CN110184339B - Wolfram综合征I型的新突变位点及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Wolfram综合征I型的新突变位点及其应用。本发明基于临床资源，借助基因捕获芯片及深度测序技术，通过遗传学、结合临床表现及人群验证，成功证实所检测到的WFS1基因的4个突变位点为Wolfram综合征I型新致病位点，为该疾病的诊断提供了新的分子生物学基础，基于所述的4个突变位点可以开发Wolfram综合征I型的诊断试剂盒。

Description

Wolfram综合征I型的新突变位点及其应用
技术领域
本发明属于疾病诊断和基因检测技术领域，具体地说，涉及四种Wolfram综合征I型的新突变位点及其应用。
背景技术
Wolfram综合征1型(Wolfram syndrome type 1；WS1)是一种罕见的遗传缺陷引起的神经退行性疾病。典型表现为糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和感音神经性耳聋，其他表现包括白内障、色素性视网膜病变、肾积水、输尿管积水、神经源性膀胱、共济失调和精神疾病，部分患者可伴有心肌病、甲状腺功能减退和性腺功能减退。死亡年龄从25岁到49岁不等(平均年龄为30岁)，通常死于脑干萎缩导致的呼吸衰竭。WS1可累及多系统，是一种高度致残和致死的综合征，目前尚缺乏有效的治疗措施。早期诊断和临床干预，可延缓病情进展、提高患者生存质量。
WS1为单基因遗传病，是由WFS1基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，具有显著的临床和遗传异质性，即使是同一家系中携带相同致病突变的患者也可出现不同的临床特征。目前WS1的诊断主要基于临床，诊断标准为青少年发病的糖尿病和视神经萎缩。病程早期易被误诊为1型糖尿病或不明原因的视神经萎缩，基因检测使得早期、快速的精准诊断成为可能。
在亚洲人群中，日本WS1的患病率为1/710 000，我国尚无患病率的报道。根据《中国人口和就业统计年鉴—2018》统计，2017年末我国总人口为139008万人，因此估计我国WS1患者约1958名。然而从1987年至今我国仅报道47例，目前有关WS1的报道大多来自西方国家。考虑到种族的差异性，对我国WS1患者进行深入的遗传学研究，探寻潜在的WS1相关的致病突变显得尤为重要。
WFS1基因位于4号染色体短臂4p16.1位置，由8个外显子组成，其中1号外显子不编码，基因组DNA跨度为33.4kb。其编码的wolframin蛋白定位于内质网，在胰腺、脑和心脏中高表达，在维持ER稳态中起重要作用，然而WS1的发病机制尚未阐明。目前HGMD收录了263个WS1相关的WFS1变异，但中国人群中仅报道了9个变异，分别为c.433G>A、c.453_460delCAGAAGAG、c.1250_1252delTCT、c.1300_1302delGTC、c.1600T>G、c.1760G>A、c.1997G>A、c.2196_2218del23bp和c.2411T>C。因此，有必要进一步研究中国人群WS1相关的WFS1变异，从而了解中国人群中的变异分布，为中国WS1患者带来福音。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供涉及WFS1基因的4个Wolfram综合征1型新致病位点。
第一方面，本发明提供了一种特异性检测受试者基因组DNA中是否存在以下任一种、两种或几种突变的试剂：
Figure BDA0002093628080000021
作为一个优选例，所述试剂选自：引物、引物对、探针、抗体和核酸芯片中的一种、两种或几种。
第二方面，本发明提供了一种诊断Wolfram综合征1型的试剂盒，所述试剂盒含有如上所述的试剂。
第三方面，本发明提供了如上所述的试剂或试剂盒的用途，所述用途选自：
1)在制备诊断或辅助诊断Wolfram综合征1型产品中的应用；
2)在制备筛查或辅助筛查Wolfram综合征1型患者产品中的应用；
3)在制备预测Wolfram综合征1型患病风险产品中的应用；
4)在制备检测与Wolfram综合征1型相关的基因是否突变产品中的应用；
5)在制备检测与Wolfram综合征1型相关的蛋白质是否突变产品中的应用。
第四方面，本发明提供了一种用于检测Wolfram综合征1型的突变位点组合，所述突变位点组合至少包含一种如上所述的突变。
第五方面，本发明提供了如上所述的突变位点组合在制备Wolfram综合征1型诊断试剂盒中的应用。
第六方面，本发明提供了一种探针组合物，其包含特异性结合至目标基因的探针，所述探针至少能检测一种如上所述的突变。
作为一个优选例，所述探针组合物以混合物形式提供，或者以独立存在的形式提供。
第七方面，本发明提供了一种基因捕获芯片，所述探针至少能检测一种如上所述的突变。
第八方面，本发明提供了一种基因捕获试剂盒，包括如上任一所述的探针组合物。
第九方面，本发明提供了一种基因捕获方法，包括：
构建样本全基因组DNA文库；
与如上任一所述的探针组合物杂交；
洗脱非目标基因的DNA片段，获得目标基因的DNA片段。
第十方面，本发明提供了一种非诊断性检测方法，包括使用如上任一所述的探针组合物或如上所述的基因捕获芯片或如上所述的基因捕获试剂盒的步骤。
