CN110099738A - 具有可垂直调整的混合元件的液体混合系统及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

一种液体混合系统(10)包含至少部分地限定隔室(28)的支撑外壳(14)。座架(190)紧固到所述支撑外壳(14)。驱动电机总成(15)被配置成啮合驱动轴(17)以用于在所述支撑外壳(14)的所述腔室(28)内移动所述驱动轴(17)。四连杆系统(250)在所述座架(190)与所述驱动电机总成(15)之间延伸，所述四连杆系统(250)能够在第一位置与第二位置之间移动，在所述第一位置中，所述驱动电机总成(15)以第一高度安置，在所述第二位置中，所述驱动电机总成(15)以不同于所述第一高度的第二高度安置。

Description

具有可垂直调整的混合元件的液体混合系统及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月1日提交的第62/415,949号美国临时申请的权益，所述美国临时申请以具体引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及通常用作生物反应器或发酵罐并且具有可垂直调整的混合元件的液体混合系统。
背景技术
生物制药业将广泛范围的液体混合系统用于多种工艺，例如用于介质和缓冲剂的制备和用于细胞和微生物的生长。包含生物反应器的一些常规混合系统包括安置在刚性支撑外壳内的柔性袋。叶轮安置在柔性袋内并且用于混合袋内的溶液或使其悬浮。在一些实施例中，叶轮安装到袋的底部，并且是磁性驱动的。在其它实施例中，叶轮固定在驱动轴的伸出到柔性袋中的端上。然而，在这两个实施例中，叶轮被设计成保持处于大体上固定的位置，所述位置对于混合柔性袋中体积被狭窄地界定的溶液来说是最优的。为了实现较大体积溶液的均匀混合，使用较大的袋，其具有定位在对于所述袋大小来说最优的部位处的叶轮。
在一些处理程序中，可能需要最初混合小体积的溶液，并且接着逐渐地增大溶液的体积。举例来说，这是与用于生长细胞的生物反应器一起使用的共用程序。所述过程通常需要将接种物分配在容纳在相对较小的袋内的生长介质中，并且接着将溶液转移到随着细胞生长和增殖添加额外介质的逐渐变大的袋。重复此过程，直到实现最终所要体积为止。通过将溶液转移到各自具有对应混合器的不同大小的袋，操作者可确保均匀混合不同体积的每种溶液。
尽管将溶液移动到不同大小的袋以维持恰当混合和悬浮的以上过程是有作用的，但所述程序具有一些缺点。举例来说，逐步变化到不同大小的袋的必要性是劳动密集的，费时的，并且具有高材料成本，这是因为多个袋在使用之后被舍弃。此外，不同袋之间的转移产生可能影响细胞生长的某一混合停工时间。另外，袋之间的移位的必要性增大了溶液污染风险和潜在的细胞损伤风险。
因此，在所属领域中需要解决以上问题中的全部或一些的改进混合系统。
发明内容
在本发明的第一独立方面中，一种液体混合系统包含：
支撑外壳，其至少部分地限定腔室，所述支撑外壳具有与所述隔室连通的顶部开口；
座架，其紧固到所述支撑外壳以便横跨所述顶部开口；以及
驱动电机总成，其紧固到所述座架，使得所述驱动电机总成能够在至少两个位置之间选择性地升高和降低，所述驱动电机被配置成啮合驱动轴以用于在所述支撑外壳的所述腔室内移动所述驱动轴。
在一个实施例中，四连杆系统将所述驱动电机总成紧固到所述座架，所述四连杆系统能够移动以在所述至少两个位置之间选择性地升高和降低所述驱动电机总成。
在另一实施例中，所述四连杆系统能够在降低位置与提高的升高位置之间移动，在所述降低位置中，所述驱动电机总成以第一角定向安置，在所述升高位置中，所述驱动电机总成以不同于所述第一角定向的第二角定向安置。
在另一实施例中，随着所述四连杆系统在所述降低位置与所述升高位置之间移动，所述驱动电机总成的所述角定向自动地变化。
在另一实施例中，随着所述四连杆系统在所述降低位置与所述升高位置之间移动，所述驱动电机总成的所述角定向在1°与15°之间的范围内变化，并且更通常在1°与10°、2°与7°或2°与5°之间变化。
在另一实施例中，所述四连杆系统包括四个臂，所述四个臂各自具有铰接地连接到所述驱动电机总成的第一端和铰接地连接到所述座架的相对的第二端。
在另一实施例中，本发明进一步包括：
支撑件，其在所述四连杆系统的所述四个臂中的两个臂之间延伸；以及
驱动总成，其在所述座架与所述支撑件之间延伸。
在另一实施例中，所述座架包括：
细长的第一轨道，其横跨所述顶部开口并且具有紧固到所述支撑外壳的相对端；
细长的第二轨道，其横跨所述顶部开口并且具有紧固到所述支撑外壳的相对端，所述第二轨道与所述第一轨道间隔开；
支架，其在所述第一轨道与所述第二轨道之间延伸以便安置在所述顶部开口上方。
在另一实施例中，所述第一轨道和所述第二轨道是U形或拱形的，并且从所述支撑外壳向上伸出。
在另一实施例中，驱动总成在所述座架与所述四连杆系统之间延伸并且控制所述四连杆系统的移动。
在另一实施例中，所述驱动总成包括液压或气动活塞。
在另一实施例中，所述支撑外壳具有包围所述顶部开口的环形凸缘，所述座架紧固在所述环形凸缘的相对侧上，使得所述座架完全横跨所述顶部开口。
在另一实施例中，柔性袋安置在所述支撑外壳的所述腔室内，所述柔性袋限定隔室并且耦接到所述驱动电机总成。
在另一实施例中，所述柔性袋是能够折叠的，并且由厚度在0.02mm与1mm之间的范围内的聚合膜组成，其中在0.02mm与0.5mm之间和在约0.02与0.2mm之间的范围内的厚度较为常见。
在另一实施例中，驱动轴与所述驱动电机总成耦接，所述驱动轴的至少一部分安置在所述柔性袋的所述隔室内，当启动所述驱动电机总成时，所述驱动电机总成使所述驱动轴旋转。
在另一实施例中，混合元件安置在所述柔性袋的所述隔室内并且与所述驱动轴耦接。
在另一实施例中，所述混合元件包括叶轮。
在另一实施例中，本发明进一步包括：
旋转总成，其包括紧固到所述柔性袋的外部壳体和以可旋转方式安置在所述外部壳体内的管状轮轴，通路延伸穿过所述管状轮轴；
叶轮，其安置在所述柔性袋的所述隔室内；
管状部件，其在所述旋转总成的所述轮轴与所述叶轮之间延伸；以及
驱动轴，其与所述驱动电机总成和所述叶轮啮合并且穿过所述管状轮轴和管状部件。
在本发明的第二独立方面中，一种液体混合系统包含：
支撑外壳，其至少部分地限定隔室；
座架，其紧固到所述支撑外壳；
驱动电机总成，其被配置成啮合驱动轴以用于在所述支撑外壳的所述腔室内移动所述驱动轴；以及
四连杆系统，其在所述座架与所述驱动电机总成之间延伸，所述四连杆系统能够在第一位置与第二位置之间移动，在所述第一位置中，所述驱动电机总成以第一高度安置，在所述第二位置中，所述驱动电机总成以不同于所述第一高度的第二高度安置。
在一个实施例中，随着所述驱动电机总成从所述第一高度移动到所述第二高度，所述四连杆系统自动地改变所述驱动电机总成的所述角定向。
在另一实施例中，随着所述驱动电机总成从所述第一高度移动到所述第二高度，所述驱动电机总成的所述角定向变化至少1°，并且更通常变化至少2°、3°、4°、5°或6°。
在另一实施例中，所述四连杆系统包括四个臂，所述四个臂各自具有铰接地连接到所述驱动电机总成的第一端和铰接地连接到所述座架的相对的第二端。
在另一实施例中，本发明进一步包括：
支撑件，其在所述四连杆系统的所述四个臂中的两个臂之间延伸；以及
驱动总成，其在所述座架与所述支撑件之间延伸。
在另一实施例中，所述驱动总成包括液压或气动活塞。
在另一实施例中，所述座架包括：
细长的第一轨道，其横跨所述顶部开口并且具有紧固到所述支撑外壳的相对端；
细长的第二轨道，其横跨所述顶部开口并且具有紧固到所述支撑外壳的相对端，所述第二轨道与所述第一轨道间隔开；
支架，其在所述第一轨道与所述第二轨道之间延伸以便安置在所述顶部开口上方。
在另一实施例中，所述第一轨道和所述第二轨道是U形或拱形的，并且从所述支撑外壳向上伸出。
在另一实施例中，驱动总成在所述支架与所述四连杆系统之间延伸并且控制所述四连杆系统的移动。
在另一实施例中，所述驱动总成包括液压或气动活塞。
在另一实施例中，所述支撑外壳具有包围所述顶部开口的环形凸缘，所述座架紧固在所述环形凸缘的相对侧上，使得所述座架完全横跨所述顶部开口。
