CN110218162A - 一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法 - Google Patents

一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110218162A
CN110218162A CN201910270150.7A CN201910270150A CN110218162A CN 110218162 A CN110218162 A CN 110218162A CN 201910270150 A CN201910270150 A CN 201910270150A CN 110218162 A CN110218162 A CN 110218162A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl butyrate
cyano
hydroxy ethyl
continuous preparation
feature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910270150.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANTONG WANNIANCHANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
NANTONG WANNIANCHANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANTONG WANNIANCHANG PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical NANTONG WANNIANCHANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201910270150.7A priority Critical patent/CN110218162A/zh
Publication of CN110218162A publication Critical patent/CN110218162A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种(R)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，将(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯与氰化钠溶液在催化剂存在下，通过高通量微通道连续流反应器进行反应，制得所述的(R)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯。本发明安全隐患小，反应收率高，操作简单，废水容易处理。

Description

一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是美国辉瑞医药开发的药物，能够有效的降低血脂，具有高效低毒的副作用，最近几年销售额达到上百亿美元。
专利CN103014082A描述了一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的生物制备方法，其以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为底物，该底物在生物催化剂的作用下，与氰化钠反应生成目标产物 (R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
酶法工艺是目前国内生产(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯企业的主流工艺，生物酶的活性维持条件极为苛刻，对反应温度和PH要求很高。所以目前酶法反应都需要将氰化钠酸化调PH 为中性，该过程不可避免产生大量氢氰酸，给生产安全带来很大的隐患。同时酶法工艺产生大量的含氰及高盐废水，工业上处理费用大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，安全隐患小，反应收率高，操作简单，废水容易处理。
为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，将(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠溶液在催化剂存在下，通过高通量微通道连续流反应器进行反应，制得所述的(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
进一步地，所述反应的温度为70～150℃。
进一步地，所述反应的温度为80～110℃。
进一步地，所述的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠的投料摩尔比为1:1.5～1。
进一步地，所述的氰化钠溶液浓度为5％～30％。
进一步地，所述的氰化钠溶液浓度为8％～20％。
进一步地，所述的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、PEG-400、碘化钾、碘化钠等其中的一种或几种。
进一步地，所述的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与催化剂的投料质量比为1:1％～10％。
进一步地，控制所述的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的进料速度为30～80g/min；控制所述的氰化钠溶液的进料速度为50-250g/min。
进一步地，微通道连续流反应器包括预热模块、与预热模块串联的反应模块；将所述的催化剂与氰化钠溶液混合后经预热模块，与(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯经过反应模块进行反应。
本发明的有益效果：本发明采用(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠溶液在催化剂存在下，通过微通道连续流反应器进行反应，即得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，安全隐患小，反应收率高，操作简单，废水容易处理。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
将1.66g四丁基溴化铵与327g浓度为15％的氰化钠溶液混合均匀得到澄清溶液，为原料液A， 166g(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料液B，通过计量泵A将原料液A按照250g/min流速经过预热模块加热至150℃，与通过计量泵B按照80g/min流速泵入的原料液B在微通道反应器混合反应，反应液经过冷凝器降温后加入乙酸乙酯萃取，减压得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯126g，纯度96.7％。
实施例2
将16.6g四丁基溴化铵与230g浓度为20％的氰化钠溶液混合均匀得到澄清溶液，为原料液A， 166g(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料液B，通过计量泵A将原料液A按照50g/min流速经过预热模块加热至70℃，与通过计量泵B按照30g/min流速泵入的原料液B在微通道反应器混合反应，反应液经过冷凝器降温后加入乙酸乙酯萃取，减压得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯 122g，纯度97.4％。
实施例3
将8.3g四丁基溴化铵与225g浓度为30％的氰化钠溶液混合均匀得到澄清溶液，为原料液A， 166g(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料液B，通过计量泵A将原料液A按照120g/min流速经过预热模块加热至110℃，与通过计量泵B按照50g/min流速泵入的原料液B在微通道反应器混合反应，反应液经过冷凝器降温后加入乙酸乙酯萃取，减压得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯133g，纯度96.3％。
实施例4
将5g四丁基碘化铵与480g浓度为8％的氰化钠溶液混合均匀得到澄清溶液，为原料液A， 166g(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料液B，通过计量泵A将原料液A按照120g/min流速经过预热模块加热至100℃，与通过计量泵B泵入的原料液B按照40g/min流速在微通道反应器混合反应，反应液经过冷凝器降温后加入乙酸乙酯萃取，减压得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯141g，纯度97.7％。
上面所述的实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计构思的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进均应落入本发明的保护范围，本发明的请求保护的技术内容，已经全部记载在技术要求书中。

Claims (10)

