CN110167545A - 吉非罗齐对晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症患者寿命的增加和自发活动的改善 - Google Patents
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Abstract
本文提供了治疗神经退行性疾病，例如晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用包含治疗有效量的、包含贝特类药物的药剂的组合物。
Description
相关申请
本申请要求于2016年12月29日提交的美国临时申请62/440,305的权益，其通过引用整体并入。
技术领域
本发明涉及一种用于治疗神经退行性疾病的方法，所述的神经退行性疾病为例如晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症。
背景技术
溶酶体是膜包裹的细胞器，其含有几种负责降解脂质、蛋白质、碳水化合物和核酸的酸性水解酶(De Duve&Wattiaux，1966)。几乎任何这些酸性水解酶中的缺陷/不足都会导致溶酶体中积累未消化/部分消化的物质，并形成众多溶酶体贮积症(LSD)的基础(DeDuve&Wattiaux，1966；Perez-Sala等，2009)。晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症(Jansky-Bielschowsky病，LINCL，2型)是NCL的一种形式，其由Cln2基因的过度突变引起。这些突变导致三肽基肽酶I(TPP-1，一种46kDa的、对胃蛋白酶不敏感的溶酶体蛋白酶)的功能缺乏和/或丧失，导致自发荧光物质在脑中积累(Sleat等，1997；Lane等，1996)。LINCL通常在2至4岁时出现症状，并由于神经元和其它细胞数量的显著减少，病情进展迅速并导致在8至10岁之间的死亡(Lane等，1996；Sleat等，1997)。因此，延长LINCL或其他NCL患者的寿命和/或改善其生活质量是重要的研究领域。然而，尽管进行了多年的调查，这种疾病(尤其是LINCL)只有一种治疗方法；所有方法仅仅是支持性或症状性的，这表明迫切需要新的治疗方法(Chang等，2008)。
一些研究得出结论称，神经炎症和凋亡途径的诱导可归因于在大多数形式的NCL(包括LINCL)中的神经元损伤(Geraets等，2016；Dhar等，2002；Puranam等，1997；Kohan等，2011)。尽管炎症并非LINCL的起始因子，但神经胶质介导的持续炎症反应被认为有助于疾病进展(Cooper等，2015；Macauley等，2014)。吉非罗齐(gem)是一种FDA认可的降脂药，已知其可降低血液循环中的甘油三酯水平，并降低高脂血症的风险(Robins等，2001；Rubins和Robins，1992；Rubins等，1999)。然而，我门及其他人最近的一些研究表明，除了降脂作用外，gem还可以调节许多其它的信号通路，这些信号通路负责炎症、T辅助细胞转换、细胞与细胞接触、迁移、氧化应激和溶酶体生物合成(Ghosh和Pahan，2012a；Corbett等，2012；Ghosh等，2012；Jana等，2007；Jana和Pahan，2012；Dasgupta等，2007；Pahan等，2002；Roy和Pahan，2009；Ghosh等，2015)。
此处，我们研究了gem在LINCL小鼠模型中的治疗功效。对Cln2(-/-)小鼠的行为分析和生存研究表明：与载体(0.1％甲基纤维素)治疗的对照相比，gem治疗的动物显示出寿命延长和运动行为的改善。随着磷酸化-BCL2相关的细胞死亡的激动剂(phospho-BCL2Associated Agonist Of Cell Death，P-BAD)，一种抗凋亡分子，的水平的增加，gem治疗的动物的储存材料的负荷和神经细胞凋亡也被部分减少。此外，还发现在gem治疗的动物中，抗炎因子如信号传导抑制因子3(SOCS3)和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的水平升高。总之，本研究表明gem在Cln2(-/-)动物中的神经保护作用。
发明内容
本文提供一种用于治疗神经退行性疾病的方法。所述的神经退行性疾病可为神经元蜡样质脂褐质沉积症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病，包括帕金森叠加病(Parkinson’s plus diseases)，例如多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)或路易体痴呆(DLB)等疾病。巴登氏病(Batterndisease)是一组称为神经元蜡样质脂褐质沉积症(NCL)的疾病中最常见的一种。该(NCL)可能是婴儿型NCL(INCL，Santavuori-Haltia病)、晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症(LINCL)、少年型NCL(JNCL)，或成人型NCL(ANCL)。神经退行性疾病可能由溶酶体贮积症引起。溶酶体贮积症可以是，例如，Tay-Sach病、法布里病、尼曼-皮克病、戈谢病、亨特综合征、α-甘露糖苷病、天冬氨酰氨基葡萄糖尿症、胆固醇酯贮积病、慢性氨基葡萄糖苷酶A缺乏症、胱氨酸病、达隆病、法伯病、岩藻管病或半乳糖窦病。
该方法可以包括向需要这种治疗的受试者施用组合物(composition)，该组合物包含治疗有效量的、包含贝特类药物的药剂。所述贝特类药物可以是吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特或克利贝特。
本文还提供了在患有神经退行性疾病的受试者中减少神经元凋亡细胞死亡(neuronal apoptotic cell death)的方法。该方法包括向受试者施用包含治疗有效量的药剂的组合物，该药剂减少神经元凋亡细胞死亡，其中所述药剂包含贝特类药物。
本文进一步提供了延长患有神经退行性疾病的受试者的寿命的方法。该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含治疗有效量的药剂，该药剂延长具有神经退行性疾病的受试者寿命，其中所述药剂包含贝特类药物。
