CN108864059A - 一种s-三嗪衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种s-三嗪衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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曾明
盛琦威
张辰
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Abstract

本发明公开了一种如式(II)所示的s‑三嗪衍生物化合物，所述的s‑三嗪衍生物化合物具体按照如下方法进行制备：将式(I)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐混合加入有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，在碱性物质的存在下，在80～140℃温度下搅拌反应5～30小时，反应结束后，得到反应液，经后处理制得式(II)所示的s‑三嗪衍生物；本发明所述的制备工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景；本发明所提供的s‑三嗪衍生物显示一定的抗人肺癌细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。

Description

一种s-三嗪衍生物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及s-三嗪衍生物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
三嗪类化合物是一类重要的氮杂环类化合物，具有多种生物活性，被广泛应用与医药、农药等领域。因此，三嗪类化合物在有机化学及药物化学领域逐渐成为人们研究的重点。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种s-三嗪衍生物及其制备方法和应用。
本发明采用如下技术方案：
一种如式(II)所示的s-三嗪衍生物化合物：
式(II)中，
R1、R2各自独立为氢、C1～C5烷基或C4～C10芳基，所述的芳基为芳杂环或苯基。
进一步，优选地，所述的R1或R2各自独立为氢、甲基、噻吩基、呋喃基或苯基。
本发明所述的s-三嗪衍生物化合物具体制备方法如下：
将式(I)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐混合加入有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，在碱性物质的存在下，在80～140℃温度下搅拌反应5～30小时，反应结束后，得到反应液，经后处理制得式(II)所示的s-三嗪衍生物；所述式(I)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐、金属催化剂、碱性物质的物质的量比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0；所述的有机溶剂为醚类；所述金属催化剂为钌催化剂；
式(I)中R1、R2如上述。
进一步，所述的有机溶剂优选为1，4－二氧六环或2-甲基四氢呋喃。
进一步，所述的有机溶剂的体积用量通常以式(I)所示的醇类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
进一步，所述金属催化剂优选为三(三苯基膦)二氯化钌或氧化钌。
进一步，所述的碱性物质优选为叔丁醇钾或氢氧化钾。
本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理可采用如下方法：反应结束后，向所述的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经柱层析分离，以体积比为100:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物式(II)所示的s-三嗪衍生物。
本发明所述的化合物优选为：
本发明所述的s-三嗪衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
进一步，所述的肿瘤为人肺癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明开发了一种s-三嗪衍生物及其制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的s-三嗪衍生物显示一定的抗人肺癌细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：化合物(Ⅱ-1)的制备
在反应容器中加二甲双胍盐酸盐(82.8mg，0.50mmol)，3-噻吩基丙烯醇(71.7mg，0.50mmol)，三(三苯基膦)二氯化钌(9.0mg，0.01mmol)，叔丁醇钾(115.4mg，1.03mmol)，在1，4－二氧六环(2.5mL)中混合，120℃油浴中搅拌反应22小时；反应结束后，加甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，收集Rf值0.3～0.35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(Ⅱ-1)，60.8mg，收率为49％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),6.91(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.85(dd,J＝3.4Hz,1.1Hz 1H),5.16(br,2H),3.34-3.26(m,2H),3.19(s,3H),3.11(s,3H),2.92-2.84(m,2H)。
实施例2：60.8mg，收率为49％。
将二甲双胍盐酸盐的量改为(41.4mg，0.25mmol)，温度降低至80℃，1，4－二氧六环改为2-甲基四氢呋喃(10mL)，时间延长至30h，其他操作同实施例1，50mg，收率为40％。
实施例3：
将二甲双胍的量改为(124.2mg，0.75mmol)，将叔丁醇钾改为氢氧化钾(28.8mg,0.5mmol)，叔丁醇钾的量改为(56.8mg，0.50mmol)，温度升高至140℃，反应时间改为5小时，其他操作同实施例1，44.7mg，收率为36％。
实施例4：
将三(三苯基膦)二氯化钌改为氧化钌(5.2mg，0.04mmol)，将叔丁醇钾的量改为(168.9mg，1.50mmol)，其他操作同实施例1，74.4mg，收率为60％。
实施例5：化合物(Ⅱ-2)的制备
操作同实施例1，只是将3-噻吩基丙烯醇换成α-甲基肉桂醇(77.1mg，0.50mmol)，制得目标化合物(Ⅱ-2)，33.4mg，收率为26％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.25(m,2H),7.23-7.20(m,2H),7.20-7.15(m,1H),4.97(br,2H),3.25-3.13(m,4H),3.11(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.78-2.67(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H)；
实施例6：化合物(Ⅱ-3)的制备
操作同实施例1，只是将3-噻吩基丙烯醇换成3-呋喃基丙烯醇(53.5mg，0.50mmol)，制得目标化合物(Ⅱ-3)，51.3mg，收率为44％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),6.28(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),6.03(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H),5.08(br,2H),3.17(s,3H),3.11(s,3H),3.10-3.07(m,2H),2.87-2.84(m,2H)。
实施例7：抗肺癌细胞NCI-H460生物活性测试
体外抗肺癌细胞NCI-H460活性测试方法：MTT法
实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，结果如表1所示。
以肺癌细胞NCI-H460为模型，测定了实施例中制备的s-三嗪衍生物样品体外对肺癌细胞生长的抑制作用(结果详见表1)。
表1各化合物对肺癌细胞NCI-H460的抑制率
化合物 抑制率％
(II-1) 64
(II-2) 45
(II-3) 58

Claims (10)

1.一种如式(II)所示的s-三嗪衍生物化合物：
式(II)中，
R1、R2各自独立为氢、C1～C5烷基或C4～C10芳基，所述的芳基为芳杂环或苯基。
2.如权利要求1所述的s-三嗪衍生物化合物，所述的R1或R2各自独立为氢、甲基、噻吩基、呋喃基或苯基。
3.如权利要求1所述的s-三嗪衍生物化合物的制备方法，其特征在于：所述的s-三嗪衍生物化合物具体制备方法如下：
将式(I)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐混合加入有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，在碱性物质的存在下，在80～140℃温度下搅拌反应5～30小时，反应结束后，得到反应液，经后处理制得式(II)所示的s-三嗪衍生物；所述式(I)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐、金属催化剂、碱性物质的物质的量比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0；所述的有机溶剂为醚类；所述金属催化剂为钌催化剂；
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为1，4－二氧六环或2-甲基四氢呋喃。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂的体积用量以式(I)所示的醇类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的金属催化剂为三(三苯基膦)二氯化钌或氧化钌。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的碱性物质为叔丁醇钾或氢氧化钾。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所述的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经柱层析分离，以体积比为100:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物式(II)所示的s-三嗪衍生物。
9.如权利要求1所述的s-三嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为人肺癌。
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