CN110231468B - 一种基于光纤测量的三维心脏芯片及其检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明采用弹性悬臂作为三维心肌组织的支撑物,它可以在三维心肌组织收缩和舒张的过程中,不断地发生形变,产生位移,从而被弹性悬臂中的光纤探头所检测到。弹性悬臂在三维心肌组织收缩和舒张行为的作用下,两根悬臂反复靠近和远离,两根悬臂间的距离发生变化,变化的频率和位移的幅度反映了心肌组织的跳动频率和收缩力等特征。利用光纤测量技术灵敏、准确的特点,监测包裹光纤的弹性悬臂的变化,实现心肌跳动频率、收缩力等重要指标的检测。加入药物后,三维心肌组织的跳动频率、收缩力等指标发生变化,光纤监测得到的数据可以进行药物评估和筛选,可实时观测药物对心肌的作用效果,具有很好的可视化效果。
Description
技术领域
本发明涉及三维心脏芯片,特别是三维心脏芯片、及其制备方法,以及心肌重要参数的光纤测量方法,属于生物组织工程器官芯片领域。
背景技术
心脏是人体最重要的器官之一。与其他组织相比,由于成熟心肌细胞的增殖能力有限,因此构建功能性的心脏替代品具有很高的挑战性。另一方面,心脏毒性是新药在人体测试阶段甚至药物上市后被召回的最常见原因之一,占退出市场药物总数的三分之一,药物开发过程由于药物的心脏毒性造成的高成本引起了广泛关注和重视。
采用二维细胞静态培养和动物模型来预测人类对新药的反应,失败率很高,主要是因为这些模型不能真实反映人体内的微环境,来提供人体对药物反应的准确数据。器官芯片技术利用微加工、材料、干细胞和组织工程技术,在体外构建了接近生理功能的微缩人体器官模型。器官芯片不仅可以更加真实地反映出人体的情况,而且能节约药物研发的成本,缩短测试时间,降低风险。同时,它还可以避免动物实验在动物保护方面涉及的道德问题。
美国Tara公司所采用的生物线(Biowire)技术,其中,心肌束细胞被包裹在水凝胶中,心肌束形成于两条聚合物线之间,聚合物线两端固定在聚二甲基硅氧烷(PDMS)模板上,由于心肌的收缩力可造成两端固定的聚合物线发生形变,因此通过测量聚合物线的偏转,可反推出心肌束的收缩力学性质。但是制备含有固定聚合物线的PDMS模板的过程复杂、繁琐,且观测手段为低倍显微镜直接观测,因此对于微小的心肌运动无法被准确捕捉,心肌束的收缩力学性质的算法基于显微图像识别技术,对于微小偏转的检测误差较大。
发明内容
针对上述技术问题,本发明提出一种心脏三维芯片及其制备方法,心肌重要参数的检测方法,具体方案如下:
一种基于光纤测量的三维心脏芯片,其特征在于,包括:
三维心肌组织,浸泡在培养基细胞培养液中;
第一弹性悬臂、第二弹性悬臂,所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂间隔设置,且与所述三维心肌细胞相接触连接;
第一光纤探头、第二光纤探头,分别嵌入所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂之中;
电刺激发生器,通过导线与所述细胞培养液连接,用于给所述三维心肌组织施加电刺激;
光纤传感器,用于检测所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂之间的距离变化的频率和幅度。
进一步地,还包括培养槽,用于盛放所述细胞培养液。
进一步地,还包括与所述培养槽相配合的盖组件。
进一步地,所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂的材质为聚二甲基硅氧烷。
进一步地,所述三维心肌组织系由含有心肌细胞的凝胶混合液培养而成。
本发明还提出一种模拟心肌的跳动频率及收缩力的检测方法,包括以下步骤:
制备第一弹性悬臂、第二弹性悬臂,所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂内分别嵌入第一光纤探头、第二光纤探头;
