의 유동 저항을 제공한다.
일 실시예에 따르면, 출구 채널 길이에 대한 제1 레그 길이의 비는 약 0.6 내지 약 0.9이다. 일 실시예에 따르면, 상부 유동 경로는 제1 레그에 유체 연결된 제2 레그를 포함한다. 바람직하게는, 제2 레그는 제2 레그 축을 중심으로 배치되고, 제2 레그 축은 제1 레그 축을 횡단하고, 엘보우가 제1 레그를 제2 레그에 연결한다. 일 실시예에 따르면, 상부 유동 경로는 제2 레그에 유체 연결된 제3 레그를 포함한다. 바람직하게는, 제3 레그는 제3 레그 축을 중심으로 배치되고, 제3 레그 축은 제2 레그 축을 횡단하고 제1 레그 축에 평행하다.
일 실시예에 따르면, 제1 레그, 제2 레그, 제3 레그 및 출구 채널을 포함하는 공기 유동 도관은 공기가 전달 디바이스를 통해 사용자에게(예컨대, 공기 입구로부터 출구/마우스피스로) 이동하게 하기 위한 경로를 제공한다. 일 실시예에서, 상부 유동 경로는 제1 레그, 제2 레그 및 제3 레그를 포함한다. 일 실시예에서, 공기는 흡입시 상부 유동 경로를 통해 유동한다. 일 실시예에서, 상부 유동 경로를 통해 유동하는 공기는 출구 채널에서 에어로졸화된 제약품과 조합하고, 조합된 공기 및 제약품은 사용자에게 전달된다. 일 실시예에 따르면, 제1 레그, 제2 레그 및 제3 레그 각각은 상이한 길이를 갖는다.
일 실시예에 따르면, 상부 유동 경로 및 출구 채널은 약 30 리터/min(LPM)의 유량에서, 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 cmH2O0.5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .50/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0.5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 약 0.085 cmH2O, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.060 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM의 조합된 유동 저항을 갖도록 구성된다.
일 실시예에 따르면, 만곡부는 출구 채널을 제1 레그에 연결한다. 바람직하게는, 만곡부는 투여 챔버 위에 위치된다. 만곡부는 바람직하게는 S형 만곡부이다. 일 실시예에 따르면, 투여 챔버 축에 의해 규정된 평면은 제1 레그 축에 의해 규정된 평면과 제3 레그 축에 의해 규정된 평면 사이에 있다. 일 실시예에 따르면, 블리스터는 블리스터 축을 중심으로 배치되고, 제1 레그는 블리스터 위에 위치되고 제1 레그 축은 블리스터 축으로부터 오프셋된다. 바람직하게는, 블리스터 축과 제1 레그 축은 평행하다.
일 실시예에 따르면, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 운동 축을 따라 이동하고, 운동 축은 출구 채널 축에 평행하다. 일 실시예에 따르면, 제1 레그는 사용자에 의한 흡입시 공기가 디바이스에 유입되는 공기 입구를 포함한다. 일 실시예에 따르면, 출구 채널 축은 투여 챔버의 정점과 동축이고, 제3 레그 축은 출구 채널 축에 실질적으로 수직이다. 일 실시예에 따르면, 출구 채널 축은 제2 레그 축에 평행하고, 제1 레그 축은 제3 레그 축에 평행하고, 제3 레그 축은 출구 채널 축에 실질적으로 수직이다. 흡입기의 구성요소의 상대 위치 설정의 실시예 및 공기 유동 도관의 실시예는 도면을 참조하여 이하에 더 상세히 설명된다.
흡입기(100)는 일부 실시예에서, 공기가 흡입기를 통해 유동하게 하기 위한 경로를 제공하도록 구성된 공기 유동 도관(1195)을 포함한다. 일 실시예에서, 공기 유동 도관(1195)은 투여 챔버(1122)와 유체 연통하여, 에어로졸화된 제약품이 공기 유동 도관을 통해 유동하는 공기에 의해 픽업되어 사용자에게 전달되게 한다. 도 18은 흡입기(100)의 전방부(101)의 라인 18-18(도 17에서 가장 양호하게 도시되어 있음)을 따른 단면도이다. 일 실시예에서, 공기 유동 도관(1195)은 제1 레그(1184), 제2 레그(1186) 및 제3 레그(1188)를 포함하는 상부 유동 경로(1180)를 포함한다. 제1 레그(1184), 제2 레그(1186) 및 제3 레그(1188)는 제1 레그 축(1185), 제2 레그 축(1187) 및 제3 레그 축(1189)을 각각 가질 수도 있다. 일 실시예에서, 공기 유동 도관(1195)은 흡입기(100)의 사용 중에 약물 제형 침착을 초래할 수 있는 유동 정체 영역을 회피하도록 구성된다(예컨대, 디자인, 재료, 치수). 예를 들어, 공기 유동 도관 디자인은 평활한 보어를 포함할 수도 있고, 흡입기를 빠져나올 때 제약품을 포획할 수 있는 재료 또는 물리적 특징을 회피할 수도 있다. 공기 유동 도관(1195)은 또한 약물 제형 침착의 가능성을 감소시키기 위해 정전기 방지 특성을 갖는 재료로부터 제조될 수도 있다. 일 실시예에서, 전방부(101)의 후방 커버(1174)는 제1 레그(1184)의 부분을 포함한다. 일 실시예에서, 제1 레그 커버(1175)는 제1 레그(1184)의 후방 표면을 포함하고, 제1 레그 커버(1175)는 제1 부분(101)의 후방 커버(1174)를 만족하여 배치된다.
일부 실시예에서, 흡입기(100)는 사용자가 디바이스를 통해 흡입하고 있을 때를 검출하기 위한 유동 센서(1278)를 포함한다. 센서(1278)는 일부 실시예에서, 블리스터 스트립을 전진시키고 그리고/또는 블리스터(130)로부터 제약품을 에어로졸화하기 위해 트랜스듀서를 활성화하기 위한 신호를 제어기에 제공한다. 일 실시예에서, 센서(1278)는 흡입기(100)를 통한 공기 유동을 검출하도록 구성되고, 센서는 흡입 또는 호기 이벤트 중 하나 또는 모두로부터의 공기 유동을 검출하도록 구성된다. 일 실시예에서, 센서는 흡입과 호기를 분간하도록 구성된다. 제1 레그(1184)는 일 예에서, 공기 유동 도관(1195)[또는 상부 유동 경로(1180)]과 유동 센서(1278)(유동 센서는 도 31에 가장 양호하게 도시되어 있음) 사이에 유체 연통을 제공하기 위한 개구(1190)를 포함한다. 일 실시예에서, 개구(1190)는 약제품이 공기 유동 도관(1195) 내로 도입되는 위치를 통과하기 전에 상부 유동 경로(1180)를 통해 유동하는 공기가 개구(1190)의 위치를 통과하여 제약품이 유동 센서의 동작과 간섭하는 것을 회피하도록 위치된다. 전술된 바와 같이, 흡입기(100)의 일 실시예는 제1 레그(1184)의 단면적을 감소시켜 공기 유동 도관(1195)을 가로지르는 유동 저항을 증가시키고 따라서 유동 센서(1278)가 압력 변화를 검출하게 하는 레지(1194)(도 19에 가장 양호하게 도시되어 있음)를 갖는 전방부(101)의 커버(1192)를 포함한다.
일 실시예에서, 흡입기의 유동 저항은 약 30 리터/min(LPM)의 유량에서 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.1 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.090 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.040 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.050 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM, 또는 약 0.060 cmH2O0 .5/LPM 내지 약 0.085 cmH2O0 .5/LPM이다. 유동 저항은 예 2에 설명된 방법과 같은 공지된 방법에 의해 결정될 수도 있다. 일 실시예에서, 제1 레그(1184)는 후방 커버(1174)의 상면 전방 사시도를 도시하고 있는 도 20에 가장 양호하게 도시되어 있는 폭(1202) 및 깊이(1204)를 갖는다. 제1 레그(1184)는 공기가 사용자에 의한 흡입시 디바이스에 유입하는 공기 입구를 제공하기 위해 원하는 임의의 단면 형상(예컨대, 원형, 직사각형, 타원)을 가질 수도 있다. 일 실시예에서, 제1 레그(1184)는 약 13mm 내지 약 18mm의 상부 유동 경로 입구(1191)로부터 제2 레그 축(1187)까지의 길이를 갖는다. 일 실시예에서, 제1 레그(1184)는 출구 채널(1182)에 대해 비스듬하거나 수직이고 출구 채널에 유체 연결된다.
상부 유동 경로(1180)는 일부 실시예에서, 공기 유동 도관(1195)이 사용자에 의한 흡입기(100)의 사용 중에 사용자가 지시기(554)를 관찰하게 하기 위해 충분한 길이를 갖도록 제1 레그(1184)의 원위 단부로부터 제3 레그(1188)의 근위 단부로 공기 유동을 재지향하도록 구성된다. 도 18을 다시 참조하면, 제1 레그(1184)와 제2 레그(1186) 사이의 전이부는 공기가 제1 레그와 제2 레그 사이에서 이동함에 따라 유동 저항을 감소시키거나 최소화하고 층류 유동을 촉진시키는 제1 레그 엘보우(1196)를 포함하도록 구성된다. 일 실시예에서, 엘보우(1196)는 제1 레그(1184)와 제2 레그(1186) 사이의 반경, 타원의 부분 또는 그렇지 않으면 평활한 전이부를 포함한다. 일 실시예에서, 후방 커버(1174)는 제2 레그(1186)의 제1 부분을 포함한다. 일 실시예에서, 하우징(1102)은 전방부(101)의 중간 부재(1206)와 조합하여, 제2 레그(1186)의 제2 부분을 포함하는 엘보우(1108)(도 12 및 도 18에 가장 양호하게 도시되어 있음)를 포함한다. 일 실시예에서, 엘보우(1108)는 반경, 타원의 부분, 또는 제2 레그와 제3 레그 사이의 전이부를 포함하는 다른 형상을 포함한다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)는 제1 레그(1184)에 대해 비스듬하거나 수직이다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)는 제1 레그(1184)에 수직이다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)는 제1 레그(1184)와 유사한 단면 형상(도 21에서 가장 양호하게 도시되어 있음)을 갖는다. 일 실시예에서, 상부 유동 경로의 하나 이상의 레그(또는 부분)가 상이한 형상을 갖더라도, 상부 유동 경로(1180)의 각각의 레그는 각각의 단면에서 동일하거나 유사한 단면적을 갖는다. 일 실시예에서, 상부 유동 경로(1180)의 각각의 레그는 동일한 평균 단면적을 갖는다. 일 실시예에서, 상부 유동 경로(1180)의 각각의 레그는 균일한 단면을 갖는다. 일 실시예에서, 상부 유동 경로(1180)의 각각의 레그는 균일한 단면을 갖고, 상부 유동 경로는 그 길이를 따라 실질적으로 균일한 단면을 갖는다. 상부 유동 경로 전체에 걸쳐 일정한 단면적은 상부 유동 경로를 통한 층류 공기 유동을 촉진시킬 수도 있다. 대안적으로, 상부 유동 경로의 단면적은 그 길이를 따라 변할 수 있지만, 최소 단면적, 예를 들어 적어도 약 40 ㎟, 적어도 약 50 ㎟ 또는 적어도 약 60 ㎟가 충족되는 한, 층류 공기 유동이 여전히 촉진된다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)의 평균 단면적은 제1 레그(1184)의 평균 단면적과 상이하다. 도 22는 제2 레그(1186)의 상하 평면도를 예시하기 위해 도 17의 라인 22-22를 따른 제1 부분(101)의 단면도를 도시하고 있다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)는 제1 레그 축(1185)과 제3 레그 축(1189) 사이에서 측정될 때 약 7 ㎜ 내지 약 12 ㎜의 길이를 갖는다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)의 길이는 제1 레그(1184)의 길이의 약 50% 내지 약 60%이다.
도 18에 도시되어 있는 상부 유동 경로(1180)의 제3 레그(1188)는 공기 및 제약품을 사용자에게 전달하기 위해 제2 레그(1186)를 출구 채널(1182)에 연결한다. 일 실시예에서, 하우징(1102)의 엘보우(1108)는 제2 레그(1186)와 제3 레그(1188) 사이의 전이부를 포함한다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186) 및 제3 레그(1188)는 제1 레그(1184)를 출구 채널(1182)에 연결하는 단일 만곡부로 조합된다. 단일 만곡부는 서로 횡단하는 제1 레그(1184)와 출구 채널(1182)을 연결하는 S형 만곡부일 수도 있다. 중간 부재(1206)의 상부 엘보우(1200)는 제2 레그(1186)와 제3 레그(1188) 사이의 전이부의 다른 부분을 형성하도록 구성된다. 일 실시예에서, 엘보우(1108)의 반경은 상부 엘보우(1200)의 반경과 동일하다. 일 실시예에서, 엘보우(1108)의 반경은 제1 레그 엘보우(1196)의 반경과 동일하다. 일 실시예에서, 제1 레그 엘보우(1196), 엘보우(1108) 및 상부 엘보우(1200)의 각각의 반경은 동일하다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)는 제2 레그 축(1187)으로부터 출구 채널 축(1210)까지 측정될 때, 약 10 ㎜ 내지 약 15 ㎜의 길이를 갖는다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)의 길이에 대한 제3 레그(1188)의 길이의 비는 약 1.0 내지 약 1.5이다. 일 실시예에서, 제1 레그(1184)의 길이에 대한 제3 레그(1188)의 길이의 비는 약 0.5 내지 약 1.0이다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)는 제1 레그(1184) 또는 제2 레그(1186) 중 어느 하나의 형상과 유사한 단면 형상[도 17의 라인 23-23을 따른 제1 부분(101)의 단면을 도시하고 있는 도 23에 가장 양호하게 도시되어 있음]을 갖는다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)는 제1 레그(1184)와 평행하다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)는 제2 레그(1186)에 대해 비스듬하거나 수직이다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)는 출구 채널(1182)에 대해 비스듬하거나 수직이다.
도 18에 도시되어 있는 공기 유동 도관(1195)의 출구 채널(1182)은 투여 챔버(1122)와 정렬되고, 공기 유동 도관(1195)을 통해 유동하는 공기 및 투여 챔버로부터 에어로졸화된 제약품이 혼합하여 마우스피스를 통해 사용자에게 전달되게 하기 위한 통로를 제공한다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)와 출구 채널(1182) 사이의 전이부는 출구 채널 상부 엘보우(1212) 및 출구 채널 하부 엘보우(1214)를 포함한다. 중간 부재(1206)는 출구 채널 상부 엘보우(1212)를 포함한다. 하우징(1102)의 상부 표면(1104)은 출구 채널 하부 엘보우(1214)를 포함한다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)와 출구 채널(1182) 사이의 전이부는 비교적 넓은 제3 레그로부터 비교적 좁은 출구 채널로의 전이부로서 볼록형 엘보우를 포함한다. 일 실시예에서, 출구 채널(1182)은 약 20 ㎜ 내지 약 25 ㎜의 길이를 갖는다. 일 실시예에서, 출구 채널(1182)은 공기 유동 도관(1195)의 길이의 약 30% 내지 약 35%를 포함한다. 일 실시예에서, 출구 채널(1182)은 약 8 ㎜ 내지 약 13 ㎜의 직경을 갖는 원형 단면(도 24에 가장 양호하게 도시되어 있음)을 갖는다. 일 실시예에서, 출구 채널(1182)의 길이 및 제2 레그(1186)의 길이는 사용자가 흡입기(100)의 사용 중에[예를 들어, 마우스피스(1216)가 사용자의 입 안에 있는 동안] 지시기(554)(도 5b에서 가장 양호하게 도시되어 있음)를 시각적으로 관찰하게 하도록 이루어진다. 지시기(554)는 LED 지시기일 수도 있고, 흡입에 관한 신호를 사용자에게 제공할 수도 있다. 예를 들어, 지시기(554)는 사용자에게 흡입을 유지하고, 흡입을 중지하고, 더 세게 흡입하는 등을 나타내기 위해 점멸하고, 컬러를 변경하고, 플래시 패턴을 변경하고, 강도를 변경하고, 텍스트를 표시할 수도 있다. 일 실시예에서, 출구 채널(1182)은 개구(1148)를 통해 투여 챔버(1122)에 유체 연결되어, 트랜스듀서(150)가 활성화될 때 에어로졸화된 제약품이 투여 챔버로부터 출구 채널(1182)을 통해 전달되게 한다.
일부 실시예에서, 출구 채널 및 투여 챔버는 투여 챔버 외부로 그리고 출구 채널을 통해 에어로졸화된 제약품의 층류 유동을 촉진시키도록 정렬된다. 도 18의 공기 유동 도관(1195)의 출구 채널(1182)에서, 출구 채널은 바람직하게는 에어로졸화된 제약품이 출구 채널의 표면과 접촉하는 것을 억제하거나 방지하는 폭과, 공기 유동 도관을 통한 단지 최소 공기 유동만이 존재할 때에도 투여 챔버 내에 생성된 합성 분사가 출구 채널 외부로 운반되게 하는 길이를 갖는다. 일 실시예에서, 출구 채널 축(1210) 및 투여 챔버 축(1124)은 동축이거나 또는 평행하다. 일 실시예에서, 출구 채널 축(1210) 및 투여 챔버(1122)의 개구(1148) 중 하나는 동축이다. 출구 채널 축(1210)과 투여 챔버 축(1124)을 정렬하는 것은 흡입기(100)의 사용 중에 제약적 물질의 침착을 감소시키거나 제거하는 것을 도울 수도 있다. 일 실시예에서, 출구 채널 축(1210) 및 투여 챔버 축(1124)은 적어도 하나의 평면에서 서로 오프셋된다. 일 실시예에서, 출구 채널 축(1210) 및 투여 챔버 축(1124)은 서로 평행하고 오프셋된다. 일 실시예에서, 출구 채널 축(1210) 및 투여 챔버 축(1124)은 서로 횡단한다. 일 실시예에서, 출구 채널 축(1210)과 제1 레그 축(1185)은 서로 수직이다. 일 실시예에서, 출구 채널의 축(1210)과 제2 레그 축(1187)은 평행하여, 출구 채널의 길이가 에어로졸화된 제약품을 효과적으로 전달하도록 구성되게 되고(이하에 설명된 바와 같이), 반면에 흡입기는 흡입기(100)를 사용하는 동안 사용자가 지시기(554)를 시각적으로 관찰하게 하기 위해 충분히 긴 전체 길이를 갖는다. 일 실시예에서, 투여 챔버(1122)는 하나 초과의 개구(1148)를 포함한다.
일 실시예에서, 커버(1192)는 마우스피스(1216)를 포함한다. 마우스피스(1216)는 도 24에 가장 양호하게 도시되어 있는 바와 같이 흡입기(100)의 제1 부분(101)의 커버(1192)와 일체형일 수도 있다. 마우스피스(1216)는 마우스피스(1216)가 출구 채널(1182)로부터의 공기 유동을 차단하지 않도록 출구 채널(1182)의 단면 형상과 유사한 내부 개구(1218)를 갖도록 구성된다. 일 실시예에서, 마우스피스(1216)는 흡입기(100)의 사용 중에 마우스피스가 사용자의 입에 편안하게 맞춰지도록 타원형 외부 형상(1220)(또는 사각형, 원형, 삼각형 또는 임의의 다른 원하는 형상)을 포함한다. 일 실시예에서, 내부 개구(1218)는 타원형 외부 형상(1220)에 대해 만입된 림(1222)(도 18에 가장 양호하게 도시되어 있음)을 포함한다. 일부 실시예에서, 마우스피스(1216)는 사용자가 흡입기를 사용하기 위해 그의 코를 통해 호흡할 수 있도록 비강 적용을 위해 구성된다. 일 실시예에서, 마우스피스는 마우스피스가 사용자의 코를 덮거나 사용자의 콧구멍에 삽입되거나 또는 맞접하도록 구성될 수도 있다(예컨대, 크기 또는 형상을 가짐). 일 실시예에서, 사용자는 이어서 본 명세서에 설명된 방식으로 흡입기를 사용하기 위해 코를 통해 호흡할 수도 있다. 일 실시예에서, 마우스피스(1216)는 사용자가 흡입기를 사용하기 위해 코와 입 중 하나 또는 모두를 통해 호흡할 수도 있도록 사용자의 입과 코를 덮을 수 있고; 또는 마스크는 사용자가 그의 코와 입 중 하나 또는 모두를 통해 호흡할 수도 있도록 마우스피스 상에 끼워질 수도 있게 된다.
