CN110218214A - 一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物及其合成方法，以重氮化合物，取代炔丙醇及取代水杨醛为原料，醋酸铑Rh2(OAc)4以及ZrMs为催化剂，分子筛为吸水剂，在有机溶剂中反应得到三组分产物，之后再向反应体系里加入PPh3AuCl以及AgOTf为催化剂，最后经过连续的两步反应得到上述的苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物。本发明的合成方法具有高原子经济性、高产率反应条件温和、操作简单安全等优点。本发明所涉及的苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物，不仅本身具有一定的生物活性，而且该类化合物中所含有的苯并氧杂桥缩酮骨架是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段，因此，该类化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。

Description

一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于合成医药化工领域，具体涉及一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的合成方 法和应用。
背景技术
具有环状缩酮的化合物广泛存在于天然产物与药物分子中，而苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮 骨架的化合物虽然较少但也是构建许多具有活性的天然产物和药物的重要骨架。在许多天然 产物中都含有类似骨架，比如integrastatinA、averufin等。基于该骨架的化合物具有较高的 生物活性，因此，对该类化合物的合成非常有意义。
现有许多文献报道以喹啉盐为原料合成含四氢喹啉骨架化合物的方法，如：1、选择性的 Ramberg-Backlund反应之后再发生Sn(II)催化关环反应。2、Pd(II)/Cu(II)催化的wacker 型二醇的氧化环化反应。3、过硫酸氢钾介导的苯并呋喃氧化脱芳基化及其分子内环加成反应。 但以上的合成方法所需的反应原料结构较为复杂以至于需要额外多步骤反应才能得到所需的 反应原料。因此，因此，从相对简单的底物快速高效构建具有生物活性的苯并[3,3,1]氧杂桥 环缩酮骨架已经成为生物有机合成中一项很有意义的任务。
发明内容
本发明克服现有技术的上述缺陷，提出了一种路线短，反应可靠、操作简单的苯并[3,3,1] 氧杂桥环缩酮衍生物的合成方法。设计了利用水杨醛对活泼中间体-羟基叶立德捕捉生成三组 分产物之后再向反应体系里加入PPh3AuCl以及AgOTf为催化剂催化三组分产物发生关环，经 过连续的两步反应得到上述的苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物。本发明的方法具有高的原子 经济性和步骤经济性、底物适用性广、反应条件温和、收率高、操作简单安全等有益效果。 本发明所制备的苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用 领域具有广泛的应用前景。
本发明提出了一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮及其衍生物，其结构式如式(I)所示：
其中，
Ar1为苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基等；
R1为氢、烷基、烷氧基、芳基等中的一种或几种；
R2为氢、烷基、烷氧基或卤素等中的一种或几种。
优选地，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；
R1为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基等中的一种或几种；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素等中的一种或几种。
进一步优选地，Ar1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、间氯苯基、 间溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基；
R1为氢、甲基、乙基、苯基等中的一种或几种；
R2为3-甲氧基、4-甲氧基、4-溴、5-甲基、5-氟、5-溴、5-氯、5-甲氧基、3，5-二溴等中 的一种或几种。
进一步优选地，Ar1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间甲氧基苯 基；
R1为氢、甲基、苯基等中的一种或几种；
R2为3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-溴、5-氯、5-甲氧基等中的一种或几种。
本发明还提出一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的合成方法，以取代炔丙醇、重氮化 合物及取代水杨醛为原料，Rh2(OAc)4以及ZrMs为催化剂，在有机溶剂中，分子筛为吸 水的添加剂，经过亲核加成反应得到三组分产物，之后再向反应体系加入催化剂PPh3AuCl 和AgOTf，在前述有机溶剂中，经过连续两步反应得到所述苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物。
具体地，本发明合成方法包括以下步骤：
(一)将取代水杨醛、醋酸铑Rh2(OAc)4、ZrMs、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液(I)；
(二)将取代炔丙醇和重氮化合物溶于有机溶剂配制成混合溶液(II)；将混合溶液(II) 加入步骤(一)的混合溶液(I)中；反应得到三组分产物。
(三)向上述反应体系中加入PPh3AuCl和AgOTf，反应之后纯化得到苯并[3,3,1]氧杂桥 环缩酮衍生物。
所述反应的方程式如反应式(A)所示：
其中，
Ar1为苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基等；
R1为氢、烷基、烷氧基、芳基等中的一种或几种；
R2为氢、烷基、烷氧基或卤素等中的一种或几种。
优选地，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；
