CN110208440A - 阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留量的检测方法 - Google Patents

阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留量的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留的检测方法，属于药物分析技术领域，采用气相色谱法进行检测，进样方式为顶空进样，以氮气为载气，采用SH‑TRS624色谱柱，检测器类型为氢火焰离子化检测器，程序升温。本发明的检测方法可以有效的检测阿莫西林克拉维酸钾制剂中，尤其是阿莫西林克拉维酸钾片/分散片乙醇残留的含量，该方法灵敏度高，线性范围宽，耐用性好，操作简单，结果稳定可靠。可用于相关的制剂产品生产过程中乙醇残留的检测，为药品质量提供有力的保障。

Description

阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留量的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留量的检测方法，尤其是涉及了一种基于气相色谱法检测阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留含量的方法。
背景技术
克拉维酸钾仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的β-内酰胺酶抑制药。
阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，现在常与克拉维酸合用制成分散片。
阿莫西林克拉维酸钾分散片/片，为β-内酰胺酶抑制剂、青霉素类。用于敏感菌引起的各种感染，如上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等其他感染，具有毒性低、使用剂量小、副反醇少等优点。
阿莫西林克拉维酸钾分散片/片在包衣过程中使用了有机溶剂乙醇，乙醇是三类有机溶剂，其限度值为0.5%。《中国药典》2010年版和人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则都对其有限度的规定。我国现行的标准中尚未控制阿莫西林克拉维酸钾片中乙醇的残留量，同时介于克拉维酸性质的不稳定性导致很难对阿莫西林克拉维酸中的乙醇残留量进行准确的测定。
文献：孔霁虹,臧恒昌,王彦厚.气相色谱法测定阿莫西林克拉维酸钾片中的乙醇残留量[J].食品与药品,2014,16(02):120-122.刚开了采用气相色谱法测定阿莫西林克拉维酸钾片中的乙醇残留量的方法，该文献虽然公开了一种检测方法，但是该方法的线性范围较小，为316~2370mg/ml，线性范围内最小值也相对较大，检出结果不准确。
专利CN201510988447.9（一种制剂中乙醇残留量检测方法）公开了制剂中检测乙醇残留量的方法，采用等度控温的气相检测法，该方法操作步骤模糊，检测的结果并不确定，因此所公开的检测方法并不适用于普适性推广。
超量乙醇的存在会对人体造成极大的损伤，对患者产生刺激作用，通常可导致疼痛，并且影响关节活动以及其他器官的功能，介于当前的技术提供的检测方法检测方法不灵敏，并且稳定性较差的缺陷有必要进一步研究探究出一种能够快速灵敏并且检测方法稳定的检测方法来方便精确的分析阿莫西林克拉维酸钾中乙醇的残留量，提升制剂的质量。
发明内容
本发明基于气相色谱法，采用顶空进样、程序升温方式对阿莫西林克拉维酸钾制剂中，尤其是阿莫西林克拉维酸钾分散片/片中的乙醇残留进行检测，为药品的质量提供有力保障。该方法具有灵敏度高，线性范围宽及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠的特点。
为实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得如下技术方案：
阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留量的检测方法，其特征在于：包括如下步骤：
分别配制供试品和对照品溶液，检测方法为气相色谱检测，色谱柱的柱温采用程序升温，所述程序升温的起始温度为30-50℃，维持5-10min，以（10-30）℃/min的速率程序升温至200℃，维持10-15min。
所述程序升温的起始温度为40℃，维持8-10min，以（20—30）℃/min的速率程序升温至200℃，维持10-15min。
采用顶空法进样，色谱条件为：
①流动相：以惰性气体为载气；流速：2.5-3.5 mL/min；
②检测器类型：氢火焰离子化检测器；
③固定相为：6%氰丙基苯基/94%二甲基聚硅氧烷。
采用SH-TRS624色谱柱进行检测。
所述检测方法的柱流速为3.0mL/min。
所述检测方法的分流比为10:1。
采用顶空进样方式进样，以氮气为载气，检测器类型为氢火焰离子化检测器，且包括如下条件：
进样口温度为190~210℃；
FID检测器温度：240~260℃；
以高纯水为溶剂；
顶空瓶平衡温度：80℃，顶空时间：30分钟。
所述进样口温度为200℃，FID检测器温度为250℃。
供试品和对照品采用如下方法制备
供试品溶液制备
精密称取阿莫西林原料置于顶空瓶中，加水，密封，摇匀，作为阿莫西林原料供试品溶液；
精密称取克拉维酸钾原料置于顶空瓶中，加水，密封，摇匀，作为克拉维酸钾原料供试品溶液；
精密称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉置于顶空瓶中，加水，密封，摇匀，作为供试品溶液；
对照品溶液制备
精密称取乙醇对照品置于量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液，精密量取对照溶液置于顶空瓶中；
本检测方法采用外标法，其中
标准曲线和线性范围：取乙醇对照品适量，分别用水配置成不同梯度的溶液，取2mL置于20mL顶空瓶中，密封，检测并记录色谱图，得标准曲线为y=2720x-26330，线性范围为：5.03mg/ml～1005.40mg/ml。
所述的阿莫西林克拉维酸钾制剂为阿莫西林克拉维酸钾片剂、阿莫西林克拉维酸钾分散片、阿莫西林克拉维酸钾胶囊剂中的一种。
实施例中对本发明的方法进行了详细说明，并对本方法进行了方法验证，结果表明：本发明涉及的分析方法，可以有效的检测阿莫西林克拉维酸钾片中的乙醇残留，而且具有灵敏度高，线性范围宽及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠的特点，可广泛应用于阿莫西林克拉维酸钾片生产过程中乙醇残留的检测，为药品质量提供有力的保障。
本发明阿莫西林克拉维酸钾制剂中的检测方法，以阿莫西林克拉维酸钾片剂为例进行了相关的试验，但同样适用于分散片、胶囊、丸剂等其他药学上可接受的剂型。并取得相同或相似的结果。
附图说明
图1 空白溶剂GC图谱。
图2 阿莫西林原料供试品溶液GC图谱。
图3 克拉维酸钾原料供试品溶液GC图谱。
图4 阿莫西林克拉维酸钾片供试品溶液GC图谱。
图5 乙醇对照品溶液GC图谱。
图6 乙醇对照品溶液定量限溶液GC图谱。
图7 乙醇对照品溶液检测限溶液GC图谱。
图8乙醇残留线性与范围工作曲线。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1 专属性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、以水为空白溶剂，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，图谱见附图1。
2、精密称取阿莫西林原料78.43mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为阿莫西林原料供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，图谱见附图2。
3、精密称取克拉维酸钾原料50.43mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为克拉维酸钾原料供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，图谱见附图3。
