CN110151773A

CN110151773A - 寡聚古罗糖醛酸在预防和治疗Tau蛋白病药物中的应用

Info

Publication number: CN110151773A
Application number: CN201910392500.7A
Authority: CN
Inventors: 续旭; 李梅婷; 毕德成; 蔡楠; 杨朋; 姚丽君
Original assignee: Shenzhen University
Current assignee: Shenzhen University
Priority date: 2019-05-13
Filing date: 2019-05-13
Publication date: 2019-08-23

Abstract

本发明公开了寡聚古罗糖醛酸作为总Tau蛋白的表达、Tau蛋白过度磷酸化和内质网应激活性至少任意一种的抑制剂和在制备药物中的应用。本发明公开了寡聚古罗糖醛酸具有有效抑制总Tau的表达水平、Tau蛋白磷酸化和内质网应激活性等功能，进而阻止Tau蛋白病的病理进程，另外，由于寡聚古罗糖醛酸无毒，从而可将寡聚古罗糖醛酸作为一种抗Tau蛋白病药物用于神经退行性疾病的治疗。

Description

寡聚古罗糖醛酸在预防和治疗Tau蛋白病药物中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体的是涉及一种寡聚古罗糖醛酸在预防和治疗Tau蛋白病药物中的应用。

背景技术

随着人口老龄化程度的日益严重，神经退行性疾病患者逐年增加，严重危害老年人健康及生活质量，给患者家庭带来了沉重的精神及经济压力。因此，研究开发有效的预防或治疗神经退行性疾病的药品具有十分重要的意义。

Tau蛋白病是一种常见的神经退行性疾病，是一类在人脑中因神经元纤维缠结(NFT)的病理性聚集所致的神经变性疾病。Tau蛋白涉及微管的稳定，并主要位于中枢神经系统的神经元中。当Tau蛋白存在问题因此不再正确地稳定微管时，它们会导致如创伤性大脑损伤、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮克病、阿尔茨海默症等疾病。因此，Tau蛋白病的重要病理特征是过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结。人Tau蛋白基因位于第17号染色体上，包含16个外显子，Tau蛋白基因可以通过转录后剪切编码为6种长短不同的Tau蛋白。完整的Tau蛋白包含N端突出区域、富含脯氨酸区和C端微管结合部位。C端主要包含4个微管结合重复序列：R1，R2，R3和R4。Tau蛋白又可分为三种类型，包括可溶性的非磷酸化Tau、异常磷酸化Tau、不溶性双螺旋丝状Tau。Tau蛋白的主要生理功能是促进微管蛋白组装成微管、维持微管稳定性及正常神经轴突运输。

Tau蛋白是神经元内一种与微管相关的磷蛋白，在生理条件下，每个Tau蛋白分子含有1-3个磷酸基团，Tau蛋白可通过自身磷酸化水平来调节微管的组装及稳定，调节Tau蛋白的磷酸化水平主要依赖糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)和周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)。但是在Tau蛋白病患者脑部，Tau蛋白的磷酸化水平是正常Tau蛋白的3-4倍。Tau蛋白的过度磷酸化，使其从微管上解离下来，失去对微管的调控作用，使得微管的正常组装无法进行。而从微管上解离下来的过度磷酸化Tau蛋白，自身会发生聚集，形成不溶性双螺旋丝状Tau，最终形成神经纤维缠结，使神经元丧失基本形态，并且Tau蛋白在自身聚集过程也会产生神经毒性。

内质网应激是细胞内一种适应性机制，持续或过强的内质网应激则诱导细胞凋亡，造成组织损伤。内质网应激是多种疾病的病理生理基础，在神经退行症的发展过程中都扮演着重要角色。内质网是真核细胞内重要的亚细胞器之一，是膜蛋白和分泌性蛋白进行正确折叠和加工修饰的重要场所。当未折叠或错误折叠的蛋白大量聚积、正常蛋白的过度蓄积以及胞内钙离子平衡被破坏等，均可触发内质网应激。而大量的Tau蛋白在细胞内的积累促进了其与内质网膜及其相关蛋白的有害相互作用，从而诱导强烈的内质网应激。

