CN110283132B - 一种喹喔啉类c-MYC G-四链体的制备方法及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用 - Google Patents

一种喹喔啉类c-MYC G-四链体的制备方法及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种喹喔啉类c‑MYC G‑四链体的制备方法及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，式中R1采用H、F、甲基中的至少一种，R2采用H、F、甲基、三氟甲基和甲氧基中至少一种。与现有技术相比，本发明具有以下优点：（1）该类配体制备简单，并且结构稳定，便于储存。（2）本发明提供的配体可以特异性地结合稳定c‑MYC G‑四链体结构，抑制c‑MYC的表达，最终抑制三阴性乳腺癌的生长。（3）相比于传统化疗药物，该类配体毒副作用较低，且更为有效。

Description

一种喹喔啉类c-MYC G-四链体的制备方法及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用
技术领域
本发明属于抗三阴性乳腺癌的技术领域，涉及一种新型的c-MYC G-四链体配体的制备方法以及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用。
背景技术
三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一种不表达雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor type 2，HER2)的乳腺癌。三阴性乳腺癌约占乳腺癌的10–20％。此类乳腺癌具有组织学分级高、预后较差、进展迅速、侵袭性高等特点。三阴性乳腺癌的远处转移风险、复发率峰值及5年病死率均远高于非三阴性乳腺癌。
由于三阴性乳腺癌的ER、PR及HER2均为阴性，其缺乏药物有效的作用靶点，因此内分泌治疗或曲妥珠单抗等分子靶向治疗无法对其进行有效治疗。目前，三阴性乳腺癌的治疗方法主要是化疗、手术治疗及放射治疗等。其中，化疗药物的联合使用是较为常见的治疗手段，能取得一定的效果，包括多西他赛/阿霉素联合化疗、吉西他滨/顺铂联合化疗、阿霉素/环磷酰胺联合化疗。然而，接受了上述化疗方案治疗的患者仍然存在较高的复发转移风险、预后情况不理想、无复发生存率和总生存率较低、毒副作用较大等问题。另外，高剂量的化疗药物往往能够导致肿瘤耐药的产生 1 。因此，寻找新型有效的三阴性乳腺癌治疗药物具有重大的意义。
癌基因编码蛋白的异常表达是致使癌症发生发展的关键因素。目前，研究者已证实RAS、SRC、MYC等癌基因参与了肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等重要生理过程的调控，是肿瘤细胞信号转导过程中不可或缺的“分子开关”。原癌基因c-MYC属于MYC基因家族，是第一个被发现的核原癌基因，也是目前研究最多最重要的基因之一。细胞中c-MYC的正常表达与细胞增殖、周期进程、细胞分化、凋亡调控等基础生命过程密切相关。但当c-MYC异常表达时，细胞增殖和凋亡调控就会发生失衡。当这种异常状况累计到一定程度时，就会引起细胞恶化癌变，导致肿瘤的发生。已有研究表明，在三阴性乳腺癌中，c-MYC通路高度上调，c-MYC蛋白的阳性表达率远高于正常组织或其他亚型乳腺癌；另外，c-MYC高表达也可能与三阴性乳腺癌的术后复发转移密切相关。因此，下调细胞中癌基因c-MYC的表达，是一种具有潜力的三阴性乳腺癌治疗策略。
c-MYC基因的转录调节十分复杂，涉及多个启动元件。c-MYC启动子区包含P0、P1、P2、P3启动子和7个核酶敏感位点。其中位于P1启动子上游的核酶敏感元件NHE III1控制了约85％–90％的c-MYC转录活性。NHE III1包含长度为27个碱基的富鸟嘌呤序列，可形成G-四链体结构。在非转录时期，c-MYC基因启动子处于双链负超螺旋状态。在一些因素的刺激下，c-MYC基因启动转录，首先在解旋酶作用下解开负超螺旋和DNA双螺旋结构。随后，NHEIII1结合蛋白hnRNP K和CNBP分别结合到DNA单链上，启动基因转录。如果基因转录过程中NHE III1区域形成了G-四链体结构，hnRNP K和CNBP等调控蛋白就不能结合到该区域的单链DNA上，这样就抑制了c-MYC的转录。c-MYC启动子区G-四链体的形成和稳定是该癌基因转录抑制的关键。因此，发展c-MYCG-四链体小分子配体在三阴性乳腺癌治疗方面具有重要的意义和广阔的应用前景。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种G-四链体配体，其结构式为：