R1为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基等中的一种或几种；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素等中的一种或几种。
进一步优选地，Ar1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、间氯苯基、 间溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基；
R1为氢、甲基、乙基、苯基；
R2为3-甲氧基、4-甲氧基、4-溴、5-甲基、5-氟、5-溴、5-氯、5-甲氧基、3，5-二溴。
进一步优选地，Ar1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间甲氧基苯 基；
R1为氢、甲基、苯基；
R2为3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-溴、5-氯、5-甲氧基
本发明方法中，所述反应的温度为0℃-40℃；优选地，为20℃。
本发明方法中，所述反应的时间为4小时-10小时；优选地，为5小时。
本发明方法中，所述重氮化合物为苯基重氮；所述苯基重氮包括4-取代苯基重氮、3-取 代苯基重氮等中的一种或几种；优选地，为4-取代苯基重氮。
本发明方法中，所述取代炔丙醇为炔丙醇、3-甲基炔丙醇、3-苯基炔丙醇等中的一种或 几种；优选地，为炔丙醇、3-甲基炔丙醇。
本发明方法中，所述取代水杨醛包括烷基取代水杨醛、卤素取代水杨醛、烷氧基取代水 杨醛等中的一种或几种；优选地，为水杨醛和卤素取代水杨醛；进一步优选地，为水杨醛、 5-氯水杨醛、5-溴水杨醛。
本发明方法中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯 等中的一种或多种；优选地，为三氯甲烷。
本发明方法中，所述醋酸铑、ZrMs、PPh3AuCl和AgOTf作为金属催化剂。
本发明方法中，以分子筛为吸水剂。
本发明方法中，所述取代炔丙醇、重氮化合物、取代水杨醛的摩尔比为＝(1.0～4.0)： (1.0～4.0)：(1.0～2.0)；优选地，为(1.0～2.0)：(1.0～2.0)：1.0。
本发明方法中，以取代水杨醛为基准，催化剂Rh2(OAc)4的摩尔用量为取代水杨醛的 1.0-5.0mol％，催化剂ZrMs的摩尔用量为取代水杨醛的10-20mol％，催化剂PPh3AuCl的摩 尔用量为取代水杨醛的10-20mol％，催化剂AgOTf的摩尔用量为取代水杨醛的10-20mol％； 优选地，催化剂Rh2(OAc)4的摩尔用量为取代水杨醛的1.0mol％，催化剂ZrMs的摩尔用量为 取代水杨醛的10mol％，催化剂PPh3AuCl的摩尔用量为取代水杨醛的10mol％，催化剂AgOTf 的摩尔用量为取代水杨醛的10mol％。
本发明方法中，所述分子筛投料量以取代水杨醛的用量为基准，为50-100mg/mmol； 优选地，为100mg/mmol。
本发明方法中，所述有机溶剂的用量与取代水杨醛用量的比例为(0.5mL-1mL)：1mmol； 优选地，为0.5mL：1mmol。
本发明方法的反应机理如下：
首先，重氮化合物先与醋酸铑形成铑金属卡宾I，随后，炔丙醇中的羟基进攻形成羟基叶 立德后被活化的水杨醛捕捉得到三组分产物，然后金催化剂配位活化炔，使其更易受到苄醇 的亲核进攻，从而形成IV中间体，之后环外双键异构形成环内双键并进一步受到酚羟基的亲 核进攻关环得到苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮产物。
在一个具体实施方案中，本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的合成方法，包括以下 步骤：按摩尔比为炔丙醇：重氮化合物：水杨醛：醋酸铑：碘代磷酸锆：PPh3AuCl:AgOTf＝2： 2：1：0.01：0.1：0.1：0.1(以水杨醛的量为基准)称取原料。将水杨醛、醋酸铑、碘代磷酸 锆以及分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液I；将重氮化合物和炔丙醇溶于有机溶剂配 制成混合溶液II；在20℃下，将混合溶液I用注射泵加入前述混合溶液II；同时剧烈搅拌； 混合溶液I滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反应 体系中加入PPh3AuCl和AgOTf，室温下继续搅拌4小时直至三组分产物完全消失；将粗产 物进行柱层析，(以乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10为洗脱剂)，得到纯产品式(I)苯并[3,3,1]氧 杂桥环缩酮产物。
本发明还提出了所述苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物在制备抗糖尿病和肥胖症的药物中 的应用。
本发明的有益效果在于：本发明苯并氧杂桥环缩酮衍生物是重要的化工和医药中间体， 在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的制 备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产 生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、产率高等有益效果。
附图说明
图1所示为实施例1本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图1A 和1A’)、13C NMR图谱(图1B和1B’)。
图2所示为实施例2本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图2A 和2A’)、13C NMR图谱(图2B和2B’)。
图3所示为实施例3本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图3A 和3A’)、13C NMR图谱(图3B和3B’)。
图4所示为实施例4本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图4A 和4A’)、13C NMR图谱(图4B和4B’)。
图5所示为实施例5本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图5A 和5A’)、13C NMR图谱(图5B和5B’)。
图6所示为实施例6本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图6A 和6A’)、13C NMR图谱(图6B和6B’)。
