CN110152066A - 一种提高生物材料结构稳定性能的方法及其生物材料 - Google Patents

一种提高生物材料结构稳定性能的方法及其生物材料 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种提高生物材料结构稳定性能的方法及其生物材料，所述方法包括将生物材料浸泡于茶多酚以及金属离子的水溶液当中，茶多酚通过氢键作用吸附于弹性蛋白纤维的疏水段，从而提高弹性蛋白的结构稳定性能，金属离子与钙离子竞争结合吸附茶多酚，从而抑制生物材料的钙化。本发明提供的方法能够提升生物材料的结构稳定性以及抗钙化性能，潜在地延长其使用寿命。

Description

一种提高生物材料结构稳定性能的方法及其生物材料
技术领域
本发明涉及一种生物医学材料以及医疗器械技术领域，特别是一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法及其生物材料。
背景技术
心脏瓣膜疾病是一种常见的瓣膜衰退疾病。在解剖学上表现为血液通路变窄或瓣膜关闭不全。
心脏瓣膜疾病的治疗包括开胸瓣膜置换手术以及经皮心脏瓣膜置换手术。开胸手术对病人创伤大、风险高、恢复慢、需体外循环支持，很多患者无法接受。经皮心脏瓣膜置换手术因为对病人创伤小、风险低，成为未来瓣膜手术的主要趋势。
生物心脏瓣膜是指一类用于替换人体病变心脏瓣膜的生物医学材料。生物心脏瓣膜一般由猪心包膜、牛心包膜等通过戊二醛交联制备而成。
戊二醛交联处理具有操作简单，成本低以及胶原蛋白交联程度高的特点，是目前生物心脏瓣膜化学交联的行业首选。
然而，戊二醛交联的生物心脏瓣膜存在容易降解以及钙化的问题，导致生物心脏瓣膜只有10年左右的有效使用年限。戊二醛可以实现胶原蛋白的稳定交联，但是由于动物心包组织当中的弹性蛋白缺少能够与戊二醛反应的活性氨基，导致其有一定技术局限性。
因此，通过优化生物心脏瓣膜的化学交联方法，特别是开发能够提高弹性蛋白结构稳定性的新型材料处理方法，将提升生物心脏瓣膜的整体结构稳定性以及抗钙化性能，对于科学研究以及相关产业领域的发展具有重大意义，而目前并没有很好的方法，因此需要改进。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种提高生物材料结构稳定性能的方法及其生物材料，能有效提升生物心脏瓣膜等生物材料的结构稳定性以及抗钙化性能，潜在地延长其使用寿命。
为了实现上述目的，本发明所述的一种提高生物材料抗钙化性能的处理方法，具体包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用蒸馏水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料浸泡于质量溶度0.1-1％的茶多酚水溶液当中；
S4、然后将步骤S3处理后的生物材料浸泡于质量溶度0.1-10％的金属离子水溶液；
S5、然后将步骤S4完成的生物材料再一次用蒸馏水浸泡清洗；
S6、将步骤S5完成的生物材料再用戊二醛为0.25-1％的水溶液浸泡；
S7、最后用蒸馏水浸泡清洗。
根据本发明提供的处理方法中，在步骤S1中：采集新鲜的生物材料，如猪或牛的心包组织，并于4摄氏度低温湿润状态下保存。
根据本发明提供的处理方法中，在步骤S2中，采用柔和摩擦和流体压力在振荡条件之下用蒸馏水清洗心包组织，去除粘附的非心包和非胶原组织。所述清洗通过渗压休克实现对心包组织有效脱细胞，且优选地，清洗持续到没有可见的粘附的非心包或非胶原组织，优选地，是于4摄氏度100RPM转速振荡条件之下蒸馏水清洗2小时。
根据本发明提供的处理方法中，在步骤S3中，将生物材料浸泡于质量浓度为0.1-1％的茶多酚水溶液当中2-24小时，于室温或者37摄氏度的振荡条件之下进行。这个步骤需要确保茶多酚达到接近饱和的物理渗透，从而尽可能多地引入茶多酚。茶多酚通过氢键作用吸附于弹性蛋白纤维的疏水段，从而提高弹性蛋白的结构稳定性能。
根据本发明提供的处理方法中，在步骤S4中，将生物材料浸泡于质量浓度为0.1-10％的金属离子水溶液当中2-24小时，于室温或者37摄氏度的振荡条件之下进行。使用的金属离子包括铝离子、锌离子、铁离子、镁离子、钡离子的一种或多种。金属离子与钙离子竞争结合吸附茶多酚，从而抑制生物材料的钙化。
