CN110152064A - 一种亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜及其制备方法，亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜是指在交联固定后的同种或异种生物瓣膜表面上通过层层叠加的涂覆方式进行多层复合网络结构的构筑，使得瓣膜表面的接触角在15～80°之间，从而获得亲水改性修饰的生物瓣膜。本发明中的瓣膜表面的亲水复合网络叠层结构，其中第一层为低分子量的水性聚合物和无机纳米粒子的混合交联膜层；第2～5层为高分子量的水性聚合物和无机纳米粒子混合交联膜层。本发明所提供的亲水复合网络叠层修饰的生物瓣膜具有优异的抗凝血、抗黏附、抗钙化特性，能显著减少血栓和钙化斑点的形成，可有效预防或减少瓣膜植入后再狭窄，并有效预防瓣膜的钙化和早期衰坏。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜及其制备方法。
背景技术
随着人口老龄化的加速，心脏瓣膜疾病已经成为全球性的巨大医疗负担，退行性瓣膜病、缺血性瓣膜病等瓣膜疾病的患病率在近年持续上升。人工心脏瓣膜置换术是目前治疗末期心脏瓣膜疾病的有效手段，已挽救了数以百万计的患者生命。与机械瓣相比，由生物组织材料脱细胞而制备的生物瓣由于置入后不需或只需短期抗凝和较好的近似生理流型的血液动力学等优点在临床上逐渐被推广使用。目前临床上使用的生物瓣膜通常是采用戊二醛交联的猪或牛的心包膜制备而成，但经戊二醛交联剂处理后的生物瓣,其表面粗糙,植入体内后由于血小板、纤维素等黏附以及血细胞、血浆成分的渗入，容易出现血栓、钙化、阻塞或早期衰坏等问题，在一定程度上限制了生物瓣膜的应用。因此，需要探索新的方法用于提高瓣膜表面的血液相容性，从而有效改善瓣膜的抗钙化、抗凝和抗黏附的能力。
通过一定的表界面方法对生物瓣膜材料进行改良以实现抗钙化、抗凝和抗黏附的效果是行之有效的方案之一。现有技术公开了多酚类交联剂在制备抗钙化生物瓣膜中的应用，有效降低因戊二醛交联引起的瓣膜钙化问题，但多酚类交联剂的用量在临床上的生物安全性和稳定性还有待进一步考证。现有技术还记载了采用不同的方法将肝素固定在心脏瓣膜、支架或其他材料的表面，均起到了良好的短期抗凝效果，对于解决急性血栓事件非常有意义。但肝素的抗凝作用本身存在时效性，只能起到较短时间的抗凝作用，无法满足植入物的长期抗凝需求，因此有必要探索新的有效的持久抗凝的方法。现有技术中还公开了一种以壳聚糖和聚赖氨酸等聚阳离子与以肝素和磺化壳聚糖等聚阴离子通过层层自组装方式形成不溶于水的大分子络合物，有效提高了血管内血流冲刷情况下涂层的稳定性，但这种聚电解质层层自组装法需要重复交替涂覆很多层(有时候甚至多达数十层)的情况下才能发挥其功效，不仅涂覆工艺过程耗时繁琐且随着层数的增多阴阳离子的静电作用会逐渐减弱，在实际应用中也受到一定限制。
关于医疗器械表面涂覆亲水涂层已有较多报道，然而采用现有技术中的方法制备的亲水涂层或步骤繁琐或组分复杂且有一定毒性或亲水涂层在水中容易脱落，直接影响医疗器械在制备中的实际可操作性以及在体内长期使用过程中的功效性和安全性。目前，应用绝大多数集中在一次性手术操作，如一次性医用导管。近年来，一些研究者开始尝试将亲水涂层应用到抗凝方面，中国专利CN107456611A公开了一种在对医用聚合物基材偶联处理后浸泡于将事先通过戊二醛交联的聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的涂层溶液中，从而得到抗凝血性能良好的复合涂层，虽然通过共价结合的方式固定于基材表面，但该涂层由于仅仅在表面，功效在一定程度上有待进一步优化。中国专利CN103721300A公开了一种水蛙素通过酞胺键将水蛭素与透明质酸钠进行共价结合的抗凝涂层的制备方法，由于水蛭素与肝素功效类似，即使共价结合依然存在时效性问题，无法解决植入材料的长期抗凝问题。
发明内容
本发明针对经交联的生物瓣膜容易出现血栓、钙化、阻塞或早期衰坏等问题，提供一种亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜及其制备方法。本发明的目的在于为当前交联固定的生物瓣膜表面如何实现稳定的抗凝、抗钙化和抗黏附问题而提供一种有效的解决办法，即提供一种具有良好的稳定的血液相容性的，不易形成血栓的，在减少或避免抗凝剂的使用的同时减少钙离子在瓣膜表面的沉积以实现抗钙化特性的多层复合型亲水改性修饰的生物瓣膜。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜，心脏瓣膜是在交联固定后的同种或异种生物瓣膜表面上通过层层叠加的涂覆方式进行多层亲水性复合网络结构的构筑，从而在生物瓣膜表面获得稳定的亲水改性修饰的复合网络叠层结构；心脏瓣膜表面的接触角在15～80°之间可控可调。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所选用的生物瓣膜包括但不限于交联固定后的猪心包瓣、牛心包瓣、驴心包瓣、同种主动脉瓣、自体阔筋膜瓣、同种硬脑膜瓣，其交联固定方式包括但不限于采用戊二醛、乙二醛、多聚甲醛、多聚环氧化合物或原花青素进行交联固定处理。
进一步，复合叠层结构至少有两层，其中第一层贴覆在瓣膜表面，以后每层依次叠加；其中，第一层为低分子量的水性聚合物与亲水的无机纳米粒子按1：0～5的质量比混合后的混合膜层，其余层为高分子量的水性聚合物与亲水的无机纳米粒子按1：0～5的质量比混合后的混合交联膜层；其中复合网络叠层的亲水性可根据所选聚合物分子量、浓度以及纳米粒子含量以及层数进行调整。
本发明中的亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜通过以下步骤制得：
S1：配制不同分子量、种类及浓度的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液，所用到的水性聚合物包括低分子量的水性聚合物和高分子量的水性聚合物；
S2：复合叠层结构的构建。