需要说明的是，以上四种致Wolfram综合征1型的突变的WFS1基因，突变的WFS1基因均为双等位基因杂合突变。野生型WFS1基因在Ensembl数据库中的基因编号为：ENSG00000109501。除在以上物理位置发生突变外，其他部分与野生型相同。
以上四种突变的WFS1蛋白，野生型WFS1蛋白在Ensembl数据库中的基因转录本编号为：ENST00000226760.5。除在以上氨基酸残基发生突变外，其他部分与野生型相同。
本发明优点在于：
本发明提供了WFS1基因的4个新致病位点，为Wolfram综合征1型的诊断提供了新的分子生物学基础，尤其为中国人群该疾病的诊断提供了依据。基于所述的4个突变位点可以开发Wolfram综合征1型的诊断试剂盒。
附图说明
图1：先证者家系图。
图2：先证者眼底照。
图3：c.[c.2020G>A]和[c.1618T>G]测序图。
图4：WFS1p.Trp540Gly位点在鼠、猪、牛、马、猩猩及人类等多个物种中的序列比对。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
对一个存在两名Wolfram综合征1型患者的家系的WFS1基因突变进行检测。
一、实验方法
1该家系临床资源的采集及遗传资源库的建立
收集该家系中各成员的临床资料及血液样本，家系图见图1。临床资料主要包括个人病史、家族史、最佳矫正视力(best corrected visual acuity；BCVA)、眼压、色觉、裂隙灯检查、眼底照、视野、光学相干断层成像检查(optical coherence tomography；OCT)、全视野电生理检查(full field electroretinography；ERG)、视觉诱发电位(visual evokedpotential；VEP)、空腹血糖、纯音测听、尿比重、头颅/眼眶核磁共振等。并用血液基因组DNA提取试剂盒(Qiagen，Hilden，Germany)对家系各成员的血液基因组DNA进行提取。
2借助于高通量二代测序挖掘该家系的致病突变
2.1设计并订制捕获芯片
2.1.1 WFS1基因及转录本序列信息
该基因捕获芯片涵盖了792个遗传性眼病相关基因，由华大基因公司设计，该基因捕获芯片可对WS1相关的致病基因进行检测。
2.1.2转录本的选择
选择转录本的原则：首先考虑拥有CCDS编码蛋白的转录本，若该基因有多个转录本均编码蛋白，则首选含氨基酸数最多的蛋白相对应的转录本，若多个转录本氨基酸含量相同，则进一步选择含碱基数最多的转录本。根据以上原则，筛选出的WFS1基因转录本编号为NM_006005.3(注：该编号来自NCBI数据库，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/，可输入转录本编码检索转录本详细信息及转录本序列)。
2.1.3杂交探针的设计
杂交探针的设计标准为：(1)探针覆盖792个基因的目标区域，即外显子区域以及外显子和内含子拼接处(外显子上下游各30个bp)；(2)去除重复序列：对于基因组中出现的高度重复序列以及人类基因组中出现2～5倍的较低频率的重复片段予以去除，避免捕获其他同源基因导致假阳性增加，从而降低检测效率；(3)从参考序列的一端开始，并选择预定长度的参考序列来获得探针序列，以便最后探针覆盖参考序列至少一次；(4)在探针的设计过程中增加样品的质控，采用凝胶电泳法检测样品的完整性。根据以上设计原则，我们针对WFS1基因设计了探针序列。
2.2目标区域捕获及深度测序
首先将基因组DNA随机片段化为150-250bp，并在DNA3’末端加“A”，与Illumina PE接头-寡核苷酸混合物相连接，连接产物经PCR富集，获得DNA文库(文库的准备参照BGISEQ-500《BGI基因库建设指导手册》)。片段扩增后，与已知致病基因捕获芯片杂交、洗脱、纯化，获得编码序列。采用Qbit进行质控，质控合格后采用BGISEQ-500PE100+10进行测序。
2.3对测序数据进行生物信息学分析，筛选出致病变异
从测序仪获取原始数据(FASTQ数据)，并过滤低质量数据。以人类基因组Hg38作为参考序列，使用Soap和BWA软件进行定位。基于GATK对变异进行检测，采用千人基因组数据库，千人东亚人群基因组数据库，dbSNP，外显子组整合数据库(EXAC数据库)，基因组突变频率数据库(gnom AD)及华大基因内部频率注释数据库，对数据的变异进行注释。变异的命名均采用HGVS的标准命名。根据HGMD、OMIM和ClinVar，并结合变异潜在的有害影响、突变报告和基因型-表型关系对变异进行排序，优先分析插入/缺失突变、无义突变和错义突变，结果可分为三类，包括已知突变、已知基因的新突变和新基因的突变。
2.4经Sanger测序验证，鉴定致病基因
PCR法分别针对筛选出的突变位点及邻近DNA序列在相应家系中进行扩增，所用引物序列采用Primer 3(http://frodo.wi.mit.edu/)引物设计软件设计。所用PCR的反应体系(20μL体系)为：5*buffer 4μL，25mM MgCl2 2μL，DNA 1μL，正向引物F 1μL，反向引物R 1μL，10mM dNTP 0.4μL，Taq酶0.1μL，ddH2O 10.5μL。PCR反应程序：98℃5min，35个循环(98℃10s，60℃15s，72℃1min)，72℃7min，4℃5min。3％琼脂糖凝胶电泳检测，于紫外线切胶仪下切取PCR产物凝胶并纯化。对所有的PCR产物分别以正、反向引物测序，并对测序结果进行进一步分析，使用NCBI在线对比工具BLAST(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/)，排除假阳性结果，并筛选出在家族中共分离的突变位点。