본 발명의 약제 전달 디바이스는 진동 요소(예컨대, 트랜스듀서)를 위한 장착 시스템을 포함한다. 진동 요소를 흡입기 하우징에 결합하고 진동 요소에 충분한 압력을 인가하여 그 기계적 및 음향 에너지가 블리스터로 전달되게 하지만, 진동 에너지가 감쇠될 만큼 너무 많은 압력을 인가하지 않는, 적합한 장착 시스템의 개발 중에 몇 가지 과제가 직면된다. 예를 들어, 압전 트랜스듀서는 진동 출력과 간섭하지 않고, 대량 제조 방법과 호환되고, 제거 가능 카트리지가 부착되지 않을 때 흡입기 내에 유지될 수 있는 방식으로 흡입기에 장착되어야 한다. 본 발명의 장착 시스템은 진동의 감쇠를 방지하기 위해 트랜스듀서 하우징과의 최소 접촉을 위해 설계된다. 바람직한 실시예에 따르면, 나선형 웨이브 스프링은 공간을 절약하고 적당한 강건성을 허용하기 위해 낮은 프로파일 및 비교적 낮은 스프링율로 힘을 제공하는 데, 예를 들어, 코일 스프링은 통상적으로 동일한 양의 힘을 제공하기 위해 더 큰 길이를 필요로 한다. 트랜스듀서 장착 시스템은 흡입기의 사용 수명 전체에 걸쳐 충분한 프리로드 힘을 유지하면서 카트리지가 부착되지 않을 때 트랜스듀서가 제 위치에 유지될 수 있게 한다.
일 실시예에 따르면, 흡입기는: 하우징; 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버; 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 제약품을 에어로졸화하도록 구성되는 것인, 트랜스듀서; 트랜스듀서를 하우징에 고정하도록 구성된 홀더; 및 홀더와 하우징 사이의 편향 요소를 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 하우징; 건조 분말 약제를 수납하도록 구성된 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 투여 챔버와 트랜스듀서는 바람직하게는 투여 챔버가 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 구성되도록 음향 공진형인 것인, 트랜스듀서; 및 트랜스듀서 장착 조립체를 포함한다. 트랜스듀서 장착 조립체는 바람직하게는 (i) 트랜스듀서를 하우징에 고정하도록 구성된 홀더 및 (ii) 홀더와 하우징 사이에 배치된 편향 요소를 포함한다. 편향 요소는 트랜스듀서의 활성화시에 트랜스듀서로부터 투여 챔버로 진동 에너지가 전달되게 하기 위해 충분한 힘으로 투여 챔버에 대해 트랜스듀서를 가압하여, 건조 분말 약제가 에어로졸화되고 합성 분사를 통해 투여 챔버로부터 전달될 수 있게 된다(예컨대, 투여 챔버는 합성 분사 및 기계적 진동에 의해 입증된 바와 같이, 음향 에너지로 공진함). 홀더는 편향 부재가 트랜스듀서와 상호 작용하게 하기 위한 추가적인 표면적을 제공하고; 예를 들어, 편향 요소가 스프링인 경우, 스프링은 투여 챔버에 대해 트랜스듀서를 충분히 가압하도록 트랜스듀서에 터치하는 충분한 표면적을 갖지 않을 수도 있다. 바람직하게는, 트랜스듀서의 외부 표면적의 절반 미만이 홀더와 접촉한다.
바람직한 실시예에 따르면, 서브조립체는 트랜스듀서를 디바이스 내에 제 위치에 단단히 고정하도록 구성되지 않으면서, 트랜스듀서의 면이 투여 챔버의 후면[예를 들어, 투여 챔버 하우징(1102)의 외부 표면(1134)]과 밀접하게 접촉하여 유지되는 것을 보장하는 것을 돕는다. 그 방식으로, 트랜스듀서의 면이 투여 챔버의 후면과 약간 오정렬되게 되면, 트랜스듀서가 편향 요소에 의해 제 위치로 다시 가압되게 하기 위한 충분한 운동 자유도가 존재하여, 트랜스듀서의 면과 투여 챔버(예컨대, 멤브레인을 포함함)의 후면이 실질적으로 동일 평면 상에 잔류하게 된다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 투여 챔버 하우징(1102)의 후면은 하부 측벽(1126)의 하부 부분을 형성하는 크라운(1135)을 포함할 수도 있다. 크라운(1135)은 일 실시예에서, 하우징(1132)의 하부 표면(1137)(도 13 및 도 16에서 가장 양호하게 도시되어 있음)으로부터 돌출하도록 구성된다. 실시예에 따르면, 서브조립체는 투여 챔버의 후면에 대해 트랜스듀서의 면을 가압하여, 트랜스듀서의 면의 적어도 외부 부분이 투여 챔버 하우징의 크라운(1135)에 대해 가압되게 되고 트랜스듀서의 면의 내부 부분은 크라운(1135)에 결합된 멤브레인(1166)에 대해 가압될 수도 있게 된다. 서브조립체는 바람직하게는 트랜스듀서와 투여 챔버의 동심도를 구속하는 데, 즉, 트랜스듀서의 면과 투여 챔버의 외부 표면은 투여 챔버 축이 트랜스듀서 대칭축과 실질적으로 동축이 되도록 실질적으로 동심인 데, 예를 들어, 트랜스듀서의 면과 투여 챔버의 후면[예를 들어, 크라운(1135)]은 실질적으로 동심이다. 트랜스듀서 장착 조립체는 바람직하게는 투여 챔버 축(1124) 및 트랜스듀서 대칭축과 또한 실질적으로 동축인 장착 조립체 대칭축을 중심으로 배치된다.
구조체의 전체 질량이 변경되기 때문에, 그 물체가 다른 물체에 부착되면 물체의 음향 공진이 변화한다는 것은 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 트랜스듀서의 외부 표면적의 절반 미만이 홀더와 접촉하고, 더 바람직하게는 트랜스듀서의 외부 표면적의 1/3 미만이 홀더와 접촉한다. 예를 들어, 트랜스듀서는 도 25에 도시되어 있는 바와 같이, 실린더와 같은 형상일 수도 있는 데, 그 외부 표면적은 전방 표면[즉, 트랜스듀서면(1284)], 원통형 본체 표면(1282) 및 전방 표면에 대향하는 후방 표면을 포함한다. 바람직한 실시예에 따르면, 트랜스듀서의 후면 또는 그 일부만이 홀더와 물리적으로 접촉하게 된다. 대안적으로, 원통형 본체 표면의 작은 부분은 또한 트랜스듀서의 외부 표면적의 절반 미만이 홀더와 접촉하는 것을 여전히 유지하면서 홀더와 접촉할 수도 있다. 홀더와 접촉하는 트랜스듀서 표면적의 양을 최소화함으로써, 트랜스듀서의 진동 출력에 대한 임의의 감쇠 효과가 또한 최소화된다. 바람직하게는, 홀더 및 편향 요소의 질량은 또한 이들이 트랜스듀서로부터의 진동 에너지의 출력을 감쇠시키지 않을 정도로 충분히 낮다. 바람직하게는, 홀더 및 편향 요소를 포함하는 트랜스듀서 장착 조립체는 트랜스듀서가 활성화될 때, 예를 들어 트랜스듀서의 운동 축(1298)과 평행하게 진동하게 된다.
바람직하게는, 트랜스듀서 장착 조립체는, 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어 약 6 ㎛ 이하 이내의 MMAD를 갖고, 바람직하게는 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어, 적어도 30% 이내의 미세 입자 분율을 갖는 건조 분말 약제의 에어로졸화 및 전달을 유발하기 위해 충분한 힘, 및 진동 에너지의 출력에 대한 최소 감쇠 효과를 갖고 투여 챔버에 대해 트랜스듀서를 가압한다. 최대 합성 분사는 바람직하게는 본 명세서에 설명된 시간의 범위 이내에서, 예를 들어 트랜스듀서 활성화의 시작으로부터 약 500 ms 이하 이내에 달성된다.
바람직하게는, 편향 요소는 약 1.0 lb/in(0.18 kg/cm) 내지 약 4.0 lb/in(0.71 kg/cm)의 스프링 상수를 제공하도록 구성된다. 일 실시예에 따르면, 투여 챔버의 높이에 대한 홀더의 높이의 비는 약 2 내지 약 3.5이다.
일 실시예에 따르면, 홀더는 근위 단부, 원위 단부, 및 근위 단부로부터 원위 단부까지 연장하는 측벽을 포함하고, 측벽은 트랜스듀서를 수용하도록 구성된 리셉터클을 형성한다. 일 실시예에 따르면, 흡입기는 트랜스듀서를 홀더에 결합하도록 구성된 마운트를 더 포함한다. 일 실시예에 따르면, 하우징은 홀더를 하우징에 고정하도록 구성된 아암을 포함한다. 바람직하게는, 홀더는 측벽 개구를 포함하고, 하우징은 하우징으로부터 이격하여 연장하는 제1 부분 및 제1 부분으로부터 이격하여 연장하는 제2 부분을 갖는 아암을 포함하며, 제2 부분은 하우징에 대체로 평행하며, 제2 부분은 측벽 개구 내에 위치된다. 일 실시예에 따르면, 흡입기는 하우징으로부터 이격하여 연장하는 리지를 더 포함하고, 리지는 홀더의 적어도 일부를 수용하도록 구성된 수용 영역을 형성한다.
일 실시예에 따르면, 흡입기는 측벽으로부터 연장하는 립을 더 포함하고, 립은 홀더가 하우징에 고정될 때 리지에 인접한다. 바람직하게는, 립은 립 두께를 갖고 홀더는 홀더 높이를 가지며, 홀더 높이에 대한 립 두께의 비는 약 0.07 내지 약 0.12이다.
일 실시예에 따르면, 편향 요소는 홀더가 하우징에 고정될 때 수용 영역 내에 위치된다. 바람직하게는, 편향 요소는 코일 스프링, 판 스프링, 나선형 웨이브 스프링 및 벨로우즈 스프링 중 적어도 하나를 포함한다. 일 실시예에 따르면, 투여 챔버의 높이에 대한 홀더의 높이의 비는 약 2 내지 약 3.5, 또는 약 1 내지 약 2이다. 일 실시예에 따르면, 립은 립 두께를 갖고 홀더는 홀더 높이를 가지며, 홀더 높이에 대한 립 두께의 비는 약 0.07 내지 약 0.12이다.
이제 도 25 내지 도 27을 참조하면, 흡입기(100)는 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 흡입기의 에너지 커플링을 향상시키기 위해 트랜스듀서의 약간의 이동을 허용하면서 트랜스듀서(150)를 흡입기(100) 내에 고정시키기 위한 트랜스듀서 장착 시스템(1223)을 포함한다. 일 실시예에서, 트랜스듀서 장착 시스템(1223)은 트랜스듀서(150), 트랜스듀서 홀더(1224), 및 편향 요소(1234)를 포함한다. 장착 시스템(1223)은 바람직하게는 전방부(101)(예컨대, 제거 가능 카트리지) 및 후방부(102)(예컨대, 베이스)가 서로로부터 분리될 때에도, 트랜스듀서(150)를 흡입기(100)의 후방부(102)(또는 하우징)에 고정하도록 구성된다. 트랜스듀서 장착 시스템(1223)은 트랜스듀서(150)의 진동 출력과의 간섭을 감소시키고, 최소화하거나 또는 제거하도록 구성된다. 일 실시예에서, 홀더(1224)는 측벽을 갖는 본체(1226)를 포함하고, 고정 개구(1228) 및 배선 개구(1230)가 측벽을 통해 연장한다. 일 실시예에서, 고정 개구(1228) 및 배선 개구(1230)는 동일한 크기, 형상, 배향 등을 갖고, 개구(1228, 1230)는 홀더(1224) 둘레에 등거리로 이격된다. 일 실시예에서, 고정 개구(1228)는 배선 개구(1230)보다 크다. 일 실시예에서, 플랜지(1232)는 본체(1226)로부터 이격하여 연장하고 흡입기(100)의 사용 중에 트랜스듀서(150)의 위치를 유지하도록 편향 요소(1234)(예컨대, 판 스프링, 나선형 웨이브 스프링, 피스톤, 탄성 재료)를 위한 결합면을 제공한다. 일 실시예에서, 플랜지(1232)는 본체(1226) 주위로 완전히 연장한다. 일 실시예에서, 플랜지(1232)는 본체(1226)의 부분 주위로 연장하는 하나 이상의 섹션을 포함한다. 플랜지(1232)는 본체(1226)와 동일한 형상(예컨대, 원형, 직사각형, 다각형, 랜덤)을 가질 수도 있지만, 플랜지(1232)가 본체(1226) 주위로 연장하도록 본체(1226)보다 클 수도 있다.
일 실시예에서, 핑거(1236)는 플랜지(1232)로부터 연장되어 홀더(1224)를 후방부(102) 상에 정렬한다. 예를 들어, 핑거(1236)는 하우징의 돌기 또는 다른 요소에 접촉하여 홀더의 중심축 둘레의 홀더(1224)의 회전을 방지하는 데, 이 회전은 와이어(도시되어 있지 않음)가 홀더(1224) 또는 트랜스듀서 장착 시스템(1223)의 다른 요소와 간섭하게 할(예컨대, 감김) 수 있다. 홀더(1224)는 트랜스듀서(150)의 리드(1241)가 상부(1238)를 통과하게 하고 트랜스듀서가 상부(1238)(도 27에 가장 양호하게 도시되어 있음) 위에 배치되게 하는 하나 이상의 관통 구멍(1240)을 갖는 상부(1238)를 포함한다. 본체(1224)는 트랜스듀서(150)에 활성화 신호를 제공할 수도 있는 인쇄 회로 기판(PCB)(1242)을 수용하기 위한 중공부를 포함한다. 일 실시예에서, 너브(1244)가 홀더의 상부(1238)의 저부 표면으로부터 연장하고 PCB상의 절결부(1246) 내로 끼워져서 홀더(1224) 상의 PCB의 정렬을 유지한다. 본체(1226)는 PCB(1242)를 수용하는 공동을 형성하는 내부 표면(1246)을 포함하도록 구성된다. 일 실시예에서, 리테이너(1248)가 리테이너와 홀더의 상부(1238)의 저부 표면 사이에 PCB를 고정하기 위해 내부 표면(1246)으로부터 반경방향 내향으로 연장한다. 일 실시예에서, 리테이너(1248)는 PCB(1242)가 리테이너(1248)를 통과함에 따라 압축되도록 구성된 가압 가능한 웨지이며, PCB가 통과한 후 그 비압축 상태로 복귀하여 PCB가 역방향으로 이동하는 것을 방지한다.
제조 중에, 트랜스듀서(150)는 리드(1241)가 홀더(1224)의 공동 내에 위치되고 리테이너(1248)에 의해 고정되는 관통 구멍(1240) 및 PCB(1242)를 통해 연장하도록 위치될 수도 있다. 일 실시예에서, 리드(1241)는 홀더(1224)가 흡입기(100)의 후방부(102)에 고정되기 전 또는 후에 배선 개구(1230)를 통해 PCB(1242)에 납땜된다. 일 실시예에서, 리드(1241)는 홀더(1224)를 후방부(102)에 부착하기 전에 PCB(1242)에 납땜되고, 따라서 배선 개구(1230)는 생략될 수도 있다. 일 실시예에서, 홀더(1224)의 내부 표면(1246)은 홀더(1224)를 제 위치에 더 고정하기 위해 흡입기(100)의 후방 부분(102)으로부터 돌기(도시되어 있지 않음)를 수용하기 위한 리세스(1249)를 포함한다. 편향 요소(1234)는 플랜지(1232) 아래에 있는 홀더(1224)의 본체(1226)의 하부 부분(1252)을 수용하는 공동(1250)을 포함한다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234)는 약 1.0 lb/in(0.18 kg/cm) 내지 약 4.0 lb/in(0.71 kg/cm)의 스프링 상수를 갖는다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234)는 약 0.1 인치(2.5 ㎜) 내지 약 0.8 인치(20.3 ㎜), 또는 약 0.1 인치(2.5 ㎜) 내지 약 0.6 인치(15.2 ㎜) 또는 약 0.1 인치(2.5 ㎜) 내지 약 0.4 인치(10.2mm), 또는 약 0.2 인치(5.2 ㎜) 내지 약 0.3 인치(7.6 ㎜)의 자유 높이를 갖는다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234)는 약 0.075 인치(1.9 ㎜) 내지 약 0.3 인치(7.6 ㎜), 또는 약 0.1 인치(2.5 ㎜) 내지 약 0.2 인치(5.1 ㎜)의 작업 높이를 갖는다. 일 실시예에서, 스프링 힘은 약 0.075 인치 내지 약 0.3 인치(7.6 ㎜) 또는 약 0.1 인치(2.5 ㎜) 내지 약 0.2 인치(5.1 ㎜)의 작업 높이에서 약 0.25(0.11 kg) 내지 약 0.75 파운드(0.34 kg)일 수도 있고, 바람직하게는 약 0.75 lb/in(0.13 kg/cm) 내지 약 5.0 lb/in(0.89 kg/cm), 더 바람직하게는 약 1.0 lb/in(0.18 kg/cm) 내지 약 4.0 lb/in(0.71 kg/cm)의 스프링 힘을 갖는다. 바람직하게는, 베이스와 카트리지가 함께 부착될 때 편향 요소는 그 자유 높이로부터 그 작업 높이로 압축되게 되고, 이 때 트랜스듀서면은 멤브레인에 대해 가압된다.
흡입기(100)의 후방부(102)는 내부 구성요소를 흡입기 내에 고정하고 내부 구성요소를 제 위치에 고정하기 위한 결합 특징부를 제공하기 위한 쉘(1254)(또는 커버)을 포함한다. 이제 도 28을 참조하면, 후방부(102)의 쉘(1254)의 일 실시예가 도시되어 있다. 쉘(1254)은 홀더를 쉘(1254) 또는 하우징에 고정하기 위해 홀더(1224)의 고정 개구(1228)와 결합하는 아암(1256)을 포함하도록 구성될 수도 있다. 일 실시예에서, 아암(1256)은 일반적으로 아암(1256)을 횡단하는 중간 측벽(1260)을 갖는 웨지형 헤드(1258)를 포함한다. 아암(1256)은 헤드(1258)의 웨지 형상이 아암을 내향으로 편향하게 하고 아암이 홀더(1224)의 내부 공동에 진입하도록 가요성이 되도록 구성된다. 일 실시예에서, 아암(1256)은 헤드(1258)가 고정 개구(1228)와 정렬될 때 그 비편향 상태로 복귀하도록 구성된다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1260)은 홀더(1224)의 제거를 방지하기 위해 고정 개구(1228)의 경계와 결합하도록 구성된다. 일 실시예에서, 중간 측벽(1260)과 쉘(1254) 사이의 거리는, 홀더와 쉘 베이스가 함께 결합될 때 홀더(1224)가 쉘 베이스(1262)와 접촉하지 않도록 그리고 트랜스듀서(150)가 진동할 때 홀더의 약간의 수직 이동을 허용하도록, 고정 개구(1228)와 본체(1226)의 저부 사이의 거리보다 크다. 일 실시예에서, 쉘(1254)은 홀더가 쉘(1254)에 결합될 때 홀더(1224)의 공동에 적어도 부분적으로 진입하는 아암(1256)에 인접한 돌기(1264)를 포함한다. 일 실시예에서, 돌기(1264) 및 아암(1256)은 쉘 상의 홀더의 정렬을 유지하기 위해 홀더(1224)의 내부 표면(1246)에 의해 형성된 형상과 유사하지만 약간 더 작은 형상을 형성한다. 일 실시예에서, 리지(1266)는 쉘 베이스(1262)로부터 이격하여 상향 연장한다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234) 및/또는 홀더(1224)를 위한 수용 영역(1268)은 리지(1266)와 아암(1256)/돌기(1264) 사이의 공간을 포함한다. 일 실시예에서, 쉘(1254)은 리지(1266)로부터 연장하는 포스트(1270)를 포함한다. 포스트(1270)는 홀더(1224)가 포스트를 향해 너무 멀리 이동하면 플랜지(1232)와 접촉하도록 구성될 수도 있다. 일 실시예에서, 포스트(1270)는 홀더(1224)의 운동(예컨대, 수직)에 대한 마찰 저항을 제공하기 위해 플랜지(1232)와 연속 접촉한다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234)는 편향 요소(1234)의 하부 부분이 쉘 베이스(1262)와 접촉하도록 수용 영역(1268) 내에 위치되도록 구성된다. 일 실시예에서, 홀더(1224)는 헤드(1258)가 고정 개구(1228) 내에 있고 플랜지(1232)가 편향 요소(1234)(도 29에 가장 양호하게 도시되어 있음)와 접촉하도록 전술된 바와 같이 아암(1256) 및 돌기(1264) 둘레에 위치되도록 구성된다. 일 실시예에서, 고정 개구(1228)는 홀더가 약간 회전하는 것을 허용하도록 헤드(1258)보다 약간 넓어서, 트랜스듀서가 진동할 때 트랜스듀서가 멤브레인(1166)과 동일 평면을 유지하게 한다. 일 실시예에서, 편향 부재(1234)는 홀더(1224)가 아암(1256)에 결합될 때 비압축되거나 비응력 길이를 유지한다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234)는 헤드(1258)가 고정 개구(1228) 내에 있을 때 압축된다. 헤드(1258)는 트랜스듀서(150)가 활성화될 때 홀더(1224)가 헤드(1258)에 대해 수직으로 이동하게 하도록 고정 개구(1228)의 하부 영역을 향해 위치될 수도 있다. 추가적인 돌기(도시되어 있지 않음)가 핑거(1236)를 수용하고 홀더(1224)의 회전(또는 다른) 운동을 방지하도록 쉘 베이스(1262)로부터 연장할 수도 있다. 일 실시예에서, 아암(1256)은 홀더(1224)가 아암(1256)에 의해 생성된 링 내에 있고 홀더(1224)가 베이스(1262)에 결합될 때 헤드(1258)가 플랜지(1232)와 결합하도록 배열된다. 일 실시예에서, 투여 챔버의 높이에 대한 홀더(1224)의 높이의 비는 약 2 내지 약 3.5이다. 일 실시예에서, 홀더(1224)의 높이에 대한 플랜지의 두께의 비는 약 0.07 내지 약 0.12이다.