Figure BDA0002108709360000021
式中R1采用H、F、甲基中的至少一种，R2采用H、F、甲基、三氟甲基和甲氧基中至少一种。
本发明还提供一种制备G-四链体配体的方法，包括以下几个步骤：
步骤A:用
Figure BDA0002108709360000031
与N-甲基哌嗪在DMSO溶剂中反应，得到化合物
Figure BDA0002108709360000032
步骤B:在乙醇溶剂中将其与
Figure BDA0002108709360000033
进行反应，得到终产物
Figure BDA0002108709360000034
其反应式为：
Figure BDA0002108709360000035
本发明还提供所述的G-四链体配体在治疗三阴性乳腺癌中的应用，包括以下几个方面：
喹喔啉配体能够结合并稳定c-MYC G-四链体；
喹喔啉配体能够下调肿瘤细胞c-MYC的表达；
喹喔啉配体能够抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移；
喹喔啉配体能够抑制三阴性乳腺癌细胞的生长。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)该类配体制备简单，并且结构稳定，便于储存，为筛选以G-四链体为靶点的抗肿瘤药物提供了一种简单、有效的途径。
(2)本发明提供的配体可以特异性地结合稳定c-MYC G-四链体结构，抑制c-MYC的表达，最终抑制三阴性乳腺癌的生长。
(3)相比于传统化疗药物，该类配体毒副作用较低，且更为有效。
附图说明
图1为配体QN-1与c-MYC G-四链体的稳定作用曲线。
图2为配体QN-1对不同癌基因的转录抑制情况。
图3为配体QN-1对三阴性乳腺癌细胞的增殖抑制、迁移抑制。
图4为不同化合物对三阴性乳腺癌细胞生长抑制曲线。
图5为配体QN-1对三阴性乳腺癌动物模型的治疗效果。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的较优的实施例作进一步的详细说明：
实施例1：化合物2的合成
将原料4,4-二氟苯偶酰溶于20mL DMSO中(2.0g)，加入5倍摩尔当量的N-甲基哌嗪和1倍摩尔当量的碳酸钾，在油浴90℃下加热反应5h后，把反应液倒入200mL冰水中，有大量固体析出，减压抽滤，真空干燥，得到黄色固体,收率为80％。质谱确证结构：MS(ESI)m/z407.2[M+H]+.
实施例2：QN-1(R1为F，R2为F)的合成
将化合物2分散在20mL乙醇当中(1.0g)，加入2倍摩尔当量的4,5-二氟邻苯二胺，往反应体系中加入5滴冰乙酸作为催化剂，回流反应20h；反应结束后，自然冷却，有固体析出，减压抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤3次，得到棕黄色固体，收率约为68％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(t,J＝9.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,4H),6.87(d,J＝8.9Hz,4H),3.42–3.20(m,8H),2.68–2.52(m,8H),2.36(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.33,152.08,151.53,138.14,130.79,129.44,114.98,114.48,54.92,48.21,46.12.HRMS(ESI)m/z:calcd forC30H32F2N6:515.2729[M+H]+,found 515.2719[M+H]+.