在另一实施例中，容器安置在所述支撑外壳的所述腔室内，所述容器限定隔室并且耦接到所述驱动电机总成。
在另一实施例中，驱动轴与所述驱动电机总成耦接，所述驱动轴的至少一部分安置在所述容器的所述隔室内，当启动所述驱动电机总成时，所述驱动电机总成使所述驱动轴旋转。
在另一实施例中，混合元件安置在所述容器的所述隔室内并且与所述驱动轴耦接。
在另一实施例中，所述混合元件包括叶轮。
在另一实施例中，本发明进一步包括：
旋转总成，其包括紧固到所述容器的外部壳体和以可旋转方式安置在所述外部壳体内的管状轮轴，通路延伸穿过所述管状轮轴；
叶轮，其安置在所述柔性袋的所述隔室内；
管状部件，其在所述旋转总成的所述轮轴与所述叶轮之间延伸；以及
驱动轴，其与所述驱动电机总成和所述叶轮啮合并且穿过所述管状轮轴和管状部件。
本发明的第二方面还可包含此文件中在别处所阐明的特征、选项和可能性中的任一个，其包含在本发明的以上第一方面或以下第三方面中或与其相关联。
在本发明的第三独立方面中，一种用于混合液体的方法包含：
移动安置在容器的隔室内的第一部位处的混合元件以便在所述隔室内混合第一体积的液体；
将液体添加到所述容器的所述隔室以便在所述隔室内形成第二体积的所述液体；
移动四连杆系统，以便在所述容器的所述隔室内将所述混合元件升高到第二位置；以及
移动所述第二位置处的所述混合元件以便在所述容器内混合所述第二体积的液体。
在一个实施例中，移动所述混合元件包括使所述混合元件旋转。
在另一实施例中，所述混合元件包括叶轮。
在另一实施例中，移动所述四连杆系统的步骤自动地调整所述混合元件的角定向。
在另一实施例中，当所述混合元件从所述第一位置移动到所述第二位置时，所述混合元件的所述角定向移动至少1°、2°、3°、4°、5°、7°、10°、15°或20°的角度。
在另一实施例中，随着所述混合元件从所述第一位置移动到所述第二位置，所述混合元件移动至少或小于5cm、10cm、20cm、40cm或60cm的垂直距离。
在另一实施例中，本发明进一步包括：
支撑外壳，其至少部分地限定隔室；
座架，其紧固到所述支撑外壳；
驱动电机总成；
驱动轴，其与所述驱动电机总成耦接，所述混合元件耦接到所述驱动轴；
以及
所述四连杆系统，其包括四个臂，所述四个臂各自具有铰接地连接到所述驱动电机总成的第一端和铰接地连接到所述座架的相对的第二端。
在另一实施例中，移动四连杆系统的步骤包括使所述四个臂中的每一个臂枢转。
在另一实施例中，移动四连杆系统的步骤包括移动在所述座架与所述四连杆系统之间延伸的活塞。
本发明的第三方面还可包含此文件中在别处所阐明的特征、选项和可能性中的任一个，其包含在本发明的以上第一和第二方面中或与其相关联。
附图说明
现在将参考附图论述本发明的各种实施例。应了解，这些图式仅描绘了本发明的典型实施例，并且因此不应被视为对本发明的范围的限制。
图1是流体混合系统的透视图；
图2是图1中展示的流体混合系统的容器总成的透视图；
图3是图2中展示的混合总成和与其一起使用的驱动轴的分解图；
图4是图3中展示的混合总成的旋转总成的截面侧视图；
图5是经对准以与驱动电机总成一起使用的图3中展示的混合总成和驱动轴的部分分解正视图；
图6是图5中展示的驱动电机总成的放大俯视透视图，所述驱动电机总成具有耦接到其中的驱动轴；
图7是图5中展示的驱动电机总成的仰视透视图；
图8是图1中展示的附接到支撑外壳的环形凸缘的驱动电机总成、座架和四连杆系统的俯视透视图；
图9是图8中的组件的侧视透视图；
图10是图8中展示的四连杆系统以及驱动电机总成的分解图；
图11是耦接到驱动电机总成的四连杆系统的右侧透视图；
图12是耦接到驱动电机总成的四连杆系统的左侧透视图；
图13是使驱动电机总成保持在降低位置中的四连杆系统的左侧视图；并且
图14是使驱动电机总成保持在升高位置中的四连杆系统的左侧视图。
具体实施方式
在详细描述本公开之前，应理解，本公开不限于具体例示的系统、方法、设备、产品、工艺、组合物和/或成套装置的参数，所述参数当然可变化。还应理解，本文中所用的术语仅用于描述本公开的特定实施例的目的，并且不必意图以任何特定方式限制本公开的范围。因此，虽然将参考具体实施例、特征、方面、配置等详细描述本公开，但是所述描述是说明性的并且不应理解为限制所要求的发明的范围。在不脱离由权利要求书界定的本发明的精神和范围的情况下，可对所说明的实施例、特征、方面、配置等作出各种修改。因此，虽然本文中已公开各种方面和实施例，但其它方面以及实施方案也是预期的。
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的领域的一般技术人员通常所理解的相同的意义。虽然在本发明的实践中可以使用与本文中描述的方法和材料类似或等效的许多方法和材料，但本文中仅描述一些示例性材料和方法。
可以参考一个或多个示例性实施例或实施方案说明本发明的各种方面，包含装置、系统、方法等。如本文中所使用，术语“实施例”、“替代实施例”和/或“示例性实施方案”意味着“充当实例、例子或说明”，并且应不必理解为比本文中所公开的其它实施例或实施方案优选或有利。另外，对本公开或本发明的“实施方案”的参考包含对其一个或多个实施例的具体参考，并且反之亦然，并且所述参考意图提供说明性实例而不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书而不是以下描述指示。
应注意，除非内容另外清楚地规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一”和“所述”包含多个提及物。因此，举例来说，对“轨道”的提及包含一个、两个或更多个轨道。类似地，除非内容和/或上下文另外清楚地规定，否则对多个提及物的提及应解释为包括单个提及物和/或多个提及物。因此，对“轨道”的提及未必要求多个此类轨道。相反，将了解，与共轭无关；本文中预期一个或多个轨道。
如本申请通篇所使用，在许可意义(即，意味着有可能)而不是强制意义(即，意味着必须)上使用词语“可”。另外，术语“包含(including)”、“具有(having)”、“包括(involving)”、“含有(containing)”、“以…为特征(characterizedby)”、其变化形式(例如，“包含(includes)”、“具有(has)”和“包括(involves)”、“含有(contains)”等)和如本文(包含权利要求书)中所使用的类似术语应为包含性和/或开放的，应具有与词语“包括(comprising)”及其变化形式(例如，“包括(comprise)”和“包括(comprises)”)相同的意义，并且说明性地不排除额外的未叙述元件或方法步骤。
可以通过描述耦接、附接、连接和/或接合在一起的组件来说明本发明的各种方面。如本文中所使用，术语“耦接”、“附接”、“连接”和/或“接合”用以指示两个组件之间的直接连接，或在适当时通过介入或中间组件到彼此的间接连接。相比之下，当组件被提及为“直接耦接”、“直接附接”、“直接连接”和/或“直接接合”到另一个组件时，不存在或不预期中介元件。因此，如本文中所使用，术语“连接”、“被连接”等等未必暗示两个或更多个元件之间的直接接触。另外，耦接、附接、连接和/或接合在一起的组件未必(可逆地或永久地)紧固到彼此。举例来说，耦接、附接、连接和/或接合可包括将组件放置、定位和/或安置在一起或在一些实施方案中以其它方式邻近地放置、定位和/或安置。
如本文中所使用，例如“顶部”、“底部”、“正面”、“反面”、“左”、“右”、“向上”、“向下”、“上”、“下”、“内”、“外”、“在内部”、“在外部”、“内部”、“外部”、“近侧”、“远侧”等等方向性和/或任意术语仅仅可用于指示相对方向和/或定向，并且不可以其它方式意图限制本公开的范围，包含本说明书、本发明和/或权利要求书。