其中，S1中混合分散液的配制方法为：将水性聚合物与亲水的无机纳米粒子按1：0～5的质量比均匀混合后溶于水、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种溶剂中，得水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液，其质量分数为0.1～20.0wt％。
制备过程中所用到的水性聚合物为聚乙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸、聚乙烯醇、水性聚氨酯中至少一种；其中，低分子量的水性聚合物的分子量范围为1*102～2*104g/mol，高分子量的水性聚合物的分子量范围为2*104～1*108g/mol。
制备过程中所用到的亲水的无机纳米粒子为二氧化硅、羟基磷灰石、硅酸钙、碳酸钙、氧化钛、氧化锌、氧化铝、氧化锆、蒙脱土中的至少一种，其尺寸为10～1000nm，形状为棒状、片状或粉状。
S2中复合叠层结构构建的具体方法如下：在经交联固定处理后的生物瓣膜上涂覆1～3600s所配置的低分子量的水性聚合物/无机纳米粒子的混合分散溶液，取出后置于质量浓度为0.1～10.0wt％的交联剂溶液中处理0.1～48h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于30～120℃温度下干燥2～24h，完成第一层涂层的制备；然后在第一层涂层上涂覆1～3600s所配置的高分子量的水性聚合物/无机纳米粒子的混合分散溶液，其他处理同第一层涂层的制备，依次层层叠加，最终制得亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜。
制备过程中所用到的交联剂为戊二醛、乙二醛、多聚甲醛、多聚环氧化合物和原花青素中的至少一种。
S2中涂覆水性聚合物/无机纳米粒子的混合分散溶液时所采用的涂覆方式为浸涂、喷涂或滴涂。
本发明的有益效果是：
1.本发明所提供的多层复合型亲水改性修饰的生物瓣膜具有明显的抗凝血抗黏附特性，血小板在改性后瓣膜的表面几乎无法黏附和激活，动物体内置入一个月也几乎观察不到钙化斑点存在，有效减少了血栓和钙化斑点的形成，血液相容性良好，有效预防或减少瓣膜植入后再狭窄，并有效预防瓣膜的钙化和早期衰坏，潜在地延长其使用寿命并有效提高了今后临床应用的安全性。
2.经本发明所提供的方法改性后的生物瓣膜亲水性大大提高，涂层与瓣膜以及涂层之间通过稳定的化学共价交联作用链接，在瓣膜基材内外构筑了稳定的亲水型网络状叠层，形成了不溶解的平衡水化层，使得亲水涂层的牢固性大大增加，有望在体内经得住血流冲刷而持久稳定存在，为提高涂层在未来临床应用上的功效性提供行而有效的方案。
3.本发明所提供的多层复合型亲水改性修饰的生物瓣膜，采用层层涂覆叠加与分别交联反应相结合以提高界面作用力，接触角可随涂层层数、预聚物浓度、分子量和纳米粒子含量的不同而不同，在15～80°之间实现灵活调控。
4.本发明所复合叠层结构中的第一层贴近瓣膜表面，第二层涂覆在第一层之上，其余层数依次叠加，层数为1～5层。其中第一层选用流动性好的相对低分子量的水性聚合物和0～5倍亲水的无机纳米粒子的混合膜层；第2～5层为相对高分子量的水性聚合物和0～5倍亲水的无机纳米粒子混合交联膜层。通过此方法可使无机纳米粒子均匀分散在混合膜层内并在瓣膜上形成稳定的亲水复合网络叠层。
5.本发明所提供的多层复合型亲水改性修饰的生物瓣膜的亲水涂层在生物瓣膜上有良好的附着力，使其在体内血液环境下不易脱落，同时涂层前后生物瓣膜本身的理化性能不受影响。本发明的工艺技术操作简易、环保、安全、成本较低，宜于放大并进行规模化生产。
附图说明
图1是普通经戊二醛交联处理的生物瓣膜表面的接触角，图中生物瓣膜未进行亲水改性；
图2是用本发明方法制备的血液相容性良好的亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜表面的接触角；
图3是普通经戊二醛交联处理的生物瓣膜表面与新鲜羊富血小板血浆接触培养1h的扫描电镜照片；
图4是用本发明方法制备的血液相容性良好的亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜表面与新鲜羊富血小板血浆接触培养1h的扫描电镜照片；
图5是普通经戊二醛交联处理的生物瓣膜表面与小鼠成纤维细胞(L929)培养1天和3天的荧光图片；
图6是用本发明方法制备的血液相容性良好的亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜表面与小鼠成纤维细胞(L929)培养1天和3天的荧光图片；
图7是普通经戊二醛交联处理的生物瓣膜在大鼠皮下植入30天钙化结果(茜素红染色ARS)；
图8是用本发明方法制备的血液相容性良好的亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜在大鼠皮下植入30天钙化结果(茜素红染色ARS)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作具体详述，有必要在此指出的是，以下实施例仅用于对本发明做出进行进一步举例说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员根据本发明内容对此做出的一些非本质的改进和调整，均应视为本发明的保护范围。
实施例1：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+PEG+1:3二氧化硅)A：选用分子量分别为～5*103g/mol和～1*104g/mol的PEG和PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加50nm的二氧化硅于溶液中制备混合分散液A，其中PEG和PVA的浓度均为0.1wt％，备用；
