CN110133274A - Igfbpl1作为标志物在制备心血管疾病诊断试剂中的应用 - Google Patents

Igfbpl1作为标志物在制备心血管疾病诊断试剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供IGFBPL1作为标志物在诊断心血管疾病中的应用，具体地，本发明提供了一种IGFBPL1基因或其蛋白或其检测试剂的应用，用于制备检测试剂或试剂盒，所述检测试剂或试剂盒用于检测心衰、急性冠心病、慢性冠心病等多种疾病。本发明还首次揭示了IGFBPL1基因或其蛋白的表达水平可作为早期预测、诊断心血管的生物标志物。

Description

IGFBPL1作为标志物在制备心血管疾病诊断试剂中的应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域，特别是涉及IGFBPL1作为标志物在制备或筛选心血管疾病诊断试剂中的应用。
背景技术
我国心血管病死亡率居疾病死亡构成的首位，我国心血管疾病死亡率逐年上升，心脑血管病住院总费用也逐年上升。血脂代谢异常：与粥样斑块发展与稳定性密切相关，是冠心病的主要发病机制是心肌梗死、脑卒中等致残、致死性动脉粥样硬化性疾病的重要独立危险因素之一。动脉粥样硬化是一种脂质代谢代谢紊乱相关疾病，其发生发展涉及细胞内胆固醇水平紊乱以及泡沫细胞形成。然而，现有技术中还缺乏早期诊断动脉粥样硬化的新标志物。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供IGFBPL1作为标志物在制备心血管疾病诊断试剂中的应用，用于对心血管疾病进行早期诊断。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供检测IGFBPL1蛋白的存在的试剂盒或诊断装置在制备用于诊断和/或预防和/或治疗心血管疾病的药剂中的应用。
可选地，所述试剂盒用于测定体液样品中IGFBPL1蛋白的表达量。
可选地，所述试剂盒通过ELISA法检测IGFBPL1蛋白的表达量。
可选地，所述体液样品中IGFBPL1蛋白的表达量与心血管疾病严重程度负相关。
可选地，所述体液样品选自血清。
可选地，所述药剂用于诊断或监测心血管疾病的存在和/或过程和/或严重程度和/或预后。
本发明还提供IGFBPL1蛋白作为生物标志物在制备或筛选心血管疾病诊断试剂中的应用。
IGFBPL1蛋白的氨基酸序列如序列1所示。
可选地，心血管疾病患者的IGFBPL1蛋白水平呈低表达。
可选地，心血管疾病患者血清中的IGFBPL1蛋白≤0.385ng/ml。
可选地，所述心血管疾病包括由动脉粥样硬化引起的疾病。
可选地，所述心血管疾病包括但不限于心衰、急性冠心病、慢性冠心病等多种疾病。
本发明还提供用于表达IGFBPL1蛋白的DNA或其mRNA作为生物标志物在制备或筛选心血管疾病诊断试剂中的应用。
如上所述，本发明的IGFBPL1作为标志物在制备心血管疾病诊断试剂中的应用，具有以下有益效果：本发明提供了胰岛素样生长因子结合蛋白样1(insulin like growthfactor binding protein like 1,IGFBPL1)在预防和/或治疗心血管或其相关疾病的应用，具体地，本发明提供了一种IGFBPL1基因或其蛋白或其检测试剂的用途，用于制备检测试剂或试剂盒，该检测试剂或试剂盒用于诊断心衰、急性冠心病、慢性冠心病等多种心血管疾病。本发明还首次揭示了IGFBPL1基因或其蛋白的表达水平可作为早期预测、诊断心血管的生物标志物。
附图说明
图1显示为实施例1的基因芯片结果图。
图2显示为实施例2中四组病人的血清中IGFBPL1表达水平统计图。
图3显示为实施例3中各浓度梯度的氧化低密度处理后的IGFBPL1表达量检测结果图。
图4显示为实施例4中用IGFBPL1的过表达质粒处理平滑肌细胞后IGFBPL1表达效果图。
图5显示为实施例5中用IGFBPL1过表达质粒处理后的胆固醇含量测定图。
图6显示为实施例6中用IGFBPL1过表达质粒处理后下游基因的表达量变化图。
图7显示为实施例7中免疫荧光染色后的共聚焦图。
图8显示为实施例8中LDLR的表达量与OX-LDL、IGFBPL1处理的关系图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
IGFBPL1蛋白能通过影响胆固醇逆向转运，从而影响泡沫细胞形成，并最终在动脉粥样硬化发生发展中发挥作用。LDLR(低密度脂蛋白)能够调控胆固醇逆向转运，在维持细胞内胆固醇稳态中发挥重要作用。
本发明以人主动脉平滑肌细胞为例，探索IGFBPL1对体外培养的人主动脉平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)脂质代谢的影响，寻找早期诊断动脉粥样硬化的新标志物。
胰岛素样生长因子结合蛋白样1(insulin like growth factor bindingprotein like 1,IGFBPL1)也被称为胰岛素生长因子结合蛋白样受体1、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、胰岛素样生长因子1受体、胰岛素样生长因子结合蛋白样1等。
