CN109172867A - 一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法，所述制备方法包括步骤：交联处理，将生物膜片在戊二醛水溶液中浸泡进行交联反应；亲水处理，将生物膜片在含有亲水性分子和缩合剂的溶液中浸泡，使亲水性分子通过化学接枝的方式固定在生物膜片上；以及干燥处理，将既经过亲水处理又经过交联处理的生物膜片进行干燥，得到可快速复水的预装式生物心脏瓣膜。采用本发明所述制备方法制得的预装式生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平，使用方便。

Description

一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及医学材料及医疗器械领域，尤其涉及一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法。
背景技术
人工瓣膜是可植入心脏内代替心脏瓣膜，具有天然心脏瓣膜功能的人工器官。当心脏瓣膜病变严重而不能用瓣膜分离手术或修补手术恢复或改善瓣膜功能时，则须采用人工心脏瓣膜置换术。随着21世纪技术的进步，经导管瓣膜置入术在世界范围内的应用趋势日益增多。与传统外科瓣膜置换手术的高风险相比，经导管主动脉生物瓣置入术有减少死亡率和发病率的潜力。经导管瓣膜植入术作为一种创伤较小，风险较低的治疗方法给重度主动脉瓣狭窄患者，特别是不能开胸手术的患者，带来了新的希望。
目前国内外开发的经导管介入生物心脏瓣膜产品均采用戊二醛浸泡方式存储，需要在手术现场进行瓣膜部件与输送系统的装配，这些可能会给手术带来各种附加风险。研究开发经过特殊处理的、可以进行“预装载”的生物心脏瓣膜系统已成为介入瓣膜在临床应用中急需解决的问题之一。可预装生物心脏瓣膜需要在干态下保存，因此，干态下的生物心脏瓣膜材料折压后在水中的复水能力则成为考核可预装瓣膜性能的重要指标。现有的生物心脏瓣膜材料表面为疏水结构，其干燥后不能实现复水，褶皱也不能展平，导致使用不便。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法，旨在解决现有的介入生物瓣膜干燥后不能实现复水，褶皱也不能展平，导致使用不便的问题。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，包括步骤：
交联处理，将生物膜片在戊二醛水溶液中浸泡进行交联反应；
亲水处理，将生物膜片在含有亲水性分子和缩合剂的溶液中浸泡，使亲水性分子通过化学接枝的方式固定在生物膜片上；以及
干燥处理，将既经过亲水处理又经过交联处理的生物膜片进行干燥，得到可快速复水的预装式生物心脏瓣膜。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述亲水性分子为含有胺基或羧基的亲水性分子。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述亲水性分子包括甘氨酸钠、丙氨酸钠、赖氨酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸钠、氨基乙醇、氨基丁三醇和二甘醇胺中的一种或多种。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述亲水性分子包括α-氨基聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、α-羧基聚乙二醇、水溶性壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚精氨酸、胶原和明胶中的一种或多种。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑；所述缩合剂的质量浓度为0.1～20％。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述亲水处理步骤中，所述溶液中亲水性分子的质量浓度为5～50％。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述亲水处理步骤中，化学接枝的反应温度为4～37℃，反应时间为1～7天。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述交联处理步骤中，所述戊二醛的体积浓度为0.1～10％。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述交联处理步骤中，交联反应的温度为4～37℃，反应时间为1～7天。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述干燥处理步骤中，干燥温度为4～50℃，干燥时间为1～7天。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，先进行交联处理，再进行亲水处理，最后进行干燥处理；或者，先进行亲水处理，再进行交联处理，最后进行干燥处理。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，在交联处理前后，各进行至少一次亲水处理，最后进行干燥处理。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，在进行交联处理和亲水处理之前，还包括将生物膜片清洗干净的步骤。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述将生物膜片清洗干净的步骤包括：将新鲜的生物膜片在3～5℃、80～120RPM的转速振荡条件下以去离子水清洗1.5～3h。
所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其中，所述生物膜片是来自猪或牛等动物的心包膜。
本发明还提供了一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜，其中，采用如以上任一项所述的制备方法制得。
有益效果：本发明提供了一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法，采用本发明所述制备方法制得的预装式生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平，使用方便。
具体实施方式
