CN110229130A - 四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，属于四氢吡喃酮制备工艺领域，四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，可以实现利用丙酮和草酸二乙酯为原料，在常温常压的状态下制备四氢吡喃酮，极大的减小了四氢吡喃酮的生产成本，使工业化大规模生产四氢吡喃酮成为可能，而在四氢吡喃酮制备的过程中，在反应过程中，对于部分化学性质较为活泼的粉末状原料、活化剂和催化剂需要全程通入保护气体，而向目标溶液会中充入的保护气体所产生的气泡加速粉末状原料、活化剂和催化剂在目标溶液中溶解和扩散的速度，加快四氢吡喃酮的制备速度，同时也可以使目标溶液中的反应更加彻底，提示四氢吡喃酮制备过程的收率。

Description

四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法

技术领域

本发明涉及四氢吡喃酮制备工艺领域，更具体地说，涉及四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法。

背景技术

四氢吡喃酮为多种药物制备过程的重要中间品，随着各种新药的开发，四氢吡喃酮的作用也越来越重要。

冰冻的抽提液在真空状态下，可以由固体直接变为气体。用此原理进行浓缩，有效成分几乎不会破坏。冻干机主要由低温干燥箱、真空泵和冷冻机构成。在冻干小体积样品时，可以将其置玻璃真空干燥器中进行。具体作法是，把分装至小瓶中的样品冰冻后放入装有吸附剂的真空干燥器中，连续抽真空使其达到浓缩、干燥状态。

四氢吡喃酮的制备方法主要有：一是常温常压条件下，在阮内镍的存在下，将吡喃-4-酮与氢在乙醇中反应制备四氢吡喃酮，该方法收率较低，难以大规模生产使用；二是在高压环境中，通过钯/碳酸钪的催化，使得吡喃-4-酮与氢在甲醇环境中反应制备四氢吡喃酮，该方法虽然收率有所上升，生产成本较高，难以大范围推广。

发明内容

1.要解决的技术问题

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，它可以实现利用丙酮和草酸二乙酯为原料，在常温常压的状态下制备四氢吡喃酮，极大的减小了四氢吡喃酮的生产成本，使工业化大规模生产四氢吡喃酮成为可能。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其制备方法为：

S1关环混合液制备，在反应瓶中加入乙醇，再加入钠，待钠完全溶解制得关环混合液溶剂(乙醇钠溶液)，向乙醇钠溶液中滴加丙酮和草酸二乙酯的混合溶液，制得闭环混合液，反应2个小时(50摄氏度保温)；

S2减压蒸干，将上述反应完成的闭环混合液倒入稀盐酸溶液中，倒入过程汇总不停搅拌稀盐酸溶液，对混合溶液进行散热，防止溶液的温度过高影响后续反应，升温至50℃-80℃反应两小时，减压蒸出乙醇，获得中间体A溶液；

S3过滤烘干，将上述中间体A混合液降温至0摄氏度，使中间体A析出，并将中间体A过滤后烘干；

S4脱羧混合液制备，将中间体A加入到邻苯二甲酸二丁酯中，待中间体A完全溶解后，加入铜粉和2，2-联吡啶，且利用氮气保护，防铜粉和2，2-联吡啶变质，制得脱羧混合液；

S5高温脱羧，将脱羧混合液升温至180℃-230℃反应两小时，随反应釜自然降至室温；

S6滤饼清洗，加入乙酸乙酯，过滤，将滤液浓缩至干，然后向滤液加入石油醚，搅拌30分钟，过滤获得滤饼，用石油醚洗涤滤饼，洗净滤饼表面的杂质，将滤饼烘干，得中间体B；

S7还原液制备，将甲苯和甲醇混合；制得还原还原液溶剂，将中间体B加入到甲苯和甲醇的混合溶剂中，加入催化剂，制得还原液；

S8氢化还原，在室温下将上述还原液氢化5个小时，获得四氢吡喃酮溶液；

S9压滤精馏，将四氢吡喃酮溶液压滤，获得滤液，将滤液浓缩至干，精馏，获得产物四氢吡喃酮。

进一步的，所述S1关环混合液制备中使用的钠在存放时需放置在煤油中，在加入乙醇溶液前需将钠从煤油中取出，并利用纸巾等物品将钠表面煤油吸附干净后，快速切去钠表面的保护膜，并将钠投入乙醇溶液中，减少钠掺杂的杂物，适用于乙醇钠用量较少的场合，现配现用。