图7所示为实施例7本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图7A 和7A’)、13C NMR图谱(图7B和7B’)。
图8所示为实施例8本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图8A 和8A’)、13C NMR图谱(图8B和8B’)。
图9所示为实施例9本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图9A 和9A’)、13C NMR图谱(图9B和9B’)。
图10所示为实施例10本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图 10A和10A’)、13C NMR图谱(图10B和10B’)。
图11所示为实施例11本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图11A 和11A’)、13C NMR图谱(图11B和11B’)。
图12所示为实施例12本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图 12A和12A’)、13C NMR图谱(图12B和12B’)。
图13所示为实施例13本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图 13A和13A’)、13C NMR图谱(图13B和13B’)。
图14所示为实施例14本发明苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的核磁共振1H NMR(图 14A和14A’)、13C NMR图谱(图14B和14B’)。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点 都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试 剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明 没有特别限制内容。
本发明合成四氢吡咯衍生物的制备方法，将水杨醛、醋酸铑、碘代磷酸锆以及分子筛 溶于有机溶剂，配制成混合溶液I；将重氮化合物和炔丙醇溶于有机溶剂配制成混合溶液II； 在20℃下，将混合溶液I用注射泵加入前述混合溶液II；同时剧烈搅拌；混合溶液I滴加完 毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反应体系中加入 PPh3AuCl和AgOTf，室温下继续搅拌4小时直至三组分产物完全消失；将粗产物进行柱层 析，(以乙酸乙酯:石油醚＝1：20～1：10为洗脱剂)，得到纯产品式(I)苯并[3,3,1]氧杂桥环缩 酮产物。
合成反应过程如下：
其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基等；
R1为氢，C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基、芳基中的一种或几种；
R2为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、或者卤素中的一种或几种。
实施例1
水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg) 溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。再将2-苯基 -2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中，配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，同时剧烈搅拌；混合 溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反应体 系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组分产物完 全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝ 1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(a)所示。合计产率：66％，syn:anti＝46:54。
syn-4a:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39–7.34(m,2H),7.26(dd,J＝6.8,2.9Hz,3H),7.05(t, J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.39(t,J＝7.5Hz,1H),5.90(d,J＝7.5Hz,1H),5.61(s, 1H),4.16(d,J＝12.3Hz,1H),4.09(d,J＝12.3Hz,1H),3.88(s,3H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.99,153.13,135.78,128.91,128.50,128.27,127.19,125.15, 118.65,116.82,114.95,94.90,81.93,74.49,71.38,53.07,23.49.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H18O5(M+Na)+349.1052,found 349.1018.
anti-4a:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J ＝7.2Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(dd,J＝15.9,8.0Hz,2H),5.86(s, 1H),3.91(d,J＝11.9Hz,1H),3.60(d,J＝10.9Hz,4H),1.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.54,153.92,135.75,129.62,128.93,128.77,127.46,126.03, 119.67,117.89,115.80,95.27,81.05,70.66,69.16,52.50,22.87.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H18O5(M+Na)+349.1052,found 349.1018.