低分子量高浓度聚合物混合分散液(PEG+PAA+1:3二氧化硅)B：选用分子量分别为～5*103g/mol和～1*104g/mol的PEG和PAA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加二氧化硅于溶液中制备混合分散液A：其中PEG和PVA的浓度均为2.5wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+PAA+1:3二氧化硅)C：选用分子量分别为～2.5*105g/mol、～5*105g/mol和～1*106g/mol的PVA和PAA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加二氧化硅于溶液中制备混合分散液C，其中PVA和PAA的浓度均为2.5wt％，备用。
(2)第一层～第三层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为1.0wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为1.5wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的猪心包浸泡于(1)-C分散液中60min，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第三层处理工艺。
实施例2：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+PEG+1:3羟基磷灰石)A：选用分子量分别为～5*103g/mol和～1*104g/mol的PEG和PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加50nm的羟基磷灰石于溶液中制备混合分散液A，其中PEG和PVA的浓度均为0.1wt％，备用；
低分子量高浓度聚合物混合分散液(PEG+PAA+1:3羟基磷灰石)B：选用分子量分别为～5*103g/mol和～1*104g/mol的PEG和PAA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加50nm的羟基磷灰石于溶液中制备混合分散液A：其中PEG和PVA的浓度均为2.5wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+PAA+PU预聚物组分+1:3羟基磷灰石)C：选用分子量分别为～2.5*105g/mol、～5*105g/mol和～2*105g/mol的PVA、PAA和PU预聚物分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加50nm的羟基磷灰石于溶液中制备混合分散液C，其中PVA、PAA和PU的浓度均为1.6wt％，备用。
(2)第一层～第三层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为1.0wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为1.5wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的猪心包浸泡于(1)-C分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的PU交联剂组分中浸泡60min，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第三层处理工艺。
实施例3：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+PEG+1:2.5硅酸钙)A：选用分子量分别为～8*103g/mol和～5*103g/mol的PEG、PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:2.5的比例添加200nm的硅酸钙于溶液中制备混合分散液A，其中PEG和PVA的浓度均为0.7wt％，备用；
低分子量高浓度聚合物混合分散液(PAA+PEG+1:2.5硅酸钙)B：选用分子量分别为～～8*103g/mol和～5*103g/mol的PEG、PAA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:2.5的比例添加200nm的硅酸钙于溶液中制备混合分散液A：其中PEG和PVA的浓度均为2.7wt％，备用；
高分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+PAA+PU预聚物组分+1:2.5硅酸钙)C：选用分子量分别为～2*105g/mol、～8*105g/mol和～2*105g/mol的PVA、PAA和PU预聚物组分分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:2.5的比例添加200nm的硅酸钙于溶液中制备混合分散液C，其中PVA、PAA和PU的浓度均为0.09wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+PAA+PU预聚物组分+1:2.5硅酸钙)D：选用分子量分别为～2*105g/mol、～8*105g/mol和～2*105g/mol的PVA、PAA和PU预聚物组分分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:2.5的比例添加200nm的硅酸钙于溶液中制备混合分散液D，其中PVA、PAA和PU的浓度均为1.8wt％，备用。
(2)第一层～第四层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中40min，取出后进一步置于质量浓度为1.0wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中40min，取出后进一步置于质量浓度为1.5wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的猪心包浸泡于(1)-C分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为1.5wt％的PU交联剂组分中浸泡4h，取出后置于1.5wt％的戊二醛中浸泡24h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第三层处理工艺；