이제 도 30을 참조하면, 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 흡입기(100)의 후방부(102)의 표면(1272)을 넘어 연장된다. 트랜스듀서(150)가 연장하는 거리(1274)는 약 0.1 ㎜ 내지 약 5.0 ㎜, 또는 약 0.5 ㎜ 내지 약 4.0 ㎜, 또는 약 1.0 ㎜ 내지 약 4.0 ㎜, 또는 약 1.0 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜일 수도 있다. 일 실시예에서, 거리(1274)는 멤브레인(1166)으로부터 전방부(101)(도 18에 가장 양호하게 도시되어 있음)의 후방 표면(1178)까지의 거리의 백분율과 동일하거나 또는 백분율 이내이다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 조립될 때 후방부(102)의 표면(1272)과 동일 평면에 있거나 또는 만입된다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 트랜스듀서(150)의 부분이 전방부(101)(도 18에 가장 양호하게 도시되어 있음)의 통로(1172) 내에 있도록 후방부(102)를 만족하여 배치된다.
일 실시예에서, 전방부(101)는 흡입기의 전방부(101) 및 후방부(102)의 정렬을 보조하기 위해 후방 커버(1174)를 만족하여 배치된 제1 레그 커버(1175)를 포함한다. 이제 도 31을 참조하면, 일 실시예에서 후방부(102)는 제1 레그 커버를 수용하기 위한 절결부(1276) 또는 리세스를 포함한다. 일 실시예에서, 절결부(1276) 내의 제1 레그 커버(1175)는 흡입기(100)가 조립될 때 트랜스듀서(1172)가 멤브레인(1166)과 직면하도록 서로에 대해 전방부 및 후방부를 위치 설정하는 것을 보조한다. 일 실시예에서, 절결부(1276)는 사용자가 공기 유동을 통해 흡입 및/또는 호기할 때를 검출하기 위한 센서(1278)(예컨대, 압력 센서, 공기 스트림 속도 센서 또는 온도 센서, 바람직하게는 MEMS 압력 센서 또는 EMS 압력 센서의 형태의)를 포함한다. 일 실시예에서, 센서(1278)는 제1 레그(1184)의 개구(1190)와 정렬되어 센서(1278)가 제1 레그 내의 공기를 샘플링하게 하도록 구성된다. 일 실시예에서, 개스킷(1280)은 제1 레그(1184)를 효과적으로 밀봉하고 개구(1190)로 인한 압력 강하를 감소 또는 제거하기 위해 센서(1278)를 둘러쌀 수도 있다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, 본 발명의 흡입기는 바람직하게는 약물 분말을 에어로졸화하기 위해 합성 분사를 채용한다. 1) 환자의 호흡 작동(투여 트리거)에 응답하여 합성 분사를 설정하고 약물을 전달하기 위한 발현 시간을 단축하고; 2) 에너지를 보존하고; 3) 전달된 투여량의 일정한 입자 크기 분포를 보장하기 위해 약물 제형을 더 효과적으로 탈응집하고; 4) 디바이스의 수명 전체에 걸쳐 일정한 투여 및 입자 크기 분포를 보장하기 위한 요구가 존재한다. 본 발명의 전개 중에, 진동 요소(트랜스듀서)의 에너지를 투여 챔버에 결합하여 이들 목적이 달성될 수 있게 하도록 광범위한 연구가 수행되었다. 트랜스듀서와 멤브레인 사이에서 연장하는 공기 컬럼을 제공함으로써, 여기서 공기 컬럼의 적어도 일부는 분리 수단[예를 들어, 스페이서(1286)]에 의해 형성되고, 공기 컬럼은 트랜스듀서면과 멤브레인 사이의 접촉 없이 이들 2개의 부재의 더 높은 변위를 허용함으로써 파워 드로우를 증가시키는 것으로 발견되었다. 바람직한 실시예에서, 공기 컬럼은 환자의 호흡 작동에 응답하여 합성 분사를 설정하고 약물을 전달하기 위한 발현 시간을 단축시킨다는 것도 또한 발견되었다. 이는 평시 호흡 중에 디바이스를 통해 짧은 흡입을 수행하는 이들 환자에게 특히 유리한 것으로 발견되었다. 일 실시예에서 사용될 수도 있는 예시적인 스페이서는 본 명세서에 참조로서 합체되어 있는 WO 2016/007356호에 설명되어 있다.
스페이서는 충분한 합성 분사, 투여량 전달 및 공기 역학적 입자 크기 분포를 달성하기 위해 에어로졸 엔진을 위해 요구되지 않지만, 에어로졸 엔진의 전체 강건성을 증가시킬 수 있는 선택적 특징이다. 예를 들어, 흡입기의 에어로졸 엔진은 시스템 전체의 음향 공진이 트랜스듀서로부터 투여 챔버로 충분한 에너지 전달을 허용하면, 스페이서 없이 1000 ms 미만, 500 ms 미만 또는 100 ms 미만의 최대 합성 분사를 여전히 달성할 수도 있다. 특정 실시예에 따르면, 스페이서는 최대 합성 분사까지의 시간을 단축하고 그리고/또는 최대 합성 분사를 증가시키는 데; 예를 들어, 스페이서가 채용될 때 최대 합성 분사의 시간은 적어도 10 ms, 또는 적어도 20 ms, 또는 적어도 30 ms, 또는 적어도 40 ms, 또는 적어도 50 ms만큼 감소될 수도 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 흡입기는 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 약제를 에어로졸화하도록 구성되는 것인, 트랜스듀서; 투여 챔버와 트랜스듀서 사이에 배치되고 투여 챔버에 부착되는 멤브레인; 및 트랜스듀서와 멤브레인 사이에서 연장하는 공기 컬럼으로서, 공기 컬럼의 적어도 일부는 분리 수단(예컨대, 스페이서)에 의해 형성되고, 흡입기는 트랜스듀서가 활성화될 때 에어로졸화 약제를 사용자에게 전달하기 위해 합성 분사를 생성하는 것인, 공기 컬럼을 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 흡입기는 건조 분말 약제를 수납하도록 구성된 내부를 포함하는 투여 챔버와, 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 투여 챔버 및 트랜스듀서는 음향적으로 공진하여 투여 챔버가 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하도록 구성되며, 트랜스듀서는 트랜스듀서가 활성화될 때 편향하는 트랜스듀서면을 갖는 것인, 트랜스듀서; 투여 챔버와 트랜스듀서 사이에 배치된 멤브레인; 및 멤브레인과 트랜스듀서 사이에 배치되고, 트랜스듀서면과 멤브레인과 접촉하고 트랜스듀서면과 멤브레인 사이에 공기 컬럼을 형성하는 스페이서를 포함한다. 본 명세서에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 트랜스듀서면의 제1 부분은 트랜스듀서가 활성화되고 스페이서가 트랜스듀서면의 제2 부분 상에 위치될 때 트랜스듀서면의 제2 부분보다 많이 편향하고, 제1 부분은 트랜스듀서면의 중심이고, 제2 부분은 트랜스듀서면의 외부 주연부이다. 특정 실시예에 따르면, 디바이스는 트랜스듀서 활성화의 시작으로부터 측정될 때, 제2 부분 대신에 트랜스듀서면의 제1 부분 상에 위치된 스페이서를 갖는 동일한 디바이스보다 큰 최대 합성 분사를 달성하는 것으로 판명되었다. 특정 실시예에 따르면, 디바이스는 트랜스듀서 활성화의 시작으로부터 측정될 때, 스페이서가 없는 동일한 디바이스보다 큰 최대 합성 분사를 달성하는 것으로 판명되었다. 바람직하게는, 트랜스듀서, 투여 챔버, 멤브레인 및 공기 컬럼의 조합된 음향 공진은 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어 약 6 ㎛ 이하 이내의 MMAD를 갖고, 바람직하게는 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어, 적어도 30% 이내의 미세 입자 분율을 갖는 건조 분말 약제의 에어로졸화 및 전달을 유발하기에 충분하다. 최대 합성 분사는 바람직하게는 본 명세서에 설명된 시간의 범위 이내에서, 예를 들어 트랜스듀서 활성화의 시작으로부터 약 500 ms 이하 이내에 달성된다.
도 36a, 도 36b 및 도 36c는 트랜스듀서면(A)의 중심에 배치된 스페이서를 갖는 트랜스듀서, 및 분할된 스페이서(B) 및 비분할된 스페이서(C)에 대한 트랜스듀서면의 외부 주연부 상에 배치된 스페이서를 갖는 트랜스듀서의 실시예를 각각 도시하고 있다. 일 예에서, 실시예 B 및 C에 따른 디바이스는 실시예 A보다 더 큰 최대 합성 분사, 및 스페이서가 없는 디바이스보다 더 큰 최대 합성 분사를 달성한다.
스페이서는 트랜스듀서의 면과 멤브레인 사이에서 연장하는 공기 컬럼을 적어도 부분적으로 형성할 수도 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 스페이서는 트랜스듀서의 면 상에 배치된다(예컨대, 트랜스듀서 상에 인쇄된 유전성 잉크). 대안 실시예에 따르면, 스페이서는 멤브레인 상에 또는 투여 챔버의 부분 상에 배치된다. 스페이서는 바람직하게는 트랜스듀서의 면과 멤브레인 사이에서 연장하는 공기 컬럼을 적어도 부분적으로 형성한다. 예를 들어, 스페이서는 트랜스듀서로부터 분리되어 트랜스듀서의 면에 결합되는 재료 또는 트랜스듀서로부터 분리되지 않은 재료를 포함할 수도 있는 데, 즉, 스페이서는 융기된 트랜스듀서 면의 일체형 부분일 수도 있다.
특정 실시예에 따르면, 트랜스듀서는 벽에 의해 일 단부에서 폐쇄되어 있는, 예를 들어 알루미늄으로 형성된 강성 케이스를 포함하고, 벽의 외부 표면은 트랜스듀서(1284)의 면이다. 강성 케이스는 바람직하게는 원통형이다. 압전 소자(예컨대, 바륨 티타네이트 또는 납 지르코네이트 티타네이트와 같은 세라믹 재료)는 바람직하게는 벽의 내부 표면과 접촉하여 실린더 내에 위치된다. 실시예에 따르면, 트랜스듀서의 면은 제1 부분 및 제2 부분을 포함한다. 제1 부분은 압전 소자에 결합된 내부 표면을 갖는 트랜스듀서면의 부분이고, 제2 부분은 압전 소자에 결합된 내부 표면을 갖지 않는 트랜스듀서면의 부분이다. 통상적으로, 트랜스듀서가 활성화될 때 트랜스듀서의 면은 변위(편향)되고, 트랜스듀서면의 제1 부분은 트랜스듀서가 활성화될 때 트랜스듀서면의 제2 부분보다 많이 편향된다. 예를 들어, 제1 부분은 트랜스듀서면의 중심에 위치되고, 제2 부분은 트랜스듀서면의 외부 주연부이다. 일 실시예에 따르면, 스페이서의 표면적의 0% 내지 25%는 제1 부분 위에 위치되고, 스페이서의 표면적의 75% 내지 100%는 제2 부분 위에 위치되고; 또는 스페이서의 표면적의 0% 내지 10%는 제1 부분 위에 위치되고, 스페이서의 표면적의 90% 내지 100%는 제2 부분 위에 위치한다. 바람직한 실시예에 따르면, 스페이서는 제1 부분이 아니라 제2 부분 상에 전체적으로 위치된다. 너무 많은 스페이서 재료가 트랜스듀서면의 제1 부분 위에 배치되면, 이는 압전 소자에 대한 감쇠 효과를 갖는 것으로 고려된다.
특정 실시예에 따르면, 스페이서는 연속적인 데, 이는 예를 들어, 도 36c에 도시되어 있는 바와 같이, 스페이서의 둘레를 따라 갭이 없다는 것을 의미한다. 예를 들어, 스페이서는 연속 링, 타원, 정사각형 또는 직사각형일 수도 있다. 바람직하게는, 스페이서는 불연속적인 데, 이는 스페이서의 둘레를 따라 하나 이상의 갭 또는 틈새가 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 스페이서는, 예를 들어, 도 36b에 도시되어 있는 바와 같이, 하나 이상의 틈새를 갖는 불연속 링, 타원, 정사각형 또는 직사각형일 수도 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 스페이서는 트랜스듀서의 면 상에 배치된 불연속 링이다.
공기 컬럼은 바람직하게는 트랜스듀서로부터의 투여 챔버의 음향 공진에 기계적 진동을 효율적으로 결합하도록 최적화되어, 예를 들어 트랜스듀서로부터 투여 챔버 및 가능하게는 블리스터로의 에너지의 전달이 최대화될 수 있게 되고; 투여 챔버 내로의 초음파 에너지 전달의 더 신속한 개시를 가능하게 하여 트랜스듀서의 짧은 버스트 지속 시간에 응답하여 약물 전달이 더 신속하게 발생하게 된다.
스페이서를 포함하는 흡입기의 일 실시예에 따르면, 건조 분말 약제는 스페이서가 없는 동일한 흡입기보다 짧은 시간(활성화의 시작으로부터 측정된 바와 같이) 내에 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 투여 챔버 내의 하나 이상의 개구로부터 축출된다. 일 실시예에 따르면, 동일한 흡입기가 트랜스듀서의 면과 투여 챔버 멤브레인 사이에 스페이서를 갖지 않을 때보다 흡입기가 트랜스듀서의 면과 투여 챔버 멤브레인 사이에 스페이서를 가질 때 흡입기가 더 신속하게 최대 합성 분사를 달성한다. 예를 들어, 흡입기는, 흡입기가 트랜스듀서의 면과 투여 챔버 멤브레인 사이에 스페이서를 가질 때, 트랜스듀서 활성화의 200 ms 미만 이내에(바람직하게는 175 ms 이하 또는 150 ms 이하 또는 125 ms 이하 또는 100 ms 이하 이내, 또는 50 내지 175 ms, 또는 50 내지 150 ms, 또는 50 내지 125 ms, 또는 50 내지 100 ms, 또는 100 내지 175 ms, 또는 100 내지 150 ms 이내) 최대 합성 분사를 달성할 수도 있다. 대조적으로, 특정 실시예에 따르면, 스페이서가 동일한 흡입기에서 사용되지 않을 때, 트랜스듀서가 200 ms 이상 활성화될 때까지 최대 합성 분사가 달성되지 않는 것으로 판명되었다. 이들 실시예에 따르면, 스페이서의 사용은 합성 분사를 통해 투여 챔버로부터 약물이 더 즉시 축출되게 하고, 이에 의해 약제가 흡입시에 사용자의 흡입된 공기에 더 일찍 혼입되게 할 수 있다. 이는 짧은 기간의 흡입 및 폐로 약제를 운반하기 위한 추적 공기의 제한된 양을 갖는 이들 사용자에게 특히 유리하다. 일 실시예에 따르면, 스페이서를 갖는 흡입기는 스페이서가 없는 동일한 흡입기보다 적어도 10% 적은 시간(트랜스듀서 활성화의 시작으로부터), 또는 적어도 20% 적은 시간, 또는 적어도 30% 적은 시간, 또는 적어도 40% 적은 시간, 또는 적어도 50% 적은 시간 이내에 최대 합성 분사를 달성한다.
다른 실시예에 따르면, 스페이서를 갖는 흡입기는 스페이서가 없는 동일한 흡입기에 의해 달성되는 최대 합성 분사보다 큰 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 최대 합성 분사를 달성한다. 예를 들어, 스페이서를 포함하는 흡입기는 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 적어도 0.5 V(예컨대, 적어도 0.5 V, 또는 적어도 0.6 V, 또는 적어도 0.7 V, 또는 적어도 0.8 V, 또는 적어도 0.9 V, 또는 적어도 1.0 V, 또는 적어도 1.1 V, 또는 적어도 1.2 V, 또는 적어도 1.3 V, 또는 적어도 1.4 V, 또는 적어도 1.5 V, 또는 적어도 1.6 V, 또는 적어도 1.7 V; 예를 들어, 0.5 V 내지 1.7 V, 또는 0.5 V 내지 1.6 V, 또는 0.5 V 내지 1.5 V, 또는 0.5 V 내지 1.4 V, 또는 0.5 V 내지 1.3 V, 또는 0.5 V 내지 1.2 V, 또는 0.5 V 내지 1.0 V, 또는 0.6 V 내지 1.7 V, 또는 0.6 V 내지 1.6 V, 또는 0.6 V 내지 1.5 V, 또는 0.6 V 내지 1.4 V, 또는 0.6 V 내지 1.3 V 또는 0.6 V 내지 1.2 V 또는 0.6 V 내지 1.0 V)의 최대 합성 분사를 달성하고, 반면에 스페이서가 없는 동일한 흡입기는 0.5 V 미만인 최대 합성 분사를 달성한다는 것이 특정 실시예에 따라 판명되었다. 일 실시예에 따르면, 스페이서를 갖는 동일한 흡입기에 의해 달성되는 최대 합성 분사에 대한 스페이서가 없는 흡입기에 의해 달성되는 최대 합성 분사의 비는 약 0.9:1 이하, 또는 약 0.8:1 이하 또는 약 0.7:1 이하, 또는 약 0.6:1 이하, 또는 약 0.01:1 내지 약 0.9:1, 또는 약 0.01:1 내지 약 0.8:1, 또는 약 0.01:1 내지 약 0.7:1, 또는 약 0.01:1 내지 약 0.6:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 0.8:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 0.7:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 0.6:1이다.
스페이서의 실시예가 도면을 참조하여 이하에 더 상세히 설명된다. 바람직하게는, 스페이서는 트랜스듀서의 면과 멤브레인의 모두와 접촉한다. 이하에 설명되는 바와 같이, 스페이서 높이(예컨대, 트랜스듀서의 면과 멤브레인 사이에서 측정됨)는 바람직하게는 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 합성 분사는 예 1에 설명된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 측정될 수도 있다.
