CN110201162B - 光治疗剂在打破肿瘤免疫抑制微环境中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了光治疗剂在打破肿瘤免疫抑制微环境中的应用，经实验证明，钴的氧化物具备打破肿瘤免疫抑制微环境和治疗原位及转移肿瘤的功能；同时，本发明开发了钴的氧化物的新用途，提高了钴的氧化物的经济价值，也为钴的氧化物在制备打破肿瘤免疫抑制微环境治疗剂中的应用提供了理论和实验基础。

Description

光治疗剂在打破肿瘤免疫抑制微环境中的应用
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗技术领域，尤其涉及一种光治疗剂在打破肿瘤免疫抑制微环境和治疗原位及转移肿瘤的能力的应用。
背景技术
恶性肿瘤严重危害人类生命健康。传统的肿瘤治疗手段主要包括手术切除、化学治疗和放射治疗等，一定程度上这些治疗方法可以延长患者寿命，但是存在毒副作用大、易复发和预后差等缺点。肿瘤免疫疗法是一种很有潜力的治策略，它通过刺激或激活患者自身的免疫系统识别肿瘤细胞并摧毁。与肿瘤传统治疗法相比，肿瘤免疫治疗法有着明显优势：(1)特异靶向肿瘤细胞并杀死肿瘤细胞，对健康细胞的损伤较小；(2)系统性免疫治疗可以杀死转移性肿瘤细胞； (3)形成免疫记忆可以时刻提醒免疫系统并提供长期保护和防止肿瘤复发。近年来肿瘤免疫治疗取得了重大突破，但实体瘤存在肿瘤免疫抑制微环境，大大降低了现有免疫治疗技术的有效性。
肿瘤组织不仅包括肿瘤细胞，也包括由炎症细胞、基质细胞、脉管系统和细胞外基质等形成的复杂的肿瘤微环境。肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用，免疫治疗的阳性反应很大程度上依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境内免疫调节的相互作用。肿瘤微环境中的每一种成分有其特有的功能，肿瘤细胞产生多种活性介质作用于免疫细胞，免疫细胞通过许多信号通路，从基因水平上调控肿瘤的生长，免疫细胞的正常功能被破坏，使肿瘤细胞能逃避机体正常的免疫应答，造成免疫抑制性微环境的形成。肿瘤免疫抑制性微环境的形成可能与以下几个方面的因素有关：(1)肿瘤细胞通过释放外泌体和细胞因子，将浸入肿瘤组织内的炎症性巨噬细胞(M1型)转变成具有免疫抑制功能的 M2型，M2型巨噬细胞通过产生免疫抑制性细胞因子IL-10等而抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞的浸润、招募具有免疫抑制功能的调节性T细胞，并通过产生大量的精氨酸酶-1消耗肿瘤组织内的精氨酸，导致T细胞受体下调进而诱发 T细胞凋亡。(2)肿瘤细胞通过释放细胞因子TGF-β等，招募骨髓来源的抑制性细胞，通过产生精氨酸酶-1和诱导型一氧化氮合酶导致T细胞发生凋亡。(3) 肿瘤细胞产生程序性死亡配体-1(PD-L1)与T细胞上的PD-1结合，从而抑制T细胞的活化。
近年来科研工作者们，正在探索各种打破肿瘤免疫抑制微环境的方法，以提高现有免疫治疗技术的有效性。目前开发的各种大分子药物(抗PD-L1抗体等)用于打破肿瘤免疫抑制微环境均存在费用较高的问题，因此减少病人负担，降低治疗费用是一个亟待解决的问题。而具有光响应疗法的光治疗剂主要是指具有光热疗法或光动力疗法等一种或两种功能的试剂，其拥有卓越的治疗肿瘤的效果且毒副作用低，关于光治疗剂在打破肿瘤免疫抑制微环境中应用尚未见相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种光治疗剂在打破肿瘤免疫抑制微环境中的应用，旨在使钴的纳米氧化物在打破肿瘤免疫抑制微环境的同时能具备治疗原位及转移肿瘤的能力。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种光治疗剂在打破肿瘤免疫抑制微环境中的应用。
优选地，所述光治疗剂选自具有光热治疗效果或者光动力治疗效果的试剂中的至少一种。
优选地，所述光治疗剂为同时具有光热治疗和光动力治疗效果的试剂。
优选地，所述光治疗剂为过渡金属氧化物。
优选地，所述过渡金属氧化物为含钴的氧化物。
优选地，所述肿瘤为实体肿瘤。