目前，治疗Tau蛋白病一般是根据Tau蛋白病的种类分别施药和实施治疗方案。比如根据具体神经退行性疾病各种治病机理研发的相关治疗药物，具体可以分为：抗氧化剂、抗炎剂和抗细胞凋亡剂等。其中，抗氧化剂包括依达拉奉、还原型谷胱甘肽、维生素E、乙酰半胱氨酸、司来吉兰、雷沙吉兰等，抗炎剂非甾体类消炎药NSAIDs、塞来昔布等，抗凋亡剂包括p53抑制剂等。尽管目前已有数十种治疗神经衰退型疾病的可筛选药物，而且许多动物实验也能肯定某些新药的疗效，但是在药物的临床实验中却不尽人意。

褐藻酸钠是一种来源于褐藻细胞壁的水溶性多糖，是由D-甘露糖醛酸和L-古罗糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链酸性多糖。大分子褐藻酸钠(褐藻胶)具有抗肿瘤、抗病毒和增强免疫等活性。许多褐藻多糖对人类许多重大疑难疾病都具有重要药理作用，但因其分子质量较大，且粘度大，如1％的褐藻胶水溶液粘度可达10～2000cps，且其粘度随浓度的增大而增加，给生物活性的研究与应用带来极大的限制。

国内外学者目前报道了一些关于褐藻酸钠降解的方法，如将褐藻酸钠进行酸解、酶解或微波降解等方式获得寡聚物。目前有报道褐藻酸钠的酶解寡糖具有抗肿瘤、抗炎、增强免疫作用等多种重要的生物学活性。也有报道生理学上可容许的寡聚糖醛酸盐(oligouronate)被用于治疗呼吸道粘膜粘度过高的药物中。但是至今没有发现寡聚古罗糖醛酸用于防治Tau蛋白病的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种寡聚古罗糖醛酸作为Tau蛋白病相关抑制剂或者药物中的应用，以解决现有治疗Tau蛋白病的药物临床中药效不理想的技术问题。

为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了寡聚古罗糖醛酸的一种应用方法。所述寡聚古罗糖醛酸作为总Tau蛋白的表达水平、Tau蛋白过度磷酸化和内质网应激活性至少任意一种的抑制剂的应用。

优选地，所述寡聚古罗糖醛酸作为Tau蛋白在丝氨酸396、404位点磷酸化抑制剂的应用。

优选地，所述寡聚古罗糖醛酸作为毒胡萝卜素诱导的内质网应激活性抑制剂的应用。

优选地，所述寡聚古罗糖醛酸的聚合度为2-8。

本发明的另一方面，提供了寡聚古罗糖醛酸在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物、功能食品或保健品中的应用。

本发明的再一方面，提供了一种预防/治疗Tau蛋白病的药物。所述预防/治疗Tau蛋白病的药物包括有效剂量的寡聚古罗糖醛酸。

本发明的又一方面，还提供了一种抑制Tau蛋白过度磷酸化的方法。所述抑制Tau蛋白过度磷酸化的方法包括将有效剂量的寡聚古罗糖醛酸或预防/治疗Tau蛋白病的药物与具有表达Tau蛋白的细胞或Tau蛋白接触的步骤。

同时，提供了一种抑制Tau蛋白聚集的方法。所述抑制Tau蛋白聚集的方法包括将有效剂量的寡聚古罗糖醛酸或所述预防/治疗Tau蛋白病的药物与Tau蛋白接触的步骤。

本发明还提供了一种抑制内质网应激活性的方法。所述抑制内质网应激活性的方法包括将有效剂量的寡聚古罗糖醛酸或所述预防/治疗Tau蛋白病的药物与细胞接触的步骤。

与现有技术相比，本发明寡聚古罗糖醛酸具有以下有益效果：

经实验证明，所述寡聚古罗糖醛酸具有相对较强的抑制总Tau的表达水平、Tau蛋白磷酸化和内质网应激活性等功能，因此，将所述寡聚古罗糖醛酸作为总Tau的表达水平、Tau蛋白过度磷酸化和和内质网应激活性至少任意一种的抑制剂后，能够起到有效抑制总Tau的表达水平、抑制Tau蛋白过度磷酸化和内质网应激活性等作用。