4、精密称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉200.14mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，图谱见附图4。
5、精密称取乙醇对照品126.05mg，置250ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液。精密量取对照溶液2ml置20ml顶空瓶中，密封。顶空进样，记录色谱图，图谱见附图5。
汇总上述图谱保留时间，结果见表1。
由结果可知，本发明的方法中，乙醇的保留时间为5.142min，可以有效检测阿莫西林克拉维酸钾片中乙醇残留，且专属性好，各组分之间无干扰。
实施例2 定量限与检测限试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.03μg的溶液，作为定量限溶液。精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图，图谱见附图6。
由图6可见：乙醇的保留时间为5.158min，导出S/N为18.86，大于10.0。
2、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇1.00μg的溶液，作为检测限溶液。精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图，图谱见附图7。
由图7可见：乙醇的保留时间为5.162min，导出S/N为7.06，大于3.0。
实施例3 线性范围试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
取乙醇对照品适量，分别用水配制成含乙醇5.03mg/ml、100.54 mg/ml、201.08 mg/ml、502.70 mg/ml、754.05 mg/ml、1005.40 mg/ml的溶液。精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法检测，记录色谱图，结果见表2。
结果表明：乙醇浓度在5.03mg/ml～1005.40mg/ml浓度范围内线性关系良好，工作曲线如附图8。
实施例4 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度190℃；检测器温度250℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持6分钟，以28℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，
由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为5.121min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例5 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度210℃；检测器温度250℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，
由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为5.129min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例6 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为35℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，
由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为5.695min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例7 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为45℃，维持9分钟，以25℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，
由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为4.652 min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例8 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度240℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，
由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为5.111min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例9 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度260℃；柱流速3ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为5.127min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例10 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱流速2.5ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，
由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为5.434min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例11 耐用性试验
仪器与条件：岛津GC-2010PLUC气相色谱仪； DANI HSS86.50 PLUS顶空仪；FID检测器；色谱柱SH-TRS624（30m×0.52mm，3μm）；载气为氮气；进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱流速3.5ml/min；分流比10:1；以水为溶剂；顶空瓶平衡温度80℃，顶空时间：30分钟；程序升温：起始温度为40℃，维持8分钟，以30℃/min的速率升温至200℃，维持10分钟。
试验步骤：
1、取乙醇对照品适量，用水稀释成每1ml含无水乙醇5.00mg的溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，密封，依法测定，记录色谱图。
2、称取阿莫西林克拉维酸钾片细粉约200 mg，置20ml顶空瓶中，加2ml水，密封，摇匀，作为供试品溶液。顶空进样，记录色谱图，
由结果可知：此条件下乙醇峰保留时间为4.812 min，无干扰乙醇检测的其他杂质峰。
实施例12 精密度试验
重复性试验取8份供试品溶液和乙醇对照品溶液各1μL，采用实施例1-5中的溶液配制方法以及测定方法，注入气相色谱仪，记录色谱图，取其峰面积，以外标法计算测量结果，并计算标准偏差（RSD）。RSD为2.75%，表明该法重现性良好。
中间精密度试验取同一批阿莫西林克拉维酸钾片剂，采用上述实施例中的测定方法，变动分析人员、不同时间、不同外部环境，测定结果与第一次比较，结果显示该方法的中间精密度良好。
实施例13：稳定性试验
取阿莫西林克拉维酸钾片(批号:180916)适量，研细。取本品约1.5g，精密称定，置入10mL量瓶中，加入乙醇对照品溶液(1.87μg/mL)5mL，加水稀释至刻度，离心，过滤，取续滤液，作为供试品溶峰，室温放置，采用实施例1中的分析方法，分别在0，3，9，9h，取溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图，峰面积RSD为2.81％。结果表明供试品溶液在9h内稳定，分析方法满足药品分析的要求。
经过方法验证可知，本发明涉及的分析方法，可以有效的检测阿莫西林克拉维酸钾片中乙醇残留，而且具有灵敏度高，线性范围宽及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠的特点，从而可用于阿莫西林克拉维酸钾片中生产过程中用到的乙醇残留的检测，为药品质量提供有力的保障。