根据本发明提供的处理方法中，在步骤S5中，进行蒸馏水清洗。这个清洗步骤将清除没有反应的茶多酚以及金属离子。
根据本发明提供的处理方法中，在步骤S6中，将生物材料浸泡于戊二醛的质量溶度为0.25-1％的水溶液当中24-72小时，于室温或者37摄氏度的振荡条件之下进行。这个步骤将实现大部分胶原组织的稳定交联，提高整个心包组织的结构稳定性，降低以至于消除免疫原性。
根据本发明提供的处理方法中，在步骤S7中，进行蒸馏水清洗。这个清洗步骤将清除没有反应的残留戊二醛。优选的是于4摄氏度100RPM转速振荡条件之下蒸馏水清洗2小时。
根据本发明提供的方法，在步骤S3中所述的茶多酚为茶叶中多酚类物质的总称，包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类，具体包括单宁酸TA、儿茶素EC、没食子儿茶素EGC、儿茶素没食子酸酯ECG和没食子儿茶素没食子酸酯EGCG的一种或多种。
根据本发明提供的方法，其中所述生物材料为动物组织或由天然高分子材料制成的人工生物材料，所述动物组织为心包膜、瓣膜、肠膜、脑膜、肺膜、血管、皮肤或韧带的一种或多种，所述天然高分子材料为胶原、弹性蛋白、透明质酸和明胶的一种或多种。
本发明所述方法，不限于经皮介入生物心脏瓣膜，也适用于开胸瓣膜置换手术所用的生物材料。
本发明还提供一种经上述方法处理的生物材料，以及含有该种生物材料的医疗器械，如介入生物瓣、人工血管、人工皮肤、人工心肌补片。
本发明提供的一种提高生物材料抗钙化性能的处理方法及其生物材料，至少具有以下优势：
本发明提供的方法能够提升生物材料结构的稳定性，特别是除去胶原蛋白之外其他细胞外基质包括弹性蛋白的结构稳定性。
本发明提供的方法能够提升生物材料的抗钙化性能。
附图说明
为了进一步澄清一个或多个本发明的上述以及其他的优点和特性，通过参照附图中示出的特定实施方案，呈现一个或多个本发明更具体的描述。
图1是制备的生物心脏瓣膜的具体流程图；
图2是茶多酚氯化铁双重处理化学原理示意图；
图3是采用本发明实施例1所述方法制备的生物心脏瓣膜的茶多酚与弹性蛋白的动态相互结合验证示意图；
图4是采用本发明实施例1所述方法制备的生物心脏瓣膜的弹性蛋白酶降解之后弹性蛋白纤维的维多利亚蓝染色示意图；
图5是采用本发明实施例1所述方法制备的生物心脏瓣膜的钙元素的茜素红染色示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
实施例1：
本实施例提供的一种提高生物材料结构稳定化性能的处理方法，在全部实施方案中，新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、氯化铁和弹性蛋白酶来自于成都贝斯特试剂公司。单宁酸和表没食子儿茶素没食子酸酯来自于Sigma-Aldrich公司。
如图1所示，本实施例的提供的处理方法包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用蒸馏水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料浸泡于质量溶度0.1-1％的茶多酚水溶液当中；
S4、然后将步骤S3处理后的生物材料浸泡于质量溶度0.1-10％的金属离子水溶液；
S5、然后将步骤S4完成的生物材料再一次用蒸馏水浸泡清洗；
S6、将步骤S5完成的生物材料再用戊二醛为0.25-1％的水溶液浸泡；
S7、最后用蒸馏水浸泡清洗。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S1种：采集新鲜的生物材料，如猪或牛的心包组织，并于4摄氏度低温湿润状态下保存。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S2中，采用柔和摩擦和流体压力在振荡条件之下用蒸馏水清洗心包组织，去除粘附的非心包和非胶原组织。所述清洗通过渗压休克实现对心包组织有效脱细胞，且优选地，清洗持续到没有可见的粘附的非心包或非胶原组织。优选地，是于4摄氏度100RPM转速振荡条件之下蒸馏水清洗2小时。