在可能的情况下，元件的相似编号已经用于各图中。另外，类似元件和/或具有类似功能的元件可由类似编号(例如，元件“10”和元件“210”)表示。此外，特定元件的替代配置可各自包含附加到元件编号的单独字母。因此，附加字母可用于表示不含附加字母的元件或特征的替代的设计、结构、功能、实施方案，和/或实施例。类似地，元件和或亲代元件的子元件的多个实例可各自包含附加到元件编号的单独字母。在每种情况下，可以使用元件标记而无需大体上指代元件的实例或替代元件中的任一个的附加字母。包含附加字母的元件标记可用于指代元件的具体实例，或区分元件的多种使用，或吸引对元件的多种使用的注意。然而，包含附加字母的元件标记不意图受限于在其中说明所述元件标记的具体和/或特定实施例。换句话说，参考关于一个实施例的具体特征不应理解为受限于仅在所述实施例内的应用。
还应了解，在公开或叙述值范围(例如，小于、大于、至少和/或高达某一值，和/或在两个叙述值之间)的情况下，同样在本文中公开和预期属于所公开的值范围内的任何具体值或值范围。因此，小于或等于约10个单位或在0与10个单位之间的说明性测量值或距离的公开说明性地包含以下的具体公开：(i)9个单位、5个单位、1个单位或0与10个单位之间的任何其它值(包含0个单位和/或10个单位)的测量值；和/或(ii)9个单位与1个单位之间、8个单位与2个单位之间、6个单位与4个单位之间和/或0与10个单位之间的任何其它值范围的测量值。
还应注意，根据本发明的某些实施例，系统、方法、设备、装置、产品、工艺、组合物和/或成套装置等可包含、并入、或以其它方式包括本文中所公开和/或描述的其它实施例中描述的属性、特征、方面、步骤、组件、部件和/或元件。因此，参考关于一个实施例的具体特征、方面、步骤、组件、部件、元件等不应理解为限于仅在所述实施例内的应用。此外，参考关于一个实施例的具体益处、优点、问题、解决方案、使用方法等不应理解为限于仅在所述实施例内的应用。
本文中所使用的标题仅用于组织目的，并且不意图用于限制描述或权利要求书的范围。为了便于理解，在可能的情况下，已经使用类似参考数字来表示图式所共用的类似元件。
本发明涉及用于混合液体流体如溶液或悬浮液的系统和方法。系统可通常用作用于培养细胞或微生物的生物反应器或发酵器。借助于实例而非限制，本发明的系统可用于培养细菌、真菌、藻类、植物细胞、动物细胞、原生动物、线虫等等。系统可容纳好氧或厌氧并且为附着性或非附着性的细胞和微生物。系统还可与用于生物目的的溶液和/或悬浮液(例如介质、缓冲剂或反应剂)的形成和/或处理相关联地使用。举例来说，系统可在介质的形成中使用，在所述形成中使用鼓泡以通过用受控的气态二氧化碳含量水平调整碳酸盐/碳酸氢盐含量水平来控制介质的pH值。系统还可用于将粉末或其它组分混合到其中不需要鼓泡和/或其中溶液/悬浮液不用于生物目的的液体中。
图1中所描绘的是并入有本发明的特征的本发明的混合系统10的一个实施例。一般来说，混合系统10包括支撑外壳14、支撑在支撑外壳14内的容器总成16、安装在支撑外壳14上的驱动电机总成15和在驱动电机总成15与容器总成16之间延伸的驱动轴17(图3)。容器总成16容纳经过混合并且以其它方式处理的液体。现在将更详细地论述混合系统10的各种组件。
如图2中所描绘，容器总成16包括容器18，所述容器18具有从上端22延伸到相对的下端24的侧20。上端22可端接在上端壁33处，而下端24可端接在下端壁34处。容器18还具有限定隔室28的内部表面26。隔室28被配置成装纳流体。在所描绘的实施例中，容器18包括由例如低密度聚乙烯等柔性不透水聚合膜的一个或多个薄片组成的柔性可折叠袋。所述聚合膜可具有至少或小于0.02mm、0.05mm、0.1mm、0.2mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm或在前述中的任何两个之间的范围内的厚度。也可以使用其它厚度。膜具足够柔性，使得其可被轧入管中而不会塑性变形，并且可在至少90°、180°、270°或360°的角度内折叠而不会塑性变形。
所述膜可由单层材料组成或可包括两个或更多个层，这些层密封在一起或分离以形成双层壁容器。在层密封在一起的情况下，材料可包括层压或挤压材料。层压材料包括两个或更多个分开形成的层，这些层随后通过粘合剂紧固在一起。可在本发明中使用的挤压材料的一个实例是购自赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)的ThermoScientific CX3-9膜。Thermo Scientific CX3-9膜是在cGMP设施中生产的三层、9密耳的铸造膜。外层是与超低密度聚乙烯产品接触层一起共挤压的聚酯弹性体。可以在本发明中使用的挤压材料的另一实例是同样购自赛默飞世尔科技的Thermo Scientific CX5-14铸造膜。Thermo Scientific CX5-14铸造膜包括聚酯弹性体外层、超低密度聚乙烯接触层和安置在其间的EVOH阻挡层。
材料可经过批准以与活细胞直接接触并且能够维持溶液无菌。在此类实施例中，材料还可以例如通过电离辐射灭菌。可在不同情形中使用的材料的实例公开在2000年7月4日发布的第6,083,587号美国专利和2003年4月24日公开的第US 2003-0077466 A1号美国专利公开案中，所述美国专利和美国专利公开案特此以具体引用的方式并入。
在一个实施例中，容器18可包括二维枕式袋。在另一实施例中，容器18可由按长度切割的聚合材料的连续管状挤压形成。可将端部缝合闭合，或可将面板密封在开口端上方以形成三维袋。三维袋不仅具有环形侧壁，而并且具有二维顶部端壁和二维底部端壁。三维容器可包括多个离散面板，通常是三个或更多个，并且更通常是四到六个。每个面板大体上相同并且包括容器的侧壁、顶部端壁和底部端壁的一部分。每个面板的对应周围边缘缝合在一起。缝隙通常使用所属领域中已知的方法来形成，所述方法例如热能、RF能、声能或其它密封能量。
在替代实施例中，面板可按多种不同图案形成。关于制造三维袋的一个方法的进一步公开在2002年9月19日公开的第US 2002-0131654 A1号美国专利公开案中得以公开，所述美国专利公开案的全文以具体引用的方式并入本文中。
应了解，容器18可被制造成具有实际上任何所要大小、形状和配置。举例来说，容器18的隔室28可具有至少或小于10升、30升、100升、250升、500升、750升、1000升、1500升、3000升、5000升、10000升或在前述中的任何两个之间的范围内的体积。也可以使用其它体积。尽管容器18可以是任何形状，但在一个实施例中，容器18被具体配置成大体上与支撑外壳14上的腔室互补，容器18被接纳在所述腔室中，使得容器18恰当地支撑在腔室内。
尽管在上文所论述的实施例中容器18被描绘为柔性袋，但是在替代实施例中，应了解，容器18可包括任何形式的可折叠容器或一次性容器。容器18还可以是透明的或不透光的。
继续参考图2，上端22处的多个端口30和下端24处的多个端口31形成在容器18上。端口30、31中的每一个与隔室28连通。尽管仅示出了几个端口30、31，但是应当理解，容器18可以形成有任何期望数量的端口30、31，并且端口30、31可以形成在容器18上的任何期望位置处。端口30、31可以是相同配置或不同配置，并且可以用于多种不同目的。举例来说，端口30、31可与用于将介质、细胞培养物和/或其它组分递送到容器18中并从容器18抽出流体的流体管线耦接。端口30、31还可用于例如通过鼓泡器将气体递送到容器18并从容器18抽出气体。
端口30、31还可用于将探针和/或传感器耦接到容器18。举例来说，当容器18用作用于生长细胞或微生物的生物反应器或发酵器时，端口30、31可用于耦接例如温度探针、pH值探针、溶解氧探针等探针。各种光学传感器和其它类型的传感器也可附接到端口30、31。端口30、31以及各种探针、传感器和管线可如何耦接到其中的实例公开在2006年11月30日公开的第2006-0270036号美国专利公开案和2006年10月26日公开的第2006-0240546号美国专利公开案中，所述美国专利公开案的全文以具体引用的方式并入本文中。端口30、31还可用于将容器18耦接到二级容器、冷凝器系统和其它所要配件。