Claims (10)

1.阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留量的检测方法，其特征在于分别制备供试品和对照品溶液，采用气相色谱检测，色谱柱的柱温为程序升温，起始温度为30-50℃，维持5-10min，以10℃-30℃/min的速率升温至200℃，维持10-15min。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述程序升温的起始温度为40℃，维持8-10min，以20℃-30℃/min的速率程序升温至200℃，维持10-15min。
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：顶空法进样，色谱条件为：
①流动相：以惰性气体为载气；流速：2.5-3.5 ml/min；
②检测器类型：氢火焰离子化检测器；
③固定相为：6%氰丙基苯基/94%二甲基聚硅氧烷。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：采用SH-TRS624色谱柱进行检测。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述检测方法的柱流速为3.0mL/min；分流比为10:1。
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：采用顶空进样方式进样，以氮气为载气，检测器类型为氢火焰离子化检测器，包括如下条件：
（a）进样口温度为190~210℃；
（b）FID检测器温度：240~260℃；
（c）以高纯水为溶剂；
（d）顶空瓶平衡温度：80℃，顶空时间：30分钟。
7.如权利要求6所述的检测方法，其特征在于：所述进样口温度为200℃，FID检测器温度为250℃。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：
（1）供试品溶液制备
精密称取阿莫西林原料置于顶空瓶中，加水，密封，摇匀，作为阿莫西林原料供试品溶液；
精密称取克拉维酸钾原料置于顶空瓶中，加水，密封，摇匀，作为克拉维酸钾原料供试品溶液；
精密称取阿莫西林克拉维酸钾制剂的细粉置于顶空瓶中，加水，密封，摇匀，作为供试品溶液；
（2）对照品溶液制备
精密称取乙醇对照品置于量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液，精密量取对照溶液置于顶空瓶中。
9.根据权利要求书1所述的检测方法，其特征在于，采用外标法，其中
标准曲线和线性范围：取乙醇对照品适量，分别用水配置成不同梯度的溶液，取2mL置于20mL顶空瓶中，密封，检测并记录色谱图，得标准曲线为y=2720x-26330，线性范围为：5.03mg/ml～1005.40mg/ml。
10.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的阿莫西林克拉维酸钾制剂为阿莫西林克拉维酸钾片剂、阿莫西林克拉维酸钾分散片、阿莫西林克拉维酸钾胶囊剂等药学上可接受的剂型中的一种。
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