本发明提供一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明较佳实施例提供的一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，也即是一种预装式生物心脏瓣膜的亲水处理方法，其中，包括步骤：
交联处理，将生物膜片在戊二醛水溶液中浸泡进行交联反应；
亲水处理，将生物膜片在含有亲水性分子和缩合剂的溶液中浸泡，使亲水性分子通过化学接枝的方式固定在生物膜片上；以及
干燥处理，将既经过亲水处理又经过交联处理的生物膜片进行干燥，得到可快速复水的预装式生物心脏瓣膜。
未经处理的生物膜片材料表面为疏水结构，其导致心脏瓣膜干燥后不能复水以及褶皱不能展平，本发明创造性的在生物膜组织戊二醛交联固定前后，将亲水性分子通过化学接枝的方式固定在生物心脏瓣膜上，从而使生物心脏瓣膜具备快速复水的能力。
进一步的，本实施例中，所述制备方法各个步骤的先后顺序包括三种：1)可以先进行交联处理，再进行亲水处理，最后进行干燥处理，即亲水处理在戊二醛交联固定后；2)也可以先进行亲水处理，再进行交联处理，最后进行干燥处理，即亲水处理在戊二醛交联固定前；3)优选的，还可以在交联处理前后，各进行至少一次亲水处理，最后进行干燥处理，即分别在戊二醛交联固定前后多次重复处理。
进一步的，本实施例中，本发明所述的生物膜片包括但不限于猪心包、牛心包膜等。在进行交联处理和亲水处理之前，还包括将动物心包膜清洗干净的步骤。清洗过程可以包括：采集新鲜的猪或牛的心包组织，并于4℃低温湿润状态下保存。采用柔和摩擦和流体压力在振荡条件之下用去离子水(蒸馏水)清洗心包组织，去除粘附的非心包和非胶原组织。本发明所述清洗通过渗压休克实现对心包组织有效脱细胞，优选清洗持续到没有可见的粘附的非心包或非胶原组织。具体实施时，优选的，所述将动物心包膜清洗干净的步骤包括：将新鲜的动物心包膜在3～5℃、80～120RPM的转速振荡条件下以去离子水清洗1.5～3h。例如，可以在4℃100RPM转速振荡条件之下去离子水清洗2h，然后将清洗干净的新鲜动物(猪或牛)心包膜进行交联处理或亲水处理。
进一步的，本实施例中，所述亲水性分子优选为含有胺基或羧基的亲水性分子，接枝的亲水分子包括亲水小分子和亲水高分子。其中，所述亲水性分子为亲水小分子时，其包括但不限于甘氨酸钠、丙氨酸钠、赖氨酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸钠、氨基乙醇、氨基丁三醇和二甘醇胺中的一种或多种。所述亲水性分子为亲水高分子时，其包括但不限于α-氨基聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、α-羧基聚乙二醇、水溶性壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚精氨酸、胶原和明胶中的一种或多种。所述缩合剂包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等。
进一步的，本实施例中，所述亲水处理步骤中，所述溶液中缩合剂的质量浓度(质量百分浓度)优选为0.1～20％，例如可以为0.1％、1％、5％、10％、15％、20％等。亲水性分子的质量浓度(质量百分浓度)优选为5～50％，例如可以为5％、13％、30％、50％等。优选的，所述亲水处理步骤中，化学接枝的反应温度为4～37℃，反应时间为1～7天。此步骤确保尽可能多地接枝上亲水性分子。
进一步的，本实施例中，所述戊二醛水溶液的体积浓度优选为0.1～10％，例如可以为0.1％、1％、5％、10％等，所述戊二醛水溶液的pH优选为7～8，例如可以为7、7.4、8等。优选的，所述交联处理步骤中，交联反应的温度为4～37℃，反应时间为1～7天。此步骤为生物瓣膜的交联，将实现大部分胶原组织的稳定交联，提高整个心包组织的结构稳定性，降低以至于消除免疫原性。
进一步的，本实施例中，所述干燥处理步骤中，干燥温度为4～50℃，干燥时间为1～7天，将既经过亲水处理又经过交联处理的生物心脏瓣膜进行彻底干燥后，即可得到可快速复水的预装式生物心脏瓣膜。
本发明实施例还提供了一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜，其中，采用如以上任一项所述的制备方法制得。采用本发明所述制备方法制得的预装式生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平，使用方便。本发明制备的预装式生物心脏瓣膜具有优异的力学性能和生物相容性，可以简化瓣膜临床使用流程，缩短手术时间，降低手术风险。
下面以具体实施例对本发明做详细说明：
实施例1
具体实施步骤如下：1)将猪心包瓣膜用去离子水清洗干净后，于4℃下，在浓度为50％的聚谷氨酸和浓度为1％的缩合剂的水溶液中浸泡2天；2)于4℃下，在浓度为5％的戊二醛溶液中浸泡7天；3)于4℃下，在浓度为50％的α-氨基聚乙二醇水溶液中浸泡2天；4)用去离子水清洗后，在37℃下干燥1天得到目标可预装生物心脏瓣膜材料。
经检测发现，本实施例制得的干燥人工生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平。同时，在干燥状态下仍能保持良好的柔韧性具有优异的力学性能和生物相容性。
实施例2
具体实施步骤如下：1)将牛心包瓣膜用去离子水清洗干净后，于4℃下，在浓度为50％的聚谷氨酸和浓度为5％的缩合剂的水溶液中浸泡2天；2)于4℃下，在浓度为5％的戊二醛溶液中浸泡7天；3)于4℃下，在浓度为50％的α-氨基聚乙二醇水溶液中浸泡2天；4)用去离子水清洗后，在37℃下干燥3天得到目标可预装生物心脏瓣膜材料。
经检测发现，本实施例制得的干燥人工生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平。同时，在干燥状态下仍能保持良好的柔韧性具有优异的力学性能和生物相容性。
实施例3
具体实施步骤如下：1)将猪心包瓣膜用去离子水清洗干净后，于4℃下，在浓度为5％的戊二醛溶液中浸泡7天；2)于4℃下，在浓度为50％的聚谷氨酸和浓度为5％的缩合剂的水溶液中浸泡5天；3)于4℃下，在浓度为50％的α-氨基聚乙二醇水溶液中浸泡5天；4)用去离子水清洗后，在37℃下干燥5天得到目标可预装生物心脏瓣膜材料。
经检测发现，本实施例制得的干燥人工生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平。同时，在干燥状态下仍能保持良好的柔韧性具有优异的力学性能和生物相容性。