鼓泡器36安装在下端壁34上，所述鼓泡器36具有耦接到其中的气体管线37。鼓泡器36被设计成将气泡递送到容器18内的培养物或其它液体以用于充氧和/或调节培养物/流体内的各种气体的含量。按需要，第二或更多个鼓泡器可安装在下端壁34上。鼓泡器可以是相同或不同配置。举例来说，一个鼓泡器可被设计成递送小气泡以用于充氧，而第二鼓泡器可被设计成递送较大气泡以用于从培养物/流体对CO2进行汽提。在本发明的一些形式中，鼓泡器中的一个可以是空心管或具有孔隙相对较大的多孔玻璃料的管，而其它鼓泡器可以是具有孔隙相对较小的多孔玻璃料的管。鼓泡器还可包括安装在端口的端上或下端壁34的内部表面上以便在端口上方延伸的有孔或多孔薄膜。应了解，鼓泡器出现在多种不同配置中，并且可视预期的培养物体积、细胞、流体和其它条件的需要使用任何类型的鼓泡器。在混合系统10的一些使用中，可能不需要鼓泡器，并且因此可除去鼓泡器36。
应了解，在制造时，各种气体管线、流体管线、鼓泡管线、排水管线和/或其类似者可耦接到容器18，使得其可与容器18同时被灭菌。或者，管线可在将容器18插入支撑外壳14中之前或之后连接到容器18。可使用通常已知的无菌连接器将管线连接到容器18。
容器总成16进一步包括混合总成40。如图3中所描绘，混合总成40包括细长的管状连接器42，所述管状连接器42具有安装在一端处的旋转总成48和安装在相对端上的混合元件64。更具体来说，管状连接器42具有第一端44和相对的第二端46，其中通路49在其间延伸。在一个实施例中，管状连接器42包括例如聚合物管等柔性管。在一个实施例中，管具足够柔性，使得其可沿着其纵向轴线在至少90°、180°、270°或360°的角度内弯曲而不会塑性变形。
管状连接器42通常由具足够柔性的材料(例如弹性材料)制成，包括所述具足够柔性的材料或由其组成，使得管状连接器可承受反复弯曲和变形而无明显的结构性屈服，并且可拥有肖氏硬度标度上通常小于98并且常常小于60或30的硬度。也可以使用其它值。管状连接器42可由聚合材料、此类柔性PVC或具有所要属性的其它聚合物形成。在其它实施例中，管状连接器42可包括刚性管或刚性和柔性管的组合。
旋转总成48安装到管状连接器42的第一端44。如图4中所描绘，旋转总成48包括外部壳体50，所述外部壳体50具有向外伸出的环形密封凸缘52和向外伸出的安装凸缘53。管状轮轴54以可旋转方式安置在外部壳体50内。一个或多个轴承总成55可安置在外部壳体50与轮轴54之间以准许轮轴54相对于壳体50自由并且简单旋转。同样，一个或多个密封件57可形成在外部壳体50与轮轴54之间，使得在使用期间，无菌密封件可维持在外部壳体50与轮轴54之间。
轮轴54具有内部表面56，所述内部表面56限定延伸穿过其中的开口58。如下文将更详细地论述，内部表面56包含具有多边形或其它非圆形横截面的啮合部分61，使得穿过开口58的驱动轴17(图3)的驱动器部分180可啮合啮合部分61并通过驱动轴17的旋转来促进轮轴54的旋转。轮轴54还可包括远离外部壳体50伸出的管状阀杆60。返回到图3，轮轴54可通过接纳在第一端44内的阀杆60与管状连接器42的第一端44耦接。可接着使用拉绳、夹具、卷边(crimp)或其它扣件进一步将阀杆60紧固到管状连接器42，使得在其间形成液密密封。也可使用其它常规的连接技术。
在一个实施例中，混合元件64包括具有中央轮轴66的叶轮65，其中多个叶片68从中央轮轴66径向向外伸出。在所描绘的实施例中，叶片68一体地形成为具有轮轴66的整体结构。在其它实施例中，叶片68可分开附接到轮轴66。应了解，多种不同数目和配置的叶片68可安装在轮轴66上。轮轴66具有第一端70，所述第一端70具有在其处形成的无孔插口(blind socket)72。插口72通常具有非圆形横截面，例如多边形，使得其可啮合驱动轴17的驱动器部分178。因此，如下文将更详细地论述，当驱动器部分178接纳在插口72内时，驱动器部分178与叶轮65啮合，使得驱动轴17的旋转设施叶轮65的旋转。
可通过将轮轴66的第一端70在第二端46处插入连接器42内而将叶轮65附接到连接器42。可接着环绕连接器42的第二端46系上拉绳、夹具、卷边或其它扣件以便在叶轮65与连接器42之间形成液密密封的啮合。在其它实施例中，混合元件64可包括在通过驱动轴17旋转、往复或以其它方式移动时将混合容器18内的液体的搅拌棒、桨或其它混合元件。
转到图2，旋转总成48紧固到容器18，使得管状连接器42和混合元件64延伸到容器18的隔室28中或安置在其内。具体来说，在描绘的实施例中，容器18具有在上端22处的开口74。环绕限定开口74的周围边缘密封外部壳体50的密封凸缘52，使得轮轴54与开口74对准。管状连接器42从轮轴54伸出到容器18的隔室28中，所述管状连接器42具有安装在其端上的混合元件64。在此配置中，外部壳体50固定到容器18。因此，轮轴54、管状连接器42和叶轮64可相对于外部壳体50和容器18自由旋转。作为旋转总成48密封开口74的结果，隔室28被密封闭合，使得其可用于处理无菌流体。
如图3中所描绘，混合总成40与驱动轴17结合使用。一般来说，驱动轴17包括可一体地形成为单个连续部件的头区段164和轴区段166，或可包括例如通过螺纹连接或其它技术耦接在一起的多个区段。驱动轴17可由高强度聚合物、陶瓷、复合物、金属(例如铝)、不锈钢或其它金属合金或其它材料组成。轴区段166具有第一端168和相对的第二端170。头区段164安置在第一端168处，所述头区段164包括端接在向外延伸的圆形板174处的截头圆锥形啮合部分172。凹口176形成在圆形板174的周围边缘上，并且用于将驱动轴17与驱动电机总成15啮合，如下文将论述。
驱动器部分178形成在驱动轴17的第二端170处。驱动器部分178具有非圆形横截面，使得其可促进叶轮65的轮轴66内的锁定啮合，如上文所论述。在所描绘的实施例中，驱动器部分178具有多边形横截面。然而，也可使用其它非圆形形状。驱动器部分180还在第一端168处或朝向第一端168形成在轴区段166上。驱动器部分180也具有非圆形横截面，并且被定位成使得其可促进旋转总成48的啮合部分61(图4)内的锁定啮合，如上文所论述。
在使用期间，如下文将进一步详细论述，驱动轴17向下前进穿过旋转总成48的轮轴54、穿过管状接头42并进入叶轮64的轮轴66中。作为驱动器部分178和180分别与轮轴66和54互锁啮合的结果，通过驱动电机总成15(图1)使驱动轴17旋转促进了轮轴54、管状接头42和叶轮64相对于旋转总成48的外部壳体50和容器18的旋转。作为旋转叶轮65或其它混合元件64的结果，容器18内的液体得以混合。
在替代实施例中，驱动轴17可由选择性地耦接在一起的2个、3个、4个、5个或更多个区段形成。此外，不同区段可由不同材料制成。通过由多个区段形成驱动轴17，易于通过添加或去除区段来形成具有所要长度的轴。此外，模块化驱动轴17可在具有低室内高度的房间中使用。举例来说，驱动轴17的第一区段可部分地向下前进穿过驱动电机总成15。随着区段逐渐地向下前进穿过驱动电机总成15，额外区段可接着逐渐地附接到其处。因此，驱动轴17的全长无需同时升高到驱动电机总成15之上以穿过其中。包含分开的区段可如何耦接在一起的实例的可用于本发明的系统中的驱动轴的替代实施例公开在2014年2月4日发布的第8,641,314号美国专利中，并且所述美国专利以具体引用的方式并入本文中。
应了解，混合总成40、驱动轴17和其离散组件可具有多种不同配置，并且可由多种不同材料制成。混合总成40、驱动轴17和其组件的替代实施例和关于其的进一步公开在2008年6月10日发布的第7,384,783号美国专利和2011年8月4日公开的第2011/0188928号美国专利公开案中得以公开，所述美国专利和美国专利公开案的全文以具体引用的方式并入本文中。
返回到图1，支撑外壳14具有在上端84与相对的下端86之间延伸的大体上圆柱形侧壁82。下端86具有安装到其中的底板88。因此，支撑外壳14具有限定腔室92的内部表面90。环形凸缘94形成在上端84处并且限定到腔室92的进入开口96。如上文所论述，腔室92被配置成接纳容器总成16，使得容器18支撑在其中。
尽管支撑外壳14展示为具有大体上圆柱形配置，但在替代实施例中，支撑外壳14可具有能够至少部分地限定隔室的任何所要形状。举例来说，侧壁82无需为圆柱形的，而是可具有多种其它横截面配置，例如多边形、椭圆形或不规则。此外，应了解，支撑外壳14可缩放到任何所要大小。举例来说，设想可将支撑外壳14的大小设定成使得腔室92可装纳小于50升、大于10000升或如上文关于容器18所论述的其它体积或体积范围中的任一个的体积。支撑外壳14通常由金属(例如，不锈钢)制成，但也可由能够承受本发明的所施加负载的其它材料制成。