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S3中，将生物材料浸泡于质量浓度为0.1-1％的茶多酚水溶液当中2-24小时，于室温或者37摄氏度的振荡条件之下进行。这个步骤需要确保茶多酚达到接近饱和的物理渗透，从而尽可能多地引入茶多酚。茶多酚通过氢键作用吸附于弹性蛋白纤维的疏水段，从而提高弹性蛋白的结构稳定性能。如图2所示，戊二醛只能交联胶原蛋白，但是无法交联弹性蛋白。因为弹性蛋白缺少能够与戊二醛反应的活性氨基。单宁酸或表没食子儿茶素没食子酸酯通过氢键作用吸附于弹性蛋白纤维的疏水段，从而提高弹性蛋白的结构稳定性能。铁离子与钙离子竞争结合单宁酸或表没食子儿茶素没食子酸酯抑制钙化。
根据本实施例提供的方法，在步骤S3中所述的茶多酚为茶叶中多酚类物质的总称，包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类，具体包括单宁酸TA、儿茶素EC、没食子儿茶素EGC、儿茶素没食子酸酯ECG和没食子儿茶素没食子酸酯EGCG的一种或多种。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S4中，将生物材料浸泡于质量浓度为0.1-10％的金属离子水溶液当中2-24小时，于室温或者37摄氏度的振荡条件之下进行。使用的金属离子包括铝离子、锌离子、铁离子、镁离子、钡离子的一种或多种，金属离子与钙离子竞争结合吸附茶多酚，从而抑制生物材料的钙化。
根据本实施例提供的处理方法种，在步骤S5中，进行蒸馏水清洗。这个清洗步骤将清除没有反应的茶多酚以及金属离子。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S6中，将生物材料浸泡于戊二醛的质量溶度为0.25-1％的水溶液当中24-72小时，于室温或者37摄氏度的振荡条件之下进行。这个步骤将实现大部分胶原组织的稳定交联，提高整个心包组织的结构稳定性，降低以至于消除免疫原性。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S7中，进行蒸馏水清洗。这个清洗步骤将清除没有反应的残留戊二醛。优选的是于4摄氏度100RPM转速振荡条件之下蒸馏水清洗2小时。
根据本实施例提供的方法，其中所述生物材料为动物组织或由天然高分子材料制成的人工生物材料。所述动物组织为心包膜、瓣膜、肠膜、脑膜、肺膜、血管、皮肤或韧带的一种或多种。所述天然高分子材料为胶原、弹性蛋白、透明质酸和明胶的一种或多种。
本实施例所述方法，不限于经皮介入生物心脏瓣膜，也适用于开胸瓣膜置换手术所用的生物材料。
本实施例还提供一种经上述方法处理的生物材料，以及含有该种生物材料的医疗器械，如介入生物瓣、人工血管、人工皮肤、人工心肌补片。
为了更好的区分，在本实施中的现有方法的对照组采用0.25％戊二醛水溶液交联24h，然后进行蒸馏水清洗。
而本实施例中的具体做实验时采用，具体采用以下比例：
在步骤S3中用1％单宁酸或表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液24小时，在步骤S4中采用1％氯化铁水溶液浸泡6小时，蒸馏水清洗，在步骤S6中，采用0.25％戊二醛水溶液交联24小时。蒸馏水清洗。
之后将现有技术与本实施例1进行相关酶降解测试以及体外钙化测试。体外酶降解是指将心包膜浸泡于酶降解溶液(100u/ml的弹性蛋白酶)当中24小时，然后称量心包膜的重量损失。体外钙化测试指将心包膜浸泡于含有高钙磷元素的溶液(20mM氯化钙CaCl2加20mM磷酸二氢钠NaH2PO4)当中72小时，然后检测心包膜材料的挂钙量。
评估时，发现对照组样品抵抗弹性蛋白酶性能提升，如表1所示(n＝3)。
表1
样品组 弹性蛋白酶降解重量损失百分比
对照组 16.78±1.59％
TA+FeCl<sub>3</sub>实验组 7.61±0.15％
EGCG+FeCl3实验组 6.59±0.68％
发现对照组样品抗钙化性能提升。如表2所示(n＝3)。
表2
样品组 挂钙量Ca mg/L/mg组织干重
对照组 1.610±0.124
TA+FeCl<sub>3</sub>实验组 0.386±0.095
EGCG+FeCl3实验组 0.341±0.071
