CN110198746A - 多孔复合材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多孔复合材料和物体，例如3D支架，尤其涉及生物活性和可生物再吸收的支架，其可在体温下转变。

Description

多孔复合材料
领域
本发明涉及多孔复合材料和包含该材料的物体，例如3D支架，特别是涉及生物活性的和可生物再吸收的可以在体温下转变的支架。本发明还涉及该材料的生产方法和该材料在组织工程中的使用。
背景
源自合成物质的骨替代材料是在再生医学领域挑战传统骨移植的有前景的技术。用于骨再生的先进方法是使用组织工程方法，将适合的细胞与生物活性的或可生物再吸收的多孔材料(即支架)结合在一起。为了在再生外科手术中使用，支架必须满足若干要求。例如，它应该在三维环境中刺激和支持细胞增殖和组织形成。
适合用于骨替代材料的现有技术可植入多孔3D支架包含纯陶瓷材料或可生物降解和可生物吸收的聚合物，该聚合物包含分散在其中的生物活性陶瓷颗粒。
理想地，用于组织再生的支架应该具有在手术中被操控的能力，以便适应缺损的形状。生物陶瓷硬却易碎，且不能根据手术需求容易地成形。它们还缺乏压紧(pack)性能，意味着在手术期间不能确定最优的微粒压紧。硬颗粒不与天然组织形成有效界面，因为它们不依照缺损形状而成形，即它们只由它们的角和尖锐边缘与周围组织形成界面。如果由纯陶瓷成分组成的多孔材料被粗暴地压紧，它们可破裂并转变成更小且更紧密的材料。这可在外科手术和骨愈合期间导致并发症，因为松散颗粒不能挤压在一起以使得它们会停留在缺损位点。在这样的情况下，缺损的位置可显著影响手术技术、其容易性和手术时间，因为松散和多孔的颗粒由于重力趋于向下流动。
EP1932550A1公开了一种复合多孔物体，其包含含有分散在其中的生物活性陶瓷颗粒的可生物降解和可生物吸收的聚合物。该材料的内部部分具有大空隙(空隙直径为40-600μm)和小空隙(空隙直径为1μm或更小)。
US8119152公开了包含有机-无机复合多孔制品的可植入生物活性材料，在该复合多孔制品中生物活性的生物陶瓷粉末均匀地分散在可生物降解和可生物吸收的聚合物中。该材料具有连续的孔，且该生物陶瓷粉末部分地暴露于孔的内表面或孔的内表面以及孔制品表面。
US2013/0218291A1公开了刚性PLGA/HA羟基磷灰石复合骨移植物及其制作方法。使用气体发泡方法形成该生物材料。根据优选实施方案，通过以一定的比率和尺寸组合聚合物和生物陶瓷的颗粒，并将其装载入模具中然后暴露于高压CO2和约93℃的温度3-4小时然后降低压力，来制备复合材料。
Shikinami等人[J. R. Soc. Interface, 2006, 3, 805-821, doi:10.1098/rsif. 2006.0144]公开了在聚-D/L-丙交酯中包含70重量％磷酸钙的生物活性的和可生物吸收的蜂窝状立方体。根据作者所述，该材料具有与松质骨相似的抗压强度和蜂窝状几何形状。该材料是骨诱导性的，并且当加热到高于聚合物的Tg(65℃)时，它可以在手术中被修改。
本领域的复合3D支架的一个缺点是，尽管它们可以在室温下通过使用剪刀和手术刀进行修剪，但是它们的转变和插入骨缺损需要将材料加热到其玻璃转化温度之上，例如至70℃。这可能在手术期间对缺损位点引起热冲击。此外，高植入温度使得该材料不适合用于要将材料与细胞一起插入缺损的方法中。根据Becker S.等人(Spine 31, 2006年1月1日-第31卷-第1期-第11-17页 doi: 10.1097/01.brs.0000192762.40274.57)，当骨形成细胞(例如来自骨髓抽吸物)浸入可植入支架时，骨形成显著增加。在同一外科手术期间获取的患者自身的细胞的可用性，伴随着骨传导或骨质增生结构材料，为骨外科手术提出了时间和成本有效的方法。
因此，存在对可在显著更低的温度下转变的可植入支架的需求。
概要
在本发明中观察到，如果某些具有60-80％的总孔隙率的多孔生物活性的和可生物再吸收的支架包含多个通常不规则成形的具有200至500μm的平均孔径的孔，且其中至少50％的孔通过宽于5μm的通道相互连接，则可以通过浸入流体和/或通过加温来修改支架。此外，可降低复合材料刚度，增加弹性恢复速度，和通过动态变形(例如通过在流体中压缩本发明的多孔复合材料)将生物活性颗粒从聚合物基质中暴露。
根据本发明，提供用于生产多孔复合材料的新方法，该方法包含：