本发明寡聚古罗糖醛酸在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物、功能食品或保健品中的应用以及基于该应用制备的预防/治疗Tau蛋白病的药物、功能食品或保健品能够用于抑制相应细胞过度表达Tau蛋白，还抑制Tau蛋白过度磷酸化，从而最终起到预防/治疗Tau蛋白病的作用。同时还能抑制细胞内质网应激活性。另外，由于寡聚古罗糖醛酸无毒，其疗效好、毒副作用小。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1为实施例2中GOS抑制HEK293/Tau细胞中总Tau蛋白表达的电泳图；

图2为实施例2中GOS抑制HEK293/Tau细胞中Tau蛋白磷酸化的电泳图；

图3为实施例3中GOS抑制HEK293/Tau细胞中内质网应激发生的电泳图。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附表，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

专用名称的解释：

Tau蛋白：一种磷蛋白，在生理条件下，每个Tau蛋白分子含有1-3个磷酸基团，为微管相关蛋白(microtubule-associated proteins,MAP)家族主要成员，具有高度可溶性，是由17号染色体长臂上的单基因编码。Tau蛋白可通过自身磷酸化水平来调节微管的组装及稳定，调节Tau蛋白的磷酸化水平主要依赖糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)和周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)。

Tau蛋白病：是微管结合蛋白的一种Tau蛋白的异常疾病的总称，是一种常见的神经退行性疾病，是一类在人脑中因神经元纤维缠结(NFT))的病理性聚集所致的神经变性疾病。

内质网应激(ER stress)：表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱，可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和caspase-12介导的凋亡通路等信号途径，既能诱导糖调节蛋白(glucose regulated protein 78kD,GRP78)、GRP94等内质网分子伴侣表达而产生保护效应，亦能独立地诱导细胞凋亡。

本发明的发明人基于大量研究发现，寡聚古罗糖醛酸具有相对较强的抑制总Tau的表达、Tau蛋白磷酸化和内质网应激等相关能力，基于此，本发明实施例提供了寡聚古罗糖醛酸在下文相关方面的应用。

一方面，本发明实施例提供了寡聚古罗糖醛酸作为总Tau的表达、Tau蛋白过度磷酸化和内质网应激中至少任意一种的抑制剂的应用。经发明人构建的相关实验得知，所述寡聚古罗糖醛酸作为活性成分，能够有效抑制Tau蛋白的过度磷酸化和抑制总Tau的表达水平，还能抑制内质网应激。

如在一实施例中，所述寡聚古罗糖醛酸具有抑制Tau蛋白在丝氨酸396、404位点磷酸化的功能，如具有抑制能表达Tau蛋白的细胞中的Tau蛋白在丝氨酸396、404位点磷酸化的功能。因此，所述寡聚古罗糖醛酸可以被作为Tau蛋白在丝氨酸396、404位点磷酸化抑制剂，具体是可以在具有表达Tau蛋白的细胞中作为Tau蛋白在丝氨酸396、404位点磷酸化抑制剂的应用，以及进一步可以用于制备抑制Tau蛋白磷酸化如抑制Tau蛋白丝氨酸396、404位点磷酸化的相关药物，从而有效抑制Tau蛋白的磷酸化，如避免Tau蛋白的过度磷酸化，从而避免其从微管上解离下来，保证对微管的调控作用，使得微管的正常组装，从而实现对Tau蛋白病的预防和治疗作用。

在另一实施例中，所述寡聚古罗糖醛酸作为毒胡萝卜素诱导的内质网应激活性抑制剂的应用。如抑制具有表达Tau蛋白的细胞的内质网应激活性的功能。因此，所述寡聚古罗糖醛酸可以被用于内质网应激活性抑制剂，以及进一步可以用于制备抑制内质网应激活性的药物，从而有效抑制内质网应激活性，进而避免大量的Tau蛋白在细胞内的积累促进了其与内质网膜及其相关蛋白的有害相互作用，从而降低相应细胞的凋亡率。