以下实施例中，平滑肌细胞购自美国典型培养物保藏中心(American typeculture collection)。
实施例1
取正常人和动脉粥样硬化病人的颈动脉的斑块组织，检测IGFBPL1的蛋白水平，检测方法是参照各蛋白检测试剂盒对应的操作说明进行，如图1所示，在斑块组织中，IGFBPL1的蛋白水平相对于健康正常组织而言，呈现低表达，差异倍数为224倍。
实施例2
用ELISA试剂盒(购自江莱生物公司，具体试剂盒名称为IGFBPL1检测试剂盒，货号：JL45967)对健康正常人(NC组)、动脉粥样硬化病人(AS组)、糖尿病病人(DM组)、动脉粥样样硬化合并糖尿病病人(AS+DM组)的血清进行验证，如图2所示为四组病人的血清中IGFBPL1表达水平统计图，从图2可以看出，动脉粥样硬化病人呈现明显低表达。
实施例3
用0mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的OX-LDL刺激平滑肌细胞，如图3所示，用Western Blot检测发现IGFBPL1的蛋白水平呈浓度梯度递减表达。
IGFBPL1抗体购自SANTA CRUZ公司。
质粒转染方法如下：
(1)质粒转染前24小时，将贴壁细胞以3×105/孔铺到六孔板中。使细胞在质粒转染时的数量为5×105/孔左右；
(2)第二天，将opti-MEM培养基、PBS液、移液枪、枪头等放入无菌操作台内，紫外线照台30分钟；
(3)配置过表达质粒工作液：250μLopti-MEM培养基与5μg质粒提取液、5μL助转染试剂lipo3000、5μL助转染试剂p3000混合，静置15分钟；
(4)弃去六孔板中原培养液，3mL PBS轻柔洗涤2次后，加入750μLopti-MEM培养基；
(5)将工作液加入六孔板，培养6-8小时后，用新的含DMEM培养基和浓度为10％的胎牛血清以及浓度为1％的双抗(青霉素和链霉素)的培养液替换原培养液；
(6)放入湿度适宜、37℃、5％二氧化碳的培养箱培养。
实施例4
用IGFBPL1的过表达质粒处理人主动脉平滑肌细胞，Western Blot验证过表达效果，如图4所示，过表达效果明显，成功构建过表达模型。
实施例5
用OX-LDL刺激人主动脉平滑肌细胞的具体方法如下：1)用小皿铺板40000个细胞，贴壁后加入OX-LDL，48h后的细胞吸取培养基，PBS洗1-3次；
2)用预冷的4％多聚甲醛室温固定15分钟；
3)用PBS在室温漂洗3次，每次10分钟；
4)用含0.5％Triton-X-100的PBS在室温穿孔15分钟；
5)用PBS在室温漂洗3次，每次10分钟；
6)小牛血清封闭1小时，常温；
7)用PBS在室温漂洗3次，每次10分钟；
8)一抗孵育过夜，4℃；
9)用PBS在室温漂洗3次，每次10分钟；
10)二抗孵育1小时，常温，避光；
11)用PBS在室温漂洗3次，每次10分钟，避光；
12)加入DAPI染色液室温作用5分钟以上，避光；
13)用PBS在室温漂洗3-6次，每次10分钟，避光。
如图5所示，在OX-LDL刺激下，参照实施例4的方法，分别用空白对照质粒和IGFBPL1质粒处理人主动脉平滑肌细胞，用胆固醇含量检测试剂盒检测两组细胞内的胆固醇含量，发现IGFBPL1质粒处理细胞后，胆固醇含量明显降低。
胆固醇含量检测试剂盒购自Abcom公司，具体的试剂盒名称是cholesterol/cholestery quantitation assay kit，操作方法严格按照试剂盒说明进行。
实施例6
如图6所示，参照实施例4的方法，分别用空白对照质粒和IGFBPL1质粒处理细胞后，用Western Blot发现胆固醇相关因子LDLR表达明显降低。
过表达部分的序列包括mcherry、Puro、IGFBPL1-3Flag和IGFBPL1[Human]NM_001007563(具体序列如序列2所示)。
实施例7
参照实施例5的方法，用OX-LDL刺激人主动脉平滑肌细胞。
如图7所示，用OX-LDL刺激人主动脉平滑肌细胞后，用亚细胞定位技术和共聚焦显微镜检测到IGFBPL1蛋白表达明降低，LDLR蛋白表达明显增高。
实施例8
如图8所示，参照实施例4的和实施例7的方法，用OX-LDL和IGFBPL1分别处理平滑肌细胞后，用Western Blot检测发现，LDLR受OX-LDL和IGFBPL1的双重调控。
综上所述，本发明提供了胰岛素生长因子结合蛋白样受体1(insulin likegrowth factor binding protein like 1,IGFBPL1)在预防和/或治疗心血管或其相关疾病的应用，具体地，本发明提供了一种IGFBPL1基因或其蛋白或其检测试剂的应用，用于制备检测试剂或试剂盒，该检测试剂或试剂盒用于诊断心衰、急性冠心病、慢性冠心病等多种心血管疾病。本发明还首次揭示了IGFBPL1基因或其蛋白的表达水平可作为早期预测、诊断心血管的生物标志物。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
SEQUENCE LISTING
<110> 南方医科大学南方医院