-提供包含可生物降解和可生物吸收的有机聚合物和分散在其中的生物活性颗粒的多孔复合材料，其中复合材料的总孔隙率为60-80％，平均孔径为200-500μm，复合材料中生物活性颗粒的含量为50-80重量％，且其中可生物吸收的有机聚合物包含己内酯，生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒，且其中复合材料的至少50％的孔通过通道相互连接，其中通道的宽度至少为5μm，
-将多孔复合材料浸入流体中和/或在25-40℃下加热，
-通过经受外力来挤压多孔复合材料，和
-释放外力。
根据本发明，还提供用于生产多孔复合材料的新方法，该方法包含：
-为了生产复合材料，熔融混合可生物降解和可生物吸收的有机聚合物和分散在其中的生物活性颗粒，其中复合材料中生物活性颗粒的含量为50-80重量％，且其中可生物吸收的有机聚合物包含己内酯，且生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒，
-对复合材料形成一个或多个洞，
-任选地用选自生物陶瓷颗粒、生物活性玻璃颗粒及其混合物的生物活性颗粒填充所述一个或多个洞中的一个或多个，和
为了生产多孔复合材料，
-在CO2压力至少为74bar且温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间的条件下，用CO2使复合材料饱和，
-将CO2压力降低至1bar，并将温度保持在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间。
根据本发明，该方法还包含：
-将多孔复合材料浸入流体中和/或在25-40℃下加热，
-通过经受外力来挤压多孔复合材料，和
-释放外力。
根据本发明，还提供多孔复合材料，其可通过根据本发明的方法获得。
根据本发明，还提供多孔复合物体，其包含根据本发明的多孔复合材料。
根据本发明，还提供根据本发明的多孔复合材料或多孔复合物体，其用于组织工程。
本发明另外的方面公开在从属权利要求中。
动词“包含”和“包括”在本文件中用作开放式限制，既不排除也不要求未列举的特征存在。除非另有明确说明，否则所附的从属权利要求中所列举的特征可自由地相互地组合。此外，应该理解，在整个本文件中“一”或“一个”(即单数形式)的使用并不排除多个。
附图简述
图1示出了用于本发明的示例性多孔复合材料的μ-CT照片，
图2示出当浸泡在水中时，示例性多孔复合材料的抗压模量降低(A =干; B在37℃下浸泡48小时)，
图3示出根据本发明的示例性经浸泡和压缩的复合多孔材料的应变/弹性恢复，
图4示出根据本发明的示例性多孔复合材料的弹性模量的降低(A =干；B =经润湿并动态压缩10分钟；C在润湿和动态压缩后真空干燥3天)，
图5显示了在变形过程期间出现的，从结构A(干)到结构B(在润湿和压缩之后)的根据本发明的示例性复合材料的结构变化，和
图6显示了根据本发明的示例性复合材料的孔表面的结构变化，这是由于从未变形的结构A(孔包含聚合物膜)到结构B(聚合物膜通过外力破裂)的机械或动态变形。
描述
根据实施方案，本发明涉及生产多孔复合材料的方法，该方法包含：
a)提供包含可生物降解和可生物吸收的有机聚合物和分散在其中的生物活性颗粒的多孔复合材料，其中复合材料的总孔隙率为60-80％，平均孔径为200-500μm，复合材料中生物活性颗粒的含量为50-80重量％，且其中可生物吸收的有机聚合物包含己内酯，生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒，且其中复合材料的至少50％的孔通过通道相互连接，其中通道宽度至少为5μm，
(b)将多孔复合材料浸入流体中和/或在25-40℃下加热，
(c)通过经受外力来挤压多孔复合材料，和
(d)释放外力。
复合多孔材料的至少50％的孔通过通道相互连接，且通道的宽度为至少5μm、优选50至150μm。这是为了确定物体所期望的延展性以及可能的组织和血管向内生长到物体中且因此在组织工程中的可用性。可以通过高分辨率微计算机断层扫描(μ-CT)测量孔隙率。在该分析中，孔隙率为总孔体积除以物体的总体积。可以通过对图像堆栈进行阈值化以形成二值图像来从复合相中提取孔。开孔孔隙率可被定义为所有连接至物体外部的孔除以物体的总体积。可以指定孔网络，以使得各个孔体素具有其所属的最大球体的值。通过排除小于当前直径(current diameter)的孔来计算孔隙率。所得网络显示大于当前直径的孔。这意味着具有当前直径的尺寸的颗粒可以从物体外部进入所有开孔孔隙率的孔。