第四层：将经第三层处理后的猪心包浸泡于(1)-D分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的PU交联剂组分中浸泡4h，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡24h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第四层处理工艺。
实施例4：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量低浓度聚合物混合分散液(PAA+1:3碳酸钙)A：选用分子量分别为～5*102g/mol的PAA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加100nm的碳酸钙于溶液中制备混合分散液A，其中PAA的浓度均为0.25wt％，备用；
低分子量高浓度聚合物混合分散液(PAA+1:3碳酸钙)B：选用分子量分别为～5*103g/mol的PAA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加100nm的碳酸钙于溶液中制备混合分散液A：其中PAA的浓度均为4.0wt％，备用；
高分子量低浓度聚合物混合分散液(PAA+1:3碳酸钙)C：选用分子量分别为～5*104g/mol的PAA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加100nm的碳酸钙于溶液中制备混合分散液C，其中PAA的浓度均为0.25wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物混合分散液(PAA+1:3碳酸钙)D：选用分子量分别为～5*105g/mol的PAA溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加100nm的碳酸钙于溶液中制备混合分散液D，其中PAA的浓度均为4.0wt％，备用；
超高分子量高浓度聚合物混合分散液(PAA+1:3碳酸钙)E：选用分子量分别为～2*106g/mol的PAA溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加100nm的碳酸钙于溶液中制备混合分散液E，其中PAA的浓度均为3.5wt％，备用。
(2)第一层～第五层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的牛心包浸泡于(1)-A分散液中10min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的戊二醛中浸泡1h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的牛心包浸泡于(1)-B分散液中10min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的戊二醛中浸泡1h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的牛心包浸泡于(1)-C分散液中20min，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡1h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第三层处理工艺；
第四层：将经第三层处理后的牛心包浸泡于(1)-D分散液中20min，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡4h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第四层处理工艺；
第五层：将经第四层处理后的牛心包浸泡于(1)-E分散液中20min，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡8h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第五层处理工艺。
实施例5：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+1:3氧化钛)A：选用分子量分别为～2*103g/mol的PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液A，其中PVA的浓度均为0.15wt％，备用；
低分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+1:3氧化钛)B：选用分子量分别为～2*104g/mol的PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液A：其中PVA的浓度均为4.0wt％，备用；
高分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+1:3氧化钛)C：选用分子量分别为～1*105g/mol的PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液C，其中PVA的浓度均为0.15wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+1:3氧化钛)D：选用分子量分别为～2*105g/mol的PVA溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液D，其中PVA的浓度均为4.0wt％，备用；