<120> IGFBPL1作为标志物在制备心血管疾病诊断试剂中的应用
<130> PCQNF192603
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 278
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> IGFBPL1的氨基酸序列
<400> 1
Met Pro Arg Leu Ser Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Leu Leu Pro Pro Leu Ser Pro Ser Leu Gly Ile Arg Asp Val Gly
20 25 30
Gly Arg Arg Pro Lys Cys Gly Pro Cys Arg Pro Glu Gly Cys Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Cys Pro Ala Pro Gly Ile Ser Ala Leu Asp Glu Cys Gly
50 55 60
Cys Cys Ala Arg Cys Leu Gly Ala Glu Gly Ala Ser Cys Gly Gly Arg
65 70 75 80
Ala Gly Gly Arg Cys Gly Pro Gly Leu Val Cys Ala Ser Gln Ala Ala
85 90 95
Gly Ala Ala Pro Glu Gly Thr Gly Leu Cys Val Cys Ala Gln Arg Gly
100 105 110
Thr Val Cys Gly Ser Asp Gly Arg Ser Tyr Pro Ser Val Cys Ala Leu
115 120 125
Arg Leu Arg Ala Arg His Thr Pro Arg Ala His Pro Gly His Leu His
130 135 140
Lys Ala Arg Asp Gly Pro Cys Glu Phe Ala Pro Val Val Val Val Pro
145 150 155 160
Pro Arg Ser Val His Asn Val Thr Gly Ala Gln Val Gly Leu Ser Cys
165 170 175
Glu Val Arg Ala Val Pro Thr Pro Val Ile Thr Trp Arg Lys Val Thr
180 185 190
Lys Ser Pro Glu Gly Thr Gln Ala Leu Glu Glu Leu Pro Gly Asp His
195 200 205
Val Asn Ile Ala Val Gln Val Arg Gly Gly Pro Ser Asp His Glu Ala
210 215 220
Thr Ala Trp Ile Leu Ile Asn Pro Leu Arg Lys Glu Asp Glu Gly Val
225 230 235 240
Tyr Gln Cys His Ala Ala Asn Met Val Gly Glu Ala Glu Ser His Ser
245 250 255
Thr Val Thr Val Leu Asp Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Phe His Phe Pro
260 265 270
Ala Pro Asp Asp Arg Met
275
<210> 2
<211> 3566
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> 过表达序列
<400> 2
agaggcgccg ccgctgtccc ggagcaagcc atgccgcgct tgtctctgct cttgccgctg 60
ctgcttctgc tgctgctgcc gctgctgccg ccgctgtccc cgagccttgg gatccgcgac 120
gtgggcggcc ggcgccccaa gtgtggtccg tgccggccag agggctgccc ggcgcctgcg 180
ccctgcccgg cgcccgggat ctcggcgctc gacgagtgcg gctgctgcgc ccgctgcctg 240
ggagccgagg gcgcgagctg cgggggccgc gccggcgggc gctgtggccc cggcctggta 300
tgcgcgagcc aggccgctgg ggcagcgccc gagggcaccg ggctctgcgt gtgcgcgcag 360
cgcggcaccg tctgcggctc cgacggtcgc tcgtacccca gcgtctgcgc gctgcgcctg 420
cgcgctcggc acacgccccg cgcgcacccc ggtcacctgc acaaggcgcg cgacggccct 480