根据一个实施方案，生物陶瓷颗粒是粒状的，且颗粒均匀地分散于聚合物基质。然而，也可能有部分颗粒暴露在孔内表面和/或多孔物体外表面上。这有利于细胞附着和生长。
根据一个实施方案，除己内酯外，有机聚合物还包含另外的成分。根据示例性实施方案，可生物降解和可生物吸收的有机聚合物包含己内酯和以下中的一种或多种：L-乳酸、D-乳酸、D / L乳酸、乙醇酸、L-乳酸和D/L乳酸的嵌段、乳酸和乙醇酸二者、乳酸和对二氧环己酮二者、乳酸和乙二醇二者。
根据一个实施方案，生物陶瓷颗粒选自未烧结和未煅烧的羟基磷灰石、α-TCP、β-TCP、磷酸四钙、脱水磷酸氢钙(dicalcium phosphate dehydrate)、无水磷酸氢钙(dicalcium phosphate anhydride)和磷酸八钙、优选β-TCP。
生物活性颗粒选自生物陶瓷和生物活性玻璃颗粒。根据一个实施方案，生物活性颗粒包含生物陶瓷颗粒。根据另一个实施方案，生物活性颗粒包含生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒。根据又一个实施方案，生物活性颗粒包含生物活性玻璃颗粒。
用在该材料中的可生物降解和可生物吸收的有机聚合物优选已确定为安全的那些。有机聚合物包含己内酯。优选己内酯单体，这是由于其作为聚合物链成分的机械弹性性质，以及其低玻璃转化温度。作为基于丙交酯的聚合物中的结构成分，例如，在包含70摩尔％L-丙交酯和30摩尔％ε-己内酯(70L/30CL)的聚-丙交酯-共聚-ε-己内酯共聚物中，与仅包含丙交酯的L-或D-异构体的聚丙交酯相比，该聚合物链的己内酯部分对材料产生显著的弹性性质。
可提出的示例性聚合物是聚乙交酯(PGA)、乙交酯的共聚物、聚丙交酯、聚丙交酯的共聚物、不对称3,6-取代的聚-1,4-二噁烷-2,5二酮、聚-β-羟基丁酸酯(PHBA)、PHBA/β-羟基戊酸酯共聚物(PHBA/HVA)、聚-β-羟基丙酸酯(PHPA)、聚对二氧环己酮(PDS)、聚-δ-戊内酯、聚-ε-己内酯、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷共聚物、聚酯酰胺、草酸的聚酯、聚二氢吡喃、聚2-氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯(PU)、聚乙烯醇(PVA)、多肽、聚-β-苹果酸(PMLA)、聚-β-烷酸、聚环氧乙烷(PEO)和甲壳素聚合物。乙交酯的共聚物包括例如乙交酯/ L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)和乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)。聚丙交酯包括例如聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)和聚-DL-丙交酯(PDLLA)。聚丙交酯的共聚物包括，例如L-丙交酯/ DL-丙交酯共聚物、L-丙交酯/ D-丙交酯共聚物、丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/δ-戊内酯共聚物、丙交酯/ε-己内酯共聚物、聚缩酚肽(甘氨酸-DL-丙交酯共聚物)、聚丙交酯/聚环氧乙烷共聚物和聚丙交酯/聚乙二醇(PEG)共聚物。具体的有机聚合物是聚(丙交酯-共聚-ε-己内酯)。
示例性生物陶瓷颗粒包含未烧结和未煅烧的羟基磷灰石、α-磷酸三钙(α-TCP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、磷酸四钙、脱水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙(dicalcium phosphateanhydride)、磷酸八钙或任何生物活性玻璃。具体的生物陶瓷颗粒是β-TCP。生物陶瓷颗粒和/或生物活性玻璃颗粒优选为粒状，粒度优选为1-500μm、更优选3-300μm、最优选5-200μm。优选造粒，因为粒状颗粒初始具有尖锐边缘，其比致密平滑的表面更快速地释放离子。当然，也可以使用其他形状。
示例性多孔复合材料包含β-TCP作为生物陶瓷材料，且聚丙交酯-共聚-ε-己内酯作为有机聚合物。