일부 실시예에서, 흡입기(100)는 트랜스듀서(150)와 멤브레인(1166) 사이의 음향 진동 및 물리적 진동의 전달을 향상시키기 위해 트랜스듀서(150)와 멤브레인(1166) 사이에 스페이서(1286)를 포함한다. 일부 실시예에서, 트랜스듀서(150)와 멤브레인(1166) 사이의 공기의 존재는 이들 사이의 진동 에너지 전달을 향상시키고, 따라서 일부 실시예에서, 흡입기(100)는 스페이서를 포함하지 않지만 트랜스듀서와 멤브레인 사이에 갭이 제공된다. 도 25를 참조하면, 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 압전 트랜스듀서를 포함한다. 압전 트랜스듀서는 당 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고 즉시 입수 가능하다. 일 실시예에 따르면, 압전 트랜스듀서는 대략 37 내지 대략 43 ㎑, 또는 대략 38 내지 대략 41 ㎑에서 공진한다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 원통형 본체(1282) 및 대칭축(1285)을 갖는 트랜스듀서면(1284)을 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 트랜스듀서면(1284) 상에 위치된다. 일 실시예에서, 스페이서(1286) 및 트랜스듀서면(1284)은 단일체형 요소이다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 유전성 잉크(예컨대, Acheson ML25240 UV 경화 유전성 잉크, 전기적 비전도성 잉크)이고 트랜스듀서면(1284) 상에 스크린 인쇄된다.
스페이서(1286)는 트랜스듀서(150)와 멤브레인(1166) 사이의 인터페이스가 되도록 구성될 수도 있다. 일부 실시예에서, 스페이서(1286)는 멤브레인(1166)에 결합된다. 일부 실시예에서, 스페이서(126)는 트랜스듀서(150)에 결합된다. 스페이서가 트랜스듀서 또는 멤브레인 중 하나에 결합되는 실시예에서, 적절한 결합 강도가 동작 중에 결합의 연속성을 보장하도록 선택된다.
일부 실시예에서, 스페이서는 트랜스듀서(150)로부터 멤브레인(1166)을 통해 그리고 투여 챔버 하우징(1102)으로 물리적 진동의 전달을 실행하도록 구성된다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 스페이서가 트랜스듀서(150) 및 투여 챔버 하우징(1102) 중 하나 또는 모두와 접촉할 때 변형되지 않도록 경성 또는 강성이다. 스페이서(1286)는 금속 또는 플라스틱 요소일 수도 있고 접착제, 용접, 체결구 등을 통해 트랜스듀서면(1284) 또는 본체(1282)에 고정될 수도 있다. 일부 실시예에서, 스페이서(1286)는 스페이서가 멤브레인(1166)과 접촉할 때 변형하고 스페이서가 멤브레인과 더 이상 접촉하지 않을 때 비변형 상태로 복귀하도록 구성된다.
일부 실시예에서, 스페이서(1286)는 트랜스듀서면(1284)과 멤브레인(1166) 사이의 접촉을 동시에 유지하면서 트랜스듀서면(1284)으로부터 멤브레인(1166)을 분리하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 스페이서(1286)는 트랜스듀서면이 멤브레인 유효 영역(1171)에 직면하여 트랜스듀서로부터 멤브레인으로 방해받지 않는 진동의 전달을 허용하도록 내부 개구를 포함한다. 스페이서(1286)는 틈새(1290)에 의해 분리된 섹션(1288)을 갖는 불연속 링을 포함할 수도 있다. 일 실시예에서, 틈새(1290)는 스페이서(1286)를 통해 완전히 연장하여 섹션(1288)이 서로로부터 개별 요소가 되게 된다. 일 실시예에서, 틈새(1290)는 스페이서를 통해 완전히 연장되지 않고 감소된 두께를 갖는 스페이서의 부분이다. 일 실시예에서, 스페이서 섹션(1288) 및 틈새(1290)는 대체로 원형 패턴으로 배열되고, 틈새(1290)의 아크 길이에 대한 스페이서 섹션(1288)의 아크 길이의 비는 약 18 내지 약 20이다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 임의의 원하는 형상(예컨대, 원형, 삼각형, 직사각형 또는 랜덤 형상)이다. 트랜스듀서 및 스페이서는 흡입기(100)의 전방부(101) 및 후방부(102)가 서로로부터 분리되고 스페이서(1286)가 로고 또는 다른 표시로 형성될 때 가시적일 수 있다. 트랜스듀서면(1284)은 트랜스듀서면 표면적을 가질 수도 있고, 스페이서는 트랜스듀서면 표면적의 약 45% 내지 약 55%에 해당하는 스페이서면 표면적을 포함할 수도 있다. 스페이서(1286)는 트랜스듀서면(1284)으로부터 이격하여 상향으로 연장하여 측정된 바와 같은 스페이서 높이를 포함할 수도 있다. 스페이서 높이는 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 30 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 20 ㎛ 내지 약 90 ㎛, 또는 약 30 ㎛ 내지 약 90 ㎛, 또는 약 40 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 40 ㎛ 내지 약 90 ㎛, 또는 약 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 50 ㎛ 내지 약 90 ㎛, 또는 약 50 ㎛ 내지 약 80 ㎛, 또는 약 50 ㎛ 내지 약 70 ㎛, 또는 약 50 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 또는 약 25 ㎛ 내지 약 80 ㎛일 수도 있다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 약 7 ㎜ 내지 8 ㎜의 내경, 및 약 10 ㎜ 내지 약 11 ㎜의 외경을 갖는다. 트랜스듀서면 표면적은 약 0.1 in2(65 ㎟) 내지 약 0.3 in2(194 ㎟)일 수도 있다. 트랜스듀서면(1284)은 트랜스듀서가 진동될 때 편향할 수도 있다. 일 실시예에서, 트랜스듀서면(1284)의 일부 부분은 다른 부분보다 많이 편향할 수도 있다. 예를 들어, 트랜스듀서면(1284)의 제1 부분 또는 중심은 제2 부분 또는 외경보다 많이 편향할 수도 있다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 트랜스듀서면(1284) 상에 스페이서에 의해 유발된 편향 거리의 감소를 회피하거나 제거하기 위해 트랜스듀서면(1284)의 제2 부분 상에 위치될 수도 있다. 스페이서(1286)가 트랜스듀서면에 결합되고 트랜스듀서(150)가 활성화될 때 스페이서(1286)는 트랜스듀서면(1284)과 함께 편향할 수도 있다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 트랜스듀서면(1284)의 외경(1292)에 인접한다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 오프셋(1294)에 의해 외부 주연부(1292)로부터 분리된다. 일 실시예에서, 스페이서(1286)는 스페이서 내부 주연부(1296)를 포함한다. 일 실시예에서, 트랜스듀서면(1284)은 스페이서(1286)에 의해 덮여지지 않은 트랜스듀서면의 부분 또는 스페이서 내경(1296)의 내부에 있는 트랜스듀서면의 영역을 포함하는 트랜스듀서 유효 영역(1297)(도 27에 가장 양호하게 도시되어 있음)을 포함한다.
도 11은 투여 챔버(1122)와 트랜스듀서(150)의 상대 위치를 포함하는 흡입기(100)의 단면도를 도시하고 있다. 도 32는 흡입기(100)의 확대 단면도를 도시하고 있다. 트랜스듀서면(1286)은 전방부(101)와 후방부(102)가 서로 결합될 때 투여 챔버(1122)[또는 멤브레인(1166)]와 직면하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 트랜스듀서(150)의 외경(1292)은 하우징(1102)의 크라운 외부면(1141)의 크기와 동일하거나 약간 크거나 또는 약간 작다. 일부 실시예에서, 크라운 내부면(1139)은 스페이서 내경(1296)과 동일하거나 약간 크거나 또는 약간 작다. 달리 말하면, 멤브레인 유효 영역(1171)은 트랜스듀서면 유효 영역(1297)과 동일하거나, 약간 크거나 또는 약간 작을 수 있다. 일 실시예에서, 트랜스듀서면 유효 영역(1297)은 약 0.05 in2(32 ㎟) 내지 약 0.09 in2(58 ㎟)이다. 바람직하게는, 스페이서(1286)는 흡입기(100)가 조립될 때 멤브레인(1166)과 접촉하고 흡입기(100)의 동작 중에 멤브레인(1166)으로부터 트랜스듀서면(1284)을 분리한다. 일 실시예에서, 공기 컬럼은 트랜스듀서면(1284)과 멤브레인(1166) 사이의 스페이서(1284)의 내경(1296) 내에 있다.
일 실시예에서, 사용중일 때, 전방부(101) 및 후방부(102)가 서로 결합되고 트랜스듀서(150)가 활성화될 때 트랜스듀서(150)는 축(1298)을 따라 편향(또는 진동)된다. 일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 전방부(101)와 후방부(102)가 서로 결합될 때 약 0.03 in(0.76 ㎜)에서 약 0.08 in(2.03 ㎜)로 편향된다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234)는 편향 요소로부터의 에너지가 트랜스듀서(150)를 통해 멤브레인(1166)으로 전달되도록 트랜스듀서(150)의 편향에 대해 뒤로 밀려난다.
일부 실시예에서, 물리적 진동은 트랜스듀서(150)로부터 하우징(1102)을 통해 그리고 궁극적으로 블리스터(120)로 전달된다. 일부 실시예에서, 블리스터(130)의 물리적 진동은 그 내부의 제약품을 에어로졸화시키는 것을 적어도 부분적으로 보조한다. 일 실시예에서, 블리스터 스트립(131)은 투여 챔버 하우징(1102)과 접촉하고 블리스터(130)는 흡입기(100)가 조립되고 블리스터 스트립이 전술된 바와 같이 투여 위치로 전진될 때 터널(1152)과 정렬된다. 일 실시예에서, 스프링 핑거(172)(도 1i에 가장 양호하게 도시되어 있음)는 블리스터 스트립(131)을 하우징(1102)과 접촉하도록 편향시킨다. 따라서, 연속적인 물리적 링크는 흡입기(100)가 조립될 때 트랜스듀서 홀더(1224), 트랜스듀서(150), 선택적 스페이서(1284), 멤브레인(1166), 투여 챔버 하우징(1102), 터널(1152) 및 블리스터 스트립(131) 사이에 설정되도록 구성된다. 이 연속적인 물리적 링크의 음향 공진은 트랜스듀서로부터의 진동 에너지가 건조 분말 약제를 에어로졸화하여 사용자에게, 일부 실시예에서 블리스터로부터 사용자에게, 바람직하게는 기계적 진동 및 음파(합성 분사)에 의해 사용자에게 축출하는 것을 가능하게 한다.
일 실시예에서, 블리스터 스트립 에지(1300)는 트랜스듀서(150)가 휴식 상태일 때, 약 0.1 ㎜ 내지 약 5.0 ㎜, 또는 약 0.1 ㎜ 내지 약 4.0 ㎜, 또는 약 0.1 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜, 또는 약 0.1 ㎜ 약 2.0 ㎜ 또는 약 0.5 ㎜ 내지 약 5.0 ㎜, 또는 약 0.5 ㎜ 내지 약 4.0 ㎜, 또는 약 0.5 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜, 또는 약 0.5 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜, 또는 약 0.5 ㎜ 내지 약 1.5 ㎜만큼 트랜스듀서면(1284)으로부터 분리된다. 일 실시예에서, 블리스터(130)는 제1 레그 축(1185)에 의해 규정된 평면과 제3 레그 축(1189)에 의해 규정되는 평면 사이에 위치된다. 일 실시예에서, 블리스터 스트립면(1168)은 제2 레그 축(1187) 및 출구 채널 축(1210) 중 하나 또는 모두에 평행하다. 일 실시예에서, 블리스터 스트립면(1168)은 트랜스듀서면 대칭축(1285), 투여 챔버 대칭축(1124) 및 출구 채널 축(1210) 중 하나 이상에 평행하다. 일 실시예에서, 터널 축(1158)은 블리스터 스트립면(1168)에 대해 비스듬하다. 일 실시예에서, 제1 레그(1184)는 투여 챔버의 대칭축(1124)에 수직이다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186)는 투여 챔버 대칭축(1124)에 평행하다. 일 실시예에서, 제3 레그(1188)는 투여 챔버 대칭축(1124)에 수직이다. 일 실시예에서, 트랜스듀서면(1284)은 제1 레그 축(1185) 및 제3 레그 축(1189) 중 하나 또는 모두에 평행하다. 일 실시예에서, 투여 챔버(1122)는 제1 레그 축(1185)에 의해 규정된 평면과 제3 레그 축(1189)에 의해 규정된 평면 사이에 위치된다. 일 실시예에서, 트랜스듀서면 대칭축(1285)은 투여 챔버 대칭축(1124)에 평행하다. 일 실시예에서, 트랜스듀서면 대칭축(1285), 투여 챔버 대칭축(1124) 및 출구 채널 축(1210)은 모두 일반적으로 서로 평행하다. 일 실시예에서, 블리스터(130)는 투여 챔버 축(1124)에 수직인 블리스터 축(132)을 포함한다. 일 실시예에서, 트랜스듀서 운동 축(1298)은 출구 채널 축(1210)에 평행하다. 일 실시예에서, 블리스터가 투여 위치에 있을 때 블리스터 스트립(131)은 투여 챔버(1122) 및 트랜스듀서(150)로부터 이격된다. 달리 말하면, 블리스터(130)가 투여 위치에 있을 때 블리스터 스트립(131)은 투여 챔버(1122) 및 트랜스듀서(150) 중 어느 것과도 접촉하지 않을 수도 있다. 다른 실시예에서, 포켓을 둘러싸는 블리스터 스트립의 부분만이 터널과 접촉하게 되고 투여 위치에 있을 때 투여 챔버 또는 트랜스듀서와 접촉하지 않는다. 일 실시예에서, 공기 유동 도관(1195)은 사용자가 흡입기(100)로부터 제약품을 흡입할 때 블리스터(130) 위에 위치된다. 일 실시예에서, 제2 레그(1186) 및 제3 레그(1188)에 의해 형성된 만곡부가 투여 챔버(1122) 위에 위치된다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234), 트랜스듀서 홀더(1224), 트랜스듀서(150), 선택적 스페이서(1286), 멤브레인(1166), 투여 챔버(1122) 및 출구 채널(1182)은 적층되고 그 각각은 다른 중심 축과 동축이거나 평행한 중심 축을 갖는다. 일 실시예에서, 편향 요소(1234), 트랜스듀서 홀더(1224), 트랜스듀서(150), 선택적 스페이서(1286), 멤브레인(1166) 및 투여 챔버(1122)의 각각은 중심 축을 가지며 모든 중심 축은 동축이다. 일 실시예에서, 편향 부재(1234), 트랜스듀서 홀더(1224), 트랜스듀서(150), 스페이서(1286), 멤브레인(1166), 투여 챔버(1122) 및 출구 채널(1182)은 흡입기(100)가 조립될 때 근위 내지 원위의 순서로 적층된다.
바람직한 실시예에서, 트랜스듀서(150)의 진동은 전술된 바와 같이 하우징(1102)의 물리적 진동 뿐만 아니라 음향 진동을 통해 진동 에너지를 전달하도록 구성된다. 흡입기(100)를 통한 진동 에너지의 전달은 시스템의 다양한 구성요소를 가로지르는 공진 주파수를 정합시킴으로써 더 효율적으로 이루어질 수도 있다. 그 공진 주파수에서 요소를 진동시키는 것은 요소의 진동을 증폭할 것이다. 일부 진동은 요소가 그 공진 주파수 이외의 주파수로 진동할 때 상쇄된다. 동일한(또는 공통) 공진 주파수를 각각 갖는 요소를 갖는 시스템은, 오정합된 공진 주파수를 갖는 요소를 갖는 시스템보다 시스템이 공통 공진 주파수에서 구동될 때 더 신속하게 합성 분사를 달성할 수도 있다. 일부 실시예에서, 흡입기(100)는 시스템 전체에 진동 에너지를 효율적으로 전달하기 위해 공통 공진 주파수를 갖는 요소(예컨대, 트랜스듀서, 투여 챔버, 멤브레인 및 공기 컬럼)를 포함한다. 트랜스듀서(150)는 음향 공진 주파수(또는 공진 주파수)에 의해 특징화될 수도 있다. 일 실시예에서, 스페이서(1286), 멤브레인(1166) 및 투여 챔버(1122)의 각각의 특징(예컨대, 치수, 재료, 배향)는 각각의 부품의 공진 주파수, 뿐만 아니라 이들 구성요소로 구성된 시스템의 공진 주파수가 트랜스듀서(150)의 공진 주파수와 정합되거나 또는 밀접하게 관련되도록 조정된다. 예를 들어, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 임의의 구성요소를 위해 사용된 재료를 변경하는 것은 각각의 구성요소 및/또는 전체 시스템의 공진 주파수에 영향을 미칠 수도 있다. 그러나, 이는 단순히 요소를 포함하는 재료가 치환되기 때문에 시스템에 대한 공통 공진 주파수가 달성될 수 없다는 것을 의미하지는 않는다. 대신에, 시스템의 다른 요소 또는 특징은 시스템의 공진 주파수를 재조절하도록 변경될 수 있다. 예를 들어, 투여 챔버의 높이 또는 폭 또는 벽 두께를 변경하는 것은 투여 챔버(1122) 및 시스템의 공진 주파수에 또한 영향을 미친다. 따라서, 투여 챔버(1122)를 포함하는 하우징(1102)을 제조하기 위해 사용되는 재료는 변경될 수 있고, 투여 챔버의 치수는 투여 챔버 및 시스템의 공진 주파수를 유지하도록 또한 변경될 수 있다. 시스템의 임의의 요소는 변경될 수도 있고, 시스템의 나머지 요소 중 하나 이상은 또한 시스템을 가로질러 각각의 요소의 공통 공진 주파수를 유지하도록 변경될 수도 있다. 시스템의 개별 요소, 세그먼트 및/또는 시스템 전체는 하나 초과의 공진 주파수 또는 제1 공진 주파수의 배수일 수도 있는 고조파를 갖도록 구성될 수도 있다.
일 실시예에서, 원하는 공진 주파수는 트랜스듀서(150)를 선택하고, 그 공진 주파수를 결정하고, 이어서 유사한 공진 주파수를 갖는 시스템을 구성함으로써 선택된다. 일 실시예에서, 투여 챔버는 원하는 흡입기 내에 끼워지도록 구성되고, 또는 투여 챔버는 제약품과의 부정적인 상호 작용을 회피할 것인 특정 재료로부터 제조되고, 구성요소 및 시스템의 나머지는 투여 챔버의 공진 주파수와 정합하도록 구성된다. 일 실시예에서, 시스템의 공진 주파수는 투여 챔버 내에 제약품이 없을 때 결정된다. 일 실시예에서, 시스템의 공진 주파수는 에어로졸화된 제약품이 투여 챔버 내에 있을 때 결정된다. 일 실시예에서, 동일하거나 유사한 음향 공진을 갖는 시스템은 합성 분사를 설정하고 흡입기를 통해 사용자에게 제약품을 전달하는 데 필요한 배터리 전력을 감소시키기 위해 개시 시간을 감소시킨다.
음향 임피던스는 일반적으로 시스템에 인가된 음향 압력과 그 적용 지점에서의 압력의 방향에서 결과적인 입자 속도 사이의 관계이다. 음향 임피던스는 일반적으로 Z0 = ρ0·c0으로 정의된다. 여기서 Z0은 Rayls 단위(Pa-s/m)의 음향 임피던스이고; ρ0은 매질의 밀도(kg/m3)이고; c0은 매질을 통한 소리의 속도(m/s)이다. 시스템의 요소를 가로지르는 음향 임피던스의 동일 또는 작은 편차를 갖는 시스템은 시스템 동작 중에 더 효율적인 에너지 전달(또는 에너지 커플링)을 생성한다. 합성 분사의 개시 시간은 적은 음향 임피던스 정합을 갖는 시스템에 비교하여 더 큰 음향 임피던스 정합을 갖는 시스템에서 감소된다. 음향 임피던스는 각각의 요소의 "경직성"으로 고려될 수도 있다. 음향 임피던스가 정합하거나 좁은 범위 내에 있을 때, 시스템의 요소(예컨대, 공기 컬럼, 멤브레인 및 챔버 내의 공기)는 트랜스듀서가 진동함에 따라 상대적으로 조화하여 이동할 수 있고, 따라서 트랜스듀서의 각각의 진동이 투여 챔버 내에서 공기에 더 많은 진동 에너지를 전달할 수도 있다.