本文还提供了改善患有神经退行性疾病的受试者的运动行为的方法。该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含治疗有效量的药剂，该药剂改善运动行为，其中所述药剂包含贝特类药物。
本文还提供了增加患有晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症的受试者大脑中的抗炎因子水平的方法。该方法包括向受试者施用包含治疗有效量的药剂的组合物，相对于未接受该药剂的对照而言，该药剂增加患有晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症的受试者大脑中的抗炎因子水平，其中所述药剂包含贝特类药物。
附图说明
图1A-1B：吉非罗齐(gem)延长Cln2(-/-)小鼠的寿命。通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物进行治疗。所有组均从年龄为4周时开始治疗。一组动物仅获得作为载体(vehicle)的MeC。1A)Kaplan-Meier图示出的存活率。1B)示出全部三组的平均存活天数。每组使用40只小鼠(n＝40)，包括20只雄性和20只雌性。
图2A-2F：gem治疗延迟了Cln2(-/-)小鼠运动活动的丧失：通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物(4周龄)进行治疗。治疗8周后，监测小鼠的水平活动(2A)、运动时间(2B)、运动次数(2C)、总活动距离(2D)、刻板行为计数(2E)和休息时间(2F)。仅接受载体的Cln2(-/-)小鼠和背景匹配的野生型(WT)小鼠作为对照。结果代表每组12只小鼠(n＝12)的平均值±SEM。每组的雄性和雌性小鼠的比例相等。
图3A-3B：gem治疗减少了Cln2(-/-)小鼠体内运动皮质中的储存材料：通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物(4周龄)进行治疗。治疗8周后，通过对亚单元C的免疫荧光分析，在皮质切片中观察到储存色素(storagepigments)(3A)。DAPI用于可视化细胞核。3B)如方法部分所述，使用NIH Image J软件，在每组六只不同小鼠(n＝6)的每一只的两个不同切片(每个切片两个图像)中定量亚单位C阳性免疫荧光。ap<0.001对WT对照；bp<0.05对Cln2(-/-)。
图4A-4D：gem治疗减少了Cln2(-/-)小鼠体内运动皮质的细胞凋亡：通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物(4周龄)进行治疗。治疗8周后，对皮质切片(直接背向CA1海马区域)的NeuN和TUNEL进行双重标记(4A)。在每组六个不同的小鼠(n＝6)的每一只的两个不同的皮质切片中对NeuN+TUNEL+细胞进行计数(4-B)。4C)对运动皮质匀浆进行磷酸化-BAD的免疫印迹。肌动蛋白作为上样内参(loading control)。4D)扫描条带，值(P-BAD/肌动蛋白)表示为相对于WT对照。结果代表每组四只小鼠的平均±SEM。
图5A-5D：gem治疗抑制了Cln2(-/-)小鼠体内的纹状体的凋亡：通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物(4周龄)进行治疗。治疗8周后，对纹状体切片的NeuN和TUNEL进行双重标记(5A)。在Olympus IX81荧光显微镜中，使用MicroSuite成像软件，对每组六个不同的小鼠(n＝6)的每一个的两个不同的皮质切片中对NeuN+TUNEL+细胞进行计数(5B)。5C)对纹状体皮质匀浆进行磷酸化-BAD的免疫印迹。肌动蛋白作为上样内参。5D)扫描条带，值(P-BAD/肌动蛋白)表示为相对于WT对照。结果代表每组四只小鼠的平均±SEM。
图6A-6F：gem治疗上调了Cln2(-/-)小鼠体内的CNS的抗炎分子的表达：通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物(4周龄)进行治疗。治疗8周后，通过蛋白质印迹在运动皮层提取物(6A-6C)和纹状体提取物(6D-6F)中监测SOCS3和IL-1Ra的表达。肌动蛋白作为上样内参。扫描条带并呈现相对于WT对照的皮层(6B和6C)和纹状体(6E和6F)的值(SOCS3/肌动蛋白，6B和6E；IL-1Ra/肌动蛋白，6C和6F)。结果代表每组四只小鼠的平均±SEM。
图7A-7E：gem治疗上调了Cln2(-/-)小鼠体内的CNS的抗炎分子的表达：通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物(4周龄)进行治疗。治疗8周后，对纹状体切片进行GFAP和SOCS3(7A)及Iba1和SOCS3(7B)的双重标记。在Olympus IX81荧光显微镜中，使用MicroSuite成像软件，在每组六只不同的小鼠(n＝6)的两个不同切片中，对总SOCS3+(7C)、GFAP+SOCS3+(7D)和Iba1+SOCS3+(7E)细胞进行计数。结果代表每组四只小鼠的平均±SEM。
图8A-8E：gem治疗上调了Cln2(-/-)小鼠体内的纹状体中的IL-1Ra的表达：通过口服剂量为7.5mg/kg体重/天的gem(溶于0.1％MeC)对Cln2(-/-)动物(4周龄)进行治疗。治疗8周后，对纹状体切片进行GFAP和IL-1Ra(8A)及Iba1和IL-1Ra(8B)的双重标记。在OlympusIX81荧光显微镜中，使用MicroSuite成像软件，在每组六只不同的小鼠(n＝6)的两个不同切片中，对总IL-1Ra+(8C)、GFAP+IL-1Ra+(8D)和Iba1+IL-1Ra+(8E)细胞进行计数。结果代表每组四只小鼠的平均±SEM。
具体实施方式
以下公开的实施例并非旨在穷举或将本公开的范围限制为以下描述中的精确形式，而是选择和描述实施例作为示例，使得本领域其他技术人员可以利用其教导。