实施例3：QN-2(R1为H，R2为H)的合成
将化合物2分散在20mL乙醇当中(1.0g)，加入2倍摩尔当量的邻苯二胺，往反应体系中加入5滴冰乙酸作为催化剂，回流反应20h；反应结束后，自然冷却，有固体析出，减压抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤3次，得到棕黄色固体，收率约为75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13–8.08(m,2H),7.72–7.67(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,4H),6.89(d,J＝8.8Hz,4H),3.35–3.26(m,8H),2.64–2.56(m,8H),2.38(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ153.17,151.36,141.02,130.84,130.19,129.18,128.92,115.11,54.96,48.37,46.15.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H34N6:479.2918[M+H]+,found 479.2911[M+H]+.
实施例4：QN-3(R1为H，R2为甲氧基)的合成
将化合物2分散在20mL乙醇当中(1.0g)，加入2倍摩尔当量的4-甲氧基邻苯二胺，往反应体系中加入5滴冰乙酸作为催化剂，回流反应20h；反应结束后，蒸干溶剂，粗品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25:1)，得到棕黄色固体，收率约为43％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.51–7.46(m,4H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),6.91–6.86(m,4H),3.98(s,3H),3.34–3.24(m,8H),2.65–2.56(m,8H),2.38(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.35,153.06,151.27,151.10,150.76,142.46,137.09,130.80,130.70,130.48,130.34,129.90,122.38,115.22,115.13,106.44,55.78,54.96,54.95,48.48,48.39,46.13.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H36N6O:509.3023[M+H]+,found 509.3022[M+H]+.
实施例5：QN-4(R1为H，R2为三氟甲基)的合成
将化合物2分散在20mL乙醇当中(1.0g)，加入2倍摩尔当量的4-三氟甲基邻苯二胺，往反应体系中加入5滴冰乙酸作为催化剂，回流反应20h；反应结束后，自然冷却，有固体析出，减压抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤3次，得到橙色固体，收率约为77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.57–7.52(m,4H),6.92–6.88(m,4H),3.36–3.27(m,8H),2.65–2.57(m,8H),2.39(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ155.00,154.44,151.73,151.66,142.04,139.90,130.96,130.89,130.63,129.98,129.32,126.90,124.70,114.92,54.89,48.11,46.11.HRMS(ESI)m/z:calcd forC31H33F3N6:547.2792[M+H]+,found 547.2792[M+H]+.
实施例6：QN-1稳定c-MYC G-四链体
用Tris-HCl缓冲液稀释DNA溶液至2μM，加入化合物使其浓度为6μM，将其加入到合适规格的比色皿中，放入圆二色谱仪，常温下采集特定波长的光谱。参数设置：扫描范围为230–320nm，bandwidth为1nm，step size为1nm，time per point为0.5s。数据处理时校正基线，数据分析使用Origin 9.0。结果如图1所示。
从图1可见，加入QN-1后c-MYC G-四链体pu22的热稳定曲线明显右移，Tm变化高达15℃；这表明QN-1能够在体外c-MYC G-四链体。
