CN110279677A - 一种难溶性药物缓释膜的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种难溶性药物缓释膜的制备方法，包括：将甲基丙烯酸化的明胶（GelMA）溶解于三氟乙醇中，得到澄清透明的溶液，再加入难溶性药物，混合均匀，得到纺丝液；然后将所得到的纺丝液倒入给液器中，用静电纺丝的方法得到负载有药物的GelMA纳米纤维；随后，将整个载药纳米纤维膜浸没于含有光交联剂的聚合物溶液中。最后，取出上述纤维膜，在紫外光照射下触发交联反应，纳米纤维交联固化，即可得到所述的药物缓释膜。本发明的工艺简单，成本低；本发明可以广泛的应用于各种难溶药物的缓释释放，具有良好的应用前景。

Description

一种难溶性药物缓释膜的制备
技术领域
本发明属于药用材料的制备领域，主要涉及一种难溶性药物缓释膜的制备方法。
背景技术
难溶性药物，一般是指溶解度小于10-30 μg/ml的小分子药物。由于较强的分子间作用力，这些药物的晶体在水中很难被分散溶解，进而阻碍了其在体内的进一步吸收。由于制药工业中有超过40％的药物都是此种难溶性的小分子药物，因此，增溶一直是药物制剂开发中所遇到的主要挑战。到目前为止，已经开发出了多种技术用于增加难溶性药物的溶解度，常用的有改变晶形、成盐、表面活性剂包裹以及固体分散等方法。在上述诸多方法中，前三种方法虽然能够在一定程度上增加药物的溶解度，提高其在体内的生物利用度。但是，由于其操作步骤较多，工艺较为复杂，所以在实际的工业生产中一般选用固体分散技术来提高药物的溶解度。不过，传统的固体分散技术对设备和辅料的要求较高，成本的增加使得此种技术的推广存在很大难度。
静电纺丝作为一种制备载药膜的新方法，近些年来，得到了人们的广泛关注。同时，其较为廉价的设备和简单的工艺，也使得这种纺丝新技术拥有了很好的市场前景。利用静电纺丝技术制备的载药纳米纤维在药物缓释、组织再生以及催化合成方面已经得到了很广泛的研究。总体来说，静电纺丝的设备主要包括三大部分，分别是高压电源、给液器以及收集器。其主要的工作流程如下：将适当浓度的高分子溶液装入给液器中，注射泵挤压下产生的液滴在高压静电场的作用下产生射流并不断的分裂，最终产生纳米纤维并沉积在接收器上。在上述的静电纺丝过程中，通过在高分子溶液中加入小分子药物，可以制备负载有药物的纳米纤维膜。由于高分子溶液中的有机溶剂对难溶性药物具有良好的溶解能力，所以在成丝的过程中这些药物往往会以“分子”状态存在于聚合物纤维中，从而形成固体分散体。借助于这一发现，研究者开发了多种纳米纤维载药膜来增加药物的溶解已达到对其控释的目的。然而，纺丝过程中溶剂的快速挥发使得纤维表面不可避免的会被药物分子附着。这些吸附在表面的药物则会导致载药纤维膜在初始阶段大量的释放药物。这种突释的现象对于体内治疗往往是有害的，所以如何克服纳米纤维载药膜中出现的突释已成为一个亟需解决的问题。
甲基丙烯酸明胶（GelMA）是一种新近开发的基于明胶的生物材料。通过对明胶的甲基丙烯化，使得其能够在一定条件下发生化学交联。从而扩展了传统明胶的应用范围。更重要的是，虽然GelMA具有很多修饰后连接上的化学基团，但是其仍然具有良好的可纺性。通过静电纺丝的方法制备的GelMA纳米纤维在经过光交联后，可以加速皮肤伤口的愈合。显示了其在生物医学领域良好的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种难溶性药物缓释膜的制备方法，该方法工艺简单，成本低，所得载药纤维膜可以广泛的应用于各种难溶药物的控制释放，具有良好的应用前景。