在具体实施例中，上文所述的具有表达Tau蛋白的细胞包括HEK293/Tau细胞。如在所述寡聚古罗糖醛酸作为Tau蛋白磷酸化抑制剂的实施例中，所述Tau蛋白可以是包括HEK293/Tau细胞的Tau蛋白。在所述寡聚古罗糖醛酸作为内质网应激活性抑制剂的实施例中，所述内质网应激也可以是包括HEK293/Tau细胞的内质网应激，具体如避免HEK293/Tau细胞中大量的Tau蛋白在细胞内的积累导致其与内质网膜及其相关蛋白的有害相互作用，以降低如HEK293/Tau细胞的内质网应激，从而提高如HEK293/Tau细胞存活率。

基于上文所述寡聚古罗糖醛酸具有抑制总Tau的表达水平、Tau蛋白磷酸化和内质网应激活性至少任意一种的功能和作用，因此，所述寡聚古罗糖醛酸可以被用于制备预防/治疗Tau蛋白病的药物、功能食品或保健品。这样，在制备的预防/治疗Tau蛋白病的药物、功能食品或保健品中，所述寡聚古罗糖醛酸是作为抑制总Tau的表达水平、Tau蛋白磷酸化和内质网应激活性至少任一种的有效成分，从而实现预防/治疗Tau蛋白病。

另一方面，基于上文所述寡聚古罗糖醛酸所具有抑制总Tau的表达、Tau蛋白磷酸化和内质网应激活性至少任意一种的功能，本发明实施例还提供了一种预防/治疗Tau蛋白病的药物。所述药物包括有效剂量的具有预防/治疗Tau蛋白病的活性成分。其中，所述活性成分包括寡聚古罗糖醛酸，当然，所述活性成分还可以包括能够有效抑制总Tau的表达水平、Tau蛋白磷酸化和内质网应激活性至少任意一种相关性能的其他活性成分，此处所述的“有效”是单独预防或治疗Tau蛋白病有临床效果的成分，也可以是与寡聚古罗糖醛酸进行复合后能够提高寡聚古罗糖醛酸预防或治疗Tau蛋白病有临床效果的成分。所述“有效剂量”是指能够预防或治疗Tau蛋白病的有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的寡聚古罗糖醛酸的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被预防或治疗的疾病的性质和严重性、被预防或治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。如在一实施例中，所述寡聚古罗糖醛酸的有效剂量可以是为1mg/mL。

另外，所述预防/治疗Tau蛋白病的药物还可以进一步包括药学上可接受的寡聚古罗糖醛酸的载体成分。所述药学上可接受的寡聚古罗糖醛酸的载体成分可以根据所述Tau蛋白病药物给药方式制备的相应剂型的相应载体。如在一实施例中，所述载体包括但不仅仅是矫味剂、赋形剂和天然高分子化合物中的至少一种。只要是能够负载所述寡聚古罗糖醛酸，并有利于其稳定和被吸收的符合医药要求的载体均在本发明公开的范围。因此，所述预防/治疗Tau蛋白病的药物可以根据临床给药的需要进行选择相应的所述载体类型，从而呈现相应的剂型，如具体的可以是冲剂、片剂、丸剂等剂型。

另外，上述各实施例中所述的Tau蛋白病包括创伤性大脑损伤、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮克病、阿尔茨海默症等中的至少一种。

因此，所述预防/治疗Tau蛋白病的药物由于含有上文的寡聚古罗糖醛酸，由此，所述药物能够有效抑制总Tau蛋白的表达、Tau蛋白过度磷酸化和内质网应激活性至少任意一种等作用，由此赋予所述预防/治疗的药物有效的预防/治疗Tau蛋白病作用。另外，由于寡聚古罗糖醛酸为寡糖，疗效好、毒副作用小，安全，因而适宜。