二、实验结果
1家系临床资料
眼科临床专家对该家系中的两名患者II：1和II：2进行了详细全面的临床检查后，对该两名患者作出“Wolfram综合征”的临床诊断，下面以先证者为例，对其详细临床资料进行说明：
1)BCVA：右眼指数20/400，左眼20/400；
2)裂隙灯检查及眼底照：双眼豹纹状眼底，视盘苍白，C/D＝0.8，余未见明显异常(图2)；
3)眼压：正常；
4)视野检查：双眼周边视野缺损；
5)VEP：双眼P100波峰下降，潜伏期延长；
6)青光眼OCT：双眼GCC弥漫变薄，除鼻侧外RNFL均变薄；
7)纯音测听提示双耳感音神经性耳聋；
8)空腹血糖升高，尿比重正常；
9)眼眶MRI：双眼视神经萎缩。
2该家系遗传检测结果
通过对家族中的两名患者II：1和II：2进行目标区域捕获测序及生物信息学分析后，我们发现两位患者均携带WFS1基因的双等位基因杂合突变p.[Gly674Arg]和[Trp540Gly]，其对应核苷酸改变为c.[c.2020G>A]和[c.1618T>G]，未发现其他可疑的致病基因突变位点。经Sanger测序验证证实该突变位点在该家族中表现为共分离，测序结果见图3。突变WFS1Trp540Gly位于4号染色体，物理位置为chr4:6301413的碱基由T突变为G；RNA水平：WFS1基因编码RNA第1618位碱基由T突变为G；蛋白水平：WFS1基因编码蛋白质第540位氨基酸由色氨酸突变为甘氨酸；突变WFS1Gly674Arg位于4号染色体，物理位置为chr4:6301815的碱基由G突变为A；RNA水平：WFS1基因编码RNA第2020位碱基由G突变为A；蛋白水平：WFS1基因编码蛋白质第674位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸。WFS1c.1618T>G，p.Trp540Gly未在WS1患者中发现。
根据我们所设计的筛选流程，借助我们所设计的基因芯片及深度测序技术，我们在该家系的两名WS1患者中检测到WFS1基因双等位基因杂合突变，其中p.[Trp540Gly]为新的致病位点。
实施例2
针对实施例1中所检测出的新变异进行功能学研究，此处以上述检测到的WFS1基因新变异p.[Trp540Gly]为例。
一、实验方法
1保守性分析
采用NCBI HomoloGene数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene)对所筛选得到突变在多个物种中进行保守性评估及预测。
2用SIFT、LRT、MutationTaster和FATHMM软件预测突变的致病能力：预测错义突变及无义突变对蛋白水平的影响，从而预测突变的致病能力。
二、实验结果
1保守性分析
WFS1p.Trp540Gly这个位点在鼠、猪、牛、马、猩猩及人类等多个物种中均高度保守，即该位点在进化过程中高度保守，从而进一步证明该位点的突变可能会引起较为严重的病理现象(图4)。
2 SIFT、LRT、MutationTaster和FATHMM预测
用SIFT、LRT、MutationTaster和FATHMM软件对WFS1p.Trp540Gly进行蛋白功能预测，结果均为有害。高度提示这个突变位点拥有较大的致病可能性。
本发明的其余WS1新突变位点也已通过遗传学、结合临床表现及人群验证，成功证实确为WS1新致病位点。因本发明相关内容的论文随时可能公开，为最大限度地保护本发明创造，特及时申请专利，计划于本专利申请日起十二个月内，就相同主题的发明创造再次提出专利申请并要求优先权。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种特异性检测受试者中是否存在WFS1 p.Trp540Gly、p.Gly674Arg突变的试剂在制备诊断或辅助诊断Wolfram综合征1型产品中的应用，其特征在于，所述突变的位置参考WFS1的氨基酸序列ENST00000226760.5。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂选自：引物对、探针、抗体和核酸芯片中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用选自：
1)在制备筛查或辅助筛查Wolfram综合征1型患者产品中的应用；
2)在制备预测Wolfram综合征1型患病风险产品中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂选自探针组合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述探针组合物以混合物形式提供，或者以独立存在的形式提供。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂选自基因捕获芯片。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述基因捕获芯片包括固相载体和固定在固相载体上的探针的点阵。
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