虽然支撑外壳14可具有任何所要尺寸，但在一个实施例中，支撑外壳14可以是细长的并且具有相对较小直径。具体来说，当混合系统10用作发酵器时，需要具有容器18内的培养物的高混合速率以在全部培养物中维持恒定的充氧和营养含量。具有相对较小直径的支撑外壳14和对应容器18增加了混合效率，使得培养物维持相对靠近叶轮64。因为直径相对较小，所以为了实现传统体积下的批量处理，支撑外壳14和对应容器18的高度可相对于直径较长。具有相对较高的支撑外壳14和对应容器18还增大了容器18内的鼓泡气泡的驻留时间，由此增加了气体到流体中的质量转移。另外，这增大了混合系统10用作发酵器的重要性。
借助于实例而非限制，支撑外壳14的腔室92可具有延伸穿过底板88和进入开口96的中心纵向轴线98。腔室92可具有垂直于轴线98的最大横向直径D和沿着纵向轴线98在底板88与进入开口96之间延伸的高度H。腔室92可被制造成直径D在15cm与约225cm之间，并且对应高度H在约35cm与约500cm之间。高度H与直径D的比率可在约1与约10之间的范围内，其中在约1.2与约4之间和在约1.6与约3.3之间较为常见。在一些实施例中，比率可以是至少或小于1.5、2、2.5、3、4、5或在前述中的任何两个之间的范围内。另外，取决于混合系统10的既定用途，也可以使用其它尺寸和比率。应了解，如上文关于支撑外壳14所论述的直径和高度也适用于容器18在定位于支撑外壳14内时的直径和高度。另外，通过将支撑外壳14制造成细长并且具有相对较小直径，混合系统10可穿过以传统方式设定大小的混合系统所不合适的正常或狭窄门道。由此，混合系统10可在更广范围的部位中使用。
开口99在下端86处延伸穿过支撑外壳14的侧壁82。开口99被设计成接纳端口31和附接到其中的管或配件。如先前所提及，任何数目个端口31可形成在容器18上。同样如先前所论述，传感器、探针、流体管线等等又可与端口31耦接以便与容器18的隔室28连通。
在本发明的一个实施例中，提供用于调节当容器18安置在支撑外壳14内时容器18内所容纳的液体的温度的构件。借助于实例而非限制，侧壁82可具有夹套以便限定包围侧壁82并且与入口和出口连通的一个或多个流体通道。例如水或丙二醇等流体可通过入口抽吸到流体通道中。流体接着以环绕侧壁82的图案流动，并且接着通过出口离开。
通过加热或以其它方式控制进入流体通道中的流体的温度，可调节支撑外壳14的温度，这又在容器18安置在支撑外壳14内时调节了容器18内的流体的温度。在替代实施例中，电加热元件可安装在支撑外壳14上或内。来自加热元件的热量直接或间接地转移到容器18。或者，也可使用其它常规方式，例如，通过将气体燃烧器应用到支撑外壳14或从容器18抽出流体，加热流体并且接着将流体抽回到容器18中。当将容器18用作生物反应器或发酵器的部分时，可使用用于加热的构件将容器18内的培养物加热到约30℃与约40℃之间的范围内的温度。也可使用其它温度。
转到图5，驱动电机总成15包括外壳110，所述外壳110具有顶部表面112和相对的底部表面114，其中开口116延伸穿过表面112与114之间的外壳110。管状电机座架118以可旋转方式紧固在外壳110的开口116内并且限定延伸穿过其中的通路120。如图6中所描绘，电机座架118的上端端接在具有从其中朝外伸出的锁定销124的端面122处。螺纹126邻近于端面122而包围电机座架118。如图10中所描绘，驱动电机128安装到外壳110并且与电机座架118啮合以便促进电机座架118相对于外壳110的选定旋转。驱动电机128通常包括电动电机。可使用皮带、齿轮、连杆、驱动轴或任何其它机构将能量从驱动电机128转移到电机座架118以促进电机座架118的选定旋转。旋转可以是在一个方向上连续的或往复的。
驱动轴17被配置成穿过电机座架118并且因此穿过外壳110。延伸穿过电机座架118的通路120的上端形成具有截头圆锥形配置的啮合部分，所述啮合部分与驱动轴17的截头圆锥形啮合部分172(图3)互补。因此，两个啮合部分可互补地配合以在驱动轴17穿过电机座架118(如图6中所描绘)时促进电机座架118与驱动轴17之间的接触啮合。
当驱动轴17穿过电机座架118时，板174搁置在电机座架118的端面122上或稍许在其之上，使得锁定销124接纳在其凹口176内。因此，驱动轴17锁定到电机座架118，使得电机座架118的旋转促进驱动轴17的同时旋转。帽130(图5)可旋拧到电机座架118的端上以防止驱动轴17脱离电机座架118。保护盖132又可放置在帽130上方并且紧固到外壳110。
转到图7，抑制器136安置在驱动电机总成15的外壳110的底部表面114上。抑制器136具有U形内部表面138，所述U形内部表面138限定穿过抑制器136的U形接纳槽140。接纳槽140与延伸穿过电机座架118的通路120对准，使得驱动轴17可穿过其中。U形锁扣槽142在内部表面138上凹陷并且沿着其长度延伸。接纳槽140被配置成使得旋转总成48(图3)可侧向地滑动到接纳槽140中，使得穿过轮轴54的开口58与延伸穿过电机座架118的通路120对准。当旋转总成48侧向地滑动到接纳槽140中时，旋转总成48的安装凸缘53接纳在锁扣槽142内，使得旋转总成48保留在接纳槽140内。
门144铰接地安装到抑制器136，并且可在打开位置与闭合位置之间选择性地移动。在打开位置中，如图7中所展示，门144旋转远离接纳槽140，使得旋转总成48可自由地侧向滑动到接纳槽140中或侧向滑动离开接纳槽140。在旋转总成48安置在接纳槽140内后，门144可旋转到闭合位置，在闭合位置中，臂144横跨侧向开口到达接纳槽144，并由此将旋转总成48锁定在接纳槽140内。并且闩锁146可啮合并紧固处于闭合位置的门144。
因此，为了促进旋转总成48附接到外壳100，门144旋转到打开位置，并且旋转总成48水平或侧向地滑动到抑制器136的接纳槽140中，使得旋转总成48的安装凸缘53接纳在锁扣槽142内。旋转总成48前进到接纳槽140中，使得旋转总成48的开口58(图3)与延伸穿过电机座架118的通路120对准。在此位置中，门144移动到闭合位置并通过闩锁146紧固在适当位置，使得旋转总成48锁定到驱动电机总成15。驱动电机总成15和其如何与驱动轴17啮合以及驱动电机总成15的替代设计的进一步论述在第2011/0188928号美国专利公开案中得以论述，所述美国专利公开案先前以具体引用的方式并入本文中。
如图1中所描绘，驱动电机总成15通过座架190紧固到支撑外壳14。座架190具有在第一部位处紧固到凸缘94的第一端192和在第二部位处紧固到凸缘94的相对的第二端194。所述第一和第二部位在进入开口96的相对侧上，使得座架190横跨进入开口96。在其它实施例中，可除去凸缘94，并且座架190的相对端可直接地紧固到支撑外壳14的上端84或侧壁82的上端84。此外，凸缘94无需完全包围进入开口96，但可包括U形或C形区段或安装在侧壁82上的两个、三个或更多个间隔开的区段。
如图8和9中所描绘，座架190包括支架200，所述支架200具有第一侧202和相对的第二侧204，所述第一侧202和第二侧204各自在第一端206与相对的第二端208之间延伸。在一个实施例中，支架200包括板，但也可使用其它结构。座架190还包括第一轨道210和间隔开的第二轨道212，这两者横跨进入开口96并在其相对侧上连接到凸缘94。支架200中心地连接到第一轨道210和第二轨道212并且横跨其间，使得支架200中心地支撑在进入开口96上方。支架200可被安置成便于垂直定向，即，侧202和204安置在垂直定向的平面中，或被安置成相对于垂直线成小于+/-30°、20°或10°的角度。在此配置中，座架190具有H形配置。