일 실시예에서, 트랜스듀서(150)는 트랜스듀서 음향 임피던스에 의해 특징화된다. 일 실시예에서, 트랜스듀서면(1284)과 멤브레인(1166) 사이의 스페이서(1286) 내의 공기 컬럼은 공기 컬럼 음향 임피던스에 의해 특징화된다. 일 실시예에서, 공기 컬럼 음향 임피던스는 트랜스듀서 음향 임피던스보다 작다. 일 실시예에서, 멤브레인(1166)은 트랜스듀서 음향 임피던스보다 작은 멤브레인 음향 임피던스에 의해 특징화된다. 일 실시예에서, 멤브레인 음향 임피던스는 공기 컬럼 음향 임피던스보다 크다. 일 실시예에서, 투여 챔버(1122) 내의 공기는 트랜스듀서(150), 공기 컬럼 및 멤브레인(1166) 중 하나 이상보다 작은 음향 임피던스를 갖는다. 일 실시예에서, 트랜스듀서 음향 임피던스는 챔버 음향 임피던스, 멤브레인 음향 임피던스 및 공기 컬럼 음향 임피던스 중 적어도 하나와 실질적으로 등가이다. 일 실시예에서, 트랜스듀서 음향 임피던스는 흡입기의 최대 음향 임피던스이다. 투여 챔버 음향 임피던스는 투여 챔버 내에 에어로졸화된 제약품을 갖거나 갖지 않고 측정될 수도 있다.
본 발명의 특정 실시예에 따르면, 본 출원인은 건조 분말이 투여 챔버의 저압 노드(진동 압력이 거의 또는 전혀 없는 이들 영역)에 "고착"하는 경향이 있다는 것을 발견하였는 데, 이는 합성 분사 및 최종 전달된 투여량이 실질적으로 감소하게 한다. 본 출원인은 또한 이 문제를 해결하는 방식으로 구동 방식이 변경될 수 있음을 발견하였는 데; 구체적으로, 트랜스듀서의 공진 주파수는 특정 실시예에 따라 비-공진 주파수(또는 "홉 주파수")로 "스위칭 오프"되어 주기적으로 중단된다. 공진 주파수를 스위칭 오프하는 것은 입자의 부양을 중단하여, 이들 입자가 저압 노드에 고착 유지되지 않게 된다. 바람직한 실시예에 따르면, 홉 주파수의 포함은 투여량 외의 분말의 중량 측정 간극을 상당히 개선시킨다. 예를 들어, 홉 주파수가 없는 구동 방식은 투여량(예컨대, 블리스터에 수납된 투여량)으로부터의 분말의 50% 미만, 또는 40% 미만의 중량 측정 간극을 야기할 수도 있고, 반면, 홉 주파수를 포함하는 구동 방식은 투여량(예컨대, 블리스터에 수납된 투여량)으로부터 60% 초과, 바람직하게는 70% 초과, 또는 80% 초과 또는 90% 초과 또는 95% 초과의 중량 측정 간극을 야기할 수도 있다.
일 실시예에 따르면, 약물 전달 디바이스에서 압전 트랜스듀서를 구동하는 방법은: 일정 시간 기간 동안 트랜스듀서에 전기 신호를 제공함으로써 트랜스듀서를 활성화하는 단계를 포함하고, 전기 신호는 트랜스듀서가 그 공진 주파수에서 진동하게 하는 제1 주파수와, 제1 주파수와 상이하고 트랜스듀서가 그 공진 주파수에서 진동하지 않게 하는 제2 주파수를 포함하고, 전기 신호는 상기 시간 기간 동안 제1 주파수와 제2 주파수 사이에서 교번한다. 추가의 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 건조 분말 약제를 수납하도록 구성된 내부를 포함하는 투여 챔버; 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 투여 챔버와 트랜스듀서는 투여 챔버가 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 구성되도록 음향 공진형인 것인, 트랜스듀서; 및 트랜스듀서 활성화 중에 제1 주파수와 제2 주파수 사이에서 교번하는 전기 신호를 트랜스듀서에 송신하도록 구성된 제어기로서, 제1 주파수는 트랜스듀서가 그 공진 주파수에서 진동하게 하고, 제2 주파수는 제1 주파수와 상이하고 트랜스듀서가 그 공진 주파수에서 진동하지 않게 한다(예컨대, 디바이스는 상기 전기 신호를 생성하는 것이 가능한 프로그램 코드를 포함함).
바람직하게는, 신호는 트랜스듀서 활성화 중에 제1 주파수와 제2 주파수 사이에서 교번한다. 제2 주파수는 "홉 주파수"라 칭할 수도 있다. 홉 주파수의 사용은 바람직하게는 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어 약 6 ㎛ 이하 이내의 MMAD를 갖고, 바람직하게는 본 명세서에 설명된 바람직한 범위, 예를 들어, 적어도 30% 이내의 미세 입자 분율을 갖는 건조 분말 약제의 에어로졸화 및 전달을 유발한다. 최대 합성 분사는 바람직하게는 본 명세서에 설명된 시간의 범위 이내에서, 예를 들어 트랜스듀서 활성화의 시작으로부터 약 500 ms 이하 이내에 달성된다. 실시예에 따르면, 합성 분사의 최대 합성 분사 및/또는 개시의 속도는 홉 주파수를 채용하지 않는 디바이스보다 홉 주파수를 채용하는 디바이스에 대해 더 크다. 버스트 당 전달된 투여량, 총 전달된 투여량 및 공기 역학적 입자 크기 분포는 또한 홉 주파수가 사용될 때 개선될 수도 있다.
바람직하게는, 제1 주파수는 압전 트랜스듀서의 공진 주파수와 실질적으로 등가이며; 제2 주파수는 압전 트랜스듀서의 공진 주파수와 실질적으로 등가가 아니다. 압전 트랜스듀서의 공진 주파수와 실질적으로 등가인 주파수는 압전 트랜스듀서의 공진 주파수와 동일한 또는 트랜스듀서가 합성 분사를 생성하기에 충분한 진동을 생성하게 하는 압전 트랜스듀서의 공진 주파수에 충분히 근접한 주파수를 칭한다.
일 예에 따르면, 트랜스듀서의 공진 주파수는 37 내지 42 ㎑이고; 투여 호흡 중에, 트랜스듀서는 또한 37 내지 42 ㎑인 제1 주파수를 갖는 전기 신호에 의해 활성화되고, 제1 주파수는 37 내지 42 ㎑의 범위 밖에 있는, 즉 37 ㎑ 미만 또는 42 ㎑ 초과인 제2 주파수에 의해 이후에 "중단"된다. 투여 호흡 중에, 제1 주파수는 트랜스듀서의 "작동시간(on-time)"의 대부분에 대해 제공되고, 반면 제2 주파수는 간헐적으로 제1 주파수를 잠시 중단하여 건조 분말 입자가 투여 챔버 내부의 저압 노드에 고착 유지되지 않게 된다. 제2 주파수("홉 주파수")에 의한 잠시 중단은 여전히 작동시간의 일부로 고려된다.
일 실시예에 따르면, 방법은 각각의 투여 호흡시에 약 50 ms 내지 약 1000 ms; 예를 들어, 각각의 투여 호흡시에 약 50 ms 내지 약 900 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 800 ms, 약 50 ms 내지 약 700 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 600 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 500 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 400 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 300 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 200 ms, 또는 약 50 ms 내지 약 100 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 900 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 800 ms, 약 100 ms 내지 약 700 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 600 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 500 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 400 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 300 ms, 또는 약 100 ms 내지 약 200 ms 동안 트랜스듀서를 활성화하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 흡입 사이클은 바람직하게는 다수의 투여 호흡을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 방법은 트랜스듀서가 활성화되는 시간 기간의 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90% 동안 제1 주파수를 제공하는 단계, 및 트랜스듀서가 활성화되는 시간 기간의 최대 약 30% 또는 최대 약 25%, 또는 최대 약 20%, 또는 최대 약 15%, 또는 최대 약 10% 동안 제2 주파수를 제공하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방법은 트랜스듀서가 활성화되는 시간 기간의 약 90% 동안 제1 주파수를 제공하는 단계, 및 트랜스듀서가 활성화되는 시간 기간의 약 10% 동안 제2 주파수를 제공하는 단계를 포함할 수도 있다.
일 실시예에 따르면, 방법은 약 500 ms 동안 트랜스듀서를 활성화하는 단계를 포함하고, 그 시간 동안 신호는 약 90 ms 동안 제1 주파수를 제공하고, 약 10 ms 동안 제2 주파수를 제공하며, 예를 들어 신호는 약 90 ms 동안 제1 주파수와 약 10 ms 동안 제2 주파수 사이에서 5회 교번한다. 다른 실시예에 따르면, 방법은 약 100 ms 동안 트랜스듀서를 활성화하는 단계를 포함하고, 그 시간 동안 신호는 약 90 ms 동안 제1 주파수를 제공하고 약 10 ms 동안 제2 주파수를 제공하는 것 사이에서 교번한다.
일 실시예에 따르면, 제1 주파수는 약 37 ㎑ 내지 42 ㎑이고, 제2 주파수는 36 ㎑ 이하 또는 43 ㎑ 이상이다. 예를 들어, 제2 주파수는 0 ㎑ 내지 약 30 ㎑, 또는 약 45 ㎑ 내지 약 75 ㎑, 또는 약 50 ㎑ 내지 약 60 ㎑일 수도 있다.
실시예에 따르면, 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, COPD, 천식, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 등)를 치료하는 방법은 본 명세서에 설명된 흡입기의 실시예를 사용하여(예컨대, 흡입기를 통한 연속 흡입을 행함으로써) 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 흡입기는 흡입에 의한 다수의 클래스의 약제의 전달에 적합하고, 다양한 질환 및 장애의 치료를 위해 사용될 수도 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 호흡기 장애(예컨대, COPD, 천식, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 등)의 치료를 위해 사용된다. 흡입기는 또한 비호흡기 장애를 치료하는 데 사용될 수도 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 명세서에 설명된 방법은 본 명세서에 설명된 바와 같은 건조 분말 조성물의 호흡 전달에 의한 치료가 적용가능한 호흡기 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 설명된 조성물, 방법 및 시스템은 염증성 또는 폐쇄성 폐 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 명세서에 설명된 조성물, 방법 및 시스템은 천식, 만성 폐쇄 폐 질환(COPD), 다른 약물 요법으로 인한 기도 과민 반응의 악화, 알레르기 비염, 정맥두염, 폐 혈관 수축, 염증, 알레르기, 호흡 장애, 호흡 곤란 증후군, 폐 고혈압, 폐 혈관 수축 및 예를 들어 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여, LAMA, LABA, 코르티코스테로이드 또는 본 명세서에 설명된 다른 활성제의 투여에 반응할 수 있는 임의의 다른 호흡기 질환, 상태, 형질, 또는 유전형 또는 표현형을 겪는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 명세서에 설명된 조성물, 시스템 및 방법은 낭성 섬유증과 연관된 폐 염증 및 폐색을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "COPD" 및 "만성 폐쇄 폐 질환"은 만성 폐쇄 폐 질환(COLD), 만성 폐쇄 숨길병(COAD), 만성 공기 유동 제한(CAL) 및 만성 폐쇄 호흡기 질환(CORD)을 포함하며 만성 기관지염, 기관지 확장증, 및 폐기종을 포함한다. 본 명세서에 사용될 때, 용어 "천식"은 내인성(비알레르기) 천식 및 외인성(알레르기) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후에 유발된 천식을 포함하는, 어떠한 유형 또는 기원이라도의 천식을 칭한다. 천식은 또한 천명성 유아 증후군을 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 COPD의 치료를 위해; 특히, 만성 기관지염 및/또는 폐기종을 포함하는 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)을 갖는 환자의 공기 유동 폐쇄에 대한 장기간 유지 관리 기관지 확장제 치료를 위해 하나 이상의 약제를 전달한다.
다양한 클래스의 약제가 호흡기 장애를 치료하기 위해 개발되었으며, 각각의 클래스는 상이한 타겟 및 효과를 갖는다.
기관지 확장제는 기관지 및 세기관지를 확장시켜, 기도의 저항을 감소시키고, 이에 의해 폐로의 공기 유동을 증가시키기 위해 채용된다. 기관지 확장제는 단기-작용 또는 장기-작용일 수도 있다. 통상적으로, 단기-작용 기관지 확장제는 급성 기관지 수축으로부터 신속한 완화를 제공하고, 반면에 장기-작용 기관지 확장제는 장기 증상을 제어하고 방지하는 것을 돕는다.
상이한 클래스의 기관지 확장제는 기도의 상이한 수용체를 타겟으로 한다. 2개의 통상적으로 사용되는 클래스는 항콜린 작용제 및 β2-길항제이다.
항콜린 작용제(또는 "항무스카린제")은 신경 세포에서 그 수용체를 선택적으로 차단함으로써 신경 전달 물질 아세틸콜린을 차단한다. 국소 적용시, 항콜린 작용제는 기도에 위치된 M3 무스카린성 수용체에서 주로 작용하여 평활근 이완을 생성하여, 따라서 기관지 확장 효과를 생성한다. 장기-작용 무스카린성 길항제(LAMA)의 비제한적 예는 티오트로피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 티오트로피움 브로마이드), 옥시트로피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 옥시트로피움 브로마이드), 아클리디늄 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(아클리디늄 브로마이드), 이프라트로피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 이프라트로피움 브로마이드), 글리코피로늄 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 글리코피로늄 브로마이드, 또한 글리코피롤레이트라 칭함), 옥시부티닌 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 옥시부티닌 하이드로클로라이드 또는 옥시부티닌 하이드로 브로마이드), 또는 톨테로딘 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 톨테로딘 타르트레이트), 트로스피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 트로스피움 클로라이드), 솔리페나신 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 솔리페나신 석시네이트), 페소테로딘 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 페소테로딘 푸마레이트), 다리페나신 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 다리페나신 하이드로브로마이드) 및 우메클리디늄 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 우메클리디늄 브로마이드)을 포함한다.
β2-아드레날린 길항제(또는 "β2-길항제")는 β2-아드레날린수용체에 작용하여 평활근 이완을 유도하여, 기관지 통로의 확장을 초래한다. 장기-작용 β2-아드레날린 길항제(LABA)의 비제한적인 예는 포르모테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 포르모테롤 푸마레이트), 살메테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 살메테롤 크시나포에이트), 인다카테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 인다카테롤 말레에이트), 밤부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 밤부테롤 하이드로클로라이드), 클렌부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 클렌부테롤 하이드로클로라이드), 올로다테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 올로다테롤 하이드로클로라이드), 카르모테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 카르모테롤 하이드로클로라이드), 툴로부테롤 하이드로클로라이드 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 툴로부테롤 하이드로클로라이드) 및 빌란테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 빌란테롤 트리페닐 아세테이트)을 포함한다. 단기-작용 β2-길항제(SABA's)의 비제한적인 예는 알부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 알부테롤 설페이트) 및 레발부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 레발부테롤 타르트레이트)을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 제형은 알부테롤(설페이트)을 포함한다.
호흡기 장애의 치료에 채용되는 다른 클래스의 약제는 흡입된 코르티코스테로이드(ICS's)이다. ICS는 호흡기 장애의 장기간 제어에 사용되는 스테로이드 호르몬이다. 이들은 기도 염증을 감소시킴으로서 기능한다. 흡입된 코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 부데소니드 및 그 제약적으로 허용 가능한 염, 베클로메타손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 베클로메타손 디프로피오네이트), 플루티카손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 플루티카손 프로피오네이트), 모메타손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 모메타손 푸로에이트), 시클레소니드 및 그 제약적으로 허용 가능한 염, 및 덱사메타손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 덱사메타손 나트륨)을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 티오트로피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 티오트로피움 브로마이드), 옥시트로피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 옥시트로피움 브로마이드), 아클리디늄 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(아클리디늄 브로마이드), 이프라트로피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 이프라트로피움 브로마이드), 글리코피로늄 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 글리코피로늄 브로마이드, 또한 글리코피롤레이트라 칭함), 옥시부티닌 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 옥시부티닌 하이드로클로라이드 또는 옥시부티닌 하이드로 브로마이드), 또는 톨테로딘 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 톨테로딘 타르트레이트), 트로스피움 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 트로스피움 클로라이드), 솔리페나신 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 솔리페나신 석시네이트), 페소테로딘 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 페소테로딘 푸마레이트), 다리페나신 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 다리페나신 하이드로브로마이드), 우메클리디늄 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 우메클리디늄 브로마이드), 포르모테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 포르모테롤 푸마레이트), 살메테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 살메테롤 크시나포에이트), 인다카테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 인다카테롤 말레에이트), 밤부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 밤부테롤 하이드로클로라이드), 클렌부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 클렌부테롤 하이드로클로라이드), 올로다테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 올로다테롤 하이드로클로라이드), 카르모테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 카르모테롤 하이드로클로라이드), 툴로부테롤 하이드로클로라이드 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 툴로부테롤 하이드로클로라이드), 빌란테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 빌란테롤 트리페닐 아세테이트), 알부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 알부테롤 설페이트), 레발부테롤 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 레발부테롤 타르트레이트), 베클로메타손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 베클로메타손 디프로피오네이트), 플루티카손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 플루티카손 프로피오네이트), 모메타손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 모메타손 푸로에이트), 시클레소니드 및 그 제약적으로 허용 가능한 염 및 덱사메타손 및 그 제약적으로 허용 가능한 염(예컨대, 덱사메타손 나트륨) 및 이들의 조합을 포함하거나 이들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 전달한다.
실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 DNase(DNA의 절단을 촉매화하는 효소), 바람직하게는 DNase I 또는 그 변이체, 가장 바람직하게는 인간 DNase I 또는 그 변이체를 포함하는 제형을 전달한다. DNase는 재조합 DNA 기술의 공지된 방법에 의해 생성될 수도 있다. DNase는 낭성 섬유증(CF) 또는 폐렴과 같은 호흡기 질환 또는 장애의 치료를 위해 투여될 수도 있다. 약제 전달 디바이스는 바람직하게는 CF 또는 폐렴과 같은 질환에서 폐 분비물(점액)의 점탄성을 감소시키는 데 효과적인 DNase의 양을 투여하여, 이에 의해 호흡 기도의 클리어링을 보조한다. 본 명세서에 사용될 때, 용어 "인간 DNase I"은 네이티브 인간 DNase I의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 칭한다(예컨대, 미국 특허 제6,348,343호의 SEQ. ID NO. 1). 네이티브 인간 DNase I의 "변이체"는 네이티브 인간 DNase I의 것과는 상이한 아미노산 서열, 예를 들어, 네이티브 인간 DNase I과 적어도 80% 서열 동일성(상동성), 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 가장 바람직하게는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드이다. 인간 DNase I 또는 그 변이체는 DNA 가수 분해 활성도를 나타낸다.
실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 하나 이상의 항생제를 포함하는 제형을 전달한다. 항생제(들)는 낭성 섬유증과 같은 호흡기 질환 또는 장애의 치료를 위해 투여될 수도 있다. 약제 전달 디바이스에 의해 전달될 수도 있는 항생제의 클래스의 비제한적인 예는 테트라사이클린(예컨대, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 티게사이클린), 플루오로퀴놀론(예컨대, 시프로플록사신, 게미플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 노르프록사신, 오플록사신, 시타플록사신), 카바페넴(예컨대, 메로페넴, 이미페넴), 폴리믹신(예컨대, 콜리스틴, 폴리믹신 B) 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 약물 제형은 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 티게사이클린, 시프로플록사신, 게미플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 노르프록사신, 오플록사신, 시타플록사신, 메로페넴, 이미페넴, 콜리스틴, 폴리믹신 B 및 이들의 조합을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항생제를 포함할 수도 있다. 약물 제형은 하나 이상의 항생제와 조합하여 하나 이상의 보조제(항생제 활성도의 강화제)를 더 포함할 수도 있다. 실시예에 따르면, 약물 제형은 동일한 클래스 또는 상이한 클래스의 항생제로부터, 2개 이상의 항생제의 조합을 포함한다. 약물 제형은 임의의 전술된 약제의 하나 이상의 전구약물을 포함할 수도 있다.