实施例2
3-甲氧基水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30 分钟。再将2-苯基-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯 仿)中，配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同 时剧烈搅拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全； 之后再向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时 至三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸 乙酯：石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(b)所示。合计产率： 62％，syn:anti＝49:51。
syn-4b:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40–7.34(m,2H),7.27(d,J＝1.8Hz,3H),6.67(d,J＝ 8.1Hz,1H),6.35(t,J＝7.9Hz,1H),5.62(s,1H),5.54(d,J＝7.7Hz,1H),4.25(d,J＝12.4Hz, 1H),4.10(d,J＝12.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),1.59(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.97,146.60,142.68,135.75,128.46,128.23,125.16,119.31, 118.12,117.54,110.82,95.34,81.88,74.32,71.38,55.90,53.07,23.60.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O6(M+Na)+379.1158,found 379.1153.
anti‐4b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J ＝7.2Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(t,J＝7.8Hz,1H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),5.87(s, 1H),3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.64–3.59(m,4H),1.39(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.49,147.21,143.50,135.75,128.91,128.75,127.45,119.35, 118.51,117.94,111.68,95.66,80.95,70.50,69.22,55.98,52.48,23.00.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O6(M+Na)+379.1158,found 379.1153.
实施例3
5-甲氧基水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30 分钟。再将2-苯基-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯 仿)中，配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同 时剧烈搅拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全； 之后再向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时 至三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸 乙酯：石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(c)所示。合计产率： 58％，syn:anti＝42:58。
syn-4c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.37(m,2H),7.32–7.27(m,3H),6.71(d,J＝8.9Hz, 1H),6.65(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.56(s,1H),5.39(d,J＝2.7Hz,1H),4.16(d,J＝12.3Hz,1H), 4.09(d,J＝12.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.26(s,3H),1.50(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.94,151.73,147.14,135.97,128.46,128.33,125.24,116.78, 116.24,115.57,111.08,94.57,81.77,74.61,71.49,55.50,53.10,23.56.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O6(M+Na)+379.1158,found 379.1153.
anti-4c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.4Hz,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),7.40(t,J ＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.3Hz,2H),5.83(s,1H),3.90(d,J＝11.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.65(s, 3H),3.60(d,J＝11.9Hz,1H),1.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.57,152.76,147.91,135.70,128.93,128.76,127.44,118.10, 116.31,115.60,111.20,94.95,80.94,70.71,69.30,55.84,52.55,22.95.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O6(M+Na)+379.1158,found 379.1153.
实施例4
5-甲基水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子 筛(200mg)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。 再将2-苯基-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中， 配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅 拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再 向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组 分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯： 石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(d)所示。合计产率：68％， syn:anti＝44:56。
syn-4d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,2H),7.26(s,3H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d, J＝8.2Hz,1H),5.63(s,1H),5.53(s,1H),4.15(d,J＝12.3Hz,1H),4.08(d,J＝12.2Hz,1H), 3.88(s,3H),1.86(s,3H),1.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.02,150.92,135.88,129.39,128.42,128.16,127.66,125.23, 116.42,114.46,94.70,81.94,74.55,71.45,53.04,23.55,20.10.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O5(M+Na)+363.1218,found 363.1210.
anti-4d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,2H),7.42– 7.36(m,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝4.9Hz,2H),5.81(s,1H),3.89(d,J＝11.9Hz, 1H),3.63(s,3H),3.59(d,J＝12.0Hz,1H),2.25(s,3H),1.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.58,151.67,135.81,130.17,128.90,128.72,127.48,126.27, 117.52,115.44,95.08,81.02,70.69,69.21,52.38,22.93,20.61.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O5(M+Na)+363.1218,found 363.1210.
实施例5
5-氯基水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子 筛(200mg)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。 再将2-苯基-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中， 配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅 拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再 向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组 分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯： 石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(e)所示。合计产率：70％， syn:anti＝49:51。
syn-4e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.30(m,5H),7.02(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.72(d, J＝8.7Hz,1H),5.82(d,J＝2.5Hz,1H),5.54(s,1H),4.15(d,J＝12.4Hz,1H),4.08(d,J＝12.4 Hz,1H),3.90(s,3H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.66,151.74,135.33,128.84,128.83,128.47,126.88,124.98, 123.50,118.22,116.27,95.13,81.75,74.16,71.27,53.17,23.31.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17ClO5(M+Na)+383.0662,found 383.0635.
anti-4e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,2H),7.43– 7.37(m,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),5.82(s,1H),3.89(d,J ＝12.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.60(d,J＝12.0Hz,1H),1.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.30,152.57,135.31,129.54,129.01,128.92,127.38,125.89, 124.44,119.32,117.15,95.54,80.91,70.33,69.03,52.65,22.71.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17ClO5(M+Na)+383.0662,found 383.0635.