根据一个实施方案，生物材料包含生物活性玻璃颗粒。生物活性玻璃是一组表面反应性的玻璃-陶瓷生物材料且包括最初的生物活性玻璃Bioglass®。适用于本发明的示例性生物活性玻璃颗粒是45S5、58S、70S30C和S53P4。
用于本发明的复合材料优选通过熔融混合生产。与其他方法(例如溶剂混合或混合小微粒)相比，熔融混合是有利的，因为重力确实对复合材料产生颗粒分布梯度。因此，陶瓷颗粒与聚合物熔体的熔融混合产生各向同性且均匀的复合基础结构，其中陶瓷颗粒均匀地分布在整个材料中。这在发泡阶段也是有利的，因为聚合物链的相互作用在材料中是均匀的，并且避免了来自未混合区域的干扰(其会干预孔的形成)。
根据示例性实施方案，该方法包括将可生物吸收聚合物和生物活性材料(例如生物活性生物陶瓷颗粒)熔融混合，例如通过挤出成棒状，通过超临界二氧化碳将复合结构发泡成多孔复合结构，并将复合泡沫切割成所期望的形状的多孔复合物体。
根据具体实施方案，用于生产多孔复合材料的本发明的方法包含在饱和之前对复合物体形成(例如通过钻孔)一个或多个洞。所述一个或多个洞中的一个或多个可由生物活性颗粒填充。因此，该方法使得能够在复合多孔物体中产生小的定向洞和/或在材料中产生异质区域以及与抽吸的细胞或向内生长的组织的高陶瓷表面接触。
根据一个实施方案，该方法包含：
-为了生产复合材料，熔融混合可生物降解和可生物吸收的有机聚合物和分散在其中的生物活性颗粒，其中生物活性颗粒在复合材料中的含量为50-80重量％，并且其中可生物吸收的有机聚合物包含己内酯，且生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒，
-任选地对复合材料形成一个或多个洞
-任选地用选自生物陶瓷颗粒、生物活性玻璃颗粒及其混合物的生物活性颗粒填充所述一个或多个洞中的一个或多个，
为了生产多孔复合材料，
-在CO2压力至少为74bar且温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间的条件下，用CO2使复合材料饱和，和
-将CO2压力降低至1bar，并将温度保持在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间。
发泡通过如下进行：在CO2压力至少为74bar且温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间的条件下，用CO2使未发泡材料饱和，和将CO2压力降低至1bar并保持温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间。
本发明的方法还包括以下步骤
-将多孔复合材料浸入流体中和/或在25-40℃下加热，
-通过经受外力来挤压复合材料，
-和释放外力。
示例性的合适流体是醇(例如乙醇和甲醇)、水、盐水和体液。优选的体液是血液和骨髓抽吸物。根据具体实施方案，体液包含细胞，例如干细胞。示例性外力为0.5-100N。
根据示例性实施方案，该方法包括通过使用外力将材料挤压到无孔状态，然后释放外力使得材料返回到多孔状态，且将流体(特别是体液)吸收到材料的孔中。示例性力为0.5-100N。
根据另一个实施方案，本发明涉及可通过本发明的方法获得的多孔复合材料，以及包含该材料的物体。
根据一个实施方案，材料的生物活性颗粒包含生物陶瓷颗粒。根据具体实施方案，生物陶瓷颗粒是粒状的，且颗粒均匀地分散于聚合物基质。
根据另一个实施方案，材料的生物陶瓷颗粒是粒状的，并且部分颗粒暴露在孔内表面和/或多孔材料外表面上。
根据具体实施方案，孔内表面被聚合物膜覆盖，并且聚合物膜在变形(例如挤压多孔复合材料)时至少部分地破裂。
图1示出了由适用于本发明的多孔复合材料制成的示例性物体的μ-CT照片。通过在熔融挤出过程中以50重量％PLCL共聚物：50重量％的β-TCP(具有100-300μm的粒度)的比率熔融混合聚-L-丙交酯-共聚-ε-己内酯70L/30CL(PLCL)和β-磷酸三钙(β-TCP)来制备图1所示的物体。将组合物挤出成棒状。将复合物棒切割，放入棒状模具中并用超临界二氧化碳(ScCO2)发泡。在用CO2使复合物棒饱和后，将压力降低到大气压。优化处理参数(包括时间、温度和压力)，从而获得所期望的孔径、孔连通性和通道宽度。影响孔产生的参数是用于将CO2扩散或饱和到聚合物或复合结构中的时间、压力、减压速率和过程温度。ScCO2饱和所需的时间在10至120分钟之间，优选40至90分钟之间。产生孔结构所需的压力至少为74bar，示例性在74bar和600bar之间，优选地在200bar和500bar之间，且减压速率在0.8bar/分钟至10bar/分钟的范围内，优选1.2bar/分钟至7bar/分钟。发泡过程所需的温度在31℃和聚合物结晶相的熔融温度之间。用于熔融结晶相的示例性温度对于PLCL 70/30来说为130℃，且对于P(L/D)LA96L/4D来说为170℃。