일 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 낭성 섬유증의 치료를 위한 콜리스티메테이트 나트륨(콜리스틴의 형태)을 포함하는 제형 또는 낭성 섬유증의 치료를 위한 독시사이클린일 모노하이드레이트를 포함하는 제형, 또는 콜리스티메테이트 나트륨 및 독시사이클린 모노하이드레이트의 모두를 포함하는 제형을 전달한다. 다른 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 그 증상의 치료를 위한 피페니돈을 포함하는 제형을 전달한다.
특정 실시예에 따르면, 흡입기는 동일한 또는 상이한 클래스에 속하는 적어도 2개 이상의 상이한 약제(2개, 3개, 4개 등)의 조합을 전달한다. 일 실시예에 따르면, 약제 전달 디바이스는 3개의 상이한 약제의 "삼중 조합"을 전달한다. 3개의 약제는 3개의 상이한 약제 클래스(예컨대, LAMA, LABA, ICS)에 속할 수도 있고; 대안적으로, 2개 또는 3개의 약제가 동일한 클래스에 속할 수도 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 흡입기는 장기-작용 무스카린 길항제(LAMA), 장기-작용 β2-아드레날린 길항제(LABA) 및 이들의 조합을 포함하거나 또는 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 전달한다. 따라서, 약제 전달 디바이스는 하나 이상의 LABA와 조합하여 하나 이상의 LAMA를 포함하는 제형을 전달할 수도 있다. 특히 적합한 조합은 글리코피로늄 브로마이드(즉, 글리코피롤레이트) 및 포르모테롤 푸마레이트를 포함한다. 다른 적합한 조합은 티오트로피움 브로마이드 및 포르모테롤 푸마레이트를 포함한다. 이러한 조합은 COPD의 치료를 위해; 특히, 만성 기관지염 및/또는 폐기종을 포함하는 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)을 갖는 환자의 공기 유동 폐쇄에 대한 장기간 유지 관리 기관지 확장제 치료를 위해 사용될 수도 있다. 일 실시예에 따르면, 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트, 또는 티오트로피늄 브로마이드 및 포르모테롤 푸마레이트의 조합물을 경구 평시 흡입을 통해 1일 2 회 투여된다. 바람직하게는, 조합은 피크 관통 트로프에서 임상적으로 상당한 기관지확장 대 플라시보(예컨대, >100 ml), 및/또는 단일 요법 LABA(예컨대, 포르모테롤 푸마레이트) 또는 LAMA(예컨대, 글리코피롤레이트 또는 티오트로피움 브로마이드)보다 피크 관통 트로프에서 상당히 더 양호한 기관지확장(FEV1), 및/또는 제1 투여 후 5분에 플라시보에 비교하여 기관지확장의 개시를 달성한다.
추가적인 실시예에 따라, 흡입기는 장기-작용 무스카린성 길항제(LAMA), 장기-작용 β2-아드레날린 길항제(LABA), 흡입된 코르티코스테로이드(ICS) 및 이들의 조합을 포함하거나 또는 이들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 전달한다. 따라서, 약제 전달 디바이스는 하나 이상의 LAMA, 하나 이상의 LABA 및 하나 이상의 ICS를 포함하는 제형을 전달할 수도 있다. 즉, 디바이스는 LAMA와 LABA, LAMA와 ICS 또는 LABA와 ICS의 이중 조합; 또는 LAMA, LABA 및 ICS의 삼중 조합을 전달할 수도 있다.
일반적으로, 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 폐의 기관지 또는 폐포 영역에 전달을 위해 적합한 분말 약제 입자는 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 6 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 갖는다. 비강, 구강 또는 목구멍과 같은 기도의 다른 부분으로의 전달이 요구되는 경우, 다른 크기의 입자가 사용될 수도 있다. 약제는 순수한 약물로서 전달될 수도 있지만, 대안적으로 하나 이상의 담체 및/또는 흡입을 위해 적합한 하나 이상의 부형제와 함께 전달될 수도 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 분말 제형(본 명세서에서 "약물 조성물", "조성물", "약물 제형", "제약적 조성물", "제약 제형" 또는 "API 제형"이라고도 칭함)은 하나 이상의 담체 및/또는 하나 이상의 부형제와 조합하여 약제를 포함한다. 예를 들어, 약제의 투여량은 적어도 하나의 약제, 적어도 하나의 담체(예컨대, 락토스) 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 제형의 형태로 전달될 수도 있다. 특정 실시예에 따라, 블리스터 스트립상의 각각의 블리스터는 분말 형태의 제형 투여량을 수납하고, 여기서 각각의 제형 투여량은 적어도 하나의 약제(예컨대, 단일 약제 또는 LAMA 및 LABA와 같은 2개의 약제의 조합), 적어도 하나의 담체(예컨대, 락토스) 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다. 하나의 예에 따르면, 각각의 투여량은 어떠한 부형제도 없이, 적어도 하나의 약제(예컨대, 단일 약제, 또는 LAMA 및 LABA와 같은 2개의 약제의 조합) 및 담체(예컨대, 락토스)를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 이루어질 수도 있다.
건조 분말 제형을 위한 제약적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 당 기술분야에 공지되어 있다. 락토스가 바람직한 담체이고, 마그네슘 스테아레이트가 바람직한 부형제이다. 약물 제형의 입자는 계면활성제, 벽 형성 물질, 또는 당 기술분야의 숙련자에게 바람직한 것으로 고려되는 다른 성분을 포함할 수도 있다. 분말 약제 및/또는 분말 제형의 입자는 통상적인 기술, 예를 들어 미분화, 분쇄, 체질 또는 분무 건조에 의해 생성될 수도 있다. 부가적으로, 약제 및/또는 제형 분말은 특정 밀도, 크기 범위 또는 특성으로 조작될 수도 있다.
본 발명의 약제 제형은 바람직하게는 추진체가 없다[예를 들어, 하이드로플루오로알칸(HFA) 추진체와 같은, 흡입기에 통상적으로 사용되는 추진체가 없음].
본 발명의 실시예는 이하에 제공된 예를 참조로 추가로 이해될 수도 있다.
예
달리 명시되지 않는 한, 이하의 예들에 사용되는 약제 전달 장치(예컨대, "평시 흡입기(Tidal Inhaler)")는 본 명세서에 설명되는 핸드헬드 장치의 실시예로서, 도 5a 내지 도 5d에 예시된 장치와 유사하게, 베이스 및 착탈 가능한 카트리지를 갖고, 착탈 가능한 카트리지는 블리스터 스트립을 포함하고 재충전 가능한 배터리에 의해 전력을 공급받는다. 압전 변환기는, 도 25와 유사하게, 변환기 면의 둘레에 또는 그 근처에 위치 결정된 불연속적인 링의 패턴으로 해당 면 상에 인쇄된 유전체 잉크 스크린(예컨대, Acheson ML25240 UV 경화 유전체 잉크, 전기적으로 비전도성인 잉크)의 스페이서를 갖는다. 피에조의 면에 적용된 공칭 스페이서 두께는 약 53 ㎛ ± 25 ㎛이다. 피에조는, 도 25 내지 도 27과 유사하게, 홀더 및 스프링을 포함하는 장착 시스템을 통해 투여 챔버 멤브레인에 대해 가압된다. 알루미늄 피에조는 약 54 ㎑의 홉 주파수(hop frequency)와 200-240 V p-p의 전압으로 38 내지 42 ㎑의 공진 주파수에서 구동된다. 멤브레인은 공칭 두께가 약 23 ㎛ ± 10 ㎛이고 일면에 열 밀봉 가능한 비정질 PET가 있는 공동 압출된 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET, DuPont사의 Mylar® 813)이다. 장치의 투여 챔버 및 공기 유동 도관은 도 12, 도 13, 도 16 및 도 18에 예시된 것과 유사하다. 투여 챔버는 0.019 인치(0.48 ㎜) ± 0.012 인치(0.30 ㎜)의 직경을 갖는 4개의 개구를 꼭짓점에 갖는다. 유동 저항은 30 LPM의 유량에서 0.050-0.09 cmH2O0 .5/LPM이다. 후술되는 시험관내 테스트를 위해, 달리 명시되지 않는 한, 30 LPM의 유량이 사용되었다.
모든 공기 역학적 입자 크기 분포(APSD; aerodynamic particle size distributions)는 NGI(Next Generation Impactor)를 사용하여 결정되었다. 샘플은 220 ㎚에서의 UV 검출을 사용하는 FIPLC 시스템에서 단일점 보정을 이용하여 분석되었다.
예 1: 합성 분사 테스트 절차
인용 문헌: Service and Instruction Manual, Rudolph Pneumotachometers (PNT) and Heater Controllers ISO 9001 / ISO 13485.
재료 및 장비:
Hans Rudolph사의 선형 유량 측정계(Linear Pneumotachometer) 3500 시리즈 0-35 L/min(또는 등가물)
Hans Rudolph사의 뉴모텍형 증폭기(Pneumotach Amplifier) 1 시리즈 1110(또는 등가물)
디지털 저장 오실로스코프(또는 등가물)
분사 고정구를 포함하는 에어로졸 서브조립체를 갖는 흡입기 서브조립체(또는 등가물)
브레이크아웃 보드 및 플랫 플렉스 점퍼 조립체 S0363(또는 등가물)
원격 시동 스위치(또는 등가물)
BNC 동축 케이블(또는 등가물)
리본 삽입 툴 S0627(또는 등가물)
커넥터 래치 툴 P27267(또는 등가물)
장비 셋업의 일례가 도 35에 예시되어 있다. FFC(flat flex cable)는 분사 신호가 오실로스코프 상의 압전 변환기 발화와 정렬될 수 있도록 제어 및 피드백 신호를 제공한다. 유량 측정계는 바람직하게는 마우스피스 포트로부터의 순 분사 유동이 오실로스코프 상에 양의 신호를 발생하도록 설치된다. PNT는 마스크 포트를 사용하여 투여 챔버 구멍 위에 위치 결정되고 투여 챔버의 모든 구멍에서 빠져나가는 순 유동을 포획한다. 순 유동은 피에조 구동 주파수 (예컨대, 대략 37 내지 42 ㎑)에서 발생하는 개별적인 분사 각각의 외향 운동량의 누적 효과이다.
장비 셋업 예:
1. FFC(Flat Flexible Cable) 점퍼 로킹 레버를 흡입기에 연결한다. 리본 삽입 툴을 사용하여 FFC를 흡입기 내로 안내할 수 있다. 케이블 단부 상의 블루 절연체는 흡입기와 대면해야 한다. 로킹 레버를 사용하여 FFC를 제 위치에 로킹할 수 있다. 에어로졸 엔진/min사 고정구는 제위치에 견고하게 고정되어야 한다.
2. PNT(pneumotachometer)를 흡입기에 부착한다. PNT의 포트 #2 측은 장치의 반대쪽에 있어야 한다.
3. PNT를 뉴모텍형 증폭기에 연결하도록 PNT 배관을 부착한다. 화이트 라벨이 있는 배관은 "1"의 라벨을 붙인 PNT 입력부 및 뉴모텍형 증폭기 상의 "P+" 입력부에 부착되어야 한다. 블랙 라벨이 있는 배관은 "2"의 라벨을 붙인 PNT 입력부 및 증폭기 상의 "P-" 입력부에 부착되어야 한다.
4. BNC 동축 케이블을 사용하여 증폭기 "Flow Out"을 오실로스코프 상의 "CH1"에 연결한다.
5. 오실로스코프를 이하의 세팅으로 작동시킨다:
a. 시간 모드: 롤
6. 기준 전압이 제로에 있는지 확인한다. 제로에 있지 않다면, 스크루 드라이버를 사용하여 제로 전압 판독값이 표시될 때까지 뉴모텍형 증폭기 상의 "ZERO" 세팅을 조절한다.
7. 브레이크아웃 보드 TPI 및 GND 핀에 부착된 동축 케이블을 오실로스코프 상의 "CH2"에 연결한다.
8. 오실로스코프 세팅을 아래와 같이 조절한다:
a. CH1 : 150 mV의 오프셋이 있는 50 mV/div
b. CH2: 600 mV의 오프셋이 있는 200 mV/div
c. 시간 모드: 100 ms의 지체가 있는 정상 상태
d. TRIG: 850 mV 레벨에서 CH2 상승 에지
e. HORZ: 10 ms의 좌측 위치 지연이 있는 5 ms/div
9. 오실로스코프 상의 "신속 측정" 버튼을 누르고 소스 1 Pk-Pk 전압을 측정하도록 선택한다.
10. 원격 시동 스위치를 브레이크아웃 보드 SW1 및 GND 핀에 연결한다.
11. 원격 시동 스위치를 눌러 장치를 턴온시킨다. 장치 오버레이 상의 조명 순서 디스플레이를 관찰하여 장치에 전력이 공급되었는지를 확인한다.
12. 장치가 트리거될 때까지 원격 시동 스위치를 적어도 5 초 동안 누르고 유지한다. 이 경우, 오실로스코프에 추적이 나타나게 된다.
13. Pk-Pk (1) 전압을 피크 PNT 신호로서 기록한다.
14. 필요에 따라 단계 11-13을 반복한다.
예 2: 공기 유동 도관의 유동 저항을 결정하기 위한 테스트 절차
인용 문헌들(각각은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다):
1. United States Pharmacopia General Chapters <601> Aerosols, Nasal Sprays, Meter- Dose Inhalers, and Dry Powder Inhalers;
2. "Testing Inhalers" David Harris, Pharmaceutical Technology Europe, Sept 2007, pg 29-35;
3. A.R. Clarke and A.M. Hollingworth, J. Aerosol Med., 6 99-1 10 (1993).
재료 및 장비:
1. 테스팅 장치 체적에 대한 흡입기 공기 유동 도관 및 마우스피스 어댑터(또는 등가물);
2. 서브조립체 S0417A의 부품으로서 압력 포트 PI 부품 #1987A를 갖는 공기 유동 도관 어댑터;
3. 차동 압력계 - 0 내지 10" W.C.의 경우 디지트론 모델 #2020P 또는 2000P이고 >10" W.C.의 경우 모델 #2022P(또는 등가물);
4. 유량계 - 콜 파머 모델 #32908-75(또는 등가물);
5. Cv> 1.0인 유량 제어 밸브 - 파커 하니핀형(Parker Hannifin type) 8F-V12LN-SS(또는 등가물);
6. 진공 펌프 - 가스트형(Gast Type) 1023, 1423 또는 2565(또는 등가물);
7. 배관 - 티곤(Tygon) B-44-4X 10 ㎜ ID 및 티곤 4 ㎜ (5/32') ID(또는 등가물)
절차:
시스템을 도 39에 도시된 다이어그램으로 셋업한다.
1. 유량계 및 압력 센서 모두에 전력을 인가하고 워밍업을 위해 10분을 허용한다. 워밍업 후에, 압력 센서 및 유량계 모두를 제로로 만든다.
2. 모든 연결부에 타이트한 공기 밀봉을 보장한다. 엄지손가락을 공기 유동 도관 어댑터 챔버에서의 개구 위에 놓으면, 유량계는 제로가 되어야 한다.
3. 흡입기 유동 저항을 측정하기 위해, 빈 블리스터를 흡입기 내에 삽입하고, 흡입기를 공기 유동 도관 어댑터 챔버 내에 삽입한다. 진공 펌프를 턴온하고 유량계가 필요한 테스트 유량을 읽을 때까지 유량 제어 밸브(F)를 조절한다. 차동 압력계로부터 압력차(PI)를 인치 W.C로 기록하고; cm W.C로 변환한다.
4. 이하의 등식을 이용하여 흡입기 유동 저항을 계산한다:
유동 저항 = 제곱근(cm W.C. 단위의 압력) / L/min 단위의 유량
= 제곱근(P1 x 2.54*) / 유량
= cm H201/2 ·(L/min)-1
* 인치로부터 센티미터로의 변환; 1 inch = 2.54 cm
예 3: 글리코피로니움 브로마이드(Glycopyrronium Bromide) 및 포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate) 제형
글리코피로니움 브로마이드 제형: 미소화된 글리코피로니움 브로마이드(GB)는 약물 물질을 흡입 등급 유당(RESPITOSE® ML001, DFE Pharma)과 혼합함으로써 흡입용 건조 분말로서 제형화된다. 강도 범위는 약 5 meg 로우(0.25 중량%[w/w] GB)에서 약 30 meg 하이(1.5% w/w GB)까지이다.
포르모테롤 푸마레이트(FF) 제형: 미소화된 FF 이수화물은 약물 물질을 흡입 등급 유당(RESPITOSE® MLOO1, DFE Pharma)과 혼합함으로써 흡입용 건조 분말로서 제형화된다. 강도 범위는 약 5 meg 로우(0.26% w/w FF 이수화물), 약 10 meg 미디움(0.52% w/w FF 이수화물) 및 약 12 meg 하이(0.62% w/w FF 이수화물)이다.
글리코피로니움 브로마이드 - 포르모테롤 푸마레이트 조합: 미소화된 GB 및 FF 이수화물은 약물 물질을 흡입 등급 유당(RESPITOSE® MLOO1, DFE Pharma)과 혼합함으로써 흡입용 건조 분말로서 제형화된다. 강도는 단일 요법 제형에 대해 위에서 나타낸 것과 비슷하다.
활성 블렌드가 표 1에 나타낸 바와 같이 목표 투여량 범위를 충족시키도록 알루미늄-폴리머 라미네이트 블리스터 스트립에 채워진다. 목표 전달 투여량은 흡입기 마우스피스에서 빠져나오는 GB 및 FF 이수화물의 양을 마이크로그램 단위로 가리킨다. 블리스터 스트립은 32개의 충전된 블리스터 포켓을 포함한다.
설명 글리코피로니움 브로마이드 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
로딩된 투여량
(meg)		 목표 전달 투여량
(meg)		 로딩된 투여량
(meg)		 목표 전달 투여량
(meg)
로우 강도 5 4 5 4
중간 강도 15 12 10 8
하이 강도 30 24 12 10
플라시보 0 0 0 0
예 4: 피에조 구동 방식
포르모테롤 푸마레이트(FF) 제형: 미소화된 FF 이수화물은 약물 물질을 흡입 등급 유당(RESPITOSE® MLOO1, DFE Pharma)과 혼합함으로써 흡입용 건조 분말로서 제형화된다. 구동 방식 연구에 사용된 제형은 약 12 meg FF(0.62% w/w FF 이수화물)와 나머지 유당으로 구성되었다. 목표 전달 투여량은 약 10 meg이었다.
도 44의 그래프는 흡입기의 다양한 피에조 구동 방식을 도시한다. 100/300/500 ms, 100/400/500 ms 및 500/500/500 ms인 구동 방식의 경우, 3의 숫자는 3회의 버스트에 대한 버스트 당 밀리초(ms)를 나타낸다. 이들 처음 3회의 버스트 이후의 버스트는 각각 500 ms이었다(즉, 이들 예에서, 버스트 4-8은 각각 500 ms임). 도 44의 그래프에서의 "현재 구동 방식"은 100 ms의 4회의 버스트 후에 300 ms의 4회의 버스트를 포함하는 구동 방식을 가리킨다.
모든 투여 방식에 대해, 전체 투여량은 8회의 버스트 후에 전달되고 적어도 4 meg의 약물이 첫 번째 버스트에 전달되었다. 일부의 경우에, 도 44에 도시된 바와 같이, 전체 투여량은 4회 버스트, 5회 버스트, 6회 버스트, 또는 7회 버스트 후에 전달되었다. 100/300/500 ms, 100/400/500 ms 및 500/500/500 ms 구동 방식의 경우에, 전체 투여량 또는 거의 전체 투여량은 4 또는 5회 버스트 후에 전달되었다. 500/500/500 ms 구동 방식의 경우에, 적어도 8 meg의 약물이 첫 번째 버스트에 전달되었고 전체 투여량은 4회 버스트 후에 전달되었다.