实施例4
具体实施步骤如下：1)将猪心包瓣膜用去离子水清洗干净后，于37℃下，在浓度为10％的透明质酸和浓度为5％的缩合剂的水溶液中浸泡3天；2)于4℃下，在浓度为5％的戊二醛溶液中浸泡7天；3)于37℃下，在浓度为50％的聚乙烯亚胺水溶液中浸泡3天；4)用去离子水清洗后，在50℃下干燥7天得到目标可预装生物心脏瓣膜材料。
经检测发现，本实施例制得的干燥人工生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平。同时，在干燥状态下仍能保持良好的柔韧性具有优异的力学性能和生物相容性。
实施例5
具体实施步骤如下：1)将猪心包瓣膜用去离子水清洗干净后，于4℃下，在浓度为30％的海藻酸钠和浓度为10％的缩合剂的水溶液中浸泡3天；2)于4℃下，在浓度为5％的戊二醛溶液中浸泡7天；3)于4℃下，在浓度为40％的壳聚糖水溶液中浸泡3天；4)用去离子水清洗后，在4℃下干燥4天得到目标可预装生物心脏瓣膜材料。
经检测发现，本实施例制得的干燥人工生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平。同时，在干燥状态下仍能保持良好的柔韧性具有优异的力学性能和生物相容性。
实施例6
具体实施步骤如下：1)将猪心包瓣膜用去离子水清洗干净后，于室温下，在浓度为50％的海藻酸钠和浓度为1％的缩合剂的水溶液中浸泡5天；2)于37℃下，在浓度为5％的戊二醛溶液中浸泡7天；3)于室温下，在浓度为50％的壳聚糖水溶液中浸泡5天；4)用去离子水清洗后，在37℃下干燥6天得到目标可预装生物心脏瓣膜材料。
经检测发现，本实施例制得的干燥人工生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平。同时，在干燥状态下仍能保持良好的柔韧性具有优异的力学性能和生物相容性。
综上所述，本发明提供了一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜及其制备方法，采用本发明所述制备方法制得的预装式生物心脏瓣膜可以实现快速复水，且复水后折痕可快速展平，使用方便。本发明制备的预装式生物心脏瓣膜具有优异的力学性能和生物相容性，可以简化瓣膜临床使用流程，缩短手术时间，降低手术风险。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (15)

1.一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，包括步骤：
交联处理，将生物膜片在戊二醛水溶液中浸泡进行交联反应；
亲水处理，将生物膜片在含有亲水性分子和缩合剂的溶液中浸泡，使亲水性分子通过化学接枝的方式固定在生物膜片上；以及
干燥处理，将既经过亲水处理又经过交联处理的生物膜片进行干燥，得到可快速复水的预装式生物心脏瓣膜。
2.根据权利要求1所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述亲水性分子为含有胺基或羧基的亲水性分子。
3.根据权利要求2所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述亲水性分子包括甘氨酸钠、丙氨酸钠、赖氨酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸钠、氨基乙醇、氨基丁三醇和二甘醇胺中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述亲水性分子包括α-氨基聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、α-羧基聚乙二醇、水溶性壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚精氨酸、胶原和明胶中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑；所述缩合剂的质量浓度为0.1～20％。
6.根据权利要求1所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述亲水处理步骤中，所述溶液中亲水性分子的质量浓度为5～50％。
7.根据权利要求6所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述亲水处理步骤中，化学接枝的反应温度为4～37℃，反应时间为1～7天。
8.根据权利要求1所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述交联处理步骤中，所述戊二醛的体积浓度为0.1～10％。
9.根据权利要求8所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述交联处理步骤中，交联反应的温度为4～37℃，反应时间为1～7天。
10.根据权利要求1所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述干燥处理步骤中，干燥温度为4～50℃，干燥时间为1～7天。
11.根据权利要求1所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，先进行交联处理，再进行亲水处理，最后进行干燥处理；或者，先进行亲水处理，再进行交联处理，最后进行干燥处理。
12.根据权利要求1所述的可快速复水的预装式生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，在交联处理前后，各进行至少一次亲水处理，最后进行干燥处理。
13.根据权利要求1所述的可快速吸水展平的干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，在进行交联处理和亲水处理之前，还包括将生物膜片清洗干净的步骤。
14.根据权利要求13所述的可快速吸水展平的干燥生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述将生物膜片清洗干净的步骤包括：将新鲜的生物膜片在3～5℃、80～120RPM的转速振荡条件下以去离子水清洗1.5～3h。
15.一种可快速复水的预装式生物心脏瓣膜，其特征在于，采用如权利要求1～14任一项所述的制备方法制得。
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