进一步的，所述S1关环混合液制备中使用的乙醇钠溶液可以提前预配，并将配置完成的乙醇钠溶液存储到密封容器内，在需要使用时取出使用，适用与乙醇钠用量较多的场合，现用现取。

进一步的，所述S4脱羧混合液制备中，铜粉和2，2-联吡啶加入的过程需在特定的反应釜内进行，所述反应釜包括反应釜釜体，所述反应釜釜体的上端开凿有入料口，所述入料口内固定连接有与自身相匹配的密封盖，所述反应釜釜体的侧壁上插接有输气管接口，且输气管接口的一端贯穿反应釜釜体并延伸至反应釜釜体的内侧，所述输气管接口远离反应釜釜体的一端固定连接有输气管，所述输气管接口位于反应釜釜体内液面之下，利用输气管接口和输气管向反应釜釜体内冲入氮气，氮气在反应釜釜体内的液体中会形成气泡，随着气泡的爆炸会瞬间产生较大的能量冲击波，加速铜粉和2，2-联吡啶在反应釜釜体内液体中的混合。

进一步的，所述输气管接口内壁上固定连接有限位环，所述限位环远离输气管的一侧设有与自身相匹配的密封板，所述密封板靠近限位环的一端固定连接有一对栓住，两个所述栓住均贯穿限位环，所述栓住与限位环之间固定连接有压缩弹簧，且压缩弹簧套接在栓住的外侧，限位环和密封板相互配合具有密封作用，在停止向反应釜釜体内充入氮气时，防止反应釜釜体内液体回流。

进一步的，所述反应釜釜体选用含铬的不锈钢制成，所述输气管接口的外壁上套接有吸附磁环，通过反应釜釜体与吸附磁环之间的吸附作用，快速完成输气管接口和输气管在反应釜釜体上的固定。

进一步的，所述反应釜釜体与输气管接口之间连接有密封环，且密封环与反应釜釜体固定连接，密封环可以增加反应釜釜体与输气管接口之间的密封性。

进一步的，所述输气管接口的内壁固定连接有引流套，且引流套位于限位环远离输气管的一侧，所述输气管接口远离输气管的一端管口处固定连接有与自身相匹配的滤网，引流套具有导流作用，使输气管接口的氮气形成气流较为集中，防止反应釜釜体内液体在自重的作用下将液体压入输气管接口和输气管内，而滤网具有保护作用，在输气管接口为插入反应釜釜体内时保护输气管接口内的结构不易被外物破坏。

进一步的，所述反应釜釜体的地板固定连接有多个超声波发生装置，超声波发生装置所产生的超声波可以加速氮气气泡的生成和爆炸，加速铜和2，2-联吡啶在反应釜釜体内液体中的混合。

进一步的，所述S6滤饼清洗和S9压滤精馏中浓缩步骤均可采用冰冻干燥法，利用冰冻干燥法可以在温度较低的情况下实现溶液的浓缩，使溶液内的目标产物不易被高温破坏，不易影响目标产物的收率。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的优点在于：

本方案可以实现利用丙酮和草酸二乙酯为原料，在常温常压的状态下制备四氢吡喃酮，极大的减小了四氢吡喃酮的生产成本，使工业化大规模生产四氢吡喃酮成为可能，而在四氢吡喃酮制备的过程中，在反应过程中，对于部分化学性质较为活泼的粉末状原料、活化剂和催化剂需要全程通入保护气体，而向目标溶液会中充入的保护气体所产生的气泡加速粉末状原料、活化剂和催化剂在目标溶液中溶解和扩散的速度，加快四氢吡喃酮的制备速度，同时也可以使目标溶液中的反应更加彻底，提示四氢吡喃酮制备过程的收率。