图2示出当图1的多孔物体在浸入水中后动态压缩时弹性模量的降低，且图3示出经浸泡和压缩的复合多孔物体的应变/弹性恢复。令人惊讶地发现，本发明的多孔复合物体暴露于流体时的模量低于干时的模量。因此，弹性模量从6MPa降低至4MPa，并且当压缩力移除时材料保持其原始形状。这使得流体、特别是体液(例如血液和骨髓抽吸物)能够漂浮在该物体中。这是有利的，尤其是在外科手术期间，例如当骨髓抽吸物或静脉血液可以容易地浸透至该多孔物体而不用额外的复杂仪器时。
图4示出当多孔复合物体通过压缩和浸入水中而动态变形时弹性模量的降低，且图5示出动态压缩如何影响物体的微观结构。在图4中，柱A显示干物体的弹性模量。柱B显示在润湿和动态压缩10分钟后物体的弹性模量。柱C显示在润湿和压缩后物体被真空干燥时的情况。因此，模量降低约两个数量级。在动态变形期间，微观结构从具有光滑且坚固的聚合物膜覆盖孔表面的多孔结构(图5A)明显地改变为具有孔表面上的微孔或通道以及至少部分暴露于孔表面上的陶瓷颗粒的多孔结构(图5B)。由于嵌入聚合物相中的陶瓷颗粒的增强作用较弱，结构的变化也影响多孔复合材料的机械弹性性质。在超过25℃的温度下在湿或干时，极限强度和弹性模量降低且多孔复合物体显著软化。这实现了通过血液或骨髓抽吸物或其他体液来润湿样品的有效方法。至少部分暴露的生物活性颗粒(例如生物活性陶瓷颗粒)增加了多孔复合物体的生物活性，因为生物活性颗粒(例如生物陶瓷颗粒)与细胞之间更有可能相互作用。
图6示出示例性复合物体的孔，其中孔被PLCL 70L/30CL聚合物膜覆盖。图6A显示聚合物膜完整的情况，且图6B显示膜已经破裂的情况。
因此，本发明的复合材料和物体的孔内表面可被聚合物膜覆盖，该聚合物膜可在约25℃或更高的温度下在干或湿时，通过机械或动态变形而破裂。因此，如图6B所示，至少一些嵌入聚合物基质中的陶瓷颗粒将从复合结构或孔表面暴露或脱离。这种在变形时的结构转变可有利于细胞增殖和分化并因此有利于组织再生。
本发明的多孔复合物体优选在压缩后约0.5-60分钟内从50％的压缩中完全弹性恢复。当将该物体用于例如骨缺损矫正时，这种性质是有利的。因此，可以将物体挤压并插入缺损中，并且在适当的位置时，物体能够完全地填充缺损并与周围骨组织形成良好的接触。进一步的优点在于，在本发明的多孔复合物体的结构插入骨缺损时，当复合材料从压缩恢复时，物体的突起可伸出周围骨孔。当将多个物体用于骨缺损矫正时，在从压缩恢复弹性期间，一个物体的突起可以伸出到第二物体的孔中。这种有利的性质使得能够形成机械融合为一个多孔体的连续多孔基质。
实施例1
通过在熔融挤出过程中以50重量％的PLCL共聚物：50重量％的β-TCP(具有100-300μm的粒度)的比率熔融混合聚-L-丙交酯-共聚-ε-己内酯(PLCL)(具有70％L-丙交酯和30％ε-己内酯的摩尔比率)和β-磷酸三钙(β-TCP)，来制备聚合物复合物。将组合物挤出成棒状。通过热重分析来确信混合比率。将复合物棒切割，放入棒状模具中并封闭在压力容器中。将容器中充满CO2且将压力增加到74bar至600bar的范围内。将复合物棒用CO2饱和30至90分钟，然后将压力以1.7bar/分钟至10bar/分钟的降压速率降低至大气压，同时保持温度在31℃和聚合物结晶相的熔融温度之间。通过微计算机断层扫描测量孔隙率和孔径分布。在该分析中，孔隙率是总孔体积除以物体的总体积，且开孔孔隙率定义为所有连接到物体外部的孔除以物体的总体积。复合物通常在孔表面上具有特别的聚合物膜，该膜覆盖复合物的陶瓷颗粒。将经发泡的棒切割成盘状，压紧并用γ-辐照以灭菌。在植入之前，将多孔复合物浸没于静脉血液并在室温下动态压缩。在润湿和反复压缩或挤压多孔复合物体期间，模量降低并且刚性结构转变成弹性的、形状完全恢复的复合物(所施加的血液会浸透到其中)。同时，至少一些嵌入聚合物基质中的β-TCP颗粒从孔表面暴露。根据实施例1制备的示例性物体的μ-CT照片显示在图1中，并且压缩期间的结构变化显示在图5中。