最终结论：如图3可以看出单宁酸或表没食子儿茶素没食子酸酯都可以与可溶性弹性蛋白动态结合，生成絮状沉淀。
如图4可以看出经茶多酚和金属离子组合处理之后，材料的抵抗弹性蛋白酶降解性能提升，弹性蛋白结构稳定性提高。
如图5可以看出经茶多酚和金属离子组合处理之后，材料的挂钙量减少，抗钙化性能提升。
实施例2：
本实施例提供的一种提高生物材料结构稳定化性能的处理方法，在全部实施方案中，新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、氯化铁和弹性蛋白酶来自于成都贝斯特试剂公司。单宁酸和表没食子儿茶素没食子酸酯来自于Sigma-Aldrich公司。
本实施例的提供的处理方法包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用蒸馏水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料浸泡于质量溶度0.5％的茶多酚水溶液当中；
S4、然后将步骤S3处理后的生物材料浸泡于质量溶度1％的金属离子水溶液；
S5、然后将步骤S4完成的生物材料再一次用蒸馏水浸泡清洗；
S6、将步骤S5完成的生物材料再用戊二醛为0.25％的水溶液浸泡；
S7、最后用蒸馏水浸泡清洗。
实施例3：
本实施例提供的一种提高生物材料结构稳定化性能的处理方法，在全部实施方案中，新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、氯化铁和弹性蛋白酶来自于成都贝斯特试剂公司。单宁酸和表没食子儿茶素没食子酸酯来自于Sigma-Aldrich公司。
本实施例的提供的处理方法包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用蒸馏水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料浸泡于质量溶度0.1％的茶多酚水溶液当中；
S4、然后将步骤S3处理后的生物材料浸泡于质量溶度0.1％的金属离子水溶液；
S5、然后将步骤S4完成的生物材料再一次用蒸馏水浸泡清洗；
S6、将步骤S5完成的生物材料再用戊二醛为0.25％的水溶液浸泡；
S7、最后用蒸馏水浸泡清洗。
因此，本实施例提供的一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法及其生物材料，至少具有以下优势：
本实施例提供的方法能够提升生物材料结构的稳定性，特别是除去胶原蛋白之外其他细胞外基质包括弹性蛋白的结构稳定性。
本实施例提供的方法能够提升生物材料的抗钙化性能。
实施例4：
本实施例提供的一种提高生物材料结构稳定化性能的处理方法，在全部实施方案中，新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、氯化铁和弹性蛋白酶来自于成都贝斯特试剂公司。
本实施例的提供的处理方法包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用蒸馏水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料浸泡于质量溶度0.4％的茶多酚水溶液当中18小时，于37摄氏度的振荡条件之下进行；
S4、然后将步骤S3处理后的生物材料浸泡于质量溶度2％的金属离子水溶液当中20小时，于37摄氏度的振荡条件之下进行；
S5、然后将步骤S4完成的生物材料再一次用蒸馏水浸泡清洗；
S6、将步骤S5完成的生物材料再用戊二醛为0.5％的水溶液浸泡；
S7、最后用蒸馏水浸泡清洗。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S1种：采集新鲜的生物材料，如猪或牛的心包组织，并于4摄氏度低温湿润状态下保存。
根据本实施例提供的方法，其中所述生物材料为动物组织，所述动物组织为血管和皮肤。
所述茶多酚水溶液为儿茶素EC、没食子儿茶素EGC的混合液。
所述使用的金属离子包括铝离子、锌离子、铁离子。
实施例5：