本发明的一种难溶性药物缓释膜的制备方法，包括：
将一种生物相容性较好的高分子溶解在三氟乙醇中，得到均一透明溶液，再加入难溶性药物，混合均匀，得含药高分子溶液；然后将所得高分子溶液倒入给液器中，用静电纺丝发制备载药的纳米纤维膜；载药纤维膜制备好了以后，将其浸入到交联剂溶液中进行光交联。待交联完成后，水洗冻干，即可得所述的药物缓释膜。
上述的高分子为甲基丙烯酸化的明胶（GelMA）。
上述的难溶药物为姜黄素、大黄素以及虾青素中的一种或多种混合
上述的GelMA与三氟乙醇的质量体积比为1-3 g:10 ml，脱蜡虫胶与醇溶药物的质量比为10:1-15:1。
上述的静电喷雾法的工艺参数为：电压为15-17 kV，注射泵的速度为1-2.5 ml/h，针尖与接受器之间的距离为10-20cm，针头的型号为25G。
上述交联剂为Iragcure 2959, 交联剂溶液的溶剂为聚乙二醇二甲醚。
上述的膜交联参数为：紫外光波长为365 nm、功率密度为120 mW/cm-2。
本发明具体包括：载药纤维膜的静电纺丝法，载药纤维膜材料的构成，静电喷雾溶剂的选择，静电喷雾过程具体参数的选择。
本发明可以广泛的应用于各种难溶药物的缓控释释放。
本发明利用静电纺丝法来制备GelMA载药纳米纤维膜, 通过将不同质量比例的GelMA和难溶药物进行共混静电纺丝，通过光交联后水洗冻干，获得了较为理想的无突释现象的缓释效果。
有益效果：（1）本发明工艺简单，成本低。（2）通过将不同质量比例的GelMA和难溶药物进行载药电纺，在光交联并水洗后能够获得具有不同释放曲线的载药纤维，可以广泛的应用于各种难溶药物的控制释放，具有良好的应用前景。
附图说明
图1 不同载药纤维膜电镜图。
图2 载药膜制备示意图。
图3 不同质量比例的姜黄素纳米纤维缓释膜体外释放图。
图4不同质量比例的大黄素纳米纤维缓释膜体外释放图。
图5 不同质量比例的虾青素纳米纤维缓释膜外释放图。
图6 不同质量比例的混合药物负载的纳米纤维缓释膜的释放图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1。
称取1 g的GelMA（取代度为80%），将其溶解于10 mL的三氟乙醇中，在37 ℃的摇床上以300 rpm的速度旋转摇匀8个小时，取出，得澄清透明溶液；再加入0.1 g的姜黄素，在摇床上37℃以100 rpm的速度继续旋转摇匀2个小时，得载药混合纺丝液。
将配制好的纺丝液倒入给液器(5 mL注射器)中,采用削平的25 G注射针头作为喷射管, 连接高压电源的负极，铝箔纤维接受平板连接正极，注射泵控制溶液喷出量。打开电源，将注射泵的速度调至1.5 mL/h，接受距离调至15 cm，然后启动高压电源，将电压设置为15 kV。即可收集GelMA/姜黄素纳米纤维膜。随后，将收集到的膜放入交联剂溶液中（2% w/vIragcure 2959/聚乙二醇二甲醚 溶液），在365 nm的紫外光照射下以125 mW/cm-2的光功率密度交联两分钟，水洗后冻干即可得到缓释姜黄素的纳米纤维膜。
实施例2。
称取1 g的GelMA，将其溶解于10 mL的三氟乙醇溶液中，在37 ℃的摇床上以300rpm的速度旋转摇匀4个小时，取出，得澄清透明溶液；再加入0.1 g的大黄素，在摇床上37℃以100 rpm的速度旋转摇匀2个小时，得混合液。