1.一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：将(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠溶液在催化剂存在下，通过高通量微通道连续流反应器进行反应，制得所述的(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述反应的温度为70～150℃。
3.根据权利要求2所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述反应的温度为80～110℃。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠的投料摩尔比为1:1.5～1。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的氰化钠溶液浓度为5%～30%。
6.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的氰化钠溶液浓度为8%～20%。
7.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、PEG-400、碘化钾、碘化钠等其中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与催化剂的投料质量比为1:1%～10%。
9.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：控制所述的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的进料速度为30～80g/min；控制所述的氰化钠溶液的进料速度为50-250g/min。
10.根据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：微通道连续流反应器包括预热模块、与预热模块串联的反应模块；将所述的催化剂与氰化钠溶液混合后经预热模块，与(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯经过反应模块进行反应。
CN201910270150.7A 2019-04-04 2019-04-04 一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法 Pending CN110218162A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910270150.7A CN110218162A (zh) 2019-04-04 2019-04-04 一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910270150.7A CN110218162A (zh) 2019-04-04 2019-04-04 一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110218162A true CN110218162A (zh) 2019-09-10

Family

ID=67822555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910270150.7A Pending CN110218162A (zh) 2019-04-04 2019-04-04 一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110218162A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050154224A1 (en) * 2002-05-22 2005-07-14 Proctor Lee D. Continuous process for the cyanation of hydrogenated beta-ketoesters
CN102627580A (zh) * 2012-03-20 2012-08-08 河北临港化工有限公司 阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备新工艺
CN104402698A (zh) * 2014-10-29 2015-03-11 柳州丰康泰科技有限公司 2-(4-甲基苯基)丙酸的合成方法
CN105218401A (zh) * 2015-09-21 2016-01-06 河北诚信有限责任公司 连续法合成苯乙腈的方法
CN106065409A (zh) * 2016-08-22 2016-11-02 江苏理工学院 一种连续循环合成（r）‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯的制备方法
CN106366019A (zh) * 2016-08-31 2017-02-01 河北诚信有限责任公司 苯乙腈生产中的连续氰化方法
CN109232312A (zh) * 2018-09-30 2019-01-18 营创三征(营口)精细化工有限公司 苯乙腈的连续合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050154224A1 (en) * 2002-05-22 2005-07-14 Proctor Lee D. Continuous process for the cyanation of hydrogenated beta-ketoesters
CN102627580A (zh) * 2012-03-20 2012-08-08 河北临港化工有限公司 阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备新工艺
CN104402698A (zh) * 2014-10-29 2015-03-11 柳州丰康泰科技有限公司 2-(4-甲基苯基)丙酸的合成方法
CN105218401A (zh) * 2015-09-21 2016-01-06 河北诚信有限责任公司 连续法合成苯乙腈的方法
CN106065409A (zh) * 2016-08-22 2016-11-02 江苏理工学院 一种连续循环合成（r）‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯的制备方法
CN106366019A (zh) * 2016-08-31 2017-02-01 河北诚信有限责任公司 苯乙腈生产中的连续氰化方法
CN109232312A (zh) * 2018-09-30 2019-01-18 营创三征(营口)精细化工有限公司 苯乙腈的连续合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杜久欢: "微流体化学在化学工艺研发中的应用", 《CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY AND REVIEW》 *
贾志坚等: "《有机化学理论及发展研究》", 30 April 2018 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103602710B (zh) 固定化复合酶制取葡萄糖酸钙的方法
CN104447299A (zh) 间苯二甲酰氯生产工艺及其生产装置
CN107417515A (zh) 一种合成达格列净中间体的新方法
CN102250261A (zh) 生产右旋糖酐铁的新方法
CN101830604B (zh) 一种采用废碱处理高浓度甲醛废水的方法
CN102101830A (zh) 抗倒酯的制备方法
CN104163922A (zh) 一种平衡状态下的二甲基二氯硅烷浓酸水解工艺
CN102627580B (zh) 阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备工艺
CN207828318U (zh) 一种非天然氨基酸的连续合成系统
CN110218162A (zh) 一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续化制备方法
CN208883750U (zh) 一种连续化制备甘氨酸的绕管式反应装置
CN111533688B (zh) 一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法
CN101130798A (zh) 一种生物酶制备l-天门冬氨酸钠的方法
CN109266707B (zh) 一种制备聚唾液酸的方法
CN102092831A (zh) 一种新型重金属螯合剂的制备方法
CN104263766A (zh) 一种利用固定化酶制备葡萄糖酸钠的方法
CN106883103B (zh) 一种2,4-二氯苯酚的制备方法
CN114682183B (zh) 一种硫辛酸原料药的连续流动生产方法
CN204298287U (zh) 间苯二甲酰氯生产装置
CN102126971A (zh) 一种γ-氨基丁酸的制备方法
CN102399845A (zh) 基于尾气中co2浓度的维生素b12发酵生产控制工艺
CN111187164A (zh) 6-羰基-8-氯辛酸乙酯合成装置和由该装置合成6-羰基-8-氯辛酸乙酯的方法
CN104212756B (zh) 一株过表达fusA基因工程菌的构建方法及其应用
CN111100034A (zh) 一种利用微通道反应器连续合成氰乙酸的方法
CN105330631B (zh) 一锅法制备正丁基苯酞的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190910