附图说明

图1为本发明的制备工艺的主要流程图；

图2为本发明的四氢吡喃酮的制备方法的合成反应图；

图3为本发明脱羧反应中使用的反应釜的正面剖视4图；

图4为图3中A处的结构示意图；

图5为图3中A处开始送气时的结构示意图。

图中标号说明：

1反应釜釜体、2密封盖、3超声波发生装置、4输气管接口、5输气管、6吸附磁环、7密封环、8限位环、9密封板、10栓住、11压缩弹簧、12引流套、13滤网。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图；对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述；显然；所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例；而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例；本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例；都属于本发明保护的范围。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“内”、“外”、“顶/底端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“设置有”、“套设/接”、“连接”等，应做广义理解，例如“连接”，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

实施例1：

请参阅图1-2，其制备方法为：

S1关环混合液制备，在反应瓶中加入100L乙醇，再加入6.53Kg钠，待钠完全溶解制得关环混合液溶剂(乙醇钠溶液)，向乙醇钠溶液中滴加8.10Kg丙酮和43.10Kg草酸二乙酯的混合溶液，制得闭环混合液，反应2个小时(50摄氏度保温)；

S2减压蒸干，将上述反应完成的闭环混合液倒入56L的5mol/L稀盐酸溶液中，倒入过程汇总不停搅拌稀盐酸溶液，对混合溶液进行散热，防止溶液的温度过高影响后续反应，升温至50℃-80℃反应两小时，减压蒸出乙醇，获得中间体A溶液；

S3过滤烘干，将上述中间体A混合液降温至0摄氏度，使中间体A析出，并将中间体A过滤后烘干，获得22.5Kg的中间体A；

S4脱羧混合液制备，将20Kg的中间体A加入到60L邻苯二甲酸二丁酯中，待中间体A完全溶解后，加入220g的铜粉和820g的2，2-联吡啶，且利用氮气保护，防铜粉和2，2-联吡啶变质，制得脱羧混合液；

S5高温脱羧，将脱羧混合液升温至180℃-230℃反应两小时，随反应釜自然降至室温；

S6滤饼清洗，加入100L乙酸乙酯，过滤，将滤液浓缩至干，然后向滤液加入80L石油醚，搅拌30分钟，过滤获得滤饼，用足量的石油醚洗涤滤饼，洗净滤饼表面的杂质，将滤饼烘干，得9.18Kg中间体B；

S7还原液制备，将50L甲苯和30L甲醇混合；制得还原还原液溶剂，将9Kg中间体B加入到甲苯和甲醇的混合溶剂中，加入催化剂，制得还原液；

S8氢化还原，在室温下将上述还原液氢化5个小时，获得四氢吡喃酮溶液；

S9压滤精馏，将四氢吡喃酮溶液压滤，获得滤液，将滤液浓缩至干，精馏，获得7.75Kg四氢吡喃酮。

S1关环混合液制备中使用的钠在存放时需放置在煤油中，在加入乙醇溶液前需将钠从煤油中取出，并利用纸巾等物品将钠表面煤油吸附干净后，快速切去钠表面的保护膜，并将钠投入乙醇溶液中，减少钠掺杂的杂物，适用于乙醇钠用量较少的场合，现配现用，S1关环混合液制备中使用的乙醇钠溶液可以提前预配，并将配置完成的乙醇钠溶液存储到密封容器内，在需要使用时取出使用，适用与乙醇钠用量较多的场合，现用现取。