优选地，所述光治疗剂可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等) 制成药物组合物。根据治疗目的及使用方式，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如液体或注射制剂(溶液及悬浮液)。
优选地，将所述光治疗剂制备成注射制剂。
优选地，所述注射制剂为注射粉针剂或注射液。
优选地，所述注射制剂由钴的氧化物分散于临床应用的生理盐水或缓冲液中制备而成。
优选地，所述临床应用的生理盐水例如可以是质量分数为0.9％的氯化钠溶液，所述临床应用的缓冲液例如可以是pH＝7～9的PBS缓冲溶液。
优选地，所述注射制剂还可以包含有葡萄糖、甘油、乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、溶解剂、缓冲剂、止痛剂、稳定剂等药学上可接受的物质。
优选地，每毫升注射制剂中含有1～20mg光治疗剂。
优选地，每毫升注射制剂中含有5～10mg光治疗剂。
本发明的有益效果：
1、经实验证明，本发明的过渡金属氧化物-含钴的氧化物，具有显著的打破肿瘤免疫抑制微环境效果，并且消除原位及转移实体瘤，且对生物体不具有毒副作用、安全、可靠。
2、本发明开发了钴的氧化物的新用途，提高了钴的氧化物的经济价值，也为钴的氧化物在打破肿瘤免疫抑制微环境的应用提供了理论和实践基础。
3、相比于现有的大分子药物(抗PD-L1抗体等)用以打破肿瘤免疫抑制微环境，本发明的钴的氧化物适应症更广泛，价格低廉，成本大大降低，因而更有利于实际应用。
附图说明
图1为实施例1制备的含钴纳米氧化物的电镜图(其中A为制备的材料的扫描电镜图；B为制备的材料的透射电镜元素分布图)；
图2为含钴氧化物的用于激活免疫系统消除原位及转移实体瘤示意图(其中A为双侧肿瘤小鼠模型及近红外照射图；B为不同组处理后肿瘤组织光学照片图；C为不同组处理的小鼠体内相对肿瘤体积随时间变化图；D为不同组处理后16天肿瘤组织的重量；E为不同组处理后肿瘤转移的光学照片；F为E图相对应的统计学分析图)；
图3为光治疗剂对肿瘤组织免疫微环境的影响示意图(其中A为不同组的肿瘤组织相关分子的流式分析图；B为A图的统计学分析图；C为不同组的肿瘤组织相关分子mRNA表达量的分析图)；
图4为含钴氧化物的毒性研究(其中A为肝肾功能生化指标分析，B为小鼠主要脏器的病理切片图)；
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1含钴氧化物材料的制备：
依据(孔状Co3O4纳米片和纳米棒的选择性合成和表征，无机化学学报， 2010，26，8：1394-1398)文献制备纳米含钴氧化物材料，具体步骤如下：
(1)将1mmol氯化钴和2mmol氟化铵溶于24mL去离子水中，搅拌30 min，后缓慢加入2.0mmol的氢氧化钠，继续搅拌30min，得混合溶液；
(2)将步骤(1)中的混合溶液转移至100mL的反应釜中，于120℃反应 6h，后冷却至室温，过滤，并用乙醇和水反复洗涤至中性，于50℃真空干燥4 h；
(3)将步骤(2)干燥后的材料于400℃马弗炉中煅烧2h，得含钴氧化物。
将制备的含钴氧化物经电镜扫面，鉴定其结构，结果如图1所示，由图1 (A)可知：制备的材料的粒径约为50～500nm；由图1(B)可知：本发明成功制备出纳米含钴氧化物材料。
实施例2含钴氧化物的用于激活免疫系统消除原位及转移实体瘤验证
用DEME+10％FBS培养液培养4T1乳腺癌细胞(购于ATCC)，培养传代，每只小鼠注射106个4T1乳腺癌细胞，将其注入BALB/c小鼠皮下两侧，建立 BALB/c小鼠双侧荷4T1乳腺癌细胞模型，待肿瘤体积为100mm3时，将荷瘤小鼠随机分成三组治疗组，分别为：
(1)BALB/c未治疗组，即BALB/c两侧肿瘤均不处理；
(2)NSG治疗组，即NSG小鼠的肿瘤一侧接受含钴氧化物+近红外光照射组，另一侧未治疗；
(3)BALB/c治疗组，即BALB/c小鼠的肿瘤一侧接受含钴氧化物+近红外光照射组，另一侧未治疗；
每组4只小鼠，含钴氧化物采用瘤内注射的方式给药，(2)和(3)组中的纳米含钴氧化物分散液均用1×PBS缓冲液配制成2mg/mL的纳米含钴氧化物分散液，且注入小鼠体内的纳米含钴氧化物的量为5mg/kg，给药后，将(2) 和(3)组小鼠中注射材料的肿瘤部位分别置于波长为808nm，光照强度为1 W/cm2的近红外光下照射10min(只照射一次)，并用热成像仪记录小鼠体内肿瘤部位温度随时间的变化，然后按正常喂养方式喂养上述小鼠，每2天记录肿瘤体积和小鼠体重，16天后，安乐处死小鼠。解剖小鼠，取出肿瘤组织并称重，同时取出肺组织，记录肿瘤转移数，并用HE染色观察肺部组织，结果见图2。