实施例6
5-溴基水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子 筛(200mg)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。 再将2-苯基-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中， 配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅 拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再 向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组 分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯： 石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(f)所示。合计产率：75％， syn:anti＝45:55。
syn-4f:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝7.6,3.0Hz,5H),7.15(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H), 6.67(d,J＝8.7Hz,1H),5.93(d,J＝2.3Hz,1H),5.53(s,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),4.07(d,J ＝12.4Hz,1H),3.90(s,3H),1.50(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.64,152.25,135.30,131.68,129.82,128.86,128.47,124.99, 118.76,116.73,110.67,95.16,81.77,74.11,71.25,53.17,23.29.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17BrO5(M+Na)+427.0157,found 427.0170.
anti-4f:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.43–7.37 (m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),5.82(s,1H),3.89(d,J＝ 12.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.60(d,J＝12.0Hz,1H),1.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.28,153.08,135.29,132.40,129.01,128.93,128.80,127.38, 119.89,117.63,111.56,95.58,80.93,70.25,69.00,52.66,22.69.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17BrO5(M+Na)+427.0157,found 427.0170.
实施例7
水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg) 溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。再将2-(4-氯 苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中，配制 成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反 应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(g)所示。合计产率：70％， syn:anti＝49:51。
syn-4g:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝18.6Hz,4H),7.08(s,1H),6.80(d,J＝6.9Hz, 1H),6.46(s,1H),5.95(s,1H),5.57(s,1H),4.15(d,J＝11.3Hz,1H),4.09(d,J＝11.2Hz,1H), 3.89(s,3H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.68,153.09,134.56,134.40,129.07,128.47,127.13,126.73, 118.86,116.45,115.08,94.84,81.60,74.32,71.36,53.20,23.44.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17ClO5(M+Na)+383.0662,found 383.0635.
anti-4g:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J ＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),6.86(dd,J＝15.1,7.8Hz,2H),5.80(s,1H),3.92(d,J＝ 12.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.57(d,J＝11.9Hz,1H),1.33(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.81,134.88,134.35,129.74,129.20,128.99,125.96,119.76, 117.53,115.86,95.20,80.63,70.58,69.17,52.62,22.87.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17ClO5(M+Na)+383.0662,found 383.0635.
实施例8
水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg) 溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。再将2-(4-甲 基苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中，配 制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅拌； 混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反 应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组分产 物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油 醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(h)所示。合计产率：68％，syn:anti＝45:55
syn-4h:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(t,J＝6.8Hz,3H),6.78(d,J ＝8.2Hz,1H),6.42(t,J＝7.4Hz,1H),5.95(d,J＝7.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.15(d,J＝12.3Hz, 1H),4.08(d,J＝12.3Hz,1H),3.87(s,3H),2.30(s,3H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.14,153.12,138.24,132.83,128.96,128.83,127.33,125.02, 118.65,116.94,114.91,94.89,81.91,74.45,71.38,53.01,23.50,21.13
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O5(M+Na)+363.1208,found 363.1210
anti‐4h:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J ＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(dd,J＝16.1,8.1Hz,2H),5.83(s,1H),3.89(d,J＝ 12.0Hz,1H),3.64–3.59(m,4H),2.39(s,3H),1.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.69,153.93,138.65,132.73,129.64,129.56,127.36,126.05, 119.62,118.00,115.77,95.28,80.95,70.70,69.08,52.46,22.87,21.21.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O5(M+Na)+363.1208,found 363.1210.