在一个实施例中，第一轨道210和第二轨道212可各自包括单个整体连续轨道。然而，在所描绘的实施例中，第一轨道210包括第一前轨道214A和第一后轨道216A，而第二轨道212包括第二前轨道214B和第二后轨道216B。第一前轨道214A具有在第一部位处连接到凸缘94的第一端220A和连接到支架200并且确切地说连接到支架200的第一侧202的相对的第二端222A。第一前轨道214A具有大体上L形配置，其包含位于第一端220A处的支脚224A和从支脚224A延伸并且连接到支架200的支腿226A。支脚224A具有通常相对于水平线成至少45°、60°、75°或90°的角度向上伸出的纵向轴线，而支腿226A具有通常水平地或相对于水平线成小于30°、20°或10°的角度伸出的纵向轴线。
类似地，第一后轨道216A具有连接到支架200并且确切地说连接到支架200的第二侧204的第一端230A和在第二部位处连接到凸缘94的相对的第二端232A。第一后轨道216A具有大体上L形配置，其包含位于第二端232A处的支脚234A和从支脚234A延伸并且连接到支架200的支腿236A。支脚234A具有通常相对于水平线成至少45°、60°、75°或90°的角度向上伸出的纵向轴线，而支腿236A具有通常水平地或相对于水平线成小于30°、20°、10°的角度伸出的纵向轴线。基于以上情况，第一轨道210可描述为在第一端220A与相对的第二端232A之间延伸的大体上U形或拱形的部件，其具有安置在相对端处的支脚224A和234A以及在其间延伸的单个支腿。同样，支脚和支腿可延伸，如上文所论述。在第一轨道210是一体形成的单个连续部件的情况下，可例如通过焊接或通过使用扣件直接地或通过使用托架将支架200附接到其中。也可使用其它技术。
第二前轨道214B和第二后轨道216B具有分别与第一前轨道214A和第一后轨道216A相同的配置和替代方案，如上文所论述。由此，轨道214A与214B之间以及轨道216A与216B之间的类似参考元件由类似参考标号标识，但轨道214B和216B的所有元件由字母“B”而非字母“A”标识。因此，第二轨道212也可描述为在第一端220B与相对的第二端232B之间延伸的大体上U形或拱形的部件，其具有安置在相对端处的支脚224B和234B以及在其间延伸的单个支腿。同样，支脚和支腿可延伸，如上文所论述。在第二轨道212是一体形成的单个连续部件的情况下，可例如通过焊接或通过使用扣件直接地或通过使用托架将支架200附接到其中。也可使用其它技术。在此配置中，座架190、轨道210、212和或支架200可在凸缘94或支撑外壳14之上垂直伸出至少10cm、20cm、30cm、40cm、50cm或更大的距离。此垂直间隔使得驱动电机总成15中的所有或至少部分保留在容器18的隔室28外部。
第一安装支架240在第一轨道210的第一端220A与第二轨道212的第一端220B之间延伸，而第二安装支架242在第一轨道210的第二端232A与第二轨道212的第二端232B之间延伸。安装支架240和242用于以可去除方式将座架190紧固到支撑外壳14。举例来说，例如螺钉、螺栓、销等扣件244展示为以可去除方式将第一安装支架240耦接到凸缘94。相比之下，夹具246展示为以可去除方式将第二安装支架242耦接到凸缘94。在本发明的一个实施例中，提供用于以可去除方式将座架190紧固到支撑外壳14的构件。扣件244和夹具246是此类构件的实例。可以使用的构件的其它实例包含锁扣、闩锁、绳、耦接件和其它类型的接合物。在其它实施例中，应了解，可除去安装支架240和242，并且可使用以上技术中的一种或多种将轨道210和212中的一个或两个的相对端直接地紧固到凸缘94。
作为座架190以可去除方式附接到支撑外壳14的结果，混合系统10变得更加模块化。举例来说，支撑外壳14可以或可以不与座架190和连接的驱动电机总成15一起使用。此外，座架190和连接的驱动电机总成15可易于附接或改造到预先存在的支撑外壳14上。另外，如果驱动电机总成15需要修理或替换成不同大小，那么组合的座架190和驱动电机总成15可易于去除和修理或替换。还存在其它益处。然而，在其它实施例中，还应了解，座架190可例如通过焊接永久地附接到凸缘94。
在本发明的实施例中，驱动电机总成15紧固到座架190，使得驱动电机总成15可在至少第一位置与第二位置之间选择性地升高和降低。另外，驱动电机总成15可紧固到座架190，使得驱动电机总成15在处于第一位置时以第一角定向安置，并且在处于第二位置时以第二角定向安置，第二角定向不同于第一角定向。借助于实例而非限制，如图9中所描绘，可使用与驱动总成252相关联地使用的四连杆系统250以可移动方式将驱动电机总成15紧固到座架190。
如图10中所描绘，连杆系统250包括安置在驱动电机总成15的第一侧上的第一下臂254A和第一上臂256A以及安置在驱动电机总成15的相对的第二侧上的第二下臂254B和第二上臂256B。第一下臂254A是细长的，并且在第一端258A与相对的第二端260A之间延伸。第一上臂256A也是细长的，并且在第一端262A与相对的第二端264A之间延伸。第二下臂254B和第二上臂256B是分别与第一下臂254A和第一上臂256A大体上相同的配置，并且因此，臂254A与254B之间以及臂256A与256B之间的类似元件由类似参考标号标识，但臂254B和256B的所有元件用字母“B”标识。
驱动电机总成15的外壳110具有安置在外壳110的第一侧上的第一侧面270和安置在外壳110的相对的第二侧上的相对的第二侧面272。第一下枢轴销274A和第一上枢轴销276A从第一侧面270伸出，其中销276A垂直安置在销274A之上。对应的第二下枢轴销274B和第二上枢轴销276B(图11)也从第二侧面272伸出，其中销276B垂直安置在销274B之上。另外，如图10中所描绘，第一下枢轴销280A和第一上枢轴销282A安置在支架200的第一端206上，其中销282A安置在销280A之上，并且第二下枢轴销280B和第二上枢轴销282B安置在支架200的第二端208上，其中销282B安置在销280B之上。
在如图11和12中所描绘的组装状态下，第一下臂254A的第一端258A铰接地附接到外壳110的第一侧，并且更确切地说，第一端258A通过以可旋转方式紧固到第一下枢轴销274A或通过紧固到可相对于外壳110旋转的第一下枢轴销274A而以可旋转方式附接到第一侧面270(图10)。同样，第一下臂254A的第二端260A铰接地附接到支架200的第一端206，并且更确切地说，第二端260A通过以可旋转方式紧固到第一下枢轴销280A或通过紧固到可相对于支架200旋转的第一下枢轴销280A而以可旋转方式附接到支架200。
第二下臂254B的第一端258B铰接地附接到外壳110的第二侧，并且更确切地说，第一端258B通过以可旋转方式紧固到第二下枢轴销274B或通过紧固到可相对于外壳110旋转的第二下枢轴销274B而以可旋转方式附接到第二侧面272。同样，第二下臂254B的第二端260B铰接地附接到支架200的第二端208，并且更确切地说，第二端260B通过以可旋转方式紧固到第二下枢轴销280B或通过紧固到可相对于支架200旋转的第二下枢轴销280B而以可旋转方式附接到支架200。
第一上臂256A的第一端262A铰接地附接到外壳110的第一侧，并且更确切地说，第一端262A通过以可旋转方式紧固到第一上枢轴销276A或通过紧固到可相对于外壳110旋转的第一上枢轴销276A而以可旋转方式附接到第一侧面270。同样，第一上臂256A的第二端264A铰接地附接到支架200的第一端206，并且更确切地说，第二端264A通过以可旋转方式紧固到第一上枢轴销282A或通过紧固到可相对于支架200旋转的第一上枢轴销282A而以可旋转方式附接到支架200。
最后，第二上臂256B的第一端262B铰接地附接到外壳110的第二侧，并且更确切地说，第一端262B通过以可旋转方式紧固到第二上枢轴销276B或通过紧固到可相对于外壳110旋转的第二上枢轴销276B而以可旋转方式附接到第二侧面272。同样，第二上臂256B的第二端264B铰接地附接到支架200的第二端208，并且更确切地说，第二端264B通过以可旋转方式紧固到第二上枢轴销282B或通过紧固到可相对于支架200旋转的第二上枢轴销282B而以可旋转方式附接到支架200。