超高分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+1:3氧化钛)E：选用分子量分别为～3*105g/mol的PVA溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:3的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液E，其中PVA的浓度均为3.0wt％，备用。
(2)第一层～第五层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的牛心包浸泡于(1)-A分散液中30min，取出后进一步置于质量浓度为4.0wt％的原花青素中浸泡10h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于70℃温度下干燥48h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的牛心包浸泡于(1)-B分散液中30min，取出后进一步置于质量浓度为4.0wt％的原花青素中浸泡10h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于70℃温度下干燥48h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的牛心包浸泡于(1)-C分散液中30min，取出后置于4.0wt％的原花青素中浸泡10h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于70℃温度下干燥48h，此为第三层处理工艺；
第四层：将经第三层处理后的牛心包浸泡于(1)-D分散液中30min，4.0wt％的原花青素中浸泡10h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第四层处理工艺；
第五层：将经第四层处理后的牛心包浸泡于(1)-E分散液中30min，4.0wt％的原花青素中浸泡10h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥48h，此为第五层处理工艺。
实施例6：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+1:1氧化锌)A：选用分子量分别为～2*104g/mol的PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:1的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液A：其中PVA的浓度均为6.0wt％，备用；
高分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+1:1氧化钛)B：选用分子量分别为～2*105g/mol的PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:1的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液B，其中PVA的浓度均为1.5wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物混合分散液(PVA+1:1氧化钛)C：选用分子量分别为～3*105g/mol的PVA溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:1的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液C，其中PVA的浓度均为6.0wt％，备用。
(2)第一层～第三层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的戊二醛中浸泡1h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于80℃温度下干燥3h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的戊二醛中浸泡2h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于80℃温度下干燥3h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的猪心包浸泡于(1)-C分散液中60min，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡1h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于80℃温度下干燥3h，此为第三层处理工艺。
实施例7：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量高浓度聚合物混合分散液(PAA+1:1氧化锌)A：选用分子量分别为～5*103g/mol的PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:1的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液A：其中PVA的浓度均为9.0wt％，备用；
高分子量低浓度聚合物混合分散液(PAA+1:1氧化锌)B：选用分子量分别为～5*104g/mol的PVA分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:1的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液B，其中PVA的浓度均为0.9wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物混合分散液(PAA+1:1氧化锌)C：选用分子量分别为～5*105g/mol的PVA溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:1的比例添加200nm的氧化钛于溶液中制备混合分散液C，其中PVA的浓度均为6.0wt％，备用。