实施例9
水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg) 溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。再将2-(3-氯 苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中，配制 成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反 应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(i)所示。合计产率：64％，syn:anti＝50:50
syn-4i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.30–7.24(m,2H),7.24–7.18(m,1H),7.09 (t,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(t,J＝7.4Hz,1H),5.95(d,J＝7.5Hz,1H),5.58 (s,1H),4.16(d,J＝12.3Hz,1H),4.09(d,J＝12.3Hz,1H),3.91(s,3H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.52,153.07,137.80,134.48,129.50,129.16,128.74,127.07, 125.60,123.45,118.83,116.35,115.13,94.84,81.51,74.33,71.37,53.28,23.44.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17ClO5(M+Na)+383.0662,found 383.0635.
anti-4i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.58(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.43–7.37(m, 2H),7.26–7.21(m,1H),6.95(d,J＝6.6Hz,1H),6.86(dd,J＝15.1,7.8Hz,2H),5.80(s,1H), 3.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.66–3.57(m,4H),1.34(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.03,153.79,137.87,135.04,130.23,129.77,129.11,127.69, 125.97,125.75,119.77,117.45,115.87,95.20,80.68,70.58,69.27,52.70,22.90.
实施例10
水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg) 溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。再将2-(3-甲 氧苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中，配 制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅拌； 混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反 应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组分产 物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油 醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(j)所示。合计产率：68％，syn:anti＝47:53.
syn-4j:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝ 7.7Hz,1H),6.85–6.77(m,3H),6.43(t,J＝7.4Hz,1H),5.96(d,J＝7.4Hz,1H),5.57(s,1H), 4.16(d,J＝12.3Hz,1H),4.07(d,J＝12.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.66(s,3H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.86,159.60,153.08,137.29,129.19,128.89,127.22,118.72, 117.38,116.79,114.92,114.44,110.76,94.89,81.87,74.43,71.38,55.26,53.10,23.46.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O6(M+Na)+379.1158,found 379.1153.
anti-4j:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.25– 7.18(m,2H),6.95(t,J＝8.9Hz,2H),6.85(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),5.82(s,1H),3.91(d,J＝ 11.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.64(d,J＝13.1Hz,4H),1.33(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.42,160.07,153.91,137.28,129.92,129.61,126.02,119.87, 119.64,117.88,115.77,114.04,113.31,95.25,80.99,70.74,69.22,55.37,52.52,22.88.
实施例11
水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg) 溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。再将2-重氮 基-2-苯基乙酸甲酯(0.4mmol)和3-甲基丙-2-炔-1-醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿) 中，配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之 后再向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(k)所示。合计产率：61％，syn:anti＝49:51.
syn-4k:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39–7.35(m,2H),7.26(dd,J＝6.6,2.8Hz,3H),7.06(t, J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.39(t,J＝7.5Hz,1H),5.90(d,J＝7.6Hz,1H),5.60(s, 1H),4.15(d,J＝12.3Hz,1H),4.10(d,J＝12.2Hz,1H),3.88(s,3H),1.86–1.70(m,2H),1.03(t, J＝7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.08,153.41,135.86,128.86,128.46,128.26,127.18,125.15, 118.53,117.10,114.97,95.86,82.14,74.38,70.71,53.03,29.63,6.13
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O5(M+Na)+363.1208,found 369.1210.
anti-4k:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J ＝7.2Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),6.97(d,J＝6.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(t,J＝ 7.5Hz,1H),5.86(s,1H),3.88(d,J＝11.9Hz,1H),3.61(d,J＝12.1Hz,4H),1.66–1.48(m,3H), 0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.62,154.21,135.86,129.57,128.87,128.73,127.50,126.02, 119.54,118.18,115.82,96.28,81.24,70.55,68.43,52.49,29.08,6.03.
HRMS(ESI):Calcd.for C20H20O5(M+Na)+363.1208,found 369.1210.
实施例12
5-硝基水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子 筛(200mg)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。 再将2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿) 中，配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧 烈搅拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之 后再向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至 三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙 酯：石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(l)所示。合计产率：87％， syn:anti＝48:52.
syn-4l:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,5H),6.85 (dd,J＝12.8,5.4Hz,2H),5.68(s,1H),4.17(d,J＝12.6Hz,1H),4.11(d,J＝12.5Hz,1H),3.92(s, 3H),1.57(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.24,158.46,139.59,134.79,129.24,128.72,124.99,124.76, 123.50,117.34,115.71,96.43,81.58,74.11,70.84,53.35,22.95.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17NO7(M+Na)+394.0903,found 394.0905.
anti-4l:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz, 2H),7.46(dt,J＝20.8,6.9Hz,3H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),5.96(s,1H),3.92(d,J＝12.2Hz,1H), 3.70(s,3H),3.63(d,J＝12.2Hz,1H),1.38(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.78,159.41,140.46,134.64,129.18,129.15,127.30,125.72, 122.54,118.47,116.50,96.87,80.83,70.31,68.54,52.86,22.38.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17NO7(M+Na)+394.0903,found 394.0905.