예 5: 글리코피롤레이트 및 프로모테롤을 사용하는 평시 흡입기의 구동 방식
글리코피롤레이트 및 포르모테롤의 전달에 대한 구동 방식을 테스트하였다. "제어" 투여 방식에 따르면, 피에조는 사용자에 대한 분말 전달을 달성하기 위해 8회의 버스트(100 ms 동안 4회의 버스트 후에 300 ms 동안 4회의 버스트) 동안 활성화된다. 호흡 확인 및 투여량 향상에 필요한 2회의 초기 호흡과 조합하여, 단일 사용 세션을 완료하는 데에 10 회의 호흡이 요구된다. 허용 가능한 에어로졸 성능을 유지하면서 호흡 횟수가 감소될 수 있는지를 결정하기 위해, 4회의 버스트(호흡 확인 및 투여량 향상을 위해 2회의 초기 호흡과 조합될 때에 총 6회의 호흡) 동안 500 ms의 피에조 펄스 길이를 포함하는 수정된 구동 방식으로 프로그램된 베이스 유닛은 첫 번째 투여 소프트웨어(총 10회의 호흡)로 프로그램된 제어 베이스 유닛과 함께 테스트되었다.
NGI에 의한 APSD에 대한 보고 요건:
1. 대량 퇴적을 ± 0.001 μg로 보고한다.
2. 평시 흡입기/투여량의 경우, 유도된 전달 투여량(DDD; derived delivered dose)을 3자리 유효 숫자로 계산한다.
3. 에어로졸 입자 크기 분포(FPF를 계산하도록 투여량 당 DDD 값을 사용함)
a. FPD < 5.0 ㎛: ± 0.01 μg로
b. %FPF < 5.0 ㎛: ± 1%로
c. MMAD 및 GSD를 ±0.1 ㎛로 보고한다.
d. 전체 NGI 프로파일(MOC, 평균값 및 SD에 대한 스로트)을 보고한다.
2개의 강도, 즉 5 meg 및 30 meg의 글리코피로니움 브로마이드(GPB)를 함유하는 카트리지를 각각의 베이스 유닛을 사용하여 차세대 임팩터(NGI; Next Generation Impactor)(n = 3)에 의해 전달 투여량 균일도(DDU, n = 10) 및 공기 역학적 입자 크기 분포(APSD)에 대해 테스트하였다. 아래의 표 2와 표 3에 나타낸 바와 같이, 제어 및 500 ms(4회의 버스트) 구동 방식을 갖는 5 meg GPB 카트리지로부터의 전달 투여량 및 APSD 결과는 유사하여, 500 ms 구동 방식이 완벽한 투여량을 전달하는 데에 사용될 수 있고 APSD는 변경된 구동 방식에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다.
장치의 견고성은 광범위한 구동 방식에 대해 평균 전달 투여량의 75% 내지 125% 또는 80% 내지 120% 범위 내의 투여량 전달을 가능하게 하며, 구동 방식은 버스트 횟수(예컨대, 4-8회의 버스트) 및 버스트 당 활성화 시간(예컨대, 100ms-500ms)에 의해 달라진다. 장치는 또한 구동 방식에 걸쳐 실질적으로 일관된 APSD를 유지하며, MMAD는 일관되게 6 ㎛ (미크론) 이하, 5 ㎛ 이하, 4 ㎛ 이하, 3.75 ㎛ 이하, 3.5 ㎛ 이하, 또는 3.0㎛ 이하이다.
5 meg GPB의 DDU 테스팅
구동 방식 제어 500 ms(4회 버스트)
중간값(전달 투여량, μg) 3.23 3.33
%RSD(전달 투여량) 3.7 3.3
전체 평균값의 최소 비율,% 95 95
전체 평균값의 최대 비율,% 108 108
5 meg GPB의 NGI 테스팅
구동 방식 제어 500 ms (4회 버스트)
평균 유도 전달 투여량(DDD), μg 3.06 3.17
평균 미세 입자 투여량(FPD)<5.0 ㎛, μg 1.27 1.33
평균 미세 입자 분율(FPF)<5.0 ㎛,% 41 42
평균 질량 중간값 공기 역학적 직경(MMAD), ㎛ 3.5 3.5
평균 기하학적 표준 편차(GSD) 1.9 1.9
아래의 표 4와 표 5에 나타낸 바와 같이, 500 ms (4회 버스트 동안)의 구동 방식을 갖는 30 meg GPB 카트리지로부터 전달된 투여량 및 APSD 결과는 제어에 비해 에어로졸 성능의 증가를 나타낸다. 이들 데이터는 500 ms 구동 방식을 사용하여 비슷한 APSD를 갖는 완벽한 투여량을 전달할 수 있다는 것을 나타낸다.
30 meg GPB의 DDU 테스팅
구동 방식 제어 500 ms(4회 버스트)
평균(전달 투여량, μg) 18.0 18.8
%RSD(전달 투여량) 3.6 6.2
전체 평균값의 최소 비율,% 93 93
전체 평균값의 최대 비율,% 106 118
30 meg GPB의 NGI 테스팅
구동 방식 제어 500 ms (4회 버스트)
평균 유도 전달 투여량(DDD), μg 18.4 18.5
평균 미세 입자 투여량(FPD)<5.0 ㎛, μg 8.84 9.58
평균 미세 입자 분율(FPF)<5.0 ㎛,% 48 52
평균 질량 중간값 공기 역학적 직경(MMAD), ㎛ 3.3 3.2
평균 기하학적 표준 편차(GSD) 1.8 1.8
2개의 강도, 즉 5 meg 및 30 meg의 포르모테롤 푸마레이트 이수화물(FFD)을 함유하는 카트리지를 각각의 베이스 유닛을 사용하여 차세대 임팩터(NGI)(n = 3)에 의해 전달 투여량 균일도(DDU, n = 10) 및 공기 역학적 입자 크기 분포(APSD)에 대해 테스트하였다. 아래의 표 6 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 전달된 투여량 균일도 데이터는 제어 및 500 ms 구동 방식을 갖는 5 meg FFD 카트리지와 유사하였다. APSD 데이터는 제어 데이터와 비교했을 때에 500 ms 구동 방식을 사용하여 유도된 전달 투여량, FPD 및 FPF에서 약간의 증가를 나타낸다. 2개의 구동 방식 간에 MMAD에는 차이가 없었다.
5 meg FFD의 DDU 테스팅
구동 방식 제어 500 ms(4회 버스트)
평균(전달 투여량, μg) 4.53 4.60
%RSD(전달 투여량) 3.5 4.6
목표 사양의 최소 비율,% 103 104
목표 사양의 최대 비율,% 119 124
5 meg FFD의 NGI 테스팅
구동 방식 제어 500 ms (4회 버스트)
평균 유도 전달 투여량(DDD), μg 4.20 4.34
평균 미세 입자 투여량(FPD)<5.0 ㎛, μg 1.91 2.01
평균 미세 입자 분율(FPF)<5.0 ㎛,% 45 46
평균 질량 중간값 공기 역학적 직경(MMAD), ㎛ 2.9 2.9
평균 기하학적 표준 편차(GSD) 2.2 2.2
아래의 표 8 표 9에 나타낸 바와 같이, 전달된 투여량 균일도 및 APSD는 제어 및 500 ms 구동 방식을 갖는 12 meg FFD 카트리지와 유사하였다.
12 meg FFD의 DDU 테스팅
구동 방식 제어 500 ms(4회 버스트)
평균(전달 투여량, μg) 10.5 10.5
%RSD(전달 투여량) 4.1 5.7
목표 사양의 최소 비율,% 104 103
목표 사양의 최대 비율,% 126 127
12 meg FFD의 NGI 테스팅
구동 방식 제어 500 ms (4회 버스트)
평균 유도 전달 투여량(DDD), μg 9.34 9.70
평균 미세 입자 투여량(FPD)<5.0 ㎛, μg 4.69 5.16
평균 미세 입자 분율(FPF)<5.0 ㎛,% 50 53
평균 질량 중간값 공기 역학적 직경(MMAD), ㎛ 2.7 2.6
평균 기하학적 표준 편차(GSD) 2.1 2.1
예 6: 유량 분석
평시 흡입기의 에어로졸 성능을 다음의 흡기 유량에서 테스트하였다: 15 L/min (LPM), 30 L/min, 60 L/min 및 90 L/min. 에어로졸 성능은 포르모테롤 푸마레이트 이수화물(FF)의 5 마이크로그램(meg) 카트리지를 사용하여 전달 투여량 균일도(DDU) 및 공기 역학적 입자 크기 분포(APSD)에 의해 측정하였다. 미소화된 FF 이수화물은 약물 물질(0.26% w/w FF 이수화물)을 흡입 등급 유당(RESPITOSE® MLOO1, DFE Pharma)과 혼합함으로써 흡입용 건조 분말로서 제형화된다. 구동 방식은 8회의 총 피에조 활성화(버스트): 100 ms의 4회의 버스트 후에 300 ms의 4회의 버스트로 구성된다. 결과를 도 45A- 도 45C 및 아래의 표 10 및 표 11에 나타낸다. 30L/min 초과의 유량에서 전달 투여량의 증가가 관찰되었다. 그러나, 장치는 4개의 유량에 걸쳐 ±20%, 즉 4 meg의 목표 전달 투여량의 80% 내지 120% 내의 평균 전달 투여량 균일도를 유지하였다. MMAD는 4 미크론 미만이었고 FPF는 4개 유량 모두에 걸쳐 30% 초과하였다.
전달 투여량
유량(L/min) 15 30 60 90
DDU 투여량의 # 45 45 45 45
전달 투여량(%RSD) 4.09(6.8%) 4.18(6.5%) 4.68(6.0%) 4.70(4.0%)
DD% 평균 범위 85-114 89-114 86-110 89-107
목표 DD의 평균%
(4.00 μg)		 102 105 117 118
입자 크기 분포
유량(L/min) 15 30 60 90
NGI의 수집된 # 9 9 9 9
유도 전달 투여량, μg(%RSD) 4.01(2.7%) 4.1(3.9%) 4.24(2.4%) 4.26(2.8%)
미세 입자 투여량≤5.0 ㎛, μg(%RSD) 1.56(9.6%) 1.80(5.6%) 2.10(4.8%) 2.18(5.5%)
%미세 입자 분율≤5.0 ㎛ 39 44 49 51
MMAD, ㎛ 3.3 3.0 2.4 2.2
예 7: 포르모테롤 푸마레이트 평시 흡입기용 목표 전달 투여량
189개의 카트리지에 걸쳐 3회 프라이밍 투여량 후에 제1 투여량을 수집함으로써 5 μg 포르모테롤 푸마레이트 탈수화물(FFD) (0.26% (w/w))을 갖는 평시 흡입기 카트리지의 투여량 함량 균일도(DCU)를 평가하였다. 아래의 표 12에 나타낸 바와 같이, 평균 전달 투여량은 4.0% RSD에서 3.99 μg이었다. 평균 DCU는 목표 전달 투여량(4.00 μg)의 100%이었고, 범위는 목표 전달 투여량(n = 189)의 86% 내지 110%이다.
투여량 함량 균일도
전체 평균(μg) 3.99
전체 SD 0.16
전체%RSD 4.0
계수 189
목표 전달 투여량(μg) 4.00
목표 전달 투여량의 평균% 100
목표 전달 투여량의 최소% 86
목표 전달 투여량의 최대% 110
10 μg의 포르모테롤 푸마레이트 이수화물(FFD)(0.52% (w/w))를 갖는 평시 흡입기 카트리지의 투여량 함량 균일도(DCU)를 32개의 카트리지에 대해 평가하였다. 아래의 표 13에 나타낸 바와 같이, 평균 전달 투여량은 4.0% RSD에서 8.57 μg이었다. 평균 DCU는 목표 전달 투여량(8.60 μg)의 100%이었고, 범위는 목표 전달 투여량(n = 32)의 91% 내지 108%이다. 이들 32개의 카트리지 중에 3개의 카트리지를 차세대 임팩터(NGI)에 의한 전달 투여량 균일도(DDU) 및 공기 역학적 입자 크기 분포에 대해 수명을 통해 테스트하였다. 아래의 표 14 및 표 15에 나타낸 바와 같이, 연구 설계에 의해 특정된 모든 허용 기준이 충족되었다. 포함된 허용 기준: 투여 중에 어떠한 에러 조건이 나타나지 않음(재사용 가능한 기본 어셈블리 LCD에 "대체 약물"로 표시됨); 전체 평균의 ±25% 내에서 개별적인 전달 투여량 값.
DCU 테스팅
전체 평균(μg) 8.57
전체 SD 0.34
전체%RSD 4.0
계수 32
목표 전달 투여량(μg) 8.60
목표 전달 투여량의 평균% 100
목표 전달 투여량의 최소% 91
목표 전달 투여량의 최대% 108
DDU 테스팅(3개의 카트리지)
전체 평균(μg) 8.83
전체 SD 0.60
전체%RSD 6.8
평균 전달 투여량의 최소% 89
평균 전달 투여량의 최대% 109
수명을 통한 NGI(3개의 카트리지)
%RSD
평균 유도 전달 투여량(DDD)(μg) 7.86 4.0
DDD에 대한 범위(최소-최대, μg) 7.29-8.19
평균 미세 입자 투여량(FPD)≤5.0 ㎛(μg) 4.24 5.7
FPD에 대한 범위(최소-최대, μg) 3.87-4.54
DDD의 평균 미세 입자 분율≤5.0㎛ 54
평균 MMAD(㎛) 2.5
평균 GSD 2.0
197개의 카트리지에 걸쳐 3회 프라이밍 투여량 후에 제1 투여량을 수집함으로써 12 μg 포르모테롤 푸마레이트 탈수화물(FFD) (0.62% (w/w))을 갖는 평시 흡입기 카트리지의 투여량 함량 균일도(DCU)를 평가하였다. 아래의 표 16에 나타낸 바와 같이, 평균 전달 투여량은 4.5% RSD에서 9.32 μg이었다. 평균 DCU는 목표 전달 투여량(9.30 μg)의 100%이었고, 범위는 목표 전달 투여량(n = 197)의 87% 내지 110%이다.
투여량 함량 균일도
전체 평균(μg) 9.32
전체 SD 0.42
전체%RSD 4.5
계수 197
목표 전달 투여량(μg) 9.30
목표 전달 투여량의 평균% 100
목표 전달 투여량의 최소% 87
목표 전달 투여량의 최대% 110
예 8: 글리코피로니움 브로마이드 평시 흡입기용 목표 투여량
18 μg 글리코피로니움 브로마이드 (0.94% w/w)의 투여량을 함유한 평시 흡입기를 차세대 임팩터(NGI)에 의한 전달 투여량 균일도(DDU) 및 공기 역학적 입자 크기 분포에 대해 테스트하였다. 결과를 아래의 표 17에 나타낸다.
전달 투여량 및 평시 흡입기에 의해 전달된 18 μg GPB의 18회 투여량에 대한 APSD
전체 평균 전달 투여량(μg) 12.3
평균 내의 최소% 전달 투여량 96
평균 내의 최대% 전달 투여량 104
평균 유도 전달 투여량(μg) 11.6
평균 미세 입자 투여량(FPD)≤5.0㎛(μg) 4.96
평균% 미세 입자 분율(%FPF) 43
평균 MMAD(㎛) 3.0
예 9: 멤브레인 재료들의 비교
표 18에 나타낸 바와 같이, 흡입기와 함께 사용하도록 여러 개의 멤브레인 재료들을 테스트하였다:
베이스 필름 인장 강도
MD (MPa)		 인장 계수
(GPa)		 인장 신장률
MD(%)		 물 흡수율
(%)		 Tg
(C)
PET Mylar®813 165 5.0 116 0.10 70
PEEK APTIV®2000-050 200 1.8 200 0.21 143
PC LEXAN®SD8B14
(폴리카보네이트)		 65 2.5 125 0.35 153
PSU Udel®/서마룩스®
(폴리설폰)		 75 2.5 199 0.30 190
PEI ULTEM®
(폴리에테리마이드)		 116 2.5 50 0.25 217
PVDF KYNAR®
(폴리비닐리덴 플루오라이드)		 38 2.2 300 0.04 160
포함된 멤브레인 재료의 바람직한 사양:
1. 인장 강도 = 이축 연신;
2. 인장 계수 < 5 ㎬ (더 큰 변형);
3. 신장률 > 100%;
4. CTE < lOO ppm/C;
5. Tg > lOOC (더 높은 Tg는 치수 안정성에 관한 염려를 감소시킴).
폴리카보네이트(PC) 멤브레인의 여러 두께를 예 1에 설명된 합성 분사 테스트에 따라 흡입기에 조립될 때에 합성 분사 성능에 대해 테스트하였다. 30, 50, 75, 100 및 150 ㎛ 두께의 샘플을 폴리카보네이트(PC) 멤브레인(LEXAN® Sabic SD8B14)으로 테스트하였다. 그 결과는 피크 분사가 50 미크론 두께에서 발생했다는 것을 보여주는 도 46a에 예시되어 있다.
전달 투여량 성능을 또한 50 ㎛ 두께의 PC 멤브레인 및 23 ㎛ 두께의 Mylar® 813 멤브레인으로 조립된 투여 챔버로 테스트하였다. 양쪽 멤브레인은 투여량 전달에 대해 유사한 결과를 갖는다. C305, CM64 및 CM65 각각이 상이한 멤브레인 샘플을 나타내는 도 46b에 결과가 도시되어 있다. 약 50 미크론 두께의 폴리카보네이트 멤브레인(LEXAN® SD8B14) 및 약 23 미크론 두께의 PET 멤브레인(Mylar® 813)은 합성 분사 및 전달 투여량 측면에서 최적의 성능을 갖는다.
예 10: 페이즈 lb 포르모테롤 푸마레이트 임상 연구
임상 연구는 만성 폐쇄성 폐 질환 환자에서 평시 흡입기 및 FORADIL® AEROLIZER®를 사용하여 투여된 흡입된 포르모테롤 푸마레이트의 효능, 약물 동역학 및 안전성을 평가하기 위한 단일 투여량, 이중 블라인드, 무작위화, 플라시보 및 활성 제어, 5회 치료 크로스오버, 투여량 범위 연구였다.
평시 흡입기에서 건조 분말 약물 제형의 각 투여량은 8회의 투여 호흡에 걸쳐 전달되었다. 각 투여 호흡의 검출 시에, 압전 변환기를 활성화하여 처음 4회 투여 호흡의 경우 100 ms 동안 진동하고 8회의 총 투여 호흡의 과정(총 1.6 초 동안)에 걸쳐 다음의 4회 투여 호흡의 경우 300 ms 동안 진동시킨다. 8회의 투여 호흡 이전에, 처음 2회의 호흡은 장치를 활성화시키는 확인 호흡 후에 블리스터를 투여 위치로 전진시키는 투여량 전진 호흡을 구성한다.
임상 연구의 피험자는 마우스피스 둘레에 입을 대고 정상 호흡(즉, 신속하고 깊지 않는 평시 흡입을 통해)과 같이 평시 흡입기로부터 흡입한 다음, 입에서 마우스피스를 제거하고 평시 흡입기로부터 숨을 내쉴 것을 지시받는다. 피험자는 10-12회 흡입 동안 평시 흡입기를 통해 정상적으로 흡기하고 호기하는 것을 반복하도록 지시받는다. 장치 상의 지시등이 각각의 검출된 흡입 중에 파란색으로 점멸하고 투여량이 완료되면 녹색으로 점멸한다.
FORADIL® AEROLIZER®는 구강 흡입을 통해 포르모테롤 푸마레이트의 건조 분말 제형을 전달한다. 흡입 분말은 투명한 경질 젤라틴 캡슐 내에 포장된다. 각 캡슐은 12 μg의 포르모테롤 푸마레이트 및 캐리어로서의 25 mg의 유당의 건조 분말 블렌드를 함유한다. 폐에 전달되는 약물의 양은 흡기 유량 및 흡기 시간과 같은 인자에 따라 좌우된다. 2초 동안 60L/min의 고정 유량에서 표준화된 시험관내 테스트 하에서, AEROLIZER 흡입기는 마우스피스로부터 10 meg의 포르모테롤 푸마레이트를 전달한다. 전달 시스템을 사용하기 위해, FORADIL 캡슐을 AEROLIZER 흡입기의 웰에 놓고 장치의 측면에 있는 버튼을 눌렀다가 해제함으로써 캡슐을 관통한다. 환자가 마우스피스를 통해 신속하고 깊게 흡입할 때에, 포르모테롤 푸마레이트 제형이 공기 스트림으로 분산된다.
