CN110227163B - 一种外泌体载药体系及其在脊髓损伤修复中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种外泌体载药体系及其在脊髓损伤修复中的应用。所述外泌体载药体系包括外泌体，以及包载于所述外泌体内的药物分子。所述药物分子包括紫杉醇，其中，所述药物分子通过挤压的方式进入载药外泌体内。所述外泌体为来源于间充质干细胞的外泌体。本发明的外泌体药物载体能够将小分子化学药物包载入外泌体内，并减少药物的扩散流失和引起的毒副作用。在大鼠的脊髓损伤应用时，能够更有利的诱导内源神经干细胞向神经元的分化，促进大鼠行为功能的恢复。

Description

一种外泌体载药体系及其在脊髓损伤修复中的应用
技术领域
本发明属于细胞生物学、分子生物学及药物研发技术领域，具体涉及一种外泌体载药体系及其构建方法，以及其在脊髓损伤修复中的应用。
背景技术
脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统损伤疾病，损伤后大量的神经元和轴突丧失，并且会引起一系列病理变化，包括血管系统分解、水肿，持久炎症反应、瘢痕形成等。由于大量抑制性分子的产生和胶质瘢痕的沉积导致损伤部位形成不利于再生的微环境，从而造成神经干细胞向神经元细胞分化的比例下降，不利于神经再生的连接。
紫杉醇(PTX)，一种临床批准的抗癌药物，主要通过稳定微管来抑制有丝分裂纺锤体组装。最近的研究表明，紫杉醇可以预防轴突回缩球的形成，减少轴突变性，改善大鼠SCI模型的行为。此外，紫杉醇在一定程度上克服髓鞘抑制因素，有效的促进神经干细胞分化为神经元。
然而，作为疏水性分子，紫杉醇水溶性差且生物利用度低。临床上，它经常溶于等体积的聚氧乙烯蓖麻油(EL)和乙醇的混合溶剂中，导致生物相容性差和各种副作用，如严重的超敏反应，骨髓抑制，神经毒性。此外，体内用药时，由于药物分子的自由扩散活动和体液冲刷作用，导致药物的快速释放，这极大地限制了其治疗效果。
随着生物医学和材料科学的发展，药物载体在提高药物治疗效果方面被广泛应用，其可以有效控制和指导药物的递送，提高其生物利用度，减少副作用，改善药物动力学，从而促进治疗效果。因此，如何寻求一种具有更好的生物相容性的药物载体，已然成为业界研究人员长期以来一直努力的方向。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷提供一种外泌体载药体系。
本发明的另一目的还在于提供所述外泌体载药体系在脊髓损伤修复中的应用。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种外泌体载药体系，其包括外泌体，以及包载于所述外泌体内的药物分子。
在一些优选实施例中，所述药物分子包括紫杉醇，其中，所述药物分子通过挤压的方式进入载药外泌体内。
在一些优选实施例中，所述外泌体为来源于间充质干细胞的外泌体，但不限于此。
本发明实施例还提供了前述外泌体载药体系的制备方法，其包括：将药物分子与外泌体共混并挤压，使药物分子包载于所述外泌体内，形成外泌体载药体系。
本发明实施例还提供了前述外泌体载药体系于制备产品中的应用，所述产品至少具有促进神经干细胞向神经元分化的功能。
本发明实施例还提供了前述外泌体载药体系于制备产品中的应用，所述产品至少具有促进脊髓损伤修复的功能。
本发明实施例还提供了一种修复脊髓损伤的功能产品，其包含前述外泌体载药体系。
本发明实施例还提供了一种药物组合物，其包含前述外泌体载药体系以及药学上可接受的辅料。
较之现有技术，本发明提供的外泌体药物载体能够将小分子化学药物包载入外泌体内，并减少药物的扩散流失和引起的毒副作用。在大鼠的脊髓损伤应用时，能够更有利的诱导内源神经干细胞向神经元的分化，促进大鼠行为功能的恢复。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明一典型实施例中一种人脐带血间充质外泌体药物载体的制备示意图。
图2A是本发明一典型实施例中载药外泌体与外泌体的免疫印迹图。
图2B和图2C分别是本发明一典型实施例中外泌体与载药外泌体的粒径分析图。
图3A是本发明一典型实施例中载药外泌体与外泌体的粒径稳定性分析图。
图3B是本发明一典型实施例中载药外泌体与外泌体的Zeta电位稳定性分析图。
图4A是本发明一典型实施例中高效液相色谱标准曲线图。
图4B是本发明一典型实施例中标准曲线图中药物的色谱图。
图4C是本发明一典型实施例中载药外泌体的色谱图。