实施例13
5-氟水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛 (200mg)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。 再将2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿) 中，配制成混合溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧 烈搅拌；混合溶液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之 后再向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至 三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙 酯：石油醚＝1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(m)所示。合计产率：72％， syn:anti＝47:53.
syn-4m:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝6.7,2.8Hz,2H),7.32–7.28(m,3H),6.78 (td,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),5.60(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),5.57(s,1H), 4.15(d,J＝12.4Hz,1H),4.08(d,J＝12.4Hz,1H),3.89(s,3H),1.50(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.72,156.42,154.05,149.17,149.15,135.43,128.81,128.47, 124.98,117.67,117.60,115.81,115.79,115.74,115.56,113.57,113.32,94.89,81.72,74.26,74.24, 71.36,53.14,23.39.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17NO7(M+Na)+367.0598,found 367.0978.
anti-4m:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),7.43– 7.38(m,1H),6.95(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.7Hz, 1H),5.83(s,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.61(d,J＝12.0Hz,1H),1.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.38,157.26,154.90,149.97,135.38,128.99,128.89,127.38, 118.59,118.52,116.75,116.67,116.46,116.23,112.63,112.38,95.26,80.87,70.43,69.17,52.65, 22.79.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17NO7(M+Na)+367.0598,found 367.0978.
实施例14
水杨醛(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，碘代磷酸锆(0.02mmol)以及分子筛(200mg) 溶于1.5mL CHCl3(氯仿)溶剂，配制成混合溶液A，在20℃下搅拌30分钟。再将2-(4-氟)-2- 重氮乙酸甲酯(0.4mmol)和炔丙醇(0.4mmol)溶于1.5mL CHCl3(氯仿)中，配制成混合 溶液B；将溶液B于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A,同时剧烈搅拌；混合溶 液A滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；之后再向反应体系中加入PPh3AuCl(0.02mmol)和AgOTf(0.02mmol)，室温下继续搅拌4小时至三组分产物完全消失，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝ 1:20—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如式(n)所示。合计产率：72％，syn:anti＝48:52.
syn-4n:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.31(m,2H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝ 8.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(t,J＝7.2Hz,1H),5.91(d,J＝7.3Hz,1H),5.57(s,1H), 4.15(d,J＝12.3Hz,1H),4.09(d,J＝12.2Hz,1H),3.90(s,3H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.85,163.96,161.50,153.10,131.69,129.03,127.21,127.13, 118.77,116.54,115.32,115.11,115.05,94.84,81.57,74.43,71.37,53.15,23.44.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17NO7(M+Na)+367.0598,found 367.0978.
anti-4n:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.27–7.20(m,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,2H), 6.96(d,J＝7.1Hz,1H),6.86(dd,J＝14.9,7.6Hz,2H),5.81(s,1H),3.91(d,J＝11.7Hz,1H), 3.63(s,3H),3.57(d,J＝11.9Hz,1H),1.33(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.41,164.06,161.59,153.83,131.61,131.57,129.71,129.50, 129.42,126.00,119.73,117.64,116.06,115.84,95.22,80.58,70.67,69.08,52.57,22.87.
HRMS(ESI):Calcd.for C19H17NO7(M+Na)+367.0598,found 367.0978.