请参阅图3-5，S4脱羧混合液制备中，铜粉和2，2-联吡啶加入的过程需在特定的反应釜内进行，反应釜包括反应釜釜体1，反应釜釜体1的上端开凿有入料口，入料口内固定连接有与自身相匹配的密封盖2，反应釜釜体1的侧壁上插接有输气管接口4，且输气管接口4的一端贯穿反应釜釜体1并延伸至反应釜釜体1的内侧，输气管接口4远离反应釜釜体1的一端固定连接有输气管5，输气管接口4位于反应釜釜体1内液面之下，利用输气管接口4和输气管5向反应釜釜体1内冲入氮气，氮气在反应釜釜体1内的液体中会形成气泡，随着气泡的爆炸会瞬间产生较大的能量冲击波，加速铜粉和2，2-联吡啶在反应釜釜体1内液体中的混合，输气管接口4内壁上固定连接有限位环8，限位环8远离输气管5的一侧设有与自身相匹配的密封板9，密封板9靠近限位环8的一端固定连接有一对栓住10，两个栓住10均贯穿限位环8，栓住10与限位环8之间固定连接有压缩弹簧11，且压缩弹簧11套接在栓住10的外侧，限位环8和密封板9相互配合具有密封作用，在停止向反应釜釜体1内充入氮气时，防止反应釜釜体1内液体回流，反应釜釜体1选用含铬的不锈钢制成，输气管接口4的外壁上套接有吸附磁环6，通过反应釜釜体1与吸附磁环6之间的吸附作用，快速完成输气管接口4和输气管5在反应釜釜体1上的固定，反应釜釜体1与输气管接口4之间连接有密封环7，且密封环7与反应釜釜体1固定连接，密封环7可以增加反应釜釜体1与输气管接口4之间的密封性，输气管接口4的内壁固定连接有引流套12，且引流套12位于限位环8远离输气管5的一侧，输气管接口4远离输气管5的一端管口处固定连接有与自身相匹配的滤网13，引流套12具有导流作用，使输气管接口4的氮气形成气流较为集中，防止反应釜釜体1内液体在自重的作用下将液体压入输气管接口4和输气管5内，而滤网13具有保护作用，在输气管接口4为插入反应釜釜体1内时保护输气管接口4内的结构不易被外物破坏，反应釜釜体1的地板固定连接有多个超声波发生装置3，超声波发生装置3所产生的超声波可以加速氮气气泡的生成和爆炸，加速铜和2，2-联吡啶在反应釜釜体1内液体中的混合。

特别的输气管5远离输气管接口4的一端连接有高压气泵，高压气泵与氮气瓶连接，氮气瓶通过高压泵、输气管接口4和输气管5向反应釜釜体1内输入保护气氮气。

在需要融合向反应釜釜体1内添加铜粉和2，2-联吡啶时，先打开密封盖2，并利用高压气泵向反应釜釜体1内输入氮气，在氮气输入一端时间后，反应釜釜体1内液面上侧充入足量氮气保护气后，向反应釜釜体1内的液体中投入铜粉和2，2-联吡啶，启动超声波发生装置3，在超声波发生装置3和充入反应釜釜体1内的的氮气的共同作用下，反应釜釜体1内的液体形成较多气泡，同时气泡极易破裂，气泡破裂产生的瞬间高能可以加速铜和2，2-联吡啶在反应釜釜体1内液体中的混合。

S6滤饼清洗和S9压滤精馏中浓缩步骤均可采用冰冻干燥法，利用冰冻干燥法可以在温度较低的情况下实现溶液的浓缩，使溶液内的目标产物不易被高温破坏，不易影响目标产物的收率。

实现利用丙酮和草酸二乙酯为原料，在常温常压的状态下制备四氢吡喃酮，极大的减小了四氢吡喃酮的生产成本，使工业化大规模生产四氢吡喃酮成为可能，而在四氢吡喃酮制备的过程中，在反应过程中，对于部分化学性质较为活泼的粉末状原料、活化剂和催化剂需要全程通入保护气体，而向目标溶液会中充入的保护气体所产生的气泡加速粉末状原料、活化剂和催化剂在目标溶液中溶解和扩散的速度，加快四氢吡喃酮的制备速度，同时也可以使目标溶液中的反应更加彻底，提示四氢吡喃酮制备过程的收率。

以上所述；仅为本发明较佳的具体实施方式；但本发明的保护范围并不局限于此；任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内；根据本发明的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变；都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：其制备方法为：

S1关环混合液制备，在反应瓶中加入乙醇，再加入钠，待钠完全溶解制得关环混合液溶剂(乙醇钠溶液)，向乙醇钠溶液中滴加丙酮和草酸二乙酯的混合溶液，制得闭环混合液，反应2个小时(50摄氏度保温)；