将所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂的一端插入包括心肌细胞的凝胶混合液中进行培养;
待凝胶固化后,加入培养基细胞培养液进行培养;
对所述培养基细胞培养液施加电刺激,使所述心肌细胞按照一定频率收缩和舒张;
利用光纤传感器检测所述第一弹性悬臂和所述第二弹性悬臂之间距离变化的频率和幅度。
进一步地,还包括:
制备所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂的成型模具,通过浇筑所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂的材质材料得到所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂。
进一步地,还包括加入不同的试剂或药物,检测所述试剂或药物对所述心肌细胞的作用。
进一步地,还包括调整所述试剂或者药物的浓度,依次检测不同浓度的所述试剂或药物对所述心肌细胞的作用。
进一步地,所述试剂或药物包括肾上激素或者硝苯地平。
采用二维细胞静态培养和动物模型来预测人类对新药的反应,失败率很高,主要是因为这些模型不能真实反映人体内的微环境,同时动物实验涉及伦理问题。本发明采用人源诱导性多能干细胞,构建了接近生理功能的三维心肌组织模型,可以更加真实地反映出人体对药物的反应;利用弹性悬臂的摆动和光纤技术可实现心肌跳动频率、收缩力等重要指标的灵敏、可视化测量。在药物筛选和个性化医疗领域有着广泛的应用前景。
心肌的跳动频率和收缩力是评价心肌功能的重要指标,这里我们利用器官芯片技术采用人源诱导性多能干细胞,构建了一种仿生的三维心肌组织模型,通过弹性悬臂的被动张力和电场刺激,使心肌进一步分化成熟,成熟三维心肌组织的结构和功能更接近人体组织。利用弹性悬臂的摆动和光纤技术实现了心肌跳动频率、收缩力等重要指标的测量。该心脏芯片更接近人体,可进行高灵敏、可视化的实时检测,在药物筛选和个性化医疗领域有着广泛的应用前景。
附图说明
图1是本发明基于光纤测量的三维心脏芯片整体示意图
图2是本发明三维心肌组织构建过程图
图3是本发明三维心脏芯片功能检测示意图
其中1、弹性悬臂;2、三维心肌组织;3、细胞培养液;4、电极;5、光纤探头;6、培养槽;7、电刺激发生器;8、光纤传感器;9、导线;10光纤连接线;11细胞凝胶混合液。
具体实施方式
下面结合附图对本发明中的技术方案进行清楚、完整的说明,以使本发明的优点和特征能够更容易被相关领域的人员所了解。
图1给出了本发明基于光纤测量的三维心脏芯片整体示意图。其中弹性悬臂1用于三维心肌组织构建,它可以在心肌组织收缩和舒张的过程中,不断的发生形变,产生位移,从而被弹性悬臂1中的光纤探头5所检测到。同时弹性悬臂1在三维心肌组织2构建的过程中提供被动张力,帮助心肌细胞取向和排列。细胞培养液3,用于三维心肌组织2构建过程中给细胞提供营养。电极4,通过导线9连接电刺激发生器7,电极4在三维心肌组织2构建过程中给心肌细胞施加电刺激,帮助心肌细胞分化成熟。光纤探头5嵌入弹性悬臂1中,通过连接线10连接光纤传感器8,可以快速、灵敏地识别弹性悬臂1下端部分的位移变化,从而对心肌跳动的频率、收缩力等功能指标进行测量。
图2给出了本发明中三维心肌组织构建的示意图。弹性悬臂1通过机械加工的模具制备,弹性悬臂1能够在心肌收缩力的作用下发生位移。本发明采用聚二甲基硅氧烷作为弹性悬臂的材料,但不仅限于聚二甲基硅氧烷,任何可能在心肌收缩力的作用下发生位移的材料都可能作为弹性悬臂的制备材料。弹性悬臂1内含有光纤探头5。将弹性悬臂1放入含有细胞凝胶混合液的溶液11中,凝胶固化后,加入培养基培养几天后,凝胶逐渐收缩至弹性悬臂1的顶端。在弹性悬臂1的两侧放入一对电极4,通过导线9连接电刺激发生器7,给心肌细胞施加电刺激。心肌细胞在电刺激和弹性悬臂的被动张力下,进行取向和排列,并分化成熟,同时心肌细胞跳动逐渐同步,三维心肌组织发生整体收缩和舒张,并拉动弹性悬臂1进行反复位移。这里的细胞需要一定的种类和数量,其中心肌细胞采用人源诱导性多能干细胞;凝胶需要一定组成和浓度,以便于凝胶的收缩和拉动弹性悬臂发生位移。电极采用碳电极、铂电极等通用的电极材料。电刺激的频率、电压等需要在一定范围内。电刺激和弹性悬臂的被动张力,使心肌分化成熟并排列有序,更接近人体组织。