将配制好的纺丝液倒入给液器(5 mL注射器)中,采用削平的25 G注射针头作为喷射管, 连接高压电源的负极, 铝箔纤维接受平板连接正极,注射泵控制溶液喷出量。打开电源，将注射泵的速度调至1 mL/h，接受距离调至10 cm，然后启动高压电源，将电压设置为13 kV。即可收集GelMA/大黄素纳米纤维膜。随后，将收集到的膜放入交联剂溶液中（2% w/vIragcure 2959/聚乙二醇二甲醚 溶液），在365 nm的紫外光照射下以125 mW/cm-2的光功率密度交联两分钟，水洗后冻干即可得到缓释大黄素的纳米纤维膜。
实施例3 。
称取1.5 g的GelMA，将其溶解于10 mL的三氟乙醇溶液，在30 ℃的摇床上以350rpm的速度旋转摇匀4个小时，取出，得澄清透明溶液；再加入0.25 g的大黄素，在摇床上30℃以100 rpm的速度旋转摇匀2个小时，得混合液。
将配制好的纺丝液倒入给液器(5 mL注射器)中,采用削平的25G注射针头作为喷射管, 连接高压电源的负极, 铝箔纤维接受平板连接正极,注射泵控制溶液喷出量。打开电源，将注射泵的速度调至6 ml/h，接受距离调至20 cm，然后启动高压电源，将电压设置为18kV。即可收集GelMA/虾青素纳米纤维膜。随后，将收集到的膜放入交联剂溶液中（2% w/vIragcure 2959/聚乙二醇二甲醚 溶液），在365 nm的紫外光照射下以125 mW/cm-2的光功率密度交联两分钟，水洗后冻干即可得到缓释虾青素的纳米纤维膜。
实施例4。
称取1.5 g的GelMA，将其溶解于10 mL的三氟乙醇溶液，在40 ℃的摇床上以280rpm的速度旋转摇匀3个小时，取出，得澄清透明溶液；分别加入0.05 g的姜黄素、0.05 g的大黄素以及0.05 g的虾青素，在摇床上37 ℃以100rpm的速度旋转摇匀2个小时，得混合液。
将配制好的纺丝液倒入给液器(5 mL注射器)中,采用削平的25G注射针头作为喷射管, 连接高压电源的负极, 铝箔纤维接受平板连接正极,注射泵控制溶液喷出量。打开电源，将注射泵的速度调至1 mL/h，接受距离调至15 cm，然后启动高压电源，将电压设置为15 kV。即可收集GelMA/混合药物纳米纤维膜。随后，将收集到的膜放入交联剂溶液中（2%w/v Iragcure 2959/聚乙二醇二甲醚 溶液），在365 nm的紫外光照射下以125 mW/cm-2的光功率密度交联两分钟，水洗后冻干即可得到缓释混合药物的纳米纤维膜。

Claims (6)

1.一种难溶性药物缓释膜，包括：将一种生物相容性较好的高分子溶解在三氟乙醇中，得澄清透明溶液，再加入难溶药物，混合均匀，得纺丝液；然后将所得纺丝液倒入给液器中，用静电纺丝法，得到载药纤维膜；最后使用光交联剂在紫外光下对载药纤维膜进行交联，水洗冻干后即得到药物缓释膜。
2.根据权利要求1所述的一种难溶性药物缓释膜的制备方法，其特征在于：所述的载体高分子为甲基丙烯酸化的明胶（GelMA）。
3.根据权利要求1所述的一难溶性药物缓释膜的制备方法，其特征在于：所述的难溶药物为姜黄素，大黄素和虾青素。
4.根据权利要求1所述的一种难溶性药物缓释膜的制备方法，其特征在于：所述的GelMA与三氟乙醇的质量体积比为1-3g:10ml，GelMA与难溶药物的质量比为10:1-15:1。
5.根据权利要求1所述的一种难溶性药物缓释膜的制备方法，其特征在于：所述的静电纺丝法的工艺参数为：电压为15-17kV，注射泵的速度为1-2.5 ml/h，针尖与接受器之间的距离为10-20cm。
6.根据权利要求1所述的一种难溶性药物缓释膜的制备方法，其特征在于：所述光交联剂为Iragcure 2959、溶媒为聚乙二醇二甲醚、紫外光波长为365 nm、功率密度为120 mW/cm-2。
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