S2减压蒸干，将上述反应完成的闭环混合液倒入稀盐酸溶液中，倒入过程汇总不停搅拌稀盐酸溶液，升温至50℃-80℃反应两小时，减压蒸出乙醇，获得中间体A溶液；

S3过滤烘干，将上述中间体A混合液降温至0摄氏度，使中间体A析出，并将中间体A过滤后烘干；

S4脱羧混合液制备，将中间体A加入到邻苯二甲酸二丁酯中，待中间体A完全溶解后，加入铜粉和2，2-联吡啶，且利用氮气保护，制得脱羧混合液；

S5高温脱羧，将脱羧混合液升温至180℃-230℃反应两小时，降至室温；

S6滤饼清洗，加入乙酸乙酯，过滤，将滤液浓缩至干，然后向滤液加入石油醚，搅拌30分钟，过滤获得滤饼，用石油醚洗涤滤饼，烘干，得中间体B；

S7还原液制备，将甲苯和甲醇混合；制得还原还原液溶剂，将中间体B加入到甲苯和甲醇的混合溶剂中，加入催化剂，制得还原液；

S8氢化还原，在室温下将上述还原液氢化5个小时，获得四氢吡喃酮溶液；

S9压滤精馏，将四氢吡喃酮溶液压滤，获得滤液，将滤液浓缩至干，精馏，获得产物四氢吡喃酮。

2.根据权利要求1所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述S1关环混合液制备中使用的钠在存放时需放置在煤油中，在加入乙醇溶液前需将钠从煤油中取出，并利用纸巾等物品将钠表面煤油吸附干净后，快速切去钠表面的保护膜，并将钠投入乙醇溶液中。

3.根据权利要求1所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述S1关环混合液制备中使用的乙醇钠溶液可以提前预配，并将配置完成的乙醇钠溶液存储到密封容器内。

4.根据权利要求1所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：S4脱羧混合液制备中，铜粉和2，2-联吡啶加入的过程需在特定的反应釜内进行，所述反应釜包括反应釜釜体(1)，所述反应釜釜体(1)的上端开凿有入料口，所述入料口内固定连接有与自身相匹配的密封盖(2)，所述反应釜釜体(1)的侧壁上插接有输气管接口(4)，且输气管接口(4)的一端贯穿反应釜釜体(1)并延伸至反应釜釜体(1)的内侧，所述输气管接口(4)远离反应釜釜体(1)的一端固定连接有输气管(5)，所述输气管接口(4)位于反应釜釜体(1)内液面之下。

5.根据权利要求4所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述输气管接口(4)内壁上固定连接有限位环(8)，所述限位环(8)远离输气管(5)的一侧设有与自身相匹配的密封板(9)，所述密封板(9)靠近限位环(8)的一端固定连接有一对栓住(10)，两个所述栓住(10)均贯穿限位环(8)，所述栓住(10)与限位环(8)之间固定连接有压缩弹簧(11)，且压缩弹簧(11)套接在栓住(10)的外侧。

6.根据权利要求4所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述反应釜釜体(1)选用含铬的不锈钢制成，所述输气管接口(4)的外壁上套接有吸附磁环(6)。

7.根据权利要求4所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述反应釜釜体(1)与输气管接口(4)之间连接有密封环(7)，且密封环(7)与反应釜釜体(1)固定连接。

8.根据权利要求4所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述输气管接口(4)的内壁固定连接有引流套(12)，且引流套(12)位于限位环(8)远离输气管(5)的一侧，所述输气管接口(4)远离输气管(5)的一端管口处固定连接有与自身相匹配的滤网(13)。

9.根据权利要求4所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述反应釜釜体(1)的地板固定连接有多个超声波发生装置(3)。

10.根据权利要求1所述的四氢吡喃酮及其衍生物的合成与制备工艺方法，其特征在于：所述S6滤饼清洗和S9压滤精馏中浓缩步骤均可采用冰冻干燥法。