이 연구는 10 시퀀스, 5 치료제, 5 기간 크로스오버 연구였다. 윌리엄스 디자인을 사용하여 기간, 치료제 및 일차 전이(first order carryover)에 대한 균형을 맞추었다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FFTI"는 평시 흡입기의 포르모테롤 푸마레이트를 지칭하고 "PTI"는 평시 흡입기의 플레시보를 지칭한다.
포함된 치료제: 치료제 A: FFTI (5 μg); 치료제 B: FFTI (10 μg); 치료제 C: FFTI (12 μg); 치료제 D: 개방- 라벨 FORADIL® AEROLIZER® (12 μg) (1개 캡슐 흡입); 치료제 E: PTI. 치료 기간 방문 동안, 환자들은 투여 후 24 시간까지 특정 시간점에 연속 폐활량 측정을 수행하였다.
환자 인구는 40-75세의 만성 폐색성 폐 질환(COPD)이 있는 남성 또는 여성이었다. 무작위 배정 : 55명의 환자가 무작위로 선정되어 전체 50명의 완치 환자(15명의 환자의 약물 동역학 하위 집합 포함)를 제공하였다. 5명의 환자가 10개의 치료 순서 각각에 대해 무작위로 배정되도록 계획되었다. 치료 기간은 단일 투여량이었다.
연구의 일차 목적은 FORADIL® AEROLIZER®에 필적하는 효능을 제공하는 FFTI의 투여량을 결정하는 것이었다. 연구의 이차 목적은 FFTI와 FORADIL® AEROLIZER®로 치료한 후에 안전성 및 약물 동역학을 평가하는 것이었다.
효능 측정은 아래를 포함한다: 12 시간에 걸쳐 곡선 아래 1 초 영역에서 표준화된 기준선-조절 강제 호기 체적(FEV1 AUC0 -12); 24 시간에 걸쳐 곡선 아래 1 초 영역에서 표준화된 기준선-조절 강제 호기 체적(FEV1 AUC0 -24); 1 초에서 12 시간의 강제 호기 체적을 통한 기준선-조절(FEV1); 24 시간 FEV1를 통한 기준선-조절; 투여 후 6 시간에 걸쳐 투여 전 FEV1로부터의 최대 변화; 강제 생존 능력(FVC)의 25% 내지 75%(FEF25 - 75)의 기준선-조절 12 시간 및 24 시간 강제 호기 유동; 투여 후 6 시간에 걸쳐 투여 전 FEF25 -75로부터의 최대 변화; 기준선-조절 12 시간 및 24 시간 FVC; 최대 반응 시간(FEV1, FVC 및 FEF25-75).
약물 동역학 종말점은 아래를 포함한다: 연구 약물 투여 후 0에서 0.5 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 영역(AUC0 -0.5); 연구 약물 투여 후 0에서 12 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 영역(AUC0 -12); 연구 약물 투여 후 0에서 24 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 영역(AUC0 -24); 최대 관찰된 혈장 약물 농도(Cmax); 0에서 마지막 정량 가능한 약물 투여 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 영역 (AUC0-t); 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 영역(AUC 0-∞); 최대 관찰된 혈장 약물 농도까지의 시간(tmax); 외삽으로 인한 AUCO-00의 백분율(%AUCextrap); 및 겉보기 혈장 말단 제거 속도 상수(λζ) 및 관련된 겉보기 제거 반감기(t1/2).
임상 연구 결과:
아래의 표 19는 FEV1 종말점 결과를 제공한다. 표 20은 비-FEV1 종말점 결과를 제공한다. 도 46은 치료에 의한 기준선 FEV1(mL)로부터의 평균 변화 및 투여 후 12 시간까지의 시간점을 예시한다.
종말점
플라시보로부터의 차이, 95% Cl, p값		 FFTI 5 μg FFTI 10 μg FFTI 12 μg FORADIL AEROLIZER 12 μg
FEV1AUC0-12(mL) 133
(103-160)
<0.001		 175
(146, 203)
<0.002		 169
(140-197)
<0.001		 176
(148, 204)
<0.001
FEV1AUC0-24(mL) 104
(76, 132)
<0.001		 133
(105, 161)
<0.001		 132
(104, 160)
<0.001		 135
(107, 163)
<0.001
12 시간 FEV1(mL)을 통한 기준선 조절 82
(40-125)
<0.001		 125
(82, 167)
<0.001		 114
(71, 156)
<0.001		 131
(88, 173)
<0.001
24 시간 FEV1(mL)을 통한 기준선 조절 53
(13-93)
0.009		 45
(6, 85)
0.025		 70
(30, 110)
<0.001		 48
(9, 88)
0.017
6시간에 걸쳐 FEV1 최대 변화(mL) 160
(125, 195)
<0.001		 183
(148, 218)
<0.001		 188
(153, 223)
<0.001		 190
(155, 225)
<0.001
최대 FEV1에 대한 시간(h):
중간값/평균값 PTI p값		 2.0/4.0
0.034		 2.0/4.0
0.022		 2.0/4.0
0.13		 4.0/4.0
0.462
종말점 플라시보로부터의 차이,
95% Cl, p값		 FFTI
5 μg		 FFTI
10 μg		 FFTI
12 μg		 FORADIL AEROLIZER
12 μg
기준선 조절 12 시간
FEF25-75(L/S)		 0.049
(0.017, 0.081)
<0.001		 0.080
(0.048, 0.112)
<0.001		 0.057
(0.025, 0.088)
<0.001		 0.066
(0.034, 0.098)
<0.001
기준선 조절 24 시간
FEF25-75(L/S)		 0.027
(0.004, 0.050)
0.019		 0.041
(0.019, 0.064)
<0.001		 0.045
(0.023, 0.068)
<0.001		 0.031
(0.008, 0.053)
0.008
6시간에 걸쳐 FEF25 -75 최대 변화 (L/S) 0.070
(0.039, 0.100)
<0.001		 0.125
(0.094, 0.0156)
<0.001		 0.091
(0.061, 0.122)
<0.001		 0.098
(0.067, 0.128)
<0.001
기준선 조절 12 시간 FVC(L) 0.135
(0.059, 0.211)
<0.001		 0.184
(0.109, 0.260)
<0.001		 0.168
(0.092, 0.243)
<0.001		 0.181
(0.106, 0.257)
<0.001
기준선 조절 24 시간 FVC(L) 0.056
(-0.020, 0.132)
0.150		 0.024
(-0.052, 0.099)
0.533		 0.078
(0.002, 0.154)
0.044		 0.038
(-0.038, 0.114)
0.323
최대 FVC에 대한 시간(h):
평균값/중간값 PTI p값		 2.0/4.0
0.084		 2.1/4.0
0.044		 2.0/4.0
0.044		 3.0/4.0
0.406
최대 FEF25 -75에 대한 시간(h):
평균값/중간값 PTI p값		 2.1/7.0
0.012		 3.9/7.0
0.027		 2.2/7.0
0.011		 4.0/7.0
0.022
아래의 표 21은 약물 동역학 종말점 결과를 예시한다. 도 47 및 도 48은 24 시간(도 47) 및 처음 4 시간(도 48)에 걸쳐 치료에 의한 산술 평균 포르모테롤 혈장 농도 대 시간 프로파일을 예시한다.
종말점
기하학적 평균값,
Foradil과 비교한 GMR%,
GMR%에 대한 90% Cl		 FFTI 12 μg FFTI 12 μg FFTI 12 μg FORADIL AEROLIZER 12 μg
AUC0-0.5(h*pg/mL) 2.227
104.86
(88.82, 123.79)		 4.211
198.30
(167.19, 235.20)		 5.482
258.15
(218.12, 305.53)		 2.124
AUC0-12(h*pg/mL) 22.832
59.50
(53.97, 65.59)		 43.465
113.27
(102.46, 125.21)		 53.894
140.44
(127.18, 155.09)		 38.374
AUC0-24(h*pg/mL) 28.332
59.43
(53.67, 65.81)		 54.895
115.15
(103.68, 127,88)		 67.026
140.59
(126.74, 155.96)		 47.674
Cmax(pg/mL) 6.012
85.67
(72.68, 100.98)		 10.998
156.88
(132.31, 185.53)		 15.821
225.43
(190.78, 266.37)		 7.018
tmax(h)
평균값
중간값
최소, 최대		 0.15
0.17
0.05, 0.25		 0.27
0.17
0.08, 1.95		 0.28
0.17
0.08, 1.92		 0.97
0.98
0.08, 2.00
t1/2(h)
평균값
중간값
최소, 최대		 7.57
6.87
2.45, 13.12		 8.60
9.02
4.67, 14.04		 8.78
8.42
3.97, 13.81		 7.73
8.12
4.08, 10.30
폐 기능 파라미터에 걸쳐, 평시 흡입기를 사용하여 투여된 포르모테롤 푸마레이트 10 및 12 μg은 FORADIL AEROLIZER 12 μg과 비교하여 유사한 효능을 제공하였다. 평시 흡입기를 사용하여 투여된 모두 3가지 포르모테롤 푸마레이트의 경우, 최대 FEV1까지의 시간, 최대 FVC까지의 시간, 및 최대 FEF25 -75까지의 시간은 FORADIL AEROLIZER 12 μg와 비교했을 때에 수치적으로 (약 1 내지 2 시간만큼) 더 짧았다. 평시 흡입기를 사용하여 투여된 포르모테롤 푸마레이트 12 μg에 대한 최대 FEV1까지의 시간은 더 짧았으며, 그 차이는 FORADIL AEROLIZER 12 μg에 비해 통계적으로 의미가 있었다. 평시 흡입기를 사용한 포르모테롤 푸마레이트의 투여 후에, 각 투여량에 대한 포르모테롤 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일은 신속한 흡수 페이즈 후에 바이익스포넨셜 제거 페이즈를 특징으로 하였다. 평균 혈장 포르모테롤 농도는 평시 흡입기를 사용하여 증가하는 각각의 투여량에 따라 증가하였다. 중간값 tmax는 평시 흡입기를 사용하여 투여된 5- 내지 12-μg 투여량 범위에 걸쳐 0.167 시간이었으며 FORADIL AEROLIZER 12 μg를 사용하는 중간값 tmax(0.983 시간)보다 일찍 발생하였다.
포르모테롤의 평균값 t½은 평시 흡입기를 사용하는 투여량 범위(범위: 7.6 내지 8.8 시간)에 걸쳐 유사하였고 FORADIL AEROLIZER를 사용하는 포르모테롤 t½(7.7 시간)에 필적하였다. 포르모테롤에 대한 CL/F 및 Vz/F 모두는 일반적으로 평시 흡입기를 사용하는 모든 투여량 레벨에 걸쳐 그리고 평시 흡입기와 FORADIL AEROLIZER 치료 그룹 사이에서 비슷하였다.
12-μg 투여량 레벨에서, 혈장 포르모테롤 노출에 대한 기하학적 LS 평균값(즉, AUC0 -12, AUC0 -t, AUC0 -24 및 AUC0 - inf)은 FORADIL AEROLIZER 치료 그룹과 비교하여 평시 흡입기 치료 그룹에 대해 약 1.4 내지 1.5 배 더 높았다. 그러나, 평시 흡입기를 사용하여 투여된 10-μg 투여량은, 기하학적 LS 평균값의 비율이 1.1 내지 1.2이므로, FORADIL AEROLIZER 12 μg와 비슷한 포르모테롤 AUC 노출을 초래하였다, 포르모테롤 AUCO-0.5에 대한 기하학적 LS 평균값은, FORADIL AEROLIZER를 사용하여 포르모테롤의 지연된 흡수를 반영하도록 FORADIL AEROLIZER 12 μg에 비해 10 및 12 μg에서 평시 흡입기 치료 그룹에 대해 각각 2.0 배 및 2.6 배 더 높았다. 피크 포르모테롤 노출(Cmax)에 대한 기하학적 LS 평균값은, FORADIL AEROLIZER 12 μg 치료 그룹에 비해 10 및 12 μg에서 평시 흡입기 치료 그룹에 대해 각각 1.6 배 및 2.3 배 더 높았다.
임상 연구 결론:
승인된 활성 비교기인 FORADIL AEROLIZER를 포함한 모든 활성 치료는 폐 기능 효능 반응에서 플라시보로부터의 분리를 보여주었으며, 이에 따라 이 연구의 분석 민감도를 입증한다. 평시 흡입기를 사용하여 투여된 포르모테롤 푸마레이트 10-μg 투여량은 FORADIL AEROLIZER 12 μg에 대해 가장 유사한 효능을 제공하는 데, 그 이유는 이들 2개의 치료 사이의 임의의 효능 파라미터에 통계적으로 중요한 차이가 없었기 때문이다. 평시 흡입기를 사용하여 투여된 포르모테롤 푸마레이트 12 μg는, 최대 FEV1에 대한 시간을 제외하고, FORADIL AEROLIZER 12 μg에 비해 통계적으로 차이가 없는 유사한 효능 반응을 나타내었고, 평시 흡입기를 사용하여 투여된 포르모테롤 푸마레이트 12 μg은 상당히 더 빨랐다.
10 μg의 포르모테롤 푸마레이트 평시 흡입기는, 기하학적 LS 평균값의 비율이 1.1 내지 1.2이므로, FORADIL AEROLIZER 12 μg와 유사한 포르모테롤 AUC 노출(즉, AUC0 -12, AUC0 -24, AUC0 -t, 및 AUC0 - inf)을 초래하였다. 10 μg 및 12 μg의 프로모테롤 푸마레이트 평시 흡입기는 FORADIL AEROLIZER 12 μg보다 통계적으로 상당히 높은 Cmax를 보였다. 평시 흡입기는 tmax에 의해 입증된 바와 같이 FORADIL AEROLIZER보다 혈장 내에서 포르모테롤의 더 빠른 외양을 초래한다.
평시 흡입기를 사용하는 포르모테롤 푸마레이트 5, 10, 12 μg의 단일 투여량 및 FORADIL AEROLIZER를 사용하는 포르모테롤 푸마레이트 12 μg의 단일 투여량은 일반적으로 이 연구에서 COPD 환자에게 안전하고 잘 견딜 수 있었고 안전성 프로파일은 이전의 흡입된 포르모테롤 푸마레이트 연구와 일관된다.
당 기술분야의 숙련자라면, 본 발명의 광범위한 개념으로부터 벗어남이 없이 위에서 도시되고 설명된 예시적인 실시예에 변화가 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 도시되고 설명된 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 사상 및 범위 내의 수정을 포함하도록 의도된다는 점이 이해된다. 예를 들어, 예시적인 실시예의 특정한 특징은 청구된 발명의 일부일 수도 아닐 수도 있으며, 개시된 실시예들의 다양한 특징들이 결합될 수 있다. 임의의 예시적인 실시예의 선택된 특징은 반대로 명시되지 않는 한 추가적인 실시예에 통합될 수 있다. "우측", "좌측", "하부" 및 "상부"라는 단어는 참조하는 도면에서의 방향을 가리킨다. "내부으로" 및 "외부로"라는 단어는 각각 흡입기의 기하학적 중심을 향하여 또는 그로부터 멀어지는 방향을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 기재되지 않는 한, 단수 표현의 용어는 하나의 요소에 한정되지 않고 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 읽어야 한다. 도면들에 도시된 요소들은 반드시 실척으로 묘화된 것이 아니라 단지 동작을 설명하기 위한 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "구비하는" 및 "포함하는"이라는 용어는 포괄적이거나 제한을 두지 않고 추가의 언급되지 않은 요소, 구성 성분 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 따라서, "구비하는" 및 "포함하는"이라는 용어는 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어지는"이라는 보다 제한적인 용어를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 제공된 모든 값은 주어진 종말점까지를 포함하며, 조성물의 성분 또는 성분의 값은 조성물의 각 성분의 중량%로 표현된다.
본 발명의 도면 및 설명 중 적어도 일부는 본 발명의 명확한 이해를 위해 관련된 요소에 초점을 맞추도록 단순화되었지만, 명료함을 위해 당 기술분야의 숙련자가 알고 있는 다른 요소를 제거하는 것이 본 발명의 일부를 포함할 수도 있다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 그러한 요소는 당해 기술분야에서 잘 알려져 있고 본 발명의 더 나은 이해를 반드시 용이하게 하지 않기 때문에, 그러한 요소에 대한 설명은 여기에 제공되지 않는다.
또한, 본 발명의 방법이 본 명세서에 기재된 단계의 특정 순서에 의존하지 않는 한, 단계의 특정 순서는 청구 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 방법에 관한 임의의 청구범위는 기재된 순서로 그들의 단계를 수행하는 것으로 제한되어서는 안 되며, 당 기술분야의 숙련자는 단계가 달라질 수 있고 여전히 본 발명의 사상 및 범위 내에 있다는 것을 쉽게 인식할 수 있다.

Claims (16)

  1. 건조 분말 약제 전달 디바이스로서,
    블리스터 축을 중심으로 배치된 블리스터;
    상기 블리스터로부터 건조 분말 약제를 수용하도록 구성된 투여 챔버로서, 챔버 축을 중심으로 배치되는 것인 투여 챔버;
    상기 투여 챔버에 직면하는 트랜스듀서로서, 상기 투여 챔버와 상기 트랜스듀서는 상기 투여 챔버가 상기 트랜스듀서의 활성화에 응답하여 공진하게 구성되도록 음향 공진형인 것인 트랜스듀서;
    상기 투여 챔버와 유체 연통하고, 출구 채널 축을 중심으로 배치되는 출구 채널; 및
    터널 중간 축을 중심으로 배치되고, 상기 투여 챔버 및 상기 블리스터와 유체 연통하여, 상기 트랜스듀서가 활성화될 때 상기 블리스터로부터의 건조 분말 약제가 터널을 통해 상기 투여 챔버 내로 이동할 수 있게 하는 터널
    을 포함하고;
    상기 출구 채널 축 및 상기 챔버 축은 실질적으로 평행하고, 상기 챔버 축 및 상기 출구 채널 축은 상기 블리스터 축을 횡단하고, 상기 터널 중간 축은 상기 블리스터 축에 대해 비스듬하고 상기 챔버 축 및 상기 출구 채널 축을 횡단하는 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트랜스듀서는 트랜스듀서 축을 중심으로 배치되고, 상기 챔버 축과 상기 트랜스듀서 축은 동축인 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 챔버 축은 대칭축인 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 블리스터 축은 대칭축인 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  5. 제2항에 있어서, 상기 트랜스듀서 축은 대칭축인 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 블리스터는 블리스터 개구를 둘러싸는 림을 포함하고, 상기 블리스터 림은 상기 트랜스듀서로부터 이격되고 상기 트랜스듀서와 직접 물리적으로 접촉하지 않는 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 터널 중간 축과 상기 챔버 축 사이의 각도는 약 100° 내지 약 140°인 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디바이스는 제거 가능한 카트리지 및 베이스를 포함하고, 약제의 개별적인 투여량이 상기 제거 가능한 카트리지에 수납되는 것인 건조 분말 약제 전달 디바이스.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 건조 분말 약제 전달 디바이스를 사용하여 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 방법으로서, 상기 디바이스로부터의 연속적인 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 호흡기 질환 또는 장애 또는 이들의 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 상기 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 것인 방법.
  11. 환자의 FEV1을 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제 전달 디바이스로부터 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 상기 디바이스는 상기 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 것인 방법.
  12. COPD 또는 그 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 상기 디바이스는 상기 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하고, 상기 하나 이상의 약제는 LAMA, LABA, SABA, 코르티코스테로이드 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 천식 또는 그 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 상기 디바이스는 상기 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여하고, 상기 하나 이상의 약제는 LAMA, LABA, SABA, 코르티코스테로이드 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 낭포 섬유종 또는 그 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 상기 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 하나 이상의 항생제의 치료적 유효량을 투여하는 것인 방법.
  15. 낭포 섬유종 또는 그 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 상기 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 DNase의 치료적 유효량을 투여하는 것인 방법.
  16. 특발성 폐 섬유종 또는 그 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제 전달 디바이스로부터의 연속 흡입의 흡입 사이클을 완료하는 단계를 포함하고, 상기 디바이스는 흡입 사이클의 과정에 걸쳐 피르페니돈의 치료적 유효량을 투여하는 것인 방법.
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