又一方面，基于上文所述寡聚古罗糖醛酸的应用和含有所述寡聚古罗糖醛酸的药物，一实施例中，本发明实施例提供了一种抑制Tau蛋白过度磷酸化的方法。所述方法包括将有效剂量的所述寡聚古罗糖醛酸或上文所述预防/治疗Tau蛋白病的药物与具有表达Tau蛋白的细胞或Tau蛋白接触的步骤。通过所述方法能够有效抑制Tau蛋白发生磷酸化，特别是抑制Tau蛋白的过度磷酸化，具体的如抑制Tau蛋白在丝氨酸396、404位点磷酸化，从而避免其从微管上解离下来，保证对微管的调控作用，使得微管的正常组装。其中，具有表达Tau蛋白的细胞如上文所述的，可以是HEK293/Tau细胞。

另一实施例中，本发明实施例提供了一种抑制Tau蛋白聚集的方法。所述方法包括将有效剂量的所述寡聚古罗糖醛酸或上文所述预防/治疗Tau蛋白病的药物与Tau蛋白接触的步骤。通过所述方法能够有效抑制Tau蛋白的过度聚集，从而避免由于Tau蛋白的过度聚集形成不溶性双螺旋丝状Tau，最终形成神经纤维缠结。

另一实施例中，本发明实施例还提供了一种抑制内质网应激活性的方法。所述方法包括将有效剂量的所述寡聚古罗糖醛酸或上文所述预防/治疗Tau蛋白病的药物与细胞接触的步骤，从而实现在细胞水平上抑制内质网应激。如在具体实施例中，所述细胞为毒胡萝卜素诱导的具有过表达Tau蛋白的HEK293/Tau细胞。通过所述方法能够有效抑制细胞内质网应激的激活，从而提高细胞的存活率。

另外，上文所述寡聚古罗糖醛酸可以按照现有常规方法制备获得，优选的可以将褐藻胶分级得到均聚古罗糖醛酸(PG)，通过酶解PG得到寡聚古罗糖醛酸(GOS)。具体可以按照下述实施例1中方法制备获得寡聚古罗糖醛酸。一实施例中，上文各实施例中所述寡聚古罗糖醛酸的聚合度为2-8。在具体实施例中，上文各实施例中的寡聚古罗糖醛酸的结构式如下述(a)所示，其中，结构式(a)中的n＝1-7。

现结合具体实例，对寡聚古罗糖醛酸用于抑制总Tau表达、磷酸化和内质网应激活性等应用进行进一步详细说明。

下述各实施例中实验原料以及相关试剂：

本实验的褐藻酸钠、肝素购于Sigma公司；DMEM培养基、青霉素、链霉素购于美国Hyclone公司；胎牛血清购于BI公司；细胞裂解液购于上海博彩生物科技公司；Tau5、p-Tau单克隆抗体购于德国CST公司；显影液、定影液购于Thermo Fisher Scientific公司。

实施例1：GOS的制备及聚合度鉴定

本实施例提供了寡聚古罗糖醛酸的一种制备方法，具体制备方法如下：

将褐藻酸钠溶于0.5M HCl中，于90℃加热7h后期静置过夜使其分层。然后3500rpm低速离心10min得到沉淀备用；沉淀用8％NaHCO₃溶液溶解后，用HCl调pH至2.85，静置分层，3500rpm低速离心10min后，收集沉淀，水溶、冻干制备得到PG；称取一定量PG溶解于PBS中，加一定量的褐藻胶裂解酶，于37℃条件下恒温反应2h后，再加入等量酶液，于37℃继续反应24h；待反应结束后80℃水浴加热10min，使酶失活，冷却后用0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到GOS。

将实施例1中制备的GOS进行聚合度鉴定：

取本实施例1制备的GOS配制成浓度为1mg/mL的溶液，溶于50％MeOH和1mM NH₄OH，采用LCMS-IT-TOF质谱仪检测。设置LCMS-IT-TOF质谱仪检测条件为：流量(Flowrate)：7.5μl/min；接口(Interface)：-3.5kV；雾化气体流量(Nebulizer gas)：0.5l/min；CDL温度(CDLtemperature)：200℃。通过LC/MS-IT-TOF质谱仪确定GOS的化学结构如上述GOS的结构式(a)所示。