图3给出了本发明中三维心脏芯片重要功能的光纤检测示意图。成熟的三维心肌组织2跳动同步,进行整体的收缩和舒张,弹性悬臂1在三维心肌组织的拉动下,两根悬臂反复靠近和远离,两根悬臂间的距离发生变化,变化的频率和位移的幅度反映了心肌组织的跳动频率和收缩力等特征。悬臂间距离的变化使光纤探头5的位置发生变化,如光纤探头5和培养槽底距离的改变,光纤探头5旋转角度的变化等,都会引起入射光源光学性质(如光的强度、波长、频率、相位、偏振态等)发生变化,通过检测这些变化,可以很灵敏的检测两根悬臂间距离的变化情况,从而实现心肌跳动频率、收缩力等重要指标的检测。加入药物后,心肌组织的跳动频率和收缩力发生变化,从而引起悬臂间位移的频率和幅度发生改变,通过光纤可以灵敏的检测药物加入前后的变化,对药物的效果进行评价,并对药物进行筛选。
实施例1三维心脏芯片用于肾上腺素检测
通过机械加工的方法制备弹性悬臂1的模具;
对模具进行清洗,浇注聚二甲基硅氧烷,固化后剥离,制备得到中空弹性悬臂1;
对弹性悬臂1进行无菌处理,并放入96孔板中固定位置,加入细胞凝胶混合液11,放入培养箱中培养1h、凝胶固化后加入培养基3进行培养;
培养3天后,加入电极4,设置刺激电压、频率、持续时间等进行电刺激,培养液隔天换一次继续培养3周;
三维心肌组织2整体收缩和舒张;
将光纤探头放入中空弹性悬臂1中并固定。设置刺激电压、频率、持续时间,使三维心肌组织按一定频率收缩和舒张。加入不同浓度的肾上腺素,三维心肌组织2发生不同的收缩和舒张行为,对应两根悬臂间距离变化的不同。悬臂间距离的变化使光纤探头5的位置发生变化,如光纤探头5和培养槽底距离的改变,光纤探头5旋转角度的变化等,都会引起入射光源光学性质(如光的强度、波长、频率、相位、偏振态等)发生变化,通过检测这些变化,可以很灵敏的检测两根悬臂间距离的变化情况,从而实现心肌跳动频率、收缩力等重要指标的检测。用光纤检测悬臂间距离变化的频率和幅度,得到不同肾上腺素浓度下三维心肌组织2的跳动频率和收缩力等数据,给出不同浓度肾上腺素对三维心肌组织2作用的评估,实现药物筛选功能。
实施例2三维心脏芯片用于硝苯地平检测
通过机械加工的方法制备弹性悬臂1的模具;
对模具进行清洗,浇注聚二甲基硅氧烷,固化后剥离,制备得到中空弹性悬臂1;
对弹性悬臂1进行无菌处理,并放入96孔板中固定位置,加入细胞凝胶混合液11,放入培养箱中培养1h、凝胶固化后加入培养基3进行培养;
培养3天后,加入电极4,设置刺激电压、频率、持续时间等进行电刺激,培养液隔天换一次继续培养3周;
三维心肌组织2整体收缩和舒张;
将光纤探头放入中空弹性悬臂1中并固定。设置刺激电压、频率、持续时间,使三维心肌组织按一定频率收缩和舒张。加入不同浓度的硝苯地平,三维心肌组织2发生不同的收缩和舒张行为,对应两根悬臂间距离变化的不同。悬臂间距离的变化使光纤探头5的位置发生变化,如光纤探头5和培养槽底距离的改变,光纤探头5旋转角度的变化等,都会引起入射光源光学性质(如光的强度、波长、频率、相位、偏振态等)发生变化,通过检测这些变化,可以很灵敏的检测两根悬臂间距离的变化情况,从而实现心肌跳动频率、收缩力等重要指标的检测。用光纤检测悬臂间距离变化的频率和幅度,得到不同硝苯地平浓度下三维心肌组织2的跳动频率和收缩力等数据,给出不同浓度硝苯地平对三维心肌组织2作用的评估,实现药物筛选功能。
本发明通过机械加工的方法加工用于弹性悬臂制备的模具,采用弹性悬臂作为三维心肌组织的支撑物,它可以在三维心肌组织收缩和舒张的过程中,不断地发生形变,产生位移,从而被弹性悬臂中的光纤探头所检测到。弹性悬臂在三维心肌组织收缩和舒张行为的作用下,两根悬臂反复靠近和远离,两根悬臂间的距离发生变化,变化的频率和位移的幅度反映了心肌组织的跳动频率和收缩力等特征。