实施例2
通过在熔融挤出过程中以50重量％PLCL共聚物：35重量％β-TCP(具有100-300μm的粒度)：15重量％生物活性玻璃(45S5)(具有100-300μm的粒度)的比率熔融混合聚-L-丙交酯-共聚-ε-己内酯(PLCL)(具有70％L-丙交酯和30％ε-己内酯的摩尔比率)和β-磷酸三钙(β-TCP)，来制备聚合物复合物。将组合物挤出成棒状。将复合物棒切割，放入矩形模具中并用超临界二氧化碳发泡。所使用的发泡过程温度在玻璃转化温度和聚合物结晶相的熔融温度之间，且压力在500bar和大气压之间。在复合物棒用CO2饱和后，将压力降低至大气压。将经发泡的棒切割成20mm×20mm×6mm的块状，浸没在乙醇中30分钟，然后从不同面以超过50％的变形率反复压缩，以使得从孔表面暴露至少部分的β-TCP和生物活性玻璃颗粒。在压紧和γ灭菌之前将样品真空干燥。根据实施例2制备的示例性物体的μ-CT照片显示在图5B中。
实施例3
通过在熔融挤出过程中以40重量％PLCL共聚物：60重量％β-TCP(具有100-300μm的粒度)的比率熔融混合聚-L-丙交酯-共聚-ε-己内酯(PLCL)(具有70％L-丙交酯和30％ε-己内酯的摩尔比率)和β-磷酸三钙(β-TCP)，来制备聚合物复合物。将组合物挤出成棒状。通过热重分析来确信混合比率。将复合物棒切割，放入棒状模具中并用超临界二氧化碳发泡。所使用的发泡过程温度在玻璃转化温度和聚合物结晶相的熔融温度之间，压力在500bar和大气压之间。在复合物棒用CO2饱和后，将压力降低至大气压。将经发泡的棒研磨成具有1.4mm-2.8mm的尺寸的多孔粒。
实施例4
通过在熔融挤出过程中以40重量％PLCL共聚物：10重量％聚-L/DL-丙交酯：50重量％生物活性玻璃(45S5)(具有100-300μm的粒度)的比率熔融混合聚-L-丙交酯-共聚-ε-己内酯(PLCL)(具有70％L-丙交酯和30％ε-己内酯的摩尔比率)、聚-L/DL-丙交酯(具有70％L-丙交酯和30％DL-丙交酯的摩尔比率)以及生物活性玻璃，来制备聚合物复合物。将组合物挤出成棒状。将复合物棒切割，放入棒状模具中并用超临界二氧化碳发泡。所使用的发泡过程温度在玻璃转化温度和聚合物结晶相的熔融温度之间，压力在500bar和大气压之间。在复合物棒用CO2饱和后，将压力降低至大气压。将经发泡棒切割成10mm×20mm×3mm的条形。在压紧和γ灭菌之前将样品真空干燥。
根据又一个实施方案，本发明涉及用于将体液转移至本发明的多孔复合材料的方法，该方法包括：
(a)提供本发明的多孔材料，
(b)将该多孔材料浸入可从受试者获得的体液中，
(c)挤压该材料，优选通过使该材料经受外力来挤压至无孔状态，和
(d)释放外力，使得体液被吸收到该材料的孔中。
根据又一个实施方案，本发明涉及用于将体液转移到本发明的多孔复合物体的方法，该方法包括：
(a)提供本发明的多孔物体，
(b)将该多孔物体浸入可从受试者获得的体液中，
(c)挤压该物体，优选通过使该物体经受外力来挤压至无孔状态，和
(d)释放外力，使得体液被吸收到物体的孔中。
另外的实施方案在以下编号的条款中公开。
1. 多孔复合材料，其可通过包含以下步骤的方法获得：
(a)提供包含可生物吸收的有机聚合物和50-80重量％的生物活性颗粒的复合材料，该有机聚合物包含己内酯，该生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒、生物活性玻璃颗粒及其混合物，
(b)在CO2压力至少为74bar且温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间的条件下，用CO2使复合材料饱和，
(c)将CO2压力降低至1bar并保持温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间。
(d)将复合材料浸入流体中和/或在25-40℃下加热，
(e)通过经受外力来挤压复合材料，和
(f)释放外力。
2.根据条款1的多孔复合材料，其中饱和为30-90分钟。
3.根据条款1或2所述的多孔复合材料，其中将CO2压力降低到1bar为1bar/分钟至10bar/分钟。