实施例2.GOS降低HEK293/Tau细胞Tau蛋白磷酸化水平的实验：

方法：将HEK293/Tau细胞(2×10⁶个/孔)贴壁于6孔板中，4-6h后，弃上清，加入0.1mg/mL、1mg/mL GOS处理24h后，利用细胞裂解液提取总蛋白，再利用Western Blot法检测总Tau蛋白以及磷酸化Tau蛋白的表达量。

结果：检测总Tau蛋白表达量的结果如图1所示，检测磷酸化Tau蛋白表达量的结果如图2所示。由图1可知，HEK293/Tau细胞经GOS处理，其过表达的Tau蛋白能够被显著地下调。由图2可知，HEK293/Tau细胞经GOS处理，Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化水平均有明显地下降。

实施例3.GOS抑制毒胡萝卜素诱导的内质网应激实验：

方法：内质网伴侣蛋白Grp78(Bip)和C/EBP同源蛋白转录因子(CHOP)的高表达是内质网应激的重要表现。在毒胡萝卜素诱导的HEK293/Tau细胞中，利用Western Blot法检测了GOS对Bip和CHOP表达的影响。将HEK293/Tau细胞(2×10⁶个/孔)贴壁于6孔板中，4-6h后，弃上清，加入0.1mg/mL、1mg/mL GOS处理12h后，加入2μg/mL毒胡萝卜素刺激12h后提取总蛋白。利用Western Blot法检测发现，经GOS处理的毒胡萝卜素诱导的HEK293/Tau细胞内质网应激结果如图3所示。由图3可知，毒胡萝卜素可以有效诱导HEK293/Tau细胞中Bip和CHOP的表达；经过GOS处理后，Bip和CHOP的表达量显著性下调，表明GOS可以有效抑制毒胡萝卜素在HEK293/Tau细胞上诱导的内质网应激。

因此，由上述实施例2-3实验结果可知，所述GOS能够有效抑制总Tau的表达水平、Tau蛋白磷酸化，进而抑制神经纤维缠结的形成，具体是所述GOS可以降低HEK293/Tau细胞中Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化水平，并且降低总Tau蛋白的表达。而且所述GOS还能抑制并降低内质网应激活性，具体的是抑制毒胡萝卜素诱导的内质网应激活性功能，从而降低对细胞的损害，提高细胞的存活率。基于所述GOS的该功能，进而所述GOS可以阻止Tau蛋白病的病理进程，表明GOS可能作为一种新型抗Tau蛋白病药物用于神经退行性疾病的治疗。

以上所述的实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.寡聚古罗糖醛酸作为总Tau蛋白的表达水平、Tau蛋白过度磷酸化和内质网应激活性至少任意一种的抑制剂的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述寡聚古罗糖醛酸作为Tau蛋白在丝氨酸396、404位点磷酸化抑制剂的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述寡聚古罗糖醛酸作为毒胡萝卜素诱导的内质网应激活性抑制剂的应用。

4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述寡聚古罗糖醛酸的聚合度为2-8。

5.寡聚古罗糖醛酸在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物、功能食品或保健品中的应用。

6.一种预防/治疗Tau蛋白病的药物，其特征在于：包括有效剂量的寡聚古罗糖醛酸。

7.一种抑制Tau蛋白过度磷酸化的方法，其特征在于：包括将有效剂量的寡聚古罗糖醛酸或权利要求6所述的药物与具有过表达Tau蛋白的细胞或Tau蛋白接触的步骤。

8.一种抑制Tau蛋白聚集的方法，其特征在于：包括将有效剂量的寡聚古罗糖醛酸或权利要求6所述的药物与Tau蛋白接触的步骤。

9.一种抑制内质网应激活性的方法，其特征在于：包括将有效剂量的寡聚古罗糖醛酸或权利要求6所述的药物与细胞接触的步骤。