凝胶和细胞混合,利用凝胶固化和收缩的性质,形成三维心肌组织,并收缩包裹在弹性悬臂顶端,形成被动张力。
利用电刺激和弹性悬臂的被动张力,使心肌分化成熟并排列有序,更其更接近人体组织。
利用光纤测量技术灵敏、准确的特点,监测包裹光纤的弹性悬臂的变化,实现心肌跳动频率、收缩力等重要指标的检测加入药物后,三维心肌组织的跳动频率、收缩力等指标发生变化,光纤监测得到的数据可以进行药物评估和筛选,可实时观测药物对心肌的作用效果,具有很好的可视化效果。
Claims (9)
1.一种基于光纤测量的三维心脏芯片,其特征在于,包括:
三维心肌组织,浸泡在培养基细胞培养液中;
第一弹性悬臂、第二弹性悬臂,所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂间隔设置,且与所述三维心肌组织相接触连接;
第一光纤探头、第二光纤探头,分别嵌入所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂之中;
电刺激发生器,通过导线与所述细胞培养液连接,用于给所述三维心肌组织施加电刺激;
光纤传感器,用于检测所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂之间的距离变化的频率和幅度;
培养槽,用于盛放所述细胞培养液;
其中,检测所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂之间的距离变化的频率和幅度系通过检测所述第一光纤探头和/或所述第二光纤探头与所述培养槽底部的距离、所述第一光纤探头和/或所述第二光纤探头的旋转角度的变化引起入射光源光学强度的变化来得到。
2.根据权利要求1所述的基于光纤测量的三维心脏芯片,其特征在于,还包括与所述培养槽相配合的盖组件。
3.根据权利要求1所述的基于光纤测量的三维心脏芯片,其特征在于,所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂的材质为聚二甲基硅氧烷。
4.根据权利要求1所述的基于光纤测量的三维心脏芯片,其特征在于,所述三维心肌组织系由含有心肌细胞的凝胶混合液培养而成。
5.一种模拟心肌的跳动频率及收缩力的检测方法,其特征在于,包括以下步骤:
制备第一弹性悬臂、第二弹性悬臂,所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂内分别嵌入第一光纤探头、第二光纤探头;
将所述第一弹性悬臂、第二弹性悬臂的一端插入包括心肌细胞的凝胶混合液中进行培养;
待凝胶固化后,加入培养基细胞培养液进行培养;
对所述培养基细胞培养液施加电刺激,使所述心肌细胞按照一定频率收缩和舒张;
利用光纤传感器检测所述第一弹性悬臂和所述第二弹性悬臂之间距离变化的频率和幅度;其中,检测所述第一弹性悬臂和所述第二弹性悬臂之间的距离变化的频率和幅度系通过检测所述第一光纤探头和/或所述第二光纤探头的位置变化引起入射光源光学强度的变化得到。
6.根据权利要求5所述的模拟心肌的跳动频率及收缩力的检测方法,其特征在于,还包括:
制备所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂的成型模具,通过浇筑所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂的材质材料得到所述第一弹性悬臂、所述第二弹性悬臂。
7.根据权利要求5所述的模拟心肌的跳动频率及收缩力的检测方法,其特征在于,还包括加入不同的试剂或药物,检测所述试剂或药物对所述心肌细胞的作用。
8.根据权利要求7所述模拟心肌的跳动频率及收缩力的检测方法,其特征在于,还包括调整所述试剂或者药物的浓度,依次检测不同浓度的所述试剂或药物对所述心肌细胞的作用。
9.根据权利要求7所述模拟心肌的跳动频率及收缩力的检测方法,其特征在于,所述试剂或药物包括肾上激素或者硝苯地平。
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