tgcgagttcg ctcctgtggt cgtcgttcct ccccgaagtg ttcacaacgt caccggggcg 540
caggtgggcc tgtcctgtga agtgagggct gtgcctaccc cagtcatcac gtggagaaag 600
gtcacgaagt cccctgaggg cacccaagca ctggaggagc tgcctgggga ccatgtcaat 660
atagctgtcc aagtgcgagg gggcccttct gaccatgagg ccacggcctg gattttgatc 720
aaccccctgc gaaaggagga tgagggtgtg taccagtgcc atgcagccaa catggtggga 780
gaggctgagt cccacagcac agtgacggtt ctagatctga gtaaatacag gagcttccac 840
ttcccagctc ccgatgaccg catgtgatgg agaaatggtc ttagaaacat tgatcatggg 900
atgatggaaa agtcaaataa cggatctttg tgcttcatga agagttggaa aacctgtgtg 960
tgtagatgac cccttttgtg tgtttttaaa aattagatgc aaactagatc tgtatgcaga 1020
tgtagttttt agcagggcaa acagtgagaa acggatttgc atgtggcttt tttatacttt 1080
tgaaatgaat tgttccatga gaagtctttt tgtaattatt ctcttccagg gagatcacag 1140
aacggcatgt ttgcaatttc gaaagggctc gtgtcagctg tgactcttta cctcatttgt 1200
ctatgaccta ttagtggtgc tctgtgactt agtgtgtgtt gtagaaggag ggatgagggt 1260
cccagctgtc ctctgcctga ctgtaacttg ctgtgtgacc tgaacagatc ccttcccctc 1320
tctgggccct ggtcccttca tctgtgagta tggcatttta actggatgtt atcaatgtcc 1380
cttttagccc tgccatccta gattaagatg gccttttggg aaaataacag gaagtgtggt 1440
cttagtgttc tttctaaaat ggtattccct cagaaacaaa ttccattgct ttaccccaac 1500
gtgtggacag ctggctgtag ctcttctatt cctaactttt tccctttgaa ggagatttag 1560
ttttaggtgg gatgctttac cagactcagg agcgccttgg ctgggtcttt ggagaccaga 1620
gcatccattt gttagcctag cattctcttt tttaaaattt tattttgaga cagggtctcg 1680
ctctatcacc caggctggag tgcagtggcg tgatcatggc tcactgcaac ctccactttc 1740
tgggctcgag tgatcgttcc acctcagcct cctgagtagc tgggaccaca ggcatgcccc 1800
accacaccca gctatttttt tttttttttt tttttttttt gtagagacag ggtctcccta 1860
tgttgccgcc caggctggtc tcaaattcct atgctcaaat gatcctcctg ccttggcctc 1920
ccaaagtgct gggattatag gcatcagcca ctgtgcttgg cctagcctag cattctctaa 1980
acaggtggtt agaagcggtg gataccaggc ttctgacgat caaattgtaa aaaaaggggt 2040
caggtgttat ctccagactg tggaattaga ttgtagtaga atatatttta cctacaaaca 2100
ttttgacctc acccaagagt aaggctctct tttttttctt ttttaatgaa aaaagaaagg 2160
agaatatttg ctatcttatc ttaaaaaaat agatccttag gtgattacaa ttttaaaata 2220
agaattgaga gcccttacta tgcacagtcc tttaagttca taaagcttga tcccaactct 2280
gggagatggg gcaggacagg tgttaatgtc cctgccttta gcagatgaag aaaccaggct 2340
ctgagaggag aagctacttg cccaaggcct gaaggcctct gaaagaggag cagagctcag 2400