本公开涉及治疗神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病包括神经元蜡样质脂褐质沉积症(NCL)，特别是晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症(LINCL)。
该药剂可以是降脂药物，例如贝特类药物。贝特类药物的非限制性实例包括吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特，苯扎贝特，环丙贝特和克利贝特。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如有冲突，本文件(包括定义)将予以控制。下文描述了优选的方法和材料，尽管与本文所描述方法和材料相类似或等同的方法和材料可以用于实践或测试本发明。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用整体并入。本文公开的材料、方法和实施例仅是说明性的而非限制性的。
本文所使用的术语“包括(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having)”、“具有(has)”、“可以”、“含有”及其变体旨在作为开放式过渡短语、术语或单词，其不排除其它行为或结构的可能性。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指代。无论是否明确阐述，本公开还涵盖“包含本文提供的实施方案或要素”、“由本文提供的实施方案或要素组成”和“基本上由本文提供的实施方案或要素组成”的其它实施方案。
本文所用的“治疗(treating)”，“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指减轻与病症或疾病相关的症状，或停止这些症状的进一步发展或恶化，或避免或预防疾病或紊乱。例如，在本公开的上下文中，成功的治疗可以包括预防神经退行性疾病，减轻与神经退行性疾病相关的症状或停止疾病(例如神经退行性疾病)的进展。本文所用的、用于测量相对于对照的治疗的对照是未接受治疗剂的受试者。
对于本文中数字范围的叙述，明确考虑了其间具有相同精度的每个在中间的数字。例如，对于6-9的范围，除了6和9之外还考虑数字7和8；对于范围6.0-7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
治疗神经退行性疾病的方法
本文提供了治疗神经退行性疾病的方法。神经退行性疾病可为神经元蜡样质脂褐质沉积症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病，包括帕金森叠加病，例如多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)或路易体痴呆(DLB)等疾病。巴登氏病是一组称为神经元蜡样质脂褐质沉积症(NCL)的疾病中最常见的一种。神经元蜡样质脂褐质沉积症(NCL)可以是婴儿型NCL(INCL)、晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症(LINCL)、少年型NCL(JNCL)或成人型NCL(ANCL)。神经退行性疾病可能由溶酶体贮积症引起。溶酶体贮积症可以是，例如，Tay-Sach病、法布里病、尼曼-皮克病、戈谢病、亨特综合征、α-甘露糖苷病、天冬氨酰氨基葡萄糖尿症、胆固醇酯贮积病、慢性氨基葡萄糖苷酶A缺乏症、胱氨酸病、达隆病、法伯病、岩藻管病或半乳糖窦病。
NCL是一组神经退行性疾病，包括典型的常染色体隐性溶酶体贮积症。NCL可能包括临床表现，例如进行性精神衰退、认知障碍、视力衰竭、癫痫发作和运动功能恶化。NCL可能与神经元和/或其他类型细胞中自发荧光存储材料的累积有关。NCL可以分为几种类型，包括类型1至10，并且类型可以基于发病年龄、累积储存材料的超结构变化(ultrastructural variations)和遗传改变。目前，只有一种治疗方法可用于治疗NCL，特别是LINCL。相反，目前的治疗仅仅支持疾病症状。
许多类型的NCL可能与Cln基因中的突变相关。这些突变可能与功能缺陷或丧失有关。例如，晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症(LINCL)可能与基因Cln2中的突变相关，而婴儿型NCL(INCL)和少年型(JNCL)可能分别与基因Cln1和Cln3中的突变相关。
药剂
药剂可以是降脂药，例如贝特类药物。贝特类药物的非限制性实例包括吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特和克利贝特。吉非罗齐(5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸)可商购自辉瑞公司的商标为的产品。非诺贝特(2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯)可作为艾伯维公司(Abbvie)的商标为的产品商购获得。另外的贝特类药物包括氯贝特(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯)、苯扎贝特(2-(4-(2-(4-氯苯甲酰基氨基)-乙基)苯氧基)-2-甲基-丙酸)、环丙贝特(2-(4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸)和克利贝特(2-[4-[1-[4-(2-羧基丁-2-氧基)苯基]环己基]苯氧基]-2-甲基丁酸)。
药物组合物
可以将药剂掺入适合给药至受试者(例如患者，可以是人或非人)的药物组合物中。
药物组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的药剂。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需治疗结果的量。组合物的治疗有效量可以由本领域技术人员确定，并且可以根据诸如疾病状态、年龄、性别和个体体重等因素以及组合物在个体中引发所需反应的能力而变化。治疗有效量也是治疗有益效果超过药剂的任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需预防结果的量。通常地，由于是在疾病前或疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，预防有效量将小于治疗有效量。