(2)第一层～第三层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的戊二醛中浸泡1h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于40℃温度下干燥24h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的戊二醛中浸泡2h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于40℃温度下干燥24h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的猪心包浸泡于(1)-C分散液中60min，取出后置于2.5wt％的戊二醛中浸泡4h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于40℃温度下干燥24h，此为第三层处理工艺。
实施例8：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量低浓度聚合物混合分散液(PVA+PEG+1:0.2氧化锆)A：分别选用分子量为2*104g/mol和8*103g/mol范围内的PVA和PEG分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:0.2的比例添加200nm的氧化锆于溶液中制备混合分散液A：其中PEG和PVA的浓度均为0.8wt％，备用；
低分子量高浓度聚合物溶液(PVA+PEO+1:0.2氧化锆)B：分别选用分子量为2*104g/mol和8*103g/mol范围内的PVA和PEO分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:0.2的比例添加200nm的氧化锆于溶液中制备混合分散液B：其中PEO和PVA的浓度均为6.0wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物溶液(PVA+PEO+1:0.2氧化锆)C：分别选用分子量为2*105g/mol和8*105g/mol范围内的PVA和PEO分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:0.2的比例添加200nm的氧化锆于溶液中制备混合分散液C：其中PEO和PVA的浓度均为5.0wt％，备用。
(2)第一层～第三层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中40min，取出后进一步置于质量浓度为4.0wt％的多聚甲醛中浸泡24h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥6h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中40min，取出后进一步置于质量浓度为4.0wt％的多聚甲醛中浸泡24h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥6h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的猪心包浸泡于(1)-C分散液中60min，取出后置于4wt％的多聚甲醛中浸泡24h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥6h，此为第三层处理工艺。
实施例9：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量低浓度聚合物混合分散液(PAA+PEG+1:0.5氧化锆)A：分别选用分子量为5*103g/mol和1*104g/mol范围内的PAA和PEG分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:0.5的比例添加200nm的氧化锆于溶液中制备混合分散液A：其中PEG和PAA的浓度均为0.6wt％，备用；
低分子量高浓度聚合物溶液(PAA+PEO+1:0.5氧化锆)B：分别选用分子量为5*103g/mol和1*104g/mol范围内的PAA和PEO分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:0.5的比例添加200nm的氧化锆于溶液中制备混合分散液B：其中PEO和PAA的浓度均为4.0wt％，备用；
高分子量低浓度聚合物溶液(PAA+PEO+1:0.5氧化锆)C：分别选用分子量为2*106g/mol和1*106g/mol范围内的PAA和PEO分别溶解于水中形成混合溶液，进一步按1:0.5的比例添加200nm的氧化锆于溶液中制备混合分散液C：其中PEO和PVA的浓度均为0.6wt％，备用。
(2)第一层～第三层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中40min，取出后进一步置于质量浓度为2.0wt％的乙二醛中浸泡6h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥6h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中40min，取出后进一步置于质量浓度为2.0wt％的乙二醛中浸泡6h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥6h，此为第二层处理工艺；
第三层：将经第二层处理后的猪心包浸泡于(1)-C分散液中60min，取出后置于2.0wt％的乙二醛中浸泡6h，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于60℃温度下干燥6h，此为第三层处理工艺。
实施例10：