4.根据条款1-3中任一项所述的多孔复合材料，其中有机均聚物或有机共聚物包含己内酯和以下中的一种或多种：L-乳酸、D-乳酸、D/L乳酸、乙醇酸、L-乳酸和D/L乳酸的嵌段、乳酸和乙醇酸二者、乳酸和对二氧环己酮二者、乳酸和乙二醇二者。
5.根据条款1-4中任一项所述的多孔复合材料，其中生物陶瓷颗粒选自未烧结和未煅烧的羟基磷灰石(hydroxyapatine)、β-TCB、β-TCP、磷酸四钙、脱水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙(dicalcium phosphate anhydride)和磷酸八钙，优选β-TCP。
6.多孔复合物体，其包含根据条款1-5中任一项的多孔复合材料。
7.多孔复合物体，其可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)提供包含可生物吸收的有机聚合物和50-80重量％的生物活性颗粒的复合物体，该有机聚合物包含己内酯，该生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒及其混合物，
(b)例如通过钻孔，对物体形成一个或多个洞，
(c)任选地用选自生物陶瓷颗粒、生物玻璃颗粒及其混合物的生物活性颗粒填充所述一个或多个洞中的一个或多个，
(d)在CO2压力至少为74bar且温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间的条件下，用CO2使复合物体饱和，
(e)将CO2压力降低至1bar并将温度保持在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间，
(f)将多孔复合材料浸入流体中和/或在25-40℃加热，
(g)通过经受外力来挤压多孔复合材料，和
(h)释放外力。
8.根据条款7所述的多孔复合物体，其中饱和为30-90分钟。
9. 根据任何条款8所述的多孔复合物体，其中将CO2压力降低到1bar为1bar/分钟至10bar/分钟。
10. 根据条款7-9中任一项所述的多孔复合物体，其中有机均聚物或有机共聚物包含己内酯和以下中的一个或多个：L-乳酸、D-乳酸、D/L乳酸、乙醇酸、L-乳酸和D/L乳酸的嵌段、乳酸和乙醇酸二者、乳酸和对二氧环己酮二者、乳酸和乙二醇二者。
11. 根据条款7-10中任一项所述的多孔复合物体，其中该生物陶瓷颗粒选自未烧结和未煅烧的羟基磷灰石、β-TCP、β-TCP、磷酸四钙、脱水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和磷酸八钙，优选β-TCP。
在以上给出的描述中提供的具体实例不应被解释为限制所附权利要求的范围和/或适用性。

Claims (24)

1.生产多孔复合材料的方法，该方法包括：
(a) 提供包含可生物降解和可生物吸收的有机聚合物和分散在其中的生物活性颗粒的多孔复合材料，其中复合材料的总孔隙率为60-80%，平均孔径为200-500μm，复合材料中生物活性颗粒的含量为50-80重量％，且其中可生物吸收的有机聚合物包含己内酯，生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒，且其中复合材料的至少50％的孔通过通道相互连接，其中通道的宽度至少为5μm，其特征在于该方法还包括：
(b)将多孔复合材料浸入流体中和/或在25-40℃下加热，
(c)通过经受外力来挤压多孔复合材料，和
(d)释放外力。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述流体选自醇、水、盐水和体液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述体液选自血液和骨髓抽吸物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述体液包含细胞，例如干细胞。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述可生物降解和可生物吸收的有机聚合物包含己内酯和以下中的一种或多种：L-乳酸、D-乳酸、D/L乳酸、乙醇酸、L-乳酸和D/L乳酸的嵌段、乳酸和乙醇酸二者、乳酸和对二氧环己酮二者、乳酸和乙二醇二者。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述生物陶瓷颗粒选自未烧结和未煅烧的羟基磷灰石、α-TCP、β-TCP、磷酸四钙、脱水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和磷酸八钙，优选β-TCP。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述外力为0.5-100N。