例如，治疗有效量的吉非罗齐可以是约5mg至约2000mg，约10mg至约1900mg，约15mg至约1800mg，约20mg至约1700mg，约25mg至约1600mg，约30mg至约1500mg，约35mg至约1400mg，约40mg至约1300mg，约45mg至约1200mg，约50mg至约1100mg，约55mg至约1000mg，约60mg至约900mg，约65mg至约800mg，约70mg至约700mg，约75mg至约600mg，约80mg至约500mg，约85mg至约400mg，约90mg至约300mg，约95mg至约200mg，或约100mg至约175mg。在另一个实例中，治疗有效量的吉非罗齐可以是约600mg或约1200mg。
例如，治疗有效量的非诺贝特可以是约5mg至约2000mg，约10mg至约1900mg，约15mg至约1800mg，约20mg至约1700mg，约25mg至约1600mg，约30mg至约1500mg，约35mg至约1400mg，约40mg至约1300mg，约45mg至约1200mg，约50mg至约1100mg，约55mg至约1000mg，约60mg至约900mg，约65mg至约800mg，约70mg至约700mg，约75mg至约600mg，约80mg至约500mg，约85mg至约400mg，约90mg至约300mg，约95mg至约200mg，或约100mg至约175mg。在另一个实例中，治疗有效量的非诺贝特可以是约40mg，约48mg，约54mg，约67mg，约100mg，约120mg，约134mg，约145mg，约160mg，或约200mg。
例如，治疗有效量的氯贝特可以是约5mg至约2000mg，约10mg至约1900mg，约15mg至约1800mg，约20mg至约1700mg，约25mg至约1600mg，约30mg至约1500mg，约35mg至约1400mg，约40mg至约1300mg，约45mg至约1200mg，约50mg至约1100mg，约55mg至约1000mg，约60mg至约900mg，约65mg至约800mg，约70mg至约700mg，约75mg至约600mg，约80mg至约500mg，约85mg至约400mg，约90mg至约300mg，约95mg至约200mg，或约100mg至约175mg。在另一个实例中，治疗有效量的氯贝特可以是约500mg。
药物组合物可包括药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍草；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液(Ringer’s solution)；乙醇，磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容润滑剂，例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂，调味剂和芳香剂；根据配方设计师的判断，组合物中也可存在防腐剂和抗氧化剂。
给药方式
治疗神经疾病(例如晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症)的方法可包括任何数量的给予药剂或药剂组合物的方式。给药方式可包括片剂、丸剂、糖衣丸、硬凝胶胶囊和软凝胶胶囊、颗粒、丸剂、水溶液、脂质、油性或其它溶液，乳液如水包油乳液、脂质体、水性或油性悬浮液、糖浆、酏剂、固体乳液、固体分散剂或可分散的粉末。为了制备用于口服给药的药物组合物，可以将药剂与通常已知和使用的佐剂和赋形剂混合，例如阿拉伯树胶、滑石粉、淀粉、糖(例如甘露糖、甲基纤维素、乳糖)、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、水性或非水性溶剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、保存剂、调味剂(如醚油)、溶解度增强剂(如苯甲酸苄酯或苯甲醇)或生物利用度增强剂(例如GelucireTM)。在药物组合物中，药剂也可以分散在微粒组合物中，例如纳米微粒组合物。
对于肠胃外给药，药剂或药剂的药物组合物可以溶解或悬浮在生理学上可接受的稀释剂中，例如水、缓冲剂、含或不含增溶剂的油、表面活性剂、分散剂或乳化剂。作为油，可以使用例如但不限于橄榄油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。更通常而言，对于肠胃外给药，药剂或药剂的药物组合物可为水性、脂质、油性或其他种类的溶液或悬浮液的形式，或者甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式给药。
本文所使用的术语“口服”是指包括口服、肠内、口腔、唇下、舌下、胃和直肠给药在内的的给药方式。
本文所使用的术语“肠胃外”是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内的注射和输液的给药方式。
本公开具有多个方面，由以下非限制性实施例说明。
实施例
实施例1：材料和方法：
试剂和抗体：用于冷冻大脑切片上的TUNEL测定的试剂购自EMDMillipore(Billerica，马萨诸塞州)，并且根据制造商的说明书进行实验。用于免疫印迹(IB)的封闭缓冲液和二抗(IRDye 700或IRDye 800标记的)购自Licor(Lincoln，内布拉斯加州)。用于免疫组织化学(IHC)的二抗(FITC或Cy5-标记的)购自JacksonImmunoResearch(WestGrove，宾夕法尼亚州)。本研究中使用的一抗的来源及其应用和稀释度列于表1中。