抑制PTP1B活性测试：
PTP1B是第一个被鉴定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosinephosphatase)，通过PTP1B 剔除的老鼠实验表明，PTP1B通过对胰岛素受体的脱磷酰化，进而在调节胰岛素敏感性和脂 肪代谢过程中起着非常重要的作用。因而，选择性的、高活性的PTP1B抑制剂在糖尿病和肥 胖症的治疗中有重要的价值。
本实验采用光吸收检测法，在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。底物pNPP 经PTP1B水解得到的游离产物在405nm处有很强的光吸收。通过酶标仪监测405nm处光吸 收强度的变化，计算得到反应初速度。本发明实验中采用的对照化合物为齐墩果酸。
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表 现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值， 通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为GraphpadPrism4，拟合所使 用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线 底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以 标准偏差(StandardDeviation,SD)或者标准误差(StandardError,SE)表示。一般情况下，每次测 试均有已报道的化合物作为参照。
表1为具代表性的几个化合物的检测结果：
从表格中具有代表性的化合物的活性检测结果来看，其IC50(半数抑制率)大约在10uM 左右，表现出较好的抑制PTP1B活性。由此可见本发明化合物及其衍生物具有较好的应用前 景。
抗肿瘤活性测:
人结肠癌HCT116细胞系，细胞接种于含有10％血清，1％青-链霉素溶液的培养基中， 置于37℃，5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，试验取对数生长期细胞。
运用MTS法检测细胞存活率，即将生长在对数生长期的细胞，吸取培养基，胰酶消化， 加培养基终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中100ul，加化合物，每 一化合物设浓度梯度，每一浓度设三复孔，每一浓度分别加入到对应孔中，5％CO237℃培养箱内培养72小时，加入20ul的MTS。37℃孵育2小时后，使用SpectraMAX 340测 490nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图， 经公式拟合得IC50。
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表 现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值， 通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为GraphpadPrism4，拟合所使 用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线 底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每次测试均有已报道的化合物作为参照。
本发明制备的化合物大多数表现出具有一定的抑制HCT116的细胞生长的效果。表2为 具代表性的几个化合物的检测结果：
样品序号 样品编号 分子式 分子量 重量 IC50(uM)
1 anti-4a C19H18O5 326.35 2.23 76.79
2 anti-4l C19H17NO7 371.10 2.31 37.37
3 syn-4l C19H17NO7 371.10 2.36 53.62
4 syn-4f C19H17BrO5 405.24 2.46 50.37
从表格中具有代表性的化合物的活性检测结果来看，IC50(即癌细胞的半数抑制率)大约 在50uM左右，表现出较为一般的抑制癌细胞的活性。由此可见本发明化合物及其衍生物具 有较好的应用前景。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技 术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示，
其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；
R1为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基中的一种或几种；
R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物，其特征在于，式(I)中，所述Ar1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基；R1为氢、甲基、乙基、苯基；R2为3-甲氧基、4-甲氧基、4-溴、5-甲基、5-氟、5-溴、5-氯、5-甲氧基、3，5-二溴。
3.一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的取代炔丙醇、式(2)所示的重氮化合物及式(3)所示的取代水杨醛为原料，Rh2(OAc)4以及ZrMs为催化剂，在有机溶剂中，分子筛为吸水的添加剂，经过亲核加成反应得到三组分产物，之后再向反应体系加入催化剂PPh3AuCl和AgOTf，在前述有机溶剂中，经过连续两步反应得到所述苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物；反应过程如反应式(A)所示：
其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；
R1为氢，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基中的一种或几种；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(I)中，所述Ar1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基；R1为氢、甲基、乙基、苯基；R2为3-甲氧基、4-甲氧基、4-溴、5-甲基、5-氟、5-溴、5-氯、5-甲氧基、3，5-二溴。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-40℃。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述式(1)取代炔丙醇、式(2)重氮化合物、式(3)取代水杨醛的摩尔比为＝1.0～4.0：1.0～4.0：1.0～2.0；以取代水杨醛为基准，催化剂Rh2(OAc)4的摩尔用量为取代水杨醛的1.0-5.0mol％，催化剂ZrMs的摩尔用量为取代水杨醛的10-20mol％，催化剂PPh3AuCl的摩尔用量为取代水杨醛的10-20mol％，催化剂AgOTf的摩尔用量为取代水杨醛的10-20mol％。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量以取代水杨醛的用量为基准，为50-100mg/mmol。
8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量与取代水杨醛用量的比例为(0.5mL-1mL)：1mmol。
9.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、和1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
10.如权利要求1或2所述的苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物在制备抗糖尿病和肥胖症的药物中的应用。
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CN111517938A (zh) * 2020-04-27 2020-08-11 华东师范大学 七元桥环类衍生物的合成及其制备方法

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