由图2(A)可知：申请人构建的双侧肿瘤模型是成功的；由图2(B，C， D)可知：含钴氧化物+近红外照射治疗侧的BALB/c小鼠肿瘤完全消失，而相同条件下治疗侧的NSG小鼠肿瘤却未被消除。且含钴氧化物+近红外照射未治疗侧BALB/c小鼠的肿瘤显著小于钴氧化物+近红外照射未治疗侧NSG小鼠的肿瘤；图2(E，F)可知与BALB/c对照组和NSG组相比，含钴氧化物+近红外照射治疗侧的BALB/c小鼠能显著抑制肿瘤的肺转移。表明含钴氧化物的可用于激活免疫系统消除原位及转移实体瘤。
实施例3光治疗对肿瘤组织免疫微环境的影响
收取实施例2中对照组的肿瘤及光治疗组的BALB/c小鼠中没有接受含钴氧化物+近红外光照射一侧的肿瘤组织，收取其中一部分肿瘤组织，将其研磨成单细胞悬液，细胞计数，各取2×107个细胞。反应体系为100μL，按照体积比1:50 的比例加入CD8-FITC、PD1-PE、TIM3-PE-CY7、CTLA4-APC及 LAG3-APC-CY7，避光，常温孵育30分钟，离心后，清洗，然后用300μL FCM buffer重悬，上机检测，检测肿瘤组织中CD8+T细胞PD1，TIM3，CTLA4及 LAG3的变化。此外收取同样的肿瘤组织，用TriZol法提取RNA，然后用 PrimeScript RT试剂盒进行RNA逆转录，最后构建15μL的实时定量PCR反应体系，计算其RNA的表达量。结果见图3。
由图3A和3B可知，流式细胞术分析表明经光治疗剂处理组的肿瘤组织免疫微环境中的免疫抑制分子PD1，TIM3，CTLA4及LAG3含量与对照组相比均显著减少。此外，由图3C可知，由RT-qPCR分析RNA表达量表明肿瘤微环境的抑制因子PD1，TIM3，CTLA4，LAG3，Foxp3，IDO，CD206及IL-10等显著降低。因此，以上均表明本发明的光治疗剂有打破肿瘤免疫抑制微环境的效果。
实施例4含钴氧化物的毒性研究
每组5只小鼠，含钴氧化物和PBS均采用尾静脉注射的方式给药，含钴氧化物均用1×PBS缓冲液配制成2mg/mL的含钴氧化物分散液，且注入小鼠体内的含钴氧化物的量为5mg/kg(按钴元素的量计)，给药后在第1天、第7天和第30天，收取小鼠的血液，分析血液的肝肾功能生化指标，且在第30天收取小鼠的心肝脾肺肾，用HE染色观察病理损伤，结果见图4；
由图4A可知：第1天、第7天及第30天的肝肾功能生化指标皆无显著性变化；由图4B可知：心肝脾肺肾均无明显的病理损伤；以上均表明本发明的含钴氧化物对生物体不具有毒副作用，其安全、可靠。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.纳米Co3O4材料在制备打破肿瘤免疫抑制微环境药物中的应用，所述纳米Co3O4材料采用以下方法制备而成：
(1)将1mmol氯化钴和2mmol氟化铵溶于24mL去离子水中，搅拌30min，后缓慢加入2.0mmol的氢氧化钠，继续搅拌30min，得混合溶液；
(2)将步骤(1)中的混合溶液转移至100mL的反应釜中，于120℃反应6h，后冷却至室温，过滤，并用乙醇和水反复洗涤至中性，于50℃真空干燥4h；
(3)将步骤(2)干燥后的材料于400℃马弗炉中煅烧2h，得含钴氧化物。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述肿瘤为实体肿瘤。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，将所述纳米Co3O4材料与药学上常用的添加剂制成药物组合物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，将所述纳米Co3O4材料制备成注射制剂。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述注射制剂为注射粉针剂或注射液。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，每毫升注射制剂中含有1～20mg纳米Co3O4材料。
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