动物：动物的维持和实验符合美国国立卫生研究院的要求，并得到伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的批准。通过动物喂食，针对表现出轻微癫痫和震颤的动物进行饲喂和给水。然而，如果任何小鼠进入濒死阶段，则在用氯胺酮/甲苯噻嗪注射剂麻醉后将其断头。濒死的条件如下：中枢神经系统紊乱(头部倾斜、癫痫发作、震颤、转圈(circling)，痉挛和麻痹)；无法保持直立；肌肉萎缩的迹象；慢性腹泻或便秘；皮毛粗糙(rough coat)和腹部膨胀；由疾病引起的脱发区域的扩散；咳嗽、罗音、喘息和鼻涕；明显的黄疸和/或苍白(贫血)；尿液明显脱色，多尿或无尿；来自任何孔/口的大量流血(frank bleeding)；持续的自我创伤(self-induced trauma)。Cln2(+/-)动物由PeterLobel博士(Center for Advanced Biotechnology and Medicine,Robert Wood JohnsonMedical School,Piscataway，新泽西州，美国)提供。将这些动物近亲配种，并通过RTPCR筛选后续世代以进一步获得Cln2(+/+)、Cln2(+/-)和Cln2(-/-)品系。这些Cln2(-/-)动物具有不可检测的TPP1活性并且模拟人类疾病的类似特征，包括运动行为减少、寿命减少、CNS中增加的神经病理学(neuropathology)和神经胶质活化增强(Sleat等人2004)。
用吉非罗齐(gem)治疗Cln2(-/-)小鼠：来自相同背景的、年龄和性别匹配的Cln2(+/+)小鼠用作野生型(WT)对照，并将Cln2(-/-)动物用于不同的治疗组。将Gem(7.5mg/kg体重/天)溶解在DMSO中，然后在0.1％甲基纤维素(MeC)中稀释。Cln2(-/-)小鼠不进行喂食(未治疗组)、用0.1％MeC(载体治疗组)管饲，或用gem(gem治疗组)管饲8周进行生化研究。只要动物不被认为呈如上所述的、对于生存研究而言的病态，则遵循类似的治疗方案。此处，每组使用40只小鼠(20只雄性和20只雌性)，且任何组中的动物(4周龄)均为随机选择的。
自发活动(locomotor activity)：如我们(Khasnavis&Pahan 2014；Ghosh等，2007；Ghosh等，2009)所述，使用Digiscan监测器(Omnitech Electronics股份有限公司，哥伦布，俄亥俄州)，在gem治疗8周后在Cln2(-/-)小鼠中测量自发活动。该Digiscan检测器记录基本的自发活动参数，例如水平活动、行进的总距离、运动时间、休息时间等，以及由纹状体直接控制的刻板行为(stereotypy)。简言之，将小鼠直接从它们的笼子中取出，并首先将鼻子轻轻地放入开场装置(open-field apparatus)的指定角落中；在释放后，每隔5分钟开始数据采集。使用DIGISCAN软件分析和存储水平和垂直活动数据，这些数据由红外光束自动监测。此处，每组使用12只动物。在开场试验后，对这些小鼠中的六只(n＝6)进行灌注以用于免疫组织化学分析，并将4只小鼠(n＝4)用于蛋白质印迹分析。
免疫组织化学和细胞计数：治疗8周后，处死小鼠并固定、包埋(embed)和处理它们的大脑。使用徕卡低温恒温器(Leica Cryostat)从不同的大脑区域(运动皮层和纹状体)制备切片(30μm)，并如所描述的(Corbett等，2015；Roy等，2015；Roy等，2016)进行新鲜冷冻切片的免疫荧光染色。简言之，在加入封闭缓冲液(PBS中2％的BSA)之前，将切片在100mM甘氨酸中培养20分钟以减少自发荧光。关于抗体浓度的详细信息请参见表1。在奥林巴斯IX41荧光显微镜下安装并观察样品。使用奥林巴斯Microsuite V软件在触摸计数模块的帮助下进行计数分析(Corbett等，2015；Roy等，2015)。在20X物镜下获取图像后，如下所述进一步分析图像。在对细胞进行计数之前，借助于触摸计数面板中的矩形盒校准整个图像区域。一旦测量了图像的区域，就应用触摸计数程序以使用简单的鼠标点击方法对荧光信号的数量进行计数。接下来，将给定区域中的信号总数除以图像的总面积，并表示为每平方毫米单位的细胞数量。
储存材料的检测：通过免疫荧光监测线粒体ATP合成酶的次单元c(SCMAS)来进行。有关抗体稀释的详细信息，请参阅表1。DAPI用于监测细胞核。通过使用奥林巴斯Microsuite V软件定量SCMAS相关的荧光强度。简而言之，在无限图像查看器(infinityimage viewer)中打开捕获的图像，并在颗粒周围绘制轮廓以获得荧光强度。
免疫印迹分析：治疗8周后，处死小鼠并分离皮质和纹状体区域，在RIPA缓冲液(150mM氯化钠，1.0％NP-40或Triton X-100，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)，50mM Tris，pH8.0)中均质化。取上清液，通过BioRad蛋白质测定估计蛋白质。将来自组织提取物的等量的蛋白质在12％或15％Bis-Tris凝胶中分离，并使用Thermo-Pierce FastSemi-Dry Blotter将蛋白质转移到硝酸纤维素膜(Bio-Rad)上(Corbett等，2015；Roy等，2015；Roy等，2016)。然后将膜在TBS加Tween 20(TBST)中洗涤15分钟，并在含有BSA的TBST中封闭1小时。接下来，将膜在4℃和振荡条件下与下列蛋白质的抗体一起培养过夜：β-肌动蛋白、IL-1Ra、磷酸化-BAD和SOCS3。有关抗体稀释的详细信息请参阅表1。第二天，将膜在TBST中洗涤1小时，在针对一抗宿主(全部1：10,000；Jackson ImmunoResearch)的二抗中培养1小时，再洗涤一小时，并在红外成像系统(Li-COR，林肯市，内布拉斯加州)下成像。
统计分析：所有值均表示为平均值±SEM。单因素方差分析(one-way ANOVA)后采用Tukey或Scheffé事后检验，使用SPSS 19，用学生t检验和Kaplan-Meier生存估计量(χ2)进行数据分析。