本实施例提供的一种提高生物材料结构稳定化性能的处理方法，在全部实施方案中，新鲜猪心包膜来自当地屠宰场。戊二醛、氯化铁和弹性蛋白酶来自于成都贝斯特试剂公司。本实施例的提供的处理方法包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用蒸馏水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料浸泡于质量溶度0.9％的茶多酚水溶液当中20小时，于室温的振荡条件之下进行；
S4、然后将步骤S3处理后的生物材料浸泡于质量溶度8％的金属离子水溶液当中22小时，于室温的振荡条件之下进行；
S5、然后将步骤S4完成的生物材料再一次用蒸馏水浸泡清洗；
S6、将步骤S5完成的生物材料再用戊二醛为0.8％的水溶液浸泡；
S7、最后用蒸馏水浸泡清洗。
根据本实施例提供的处理方法中，在步骤S1种：采集新鲜的生物材料，如猪或牛的心包组织，并于4摄氏度低温湿润状态下保存。
根据本实施例提供的方法，其中所述生物材料为人工生物材料，所述天然高分子材料为胶原、弹性蛋白、透明质酸和明胶制成的天然高分子材料
根据本实施例提供的方法，其中所述茶多酚水溶液为单宁酸TA、儿茶素EC、没食子儿茶素EGC、儿茶素没食子酸酯ECG和没食子儿茶素没食子酸酯EGCG的混合液。
所述使用的金属离子包括铝离子、锌离子、铁离子、镁离子、钡离子。

Claims (11)

1.一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、获取生物材料；
S2、用蒸馏水浸泡清洗；
S3、然后将步骤S2清洗后的生物材料浸泡于质量溶度0.1-1％的茶多酚水溶液当中；
S4、然后将步骤S3处理后的生物材料浸泡于质量溶度0.1-10％的金属离子水溶液；
S5、然后将步骤S4完成的生物材料再一次用蒸馏水浸泡清洗；
S6、将步骤S5完成的生物材料再用戊二醛为0.25-1％的水溶液浸泡；
S7、最后用蒸馏水浸泡清洗。
2.根据权利要求1所述的一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法，其特征在于，在S3中所述的茶多酚为茶叶中多酚类物质的总称，包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类，具体包括单宁酸(TA)、儿茶素(EC)、没食子儿茶素(EGC)、儿茶素没食子酸酯(ECG)和没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的一种或多种，在步骤S4中所述的金属离子包括铝离子、锌离子、铁离子、镁离子、钡离子的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法，其特征在于，所述生物材料为动物组织或由天然高分子材料制成的人工生物材料。
4.根据权利要求3所述的一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法，其特征在于，所述动物组织为心包膜、瓣膜、肠膜、脑膜、肺膜、血管、皮肤或韧带的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的一种提高生物材料抗钙化性能的处理方法，其特征在于，所述天然高分子材料为胶原、弹性蛋白、透明质酸和明胶的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法，其特征在于，所述生物材料不限于经皮介入生物心脏瓣膜，也适用于开胸瓣膜置换手术所用的生物材料。
7.根据权利要求3所述的一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法，其特征在于，所述生物材料不限于经皮介入生物心脏瓣膜，也适用于开胸瓣膜置换手术所用的生物材料。
8.根据权利要求4或5所述的一种提高生物材料结构稳定性能的处理方法，其特征在于，所述生物材料不限于经皮介入生物心脏瓣膜，也适用于开胸瓣膜置换手术所用的生物材料。
9.经权利要求1-8任一项所述的方法处理的生物材料。
10.含有权利要求9所述的生物材料的医疗器械。
11.根据权利要求10所述的医疗器械，其特征在于，包括介入生物瓣、人工血管、人工皮肤、人工心肌补片。
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