ggcacctggc cctccttggt cccctctcta ctccacggtg ctgctactca gggtcatctc 2460
aaaactatgt aaaggcagat gttgccaatc cacaggcttc agggactctt atcaagactc 2520
atcccaactt ttaaggcaca ctttcacacc gctcacattg tgcattacat tttggagtcc 2580
ttgttggaag tgaactttcc gcctgtaagc ctgccattcc atgtctaata tattgggatg 2640
gcatcacctt ctgtactatg cagcagaagg agactggcct gggattctgg aaacatgaga 2700
tccatttgca tattaatccc cggctcgctg tgtgaccctg agcaagtctc cttcactttc 2760
tgtgcctcag tgtccttatt tgagtaaaaa gggaataaaa ctagatgagt ggttttcaaa 2820
ctttaaaaca ctggaagctc tctttgaaaa caaaagatga gaattgaaat ggatggcact 2880
ggaagctgtt cttgtctact ggggtttgga gctgccaggg gacctgctca catccactcc 2940
tcactcagcc cctcccgccc ctcccttctc cacgcactgt gactgacttc catgtgtgaa 3000
ggcctgcagt taattctcct gtgtcttgaa tggttgggag atgagttggt cagaccctta 3060
gtgaaatgat gtgggaagga acaggaatgc tgtggctctg aagaaggtag tagaacatcc 3120
cacacctgct aataagcaca ttttgcaaac tcagttgact cacctcagat ttgcctagtg 3180
aaaactgaag ggctggatgt agacccagag agcagggtgg acagagccca tgctggaagt 3240
actgagcatc aggactgtat ggggctggct ttagcatcat cattctgtgc aaagacaaat 3300
aattaatgtc acactgtctg aaattttcac caaaaccaaa aaggcgcatt aacatgattg 3360
ttccaacctc atggtttttc aagtgtgagc gcccagagac ctcttcagag gctaagagag 3420
catgcgctgc cacagctgtt agcatttgga gacgtaatta caatgccccc actccccgca 3480
ccaaacctgg gtttttctac cgtttttgta gatgtcatga tgtcacgacc cctgcaccct 3540
gaaaaaaata aatgttttta aggaca 3566

Claims (10)

1.检测IGFBPL1蛋白的存在的试剂盒或诊断装置在制备用于诊断和/或预防和/或治疗心血管疾病的药剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述试剂盒用于测定体液样品中IGFBPL1蛋白的表达量。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述试剂盒通过ELISA法检测IGFBPL1蛋白的表达量。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述体液样品中IGFBPL1的表达量与心血管疾病严重程度负相关。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述体液样品选自血清。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药剂用于诊断或监测心血管疾病的存在和/或过程和/或严重程度和/或预后。
7.IGFBPL1蛋白作为生物标志物在制备或筛选心血管疾病诊断试剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：心血管疾病患者的IGFBPL1蛋白水平呈低表达，优选地，心血管疾病患者血清中的IGFBPL1蛋白≤0.385ng/ml。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述心血管疾病包括由动脉粥样硬化引起的疾病。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述心血管疾病包括心衰、急性冠心病、慢性冠心病。
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