实施例2：Gem治疗延长Cln2(-/-)小鼠的寿命：Cln2(-/-)小鼠为测试针对LINCL的新治疗方法的重要动物模型(Cabrera-Salazar等，2007；Sleat等，2008；Chang等，2008；Sleat等，2004)。通常，LINCL进展迅速，以在8到10岁之间的死亡结束(Sohar等，1999；Sleat等，1997)。类似地，Cln2(-/-)小鼠也在140天内死亡(Sleat等，2004)。因此，我们首先检查口腔gem治疗是否能够增加Cln2(-/-)小鼠的寿命。早些时候我们已经证明，在口服给药后，gem进入CNS(Dasgupta等，2007)。从4周龄开始，每天通过管饲法用gem治疗小鼠(7.5mg/kg体重/天)。由于gem溶解在0.1％甲基纤维素中，因此一组Cln2(-/-)小鼠也接受作为载体的0.1％甲基纤维素。未治疗的Cln2(-/-)雄性和雌性小鼠从95天开始死亡，且在137天内，所有Cln2(-/-)小鼠死亡(图1A)。在存活方面，我们没有发现雄性和雌性Cln2(-/-)小鼠之间存在任何差异。然而，gem治疗的Cln2(-/-)小鼠存活至204天，表明gem能够使Cln2(-/-)小鼠的寿命延长2个月以上(图1A)。另一方面，所有载体治疗的小鼠在150天内死亡(图1A)，表明仅载体提供的保护非常温和。这些结果也得到每组小鼠的平均存活天数的支持(图1B)。
实施例3：gem治疗改善Cln2(-/-)小鼠的运动行为：除寿命的增加外，对LINCL患者的神经保护的另一个治疗目标是减少功能障碍。因此，为了检查gem是否不仅增加寿命，还改善Cln2(-/-)小鼠的运动行为，我们监测了自发活动。在gem治疗后8周监测自发活动。与WT小鼠相比，Cln2(-/-)小鼠的水平活动(图2A)、运动时间(图2B)、运动次数(图2C)、行进的总距离(图2D)和刻板行为计数(图2E)显著降低。另一方面，Cln2(-/-)小鼠的休息时间多于WT小鼠(图2F)。然而，口服gem显著改善了Cln2(-/-)小鼠的运动活性(图2A-F)。
实施例4：gem治疗降低了Cln2(-/-)小鼠脑中储存材料的负荷：包括LINCL在内的溶酶体贮积症的一个共同特征是包括大脑在内的所有组织中的自发荧光包涵体的聚积(Boustany 2013；Hachiya等，2006)。最近我们描述了吉非罗齐能够通过PPARα介导的TFEB转录上调来刺激溶酶体生物合成(lysosomal biogenesis)(Ghosh等，2015)。由于gem治疗延长了寿命并改善了Cln2(-/-)小鼠的运动行为，我们检查了gem治疗是否可以减少运动皮层中的体内储存材料的负荷。如所预期的，我们观察到与WT小鼠相比，Cln2(-/-)小鼠的运动皮层中线粒体ATP合成酶的次单元c(SCMAS)的积累显著增加(图3A-B)。然而，Cln2(-/-)小鼠的gem治疗导致SCMAS显著降低(图3A-B)。这些结果是特异性的，因为载体治疗不会导致储存材料的这种减少(图3A-B)。
实施例5：gem治疗避免Cln2(-/-)小鼠脑中的神经元凋亡：如在其他神经退行性疾病中所见(Cotman和Anderson 1995，Saha和Pahan 2006)，细胞凋亡也是LINCL中神经元变性的原因(Dhar等，2002；Puranam等，1997；Lane等，1996)。因此，我们检查了gem治疗是否能够抑制Cln2(-/-)小鼠的CNS中的神经元凋亡。从图4A-B可以明显看出，NeuN阳性神经元在Cln2(-/-)小鼠的运动皮质中经历了细胞凋亡。
然而，gem的口服治疗强烈抑制运动皮层中的体内神经元凋亡(图4A-B)。这些结果是特异性的，因为载体(0.1％甲基纤维素)治疗不抑制神经元细胞凋亡(图4A-B)。尽管BAD是凋亡分子，但已知BAD的磷酸化支持细胞存活(Datta等，1999；Datta等，2002)。因此，我们检查了Cln2(-/-)小鼠运动皮质中磷酸化BAD(P-BAD)的水平。与增加的细胞凋亡一致，P-BAD的水平在Cln2(-/-)小鼠的运动皮质中降低(图4C-D)。然而，用gem而非载体治疗Cln2(-/-)小鼠导致P-BAD的上调(图4C-D)。为了理解gem的影响是否局限于运动皮层，或是否大脑的其它部分也受益于gem治疗，我们监测了纹状体中的细胞凋亡。与运动皮层相似，我们还观察到Cln2(-/-)小鼠的纹状体中的细胞凋亡增加(图5A-B)和P-BAD减少(图5C-D)。然而，gem治疗减少了体内纹状体中的神经细胞凋亡(图5A-B)，并增加了P-BAD的水平(图5C-D)，表明口服的gem治疗能够抑制Cln2(-/-)小鼠的大脑的不同部位中的细胞凋亡。
实施例6：Gem增加Cln2(-/-)小鼠脑中抗炎因子的水平：我们已经证明了gem具有抗炎作用(Jana和Pahan，2012；Jana等，2007；Pahan等，2002)，并且gem增加了不同脑细胞中SOCS3和IL-1Ra抗炎因子的水平(Corbett等，2012；Ghosh和Pahan，2012b)。因此，在这里，我们研究了gem治疗是否可以在Cln2(-/-)小鼠的大脑中在体内上调这些抗炎分子。在12周龄时，我们观察到与年龄匹配的WT小鼠相比，Cln2(-/-)小鼠的运动皮层(图6A-C)和纹状体(图6D-F)中的SOCS3和IL-1Ra降低。然而，用gem而非载体进行口服治疗8周后，在Cln2(-/-)小鼠的运动皮层和纹状体中显示SOCS3(图6A、B、D和E)和IL-1Ra(图6A、D、C和F)的增加。为了进一步证实这些发现，接下来，我们在纹状体切片中进行了双标记免疫荧光(double-labelimmunofluorescence)。虽然我们观察到与WT小鼠相比Cln2(-/-)小鼠的纹状体切片中有更多的星形胶质细胞(图7A)和小胶质细胞(图7B)，但与后者相比，前者的SOCS3有所减少(图7A-C)。然而，与蛋白质印迹结果类似，在gem治疗后，在Cln2(-/-)小鼠的纹状体中观察到SOCS3的显著增加(图7A-C)。这种SOCS3的增加是在星形胶质细胞(图7A和D)、小胶质细胞(图7B和E)以及其它脑细胞(图7)中可见的。与SOCS3类似，我们还注意到与WT小鼠相比，Cln2(-/-)小鼠的纹状体中IL-1Ra丧失(图8A-E)。然而，用gem而非载体治疗Cln2(-/-)小鼠导致纹状体中IL-1Ra的恢复和/或上调(图8A-E)。同样，gem诱导的Cln2(-/-)小鼠体内纹状体的IL-1Ra的增加存在于星形胶质细胞(图8A和D)和小胶质细胞(图8B和E)中。有趣的是，在Cln2(-/-)小鼠的运动皮层和纹状体中，我们没有观察到gem治疗后星形胶质细胞或小胶质细胞的任何减少(图7和8)，这表明一旦在Cln2(-/-)小鼠体内的慢性神经退行性疾病的大脑中发生星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，吉非罗齐治疗可能仅将它们的功能调节至抗炎模式，而不减少其数量。
对实施例2-6的讨论