实施例7：QN-1抑制三阴性乳腺癌4T1细胞c-MYC基因转录
取4T1细胞悬液，计数，按每孔约25万个细胞接种到六孔板中，培养24h。吸去旧培养基，分别加入不同浓度药物，培养24h。收集细胞样品，PBS清洗2-3次。随后进行RNA的提取。RNA样品置于-80℃冰箱保存。取RNA 400ng，按照逆转录试剂盒说明书，配制20μL成RT反应液。放入PCR仪中逆转录，设置程序：42℃15min→85℃10sec→4℃。逆转录产物置于-20℃冰箱保存。取2μL cDNA，按照PCR试剂盒说明书，配制20μL PCR反应液。放入PCR仪中扩增，设置程序：95℃30s→55℃30s→72℃15min。取10μL PCR产物，加入Loading Buffer，混匀，上样。恒压90V电泳。将琼脂糖凝胶放入凝胶扫描仪中观察结果并拍照，结果如图2所示。
从图2可见，RT-PCR表明，QN-1对c-MYC基因转录有较强的抑制作用，且具有较高的选择性，对除c-MYC外其他基因的转录抑制作用较小。
实施例8：QN-1抑制4T1细胞的增殖和迁移
将4T1细胞接种于六孔板中，每孔500个细胞，于5％CO2细胞培养箱中培养24h使细胞贴壁。向培养皿中加入含化合物的培养基，继续培养7天以形成克隆。弃去培养基，用PBS小心浸洗两次，以除去含血清的培养基。用无水甲醇固定细胞15min，加入0.1％的结晶紫甲醇染液，室温染色30min。弃去染液后用水流轻柔洗去多余染液，空气中倒置晾干。于白光下将培养皿拍照并储存结果。结果如图3A所示。
图3A中，随着药物浓度上升，肉眼可见细胞克隆数量递减，说明QN-1有抑制4T1克隆形成的作用。
取4T1细胞悬液，计数，按每孔约25万个细胞接种到六孔板中，培养24h。待培养板底部长满细胞后，吸去旧培养基，用微量枪头于每孔中线位置均匀划线；用PBS清洗去划下的细胞，分别加入10mM优选化合物储备溶液用无血清的培养基配制成浓度梯度为0μM、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM的溶液，拍照记录。培养箱中培养24h后，再拍照记录划线处细胞分布变化。结果如图3B所示。
图3B中，未加药时，细胞经过24h的迁移，划痕处基本被细胞覆盖；随着药物浓度升高，细胞迁移减少，划痕愈发明显，可见，QN-1对4T1细胞有较为明显的迁移抑制作用。
实施例9：QN-1更为有效地抑制4T1生长
将4T1细胞接种于96孔板中，5000个细胞每孔，细胞培养液体积为100μL。培养24小时待细胞贴壁生长后，吸除培养基，加入用培养基配制的不同浓度的药物后，置于含5％CO2的细胞培养箱中培养24小时。到测定时间后，加入2.5mg/mL MTT后，培养4小时，弃掉上清液体，每孔加入100μL DMSO溶液，充分混匀15秒后用多功能酶标仪测定570nm处的吸光度。阳性对照为加MTT组，阴性对照为不加MTT组，给药组为加药并且加MTT组。每个孔设置两个复孔。吸光度为三个样品的平均值。细胞增殖抑制率＝(OD阳性-OD药物)/(OD阳性-OD阴性)*100％。最后以细胞增殖抑制率对药物浓度作图求得半数抑制细胞毒浓度IC50值。结果如图4所示。
从图4可见，与经典的化疗药物(紫杉醇、多柔比星、顺铂)相比，QN-1对三阴性乳腺癌细胞的抑制活性效果更好。
实施例10：QN-1体内抑制三阴性乳腺癌的生长
收集处于对数生长期的4T1细胞，用不含血清的DMEM培养基将细胞重悬至密度为2×105cells/100μL。每只BALB/C小鼠接种100μL细胞悬浮液于小鼠前肢腋下，饲养1周，待肿瘤生长至体积约50mm3时，开始进行抗肿瘤实验给药。将皮下荷瘤的BALB/C鼠随机分组，每组7只共5组，分别为溶剂组，多柔比星组(2.5mg/kg)，化合物组(10mg/kg)，化合物组(5mg/kg)，化合物组(2.5mg/kg)。每两天测量小鼠体重和肿瘤体积，每三天腹腔注射相应浓度的药物。连续给药20天后，对小鼠进行颈椎脱臼处死。
从图5可见，在三阴性乳腺癌小鼠模型中，QN-1能够有效地抑制肿瘤的生长，其副作用较小，不影响小鼠体重的降低。

Claims (3)

1.一种G-四链体配体在制备治疗三阴性乳腺癌中的药物中的应用，其特征在于，其结构式为：
式中R1采用H、F、甲基中的一种，R2采用H、F、甲基、三氟甲基和甲氧基中一种。
2.如权利要求1中所述的配体在制备抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移的药物中的应用。
3.如权利要求1中所述的配体在制备抑制三阴性乳腺癌细胞的生长中的药物中的应用。
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