在以上组装配置中，驱动电机总成15可在至少两个位置之间选择性地升高和降低。举例来说，在图13中，臂254和256全部枢转到降低位置，并且因此驱动电机总成15处于降低位置。然而，在图14中，臂254和256向上枢转到升高位置，并且因此驱动电机总成15处于升高位置，升高位置的高度高于降低位置。因此，通过枢转四连杆系统250的臂254和256，驱动电机总成15可在升高位置与降低位置之间选择性地升高和降低并且到达其间的任何部位。
驱动总成252用于控制四连杆系统250的移动。在一个实施例中，如图10中所描绘，驱动总成252包括活塞290。活塞290包含在气缸294内移动的活塞杆292。活塞290可包括气动或液压活塞。如图9中所描绘，活塞杆292铰接地耦接到座架190或其支架200。更具体来说，撑条296安装到支架200的第二侧204。活塞杆292的暴露的第一端通过铰链298铰接地附接到撑条296。气缸294又连接到连杆系统250。更具体来说，如图11中所描绘，支撑件300紧固到第一上臂256A和第二上臂256B并且在其间延伸。气缸294通过铰链302铰接地连接到支撑件300。
因此，可选择性地启动驱动总成252以降低连杆系统250并因此将驱动电机总成15移动到降低位置中，如图13中所描绘，或升高连杆系统250并因此将驱动电机总成15移动到升高位置中，如图14中所描绘。更具体来说，当启动驱动总成252以使杆292前进离开气缸294时，连杆系统250的臂向下旋转并因此将驱动电机总成15移动到降低位置中。反过来，当启动驱动总成252以将杆292缩回到气缸294中时，连杆系统250的臂向上旋转并因此将驱动电机总成15移动到升高位置中。
在替代实施例中，活塞290的定向可以倒转，使得气缸294连接到座架190，并且杆292连接到连杆系统250。应了解，可以使用多种其它机械配置来升高和降低连杆系统250。举例来说，在其它实施例中，驱动总成252可包括齿轮总成、滑轮系统、皮带总成或以电动、气动或液压方式操作的其它移动系统。因此，驱动总成252可在展开与缩回位置之间选择性地移动，并且具有例如铰接地耦接到座架190的第一端，并且具有例如铰接地耦接到连杆系统250的相对的第二端。
随着驱动电机总成15在降低与升高位置之间转移，其(以及附接到其中的驱动轴17和混合元件64)移动的垂直高度可基于例如连杆系统250的臂长度等因素而变化。然而，在一个实施例中，随着驱动电机总成15在降低与升高位置之间移动，驱动电机总成15、驱动轴17和或混合元件64可垂直移动至少或小于5cm、10cm、20cm、40cm、60cm或在前述中的任何两个之间的范围内的距离。
此外，使用连杆系统250来升高和降低驱动电机总成15的益处之一是连杆系统250可被配置成当驱动电机总成15在降低与升高位置之间移动时使驱动电机总成15保留处于相同角定向，或其可被配置成当驱动电机总成15在降低与升高位置之间移动时改变驱动电机总成15的角定向。举例来说，如图13中所描绘，电机座架118(图7)的通路120的中心纵向轴线306展示为穿过外壳110。当驱动轴17向下穿过通路120时，中心纵向轴线306与驱动轴17(图3)的中心纵向轴线对准或平行于所述纵向轴线延伸。当驱动电机总成15处于图13中展示的降低位置时，并且在轴线306与垂直线之间形成角度θ1。当驱动电机总成15处于图14中展示的升高位置时，在轴线306与垂直线之间形成角度θ2。通过修改连杆总成250的配置，例如通过修改臂254和256的长度和定向，角度θ2可相同于、大于或小于角度θ1。举例来说，角度θ1与角度θ2之间的差可以是至少或小于1°、2°、3°、4°、5°、7°、10°、15°、20°或在前述中的任何两个之间的范围内。角度θ1和θ2可以各自是至少或小于1°、3°、5°、7°、10°、15°、20°、25°、30°、35°、40°或在前述中的任何两个之间的范围内。以上角度和角度或定向的变化也适用于连接到驱动电机总成15的驱动轴17和混合元件64。
可能需要改变驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64的角度定向以确保在驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64升高和降低时，混合元件64保留在容器18内的所要位置中以供其中的液体进行最优或所要混合。举例来说，当驱动电机总成15处于图13中展示的降低位置时，附接到驱动轴17的混合元件64可中心地定位在容器18内以供其中的液体进行最优混合。当驱动电机总成15从降低位置移动到图14中展示的升高位置时，连杆总成250的操作致使驱动电机总成15向前移动，即，朝向支撑外壳14的侧壁82移动，这是因为驱动电机总成15正在升高。因此，驱动轴17和混合元件64也向前移动。然而，通过同时改变驱动电机总成15的角定向以及因此驱动轴17和混合元件64的角定向，混合元件64可中心地保留在容器18内或以其它方式移动到所要侧向位置以用于流体在所述所要高度下的最优或所要混合。
能够通过使用连杆系统250来选择性地调整混合元件64和驱动轴17的垂直高度和倾斜或角定向的一个优点是可使用混合系统10通过相对较大地改变流体体积来维持单个容器总成16内的流体的最优混合条件。具体来说，可使用常规技术来确定供容器18内的混合元件64实现最优混合的优选位置。此位置可作为距容器总成16的底部的高度来测量，并且附属于容器总成16内的流体的高度。因此，随着容器总成16内的流体含量水平增大，供混合元件64实现最优混合的部位的高度也增大，并且反之亦然。将混合元件64维持在用于混合的最优部位处有助于确保流体是均匀的。这在混合系统10充当生物反应器或发酵器的情况下可能特别有帮助。在所述情况下，介质、添加剂和细胞或微生物应被持续翻转并均匀分散以确保持续并且均匀地馈送所有细胞和微生物和对其充氧。
容器总成16内的流体的体积会显著变化也是常见的。举例来说，当首先启动生物反应器或发酵器时，细胞或微生物的接种物可分散到容器总成18内相当小的体积的介质中。随着细胞/微生物生长和增殖，可逐渐地将更多介质和添加剂添加到容器总成16。尽管最初仅使用小体积的介质，但通过使用本发明的系统，可将接种物递送到相对较大的容器总成16中。在此初始步骤中，降低混合元件64以实现初始体积的最优混合。随着更多流体逐渐地添加到容器18中，混合元件64逐渐地升高以维持所限定的流体体积的最优混合。当培养完成或另外需要从容器总成16中去除溶液或悬浮液时，混合元件64可在容器总成16内的流体逐渐地降低时再次逐渐地降低。在混合过程期间，通常优选的是在容器总成16内维持正气体压力(例如在0.05psi到约2psi范围内)以保持容器总成16远离移动的混合元件64并且保持容器18抵靠加热的支撑外壳14以维持温度调节。这在小体积处理期间可能更为重要。
逐渐地添加和从单个容器去除相对较大量的液体同时维持液体的最优混合的能力消除或至少减少了将溶液转移到不同大小的容器以供处理的需要。与在不同大小的容器之间移动流体相反，通过使用单个容器进行处理，本发明的系统减少了处理停工时间，避免了不必要容器的费用，使污染的风险降到最低，并使对细胞/微生物的潜在损伤减到最小。本发明的系统可以相对较高的调节比操作。“调节比”是在维持可接受混合条件时单个容器可处理的流体的最大体积与最小体积的比率。举例来说，10:1的调节比意味着如果混合系统在可接受混合条件下可处理的初始体积是10升，那么容器的流体的体积可增加10倍，即高达100升，并且系统仍能够在可接受混合条件下处理流体。应了解，通过将本发明的混合系统10用作生物反应器、发酵器或需要混合或悬浮的其它系统，可对容器总成16设定大小以在至少2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、8:1、10:1、15:1、20:1或在前述中的任何两个之间的范围内的调节比下操作。
构成可接受混合条件的要素部分地取决于正在处理的要素。当系统充当生长细胞或微生物的生物反应器或发酵器时，一般来说，混合应辅助分散全部溶液中的细胞/微生物和鼓泡气体，使得细胞/微生物能够获取介质中的所需养分，并且通过鼓泡气体实现恰当的质量转移。然而，混合不应当非常剧烈以至于将非所需剪切力施加到细胞/微生物，产生不合需要的喷溅，或导致溶液中的空化或涡流，所有这些可能会妨碍细胞/微生物的生长。