Cln2中的突变导致TPP1酶的缺乏和/或功能丧失，最终导致LINCL(Bellettato和Scarpa，2010；Walus等，2010；Sohar等，1999)。虽然酶替代疗法和基因疗法的临床试验正在进行中，但目前尚未有针对LINCL的、已建立的药物介导疗法。因此，开发用于延迟疾病进展、改善运动功能和增加LINCL患者存活的神经保护治疗方法是至关重要的。Cln2(-/-)小鼠可用于确定新的治疗策略和测试新药对LINCL的药效。在这里，我们首次证明了一种FDA认可的人体高脂血症药物吉非罗齐(gem)可以改善运动功能并延长Cln2(-/-)小鼠的寿命。最近我们已经描述了吉非罗齐能够通过PPARα/RXRα途径在培养的小鼠和人类脑细胞中以及在小鼠体内的大脑中上调TPP1(Ghosh等，2012)。然而，在Cln2(-/-)小鼠中没有TPP1。因此，在这种情况下，gem采用TPP1非依赖性机制来延迟Cln2(-/-)小鼠的疾病进展。
尽管自发荧光存储材料在包括LINCL在内的LSD的发病机理中的重要性尚不清楚，但这些包涵体是LSD的标志之一(Boustany 2013)。最近我们还证明了gem能够通过PPARα介导的TFEB转录激活来刺激溶酶体生物合成(Ghosh等，2015)，这表明可以通过gem治疗减少储存材料。因此，gem能够减少来自Cln2(-/-)小鼠的运动皮质的储存材料。因此，即使没有TPP1(降解途径中的一种重要的酶)，gem也可以通过TFEB介导的其他溶酶体酶的激活来刺激自噬清除。早些时候我们已经证明，在患有LINCL的患者的皮肤成纤维细胞中，吉非罗齐和视黄酸的组合导致溶酶体生物发生(lysosomal biogenesis)的增加，而与疾病状态无关(Ghosh等，2015)。
神经元细胞凋亡是大多数已知的神经退行性疾病(包括溶酶体贮积症)的标志(Dhar等，2002；Puranam等，1997；Lane等，1996)。gem对Cln2(-/-)小鼠的CNS的不同部分中的神经元细胞凋亡的强烈抑制表明gem的这种抗凋亡特性可能促成其在这些小鼠中的寿命延长的效能。BAD，BCL-2家族的一个成员，是细胞凋亡的重要调节因子(Datta等，1999；Datta等，2002)。已知非磷酸化形式的BAD通过与存活蛋白Bcl-x和Bcl-2形成异二聚体来诱导细胞凋亡，从而允许另外两种促凋亡蛋白BAK和BAX聚集并诱导细胞色素c的释放(Datta等，1999；Datta等，2002)。另一方面，磷酸化的BAD通过与14-3-3结合而被隔离在细胞质中，从而允许细胞存活。在这里，我们已经证明gem治疗恢复/上调Cln2(-/-)小鼠的运动皮层和纹状体中的P-BAD水平。导致BAD的磷酸化的信号传导机制证变得清晰。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是涉及包括细胞存活在内的广泛的生物反应的调节的关键信号分子(Koyasu2003)。一些研究表明，PI3K的激活会导致通过Akt的BAD的磷酸化(Ellert-Miklaszewska等，2005；Li等，2001)。有趣的是，gem诱导脑细胞中p85α相关的IA PI3K的激活(Jana等，2007)。因此，gem可能通过PI3K-(P)BAD途径抑制Cln2(-/-)小鼠CNS的细胞凋亡。
尽管CNS中的细胞凋亡存在许多原因，但神经炎症是重要的原因。因此，由活化的神经胶质细胞介导的慢性炎症正成为包括LINCL在内的几种神经退行性疾病的标志(Shyng和Sands 2014；Cooper等，2015；Macauley等，2014)。IL-1β是一种促炎细胞因子，其参与神经退行性疾病的发病机制。尽管IL-1β与其高亲和力受体IL-1R结合并上调促炎信号传导途径，但IL-1R拮抗剂(IL-1Ra)粘附于相同的受体并抑制促炎细胞信号传导(Basu等，2004)。类似地，细胞因子信号传导(SOCS)蛋白的抑制剂在抑制各种细胞类型(包括神经胶质细胞)中的细胞因子信号传导和炎性基因表达中也起着至关重要的作用(Baker等，2009；Chen等，2000)。因此，IL-1Ra和SOCS的上调被认为在减轻炎症中是重要的。最近，我们已经看到gem通过PI3K介导的KLF4激活，上调神经胶质细胞中的SOCS3(Ghosh和Pahan，2012b)，且gem通过PI3K介导的CREB激活，增加IL-1Ra(Corbett等，2012)。重要的是看到gem治疗增加了Cln2(-/-)小鼠的纹状体和皮质中SOCS3和IL-1Ra的水平。因此，通过上调这些重要的抗炎分子，gem可以表现出保护并延迟Cln2(-/-)小鼠的疾病发作。
与其他预期的神经保护剂相比，gem具有几个优点。例如，gem是口服药物并且相当无毒(Backes等，2007；Roy和Pahan，2009；Pahan，2006)。它在人类和动物研究中得到了很好的耐受。自1981年FDA批准以来，它在药房中被称为“Lopid”，是人类常用的降脂药物。退伍军人管理局高密度脂蛋白胆固醇干预研究(VA-HIT)报道，当患者中主要的脂质异常为低HDL-C时，gem使冠心病事件(event)明显减少(Robins等，2001)。在一项双盲、随机、安慰剂对照的试验中，该药物在分类为低密度脂蛋白模式B的正常脂血(normolipemic)受试者中与模式A相比更多地减少小低密度脂蛋白(small low-density lipoprotein)(Superko等，2005)。最近的另一项试验表明，低密度脂蛋白和HDL颗粒亚类通过gem疗法有利地改变(Otvos等，2006)。在患有代谢综合征的儿科人群中，gem还可以具有合理安全性地降低甘油三酯并提高HDL(Smalley和Goldberg，2008)。
总之，我们已经证明吉非罗齐，一种FDA批准的人类降脂药物，可以减少储存材料、上调抗炎分子、抑制神经细胞凋亡，并延长Cln2(-/-)小鼠的寿命。尽管Cln2(-/-)小鼠大脑的体内情况及gem对其的治疗可能并不真正类似于LINCL患者的体内的神经退行性情况，但我们的结果认定gem为延长LINCL患者寿命的、可能的治疗剂。
以上附图和公开内容旨在是说明性的而非穷举的。本说明书向本领域普通技术人员提出许多变化和替代方案。所有这些变化和替代方案旨在被包含于所附权利要求的范围内。熟悉本领域的技术人员可以认识到本文描述的特定实施例的其它等同实施阀杆，这些等同实施方案也旨在被所附权利要求所涵盖。