(1)不同配比的水性聚合物/亲水的无机纳米粒子混合分散液的配制
低分子量高浓度聚合物溶液(PEO+PAA)A：分别选用分子量为1*103和5*103g/mol范围内的PEG、PVA分别溶解于水中形成混合溶液，制备混合分散液A，其中PEG和PVA的浓度均为8.0wt％，备用；
高分子量高浓度聚合物溶液(PVA+PAA)B：分别选用分子量为3*104和2*106g/mol范围内的PEG、PVA分别溶解于水中形成混合溶液，制备混合分散液B，其中PEG和PVA的浓度均为5.0wt％，备用。
(2)第一层～第二层的涂覆及交联处理
第一层：将经交联固定处理后的猪心包浸泡于(1)-A分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为1.0wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第一层处理工艺；
第二层：将经第一层处理后的猪心包浸泡于(1)-B分散液中60min，取出后进一步置于质量浓度为2.5wt％的戊二醛中浸泡60min，先后分别用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于50℃温度下干燥24h，此为第二层处理工艺。
测试：将上述实施例中得到的多层复合型亲水改性的生物瓣膜，进行接触角测试(图2)，可以看出，经过本发明改性后，疏水瓣膜的接触角可以缩小至15°～80°，比普通瓣膜的接触角(图1)要小，表明亲水性能良好，其具有明显的抗凝血抗黏附特性；另外，还对疏水瓣膜进行了新鲜羊富血小板血浆接触培养(图4)，与未改性的瓣膜相比(图3)，血小板在改性后瓣膜的表面几乎无法黏附和激活，改性后瓣膜表面粘附的血小板数量减少，仅能观察到极少量未激活的血小板，而且经过小鼠成纤维细胞(L929)培养以及大鼠皮下植入30天钙化实验(图6)以及对应进行扫描电镜、荧光拍照、茜素红染色ARS分析(图8)后可知，与常规瓣膜相比(图5和图7)，本发明中的瓣膜在动物体内置入一个月后几乎观察不到钙化斑点的存在，有效减少血栓和钙化斑点的形成，血液相容性良好，有效预防或减少瓣膜植入后再狭窄，并有效预防瓣膜的钙化和早期衰坏，潜在地延长其使用寿命并有效提高了今后临床应用的安全性。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。
Claims (8)
1.一种亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜，其特征在于：所述亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜是在交联固定后的生物瓣膜表面上通过层层叠加的涂覆方式进行多层亲水性复合网络结构的构筑，从而在瓣膜表面获得稳定的亲水改性修饰的复合网络叠层结构，所述瓣膜表面的接触角为15～80°。
2.根据权利要求1所述的亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜，其特征在于：所述生物瓣膜为猪心包瓣、牛心包瓣、驴心包瓣、同种主动脉瓣、自体阔筋膜瓣或同种硬脑膜瓣，所述生物瓣膜采用戊二醛、乙二醛、多聚甲醛、多聚环氧化合物或原花青素进行交联固定处理。
3.根据权利要求1所述的心脏瓣膜，其特征在于：所述复合叠层结构至少有两层，其中，第一层贴覆在瓣膜表面，且第一层为低分子量的水性聚合物与亲水的无机纳米粒子按1：0～5的质量比混合后的混合膜层；其余层依次叠加，且其余层为高分子量的水性聚合物与亲水的无机纳米粒子按1：0～5的质量比混合后的混合交联膜层。
4.制备如权利要求1～3任一项所述心脏瓣膜的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将低分子量的水性聚合物和高分子量的水性聚合物分别与亲水的无机纳米粒子按1：0～5的质量比均匀混合，并将混合物溶于水、乙醇、异丙醇或丙酮中，得质量分数为0.1～20.0wt％的低分子量的水性聚合物/无机纳米粒子混合分散溶液和质量分数为0.1～20.0wt％的高分子量的水性聚合物/无机纳米粒子混合分散溶液；
S2：在经交联固定处理后的生物瓣膜上涂覆1～3600s所配置的低分子量的水性聚合物/无机纳米粒子的混合分散溶液，取出后置于质量浓度为0.1～10.0wt％的交联剂溶液中处理0.1～48h，依次用乙醇和去离子水浸泡冲洗3次，并置于30～120℃温度下干燥2～24h，完成第一层涂层的制备；然后在第一层涂层上涂覆1～3600s所配置的高分子量的水性聚合物/无机纳米粒子的混合分散溶液，其余处理同第一层涂层的制备，依次层层叠加，最终制得亲水复合网络叠层修饰的心脏瓣膜。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述低分子量的水性聚合物为分子量为1×102～2×104g/mol的聚乙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸、聚乙烯醇和水性聚氨酯中的至少一种，所述高分子量的水性聚合物为分子量为2×104～1×108g/mol的聚乙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸、聚乙烯醇和水性聚氨酯中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述亲水的无机纳米粒子为二氧化硅、羟基磷灰石、硅酸钙、碳酸钙、氧化钛、氧化锌、氧化铝、氧化锆和蒙脱土中的至少一种，其尺寸为10～1000nm，形状为棒状、片状或粉状。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述交联剂溶液的溶质为戊二醛、乙二醛、多聚甲醛、多聚环氧化合物和原花青素中的至少一种。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：涂覆方式为浸涂、喷涂或滴涂。
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