图5A-图5B分别是本发明一典型实施例中Tuj-1免疫染色图，及Tuj-1+阳性细胞定量分析图。
图6是本发明一典型实施例中各组大鼠脊髓损伤第8周时的后肢行为恢复情况的BBB评分图。
具体实施方式
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得出本发明的主要技术方案，其主要是提供一种负载药物如紫杉醇的人脐带间充质干细胞外泌体载药体系，用于脊髓损伤修复。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
与人工合成载体相比，天然的载体具有更好的生物相容性。其中外泌体被认为是细胞旁分泌的主要产物，其尺寸是30-200nm的囊泡。纳米级的尺寸大小使得外泌体的循环时间延长，避免内皮网状系统(巨噬细胞)的快速清除。因此利用外泌体包裹紫杉醇，减少紫杉醇药物本身的自由扩散和其系统毒性，提高药物的保留时间和机体的耐药性。
本发明实施例的一个方面提供的一种外泌体载药体系，其包括外泌体，以及包载于所述外泌体内的药物分子。
在一些优选实施例中，所述药物分子包括紫杉醇(如下可简称为“Ptx”)，但不限于此，还可以是其它药物。其中，所述药物分子通过挤压的方式进入载药外泌体内。
在一些优选实施例中，所述外泌体为来源于间充质干细胞的外泌体，优选自人脐带来源的间充质干细胞的外泌体，但不限于此，还可以是其它来源的外泌体。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述外泌体载药体系的制备方法，其包括：将药物分子与外泌体共混并挤压，使药物分子包载于所述外泌体内，形成外泌体载药体系。
进一步地，所述挤压是通过具有纳米尺寸孔径的挤压器，挤压次数优选为奇数，然后通过超滤方式除去多余的紫杉醇。
进一步地，所述间充质干细胞的外泌体是通过以下方法获得的：
采用常规培养方法培养间充质干细胞，在P3代时，更换成无血清外泌体培养基，收集纯化培养基，得到人脐带间充质干细胞的外泌体。
在本发明一个实施方式中，取对数生长期的P2代细胞，培养于175cm2细胞培养瓶中，当细胞增殖融合达到70-80％时，按照1:4进行常规传代。P3代细胞利用无外泌体血清的培养基进行培养，收集细胞培养上清液。将细胞上清4℃300g离心10min，去除游离的细胞。将上清转移到另外一个离心管中，4℃2000g离心10min，去除细胞碎片。将上清转移至另一个离心管子中，4℃10000g离心30min，去除细胞碎片及大的囊泡，将上清转移至超高速离心管中，4℃100000g离心90min，收集沉淀，用PBS重悬至新的离心管中，再次4℃100000g离心90min，得到的沉淀用200μl PBS重悬，保存至-80℃。
收集外泌体后，通过透射电镜、粒度分析仪、蛋白免疫印迹等方法从形貌、粒径、特异蛋白对外泌体的特性进行鉴定。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述外泌体载药体系于制备产品中的应用，所述产品至少具有促进神经干细胞向神经元分化的功能。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述外泌体载药体系于制备产品中的应用，所述产品至少具有促进脊髓损伤修复的功能。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种修复脊髓损伤的功能产品，其包含前述外泌体载药体系。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种药物组合物，其包含前述外泌体载药体系以及药学上可接受的辅料。
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员很容易理解，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
1、人脐带间充质干细胞外泌体的分离与表征：
采用常规培养方法培养间充质干细胞，在P3代时，更换成无血清外泌体培养基，收集纯化培养基，得到人脐带间充质干细胞外泌体。
取对数生长期的P2代细胞，培养于175cm2细胞培养瓶中，当细胞增殖融合达到70-80％时，按照1:4进行常规传代。P3代细胞利用无外泌体血清的培养基进行培养，收集细胞培养上清液。将细胞上清4℃300g离心10min，去除游离的细胞。将上清转移到另外一个离心管中，4℃2000g离心10min，去除细胞碎片。将上清转移至另一个离心管子中，4℃10000g离心30min，去除细胞碎片及大的囊泡，将上清转移至超高速离心管中，4℃100000g离心90min，收集沉淀，用PBS重悬至新的离心管中，再次4℃100000g离心90min，得到的沉淀用200μl PBS重悬，保存至-80℃。