表1：所使用的抗体、来源、应用和稀释剂
WB：蛋白质印迹；IHC：免疫组织化学；GFAP：胶质纤维酸性蛋白；SOCS3：细胞因子信号转导抑制因子3；IL-1Ra：白细胞介素-1受体拮抗剂。
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Claims (22)
1.一种在患有神经退行性疾病的受试者中减少神经元凋亡细胞死亡的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的、减少神经元凋亡细胞死亡的药剂的组合物，所述药剂包含贝特类药物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的贝特类药物选自包括吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特和克利贝特的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的贝特类药物为吉非罗齐。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述的神经退行性疾病选自包括神经元蜡样质脂褐质沉积症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病，包括帕金森叠加病，例如多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和路易体痴呆(DLB)的组。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述的神经退行性疾病为晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中所述的药剂增加所述受试者中磷酸化-BCL2相关的细胞死亡激动剂(P-BAD)水平。
7.根据权利要求6所述的方法，其中P-BAD的水平在所述受试者的运动皮质或纹状体中增加。
8.一种延长患有神经退行性疾病的受试者的寿命的方法，所述方法包括：向受试者施用包含治疗有效量的药剂的组合物，相对于未接受所述的药剂的对照而言，所述药剂延长具有所述神经退行性疾病的受试者的寿命；所述的药剂包含贝特类药物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的贝特类药物选自包括吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特和克利贝特的组。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述的贝特类药物为吉非罗齐。
11.根据权利要求8-10中任意一项所述的方法，其中所述的神经退行性疾病选自包括神经元蜡样质脂褐质沉积症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病，包括帕金森叠加病，例如多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和路易体痴呆(DLB)的组。
12.根据权利要求8-11中任意一项所述的方法，其中所述的神经退行性疾病为晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症。
13.一种改善患有神经退行性疾病的受试者的运动行为的方法，所述的方法包括：向受试者施用包含治疗有效量的药剂的组合物，相对于未接受所述的药剂的对照而言，所述药剂改善具有所述神经退行性疾病的受试者的运动行为；所述的药剂包含贝特类药物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的贝特类药物选自包括吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特和克利贝特的组。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述的贝特类药物为吉非罗齐。
16.根据权利要求13-15中任意一项所述的方法，其中所述的神经退行性疾病选自包括神经元蜡样质脂褐质沉积症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病，包括帕金森叠加病，例如多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和路易体痴呆(DLB)的组。
17.根据权利要求13-16中任意一项所述的方法，其中所述的神经退行性疾病为晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症。
18.一种增加患有晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症的受试者大脑中的抗炎因子水平的方法，所述方法包括：向受试者施用包含治疗有效量的药剂的组合物，相对于未接受所述的药剂的对照而言，所述药剂增加所述患有晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症的受试者大脑中的抗炎因子水平；所述的药剂包含贝特类药物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的贝特类药物选自包括吉非罗齐、非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特和克利贝特的组。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述的贝特类药物为吉非罗齐。
21.根据权利要求18-20中任意一项所述的方法，其中所述抗炎因子水平的增加包括细胞因子信号传导抑制因子3(SOCS3)和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)水平的增加。
22.根据权利要求1、8、13和18所述的方法，其中所述药剂用于口服或肠胃外给药。
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