8.多孔复合材料，其可通过权利要求1-7中任一项所述的方法获得。
9.根据权利要求8所述的多孔复合材料，其中所述生物活性颗粒是粒状的，并且所述生物活性颗粒均匀地分散于聚合物基质。
10.根据权利要求8所述的多孔复合材料，其中所述多孔复合材料的孔内表面至少部分地被所述可生物降解和可生物吸收的有机聚合物覆盖，且其中所述生物活性颗粒至少部分地暴露在所述孔内表面上。
11.一种生产多孔复合材料的方法，该方法包括：
a)为了生产复合材料，熔融混合可生物降解和可生物吸收的有机聚合物和分散在其中的生物活性颗粒，其中该复合材料中生物活性颗粒的含量为50-80重量％，且其中该可生物吸收的有机聚合物包含己内酯，且该生物活性颗粒选自生物陶瓷颗粒和生物活性玻璃颗粒，
b)对复合材料形成一个或多个洞，
c)任选地用选自生物陶瓷颗粒、生物活性玻璃颗粒及其混合物的生物活性颗粒填充所述一个或多个洞中的一个或多个，
为了生产多孔复合材料，
d)在CO2压力至少为74bar且温度在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间的条件下，用CO2使复合材料饱和，和
e)将CO2压力降低至1bar，并将温度保持在31℃和有机聚合物结晶相的熔融温度之间，
其特征在于，该方法还包括：
(f)将多孔复合材料浸入流体中和/或在25-40℃加热，
(g)通过经受外力来挤压多孔复合材料，和
(h)释放外力。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述饱和为10至120分钟、优选40至90分钟。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述将CO2压力降低至1bar为0.8bar/分钟至10bar/分钟、优选1.2bar/分钟至7bar/分钟。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述流体选自醇、水、盐水和体液。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述体液选自血液和骨髓抽吸物。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述体液包含细胞，例如干细胞。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述可生物降解和可生物吸收的有机聚合物包含己内酯和以下中的一种或多种：L-乳酸、D-乳酸、D/L乳酸、乙醇酸、L-乳酸和D/L乳酸的嵌段、乳酸和乙醇酸二者、乳酸和对二氧环己酮二者、乳酸和乙二醇二者。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述生物陶瓷颗粒选自未烧结和未煅烧的羟基磷灰石、α-TCP、β-TCP、磷酸四钙、脱水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和磷酸八钙，优选β-TCP。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述外力为0.5-100N。
20.多孔复合材料，其可通过权利要求11-19中任一项所述的方法获得。
21.根据权利要求20所述的多孔复合材料，其中所述生物活性颗粒是粒状的，且所述生物活性颗粒均匀地分散于聚合物基质。
22.根据权利要求20所述的多孔复合材料，其中所述多孔复合材料的孔内表面至少部分地被所述可生物降解和可生物吸收的有机聚合物覆盖，且其中所述生物活性颗粒至少部分地暴露在所述孔内表面上。
23.多孔复合物体，其包含根据权利要求8-10或20-22中任一项所述的材料。
24.根据权利要求8-10或20-22中任一项所述的多孔复合材料或根据权利要求23所述的多孔复合物体，其用于组织工程中。
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