收集外泌体后，通过透射电镜、粒度分析仪、蛋白免疫印迹等方法从形貌、粒径、特异蛋白对外泌体的特性进行鉴定。
2、外泌体载药外泌体(亦即“载药外泌体”)的制备与表征
载药实验：将裸药紫杉醇(如下可简称为“Ptx”)与外泌体共混后，通过纳米尺寸孔径(如200nm孔径)的挤压器挤压，超滤得到载药外泌体(可参见图1所示)。
表征：将载药外泌体通过透射电镜、粒度分析仪等方法从形貌、粒径外泌体的进行表征。载药外泌体与外泌体的免疫印迹图可参见图2A，外泌体与载药外泌体的粒径分析图分别参见图2B和图2C。并将载药外泌体与外泌体放置于4℃环境中，分别在1、3、5、7天测其粒径及zeta电位，判定其一周内的稳定性，其结果请参阅图3A和图3B。
3、人脐带血间充质外泌体载药用于大鼠脊髓全横断损伤修复
60只健康成年雌性SD大鼠(Sprague-Dawley)，体重180-200g，购入后饲养一周后进行手术，术前24h禁食禁水。以10％的水合氯醛腹腔注射，待大鼠全身肌肉松弛，四肢无力时即表示麻醉成功。大鼠俯卧位固定，用碘伏擦拭皮肤，取合适位置刮除多余毛发。在T7-T9段上方用手术刀划开皮肤，剥离脊柱两侧肌肉，并打开锥板，暴露脊髓，在T8段进行脊髓横断。以胶原海绵按压止血后，将各处理组移植入横断区，缝合针依次缝合肌肉与皮肤，同时以裸药结合胶原作为对照。
效果评价：
1、上述提取的人脐带血间充质外泌体具有用作药物载体的功能，成功应用于药物的包载。
将药物分子与外泌体挤压后，形成载药外泌体，将得到的载药外泌体与外泌体相比，形貌上并没有发生显著性的改变。将二者置于4℃环境中，分别在一周内对其粒径及电位进行表征，结果显示，在一周内，粒径及电位并没有发生显著性改变，说明载药外泌体与外泌体至少能够稳定保存一周。通过高效液相色谱分析发现，药物在227nm下，9.9分钟的时候会出现峰，且利用药物浓度与9.9分钟的峰面积，得到标准曲线Y＝89960X-1692.5(R2＝1)。通过高效液相色谱结果，也能证明药物的成功包载(可参见图4A-图4C)。
2、本实施例还提供了所述外泌体载药体系于脊髓损伤中的应用，所述产品至少具有促进神经干细胞向神经元分化的功能。
实验评估了释放PTX的功能支架是否允许在损伤部位诱导神经元的产生。结果Exo-Ptx组具有最大量的Tuj-1阳性神经元。请参阅图5A和图5B，定量分析表明，对于对照组、Ptx及Exo-Ptx组，Tuj-1阳性染色的神经元分别为3.81±0.92％、7.34±2.42％、及10.34±2.46％，表明外泌体的包裹能导致产生更多的早期神经元。
3、本实施例还提供了所述外泌体载药体系于脊髓损伤中的应用，所述产品至少具有促进脊髓损伤修复的功能。
在手术后8周时，对大鼠后肢关节的细微运动进行BBB评分，与裸药紫杉醇组相比，外泌体包载紫杉醇Exo-Ptx组大鼠表现出改善的后肢关节运动，具体表现为其中2个关节轻度运动，第3个关节大幅运动，其评分在统计学上高于其它两组，如图6所示。
综合分析以上结果，可以看到，本申请提供的外泌体药物载体能够将一种小分子化学药物紫杉醇包载入外泌体内，并减少药物的扩散流失和引起的毒副作用。在大鼠的脊髓损伤应用时，能够更有利的诱导内源神经干细胞向神经元的分化，促进大鼠行为功能的恢复。
应当理解，上述实施例仅为说明本申请的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本申请的内容并据以实施，并不能以此限制本申请的保护范围，例如，前述紫杉醇亦可替代为其它化学药物。凡根据本申请精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本申请的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种外泌体载药体系于制备促进脊髓损伤修复的功能产品中的应用，其特征在于：所述外泌体载药体系包括外泌体，以及包载于所述外泌体内的药物分子；所述药物分子为紫杉醇，所述外泌体为人脐带来源的间充质干细胞的外泌体；所述外泌体载药体系的制备方法包括：将药物分子与外泌体共混并挤压，使药物分子包载于所述外泌体内，形成外泌体载药体系，其中，所述挤压是通过具有纳米尺寸孔径的挤压器，然后通过超滤方式除去多余的紫杉醇。
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