本发明的一个实施例的另一优点是四连杆系统250自动并且同时地调整驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64的倾斜或角定向，使得随着驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64在降低与升高位置之间移动，混合元件64处于用于混合容器18内的液体的最优或所要位置。由此，操作者不需要单独的计算或调整来确保在垂直调整混合元件时，混合元件64恰当地侧向定位。
现在将论述混合系统10的组装和使用方法。在组装期间，混合总成40与容器18耦接，如上文所论述。总成可接着例如通过辐射灭菌，使得隔室28和其中的组件是无菌的。为了便于运输和储存，容器18可沿着柔性第一管状连接器42的长度在任何部位处折叠以便使容器总成16的长度和大小最小化。在使用期间，容器总成16(包含混合总成40)定位在支撑外壳14的腔室92内。旋转总成48接着以可去除方式连接到驱动电机总成15的抑制器136，使得轮轴54与电机座架118对准。驱动轴17的第二端170向下前进穿过电机座架118、穿过旋转总成48的轮轴54、穿过管状连接器42并最终进入混合元件64中。
在此位置中，驱动轴17锁定到电机座架118，其中第一驱动器部分180啮合轮轴54，并且第二驱动器部分178啮合混合元件64，如上文所论述。因此，通过驱动电机128使电机座架118旋转促进了驱动轴17的旋转，这又促进了轮轴54、管状连接器42和混合元件64的同时旋转。混合元件64的旋转又设施容器12的隔室28内的液体的混合和悬浮。
具有第一体积的液体(例如细胞或微生物培养物)可安置在容器18的隔室28内。安置在容器18的隔室28内的第一部位处的混合元件64可移动，即旋转，以便在容器28内混合第一体积的液体。可通过驱动电机总成15使驱动轴17旋转来移动混合元件64，混合元件64附接在驱动轴17上。将液体添加到容器18的隔室28以便在隔室28内形成第二体积的液体。使用四连杆系统250将容器18的隔室28内的混合元件64升高到第二位置。这可通过四连杆系统250升高驱动电机总成15来实现，这又升高了附接到驱动电机总成15的驱动轴17和混合元件64。例如通过驱动电机总成15使驱动轴17旋转而在第二位置处移动混合元件64，以便混合容器内的第二体积的液体。四连杆系统250还可在混合元件64从第一位置升高到第二位置时同时调整驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64的倾斜或角定向，使得混合元件64处于容器内的所要侧向位置以在第二位置处混合液体。
在一个实施例中，随着容器18内的液体的含量水平变化，即增大或减少，可使用四连杆系统250将驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64移动到多个不同的固定高度。举例来说，驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64可各自移动到至少两个、三个、四个、五个、六个或七个不同高度。同样，随着驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64各自移动到不同高度，其可各自同时移动到不同倾斜或角定向。在另一个替代实施例中，可使用例如光学传感器的传感器来监测容器18内的液体的高度。例如计算机或计算机处理器的电子控制器可与传感器和四连杆总成250电耦接。可接着使用控制器基于容器18内的液体的含量水平的检测到的变化而自动地调节驱动电机总成15、驱动轴17和/或混合元件64的高度和角定向。
在不脱离本发明的精神或基本特性的情况下，可以其它具体形式实施本发明。所描述的实施例应被视为在所有方面均只为说明性而非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述描述指示。在权利要求书的同等物的含义和范围内的所有变化均涵盖在权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.一种液体混合系统，包括：
支撑外壳，其至少部分地限定腔室，所述支撑外壳具有与隔室连通的顶部开口；
座架，其紧固到所述支撑外壳以便横跨所述顶部开口；以及
驱动电机总成，其紧固到所述座架，使得所述驱动电机总成能够在至少两个位置之间选择性地升高和降低，所述驱动电机被配置成啮合驱动轴以用于在所述支撑外壳的所述腔室内移动所述驱动轴。
2.根据权利要求1所述的液体混合系统，进一步包括四连杆系统，其将所述驱动电机总成紧固到所述座架，所述四连杆系统能够移动以在所述至少两个位置之间选择性地升高和降低所述驱动电机总成。
3.根据权利要求2所述的液体混合系统，其中所述四连杆系统能够在降低位置与提高的升高位置之间移动，在所述降低位置中，所述驱动电机总成以第一角定向安置，在所述提高的升高位置中，所述驱动电机总成以不同于所述第一角定向的第二角定向安置。
4.根据权利要求3所述的液体混合系统，其中随着所述四连杆系统在所述降低位置与所述升高位置之间移动，所述驱动电机总成的所述角定向自动地变化。
5.根据权利要求1所述的液体混合系统，其中所述座架包括：
细长的第一轨道，其横跨所述顶部开口并且具有紧固到所述支撑外壳的相对端；
细长的第二轨道，其横跨所述顶部开口并且具有紧固到所述支撑外壳的相对端，所述第二轨道与所述第一轨道间隔开；
支架，其在所述第一轨道与所述第二轨道之间延伸以便安置在所述顶部开口上方。
6.根据权利要求5所述的液体混合系统，其中所述第一轨道和所述第二轨道是U形或拱形的，并且从所述支撑外壳向上伸出。
7.根据权利要求2所述的液体混合系统，进一步包括驱动总成，所述驱动总成在所述座架与所述四连杆系统之间延伸并且控制所述四连杆系统的移动。
8.根据权利要求7所述的液体混合系统，其中所述驱动总成包括液压或气动活塞。
9.根据权利要求1所述的液体混合系统，其中所述支撑外壳具有包围所述顶部开口的环形凸缘，所述座架紧固在所述环形凸缘的相对侧上，使得所述座架完全横跨所述顶部开口。
10.根据权利要求1所述的液体混合系统，进一步包括安置在所述支撑外壳的所述腔室内的柔性袋，所述柔性袋限定隔室并且耦接到所述驱动电机总成。
11.根据权利要求10所述的液体混合系统，进一步包括与所述驱动电机总成耦接的驱动轴，所述驱动轴的至少一部分安置在所述柔性袋的所述隔室内，当启动所述驱动电机总成时，所述驱动电机总成使所述驱动轴旋转。
12.根据权利要求11所述的液体混合系统，进一步包括安置在所述柔性袋的所述隔室内并且与所述驱动轴耦接的混合元件。
13.一种液体混合系统，包括：
支撑外壳，其至少部分地限定隔室；
座架，其紧固到所述支撑外壳；
驱动电机总成，其被配置成啮合驱动轴以用于在所述支撑外壳的所述隔室内移动所述驱动轴；以及
四连杆系统，其在所述座架与所述驱动电机总成之间延伸，所述四连杆系统能够在第一位置与第二位置之间移动，在所述第一位置中，所述驱动电机总成以第一高度安置，在所述第二位置中，所述驱动电机总成以不同于所述第一高度的第二高度安置。
14.根据权利要求13所述的液体混合系统，其中随着所述驱动电机总成从所述第一高度移动到所述第二高度，所述四连杆系统自动地改变所述驱动电机总成的角定向。
15.根据权利要求13所述的液体混合系统，其中所述四连杆系统包括四个臂，所述四个臂各自具有铰接地连接到所述驱动电机总成的第一端和铰接地连接到所述座架的相对的第二端。
16.根据权利要求15所述的液体混合系统，进一步包括：
支撑件，其在所述四连杆系统的所述四个臂中的两个臂之间延伸；以及
驱动总成，其在所述座架与所述支撑件之间延伸。
17.根据权利要求16所述的液体混合系统，其中所述驱动总成包括液压或气动活塞。
18.一种用于混合液体的方法，所述方法包括：
移动安置在容器的隔室内的第一部位处的混合元件以便在所述隔室内混合第一体积的液体；
将液体添加到所述容器的所述隔室以便在所述隔室内形成第二体积的所述液体；
移动四连杆系统，以便在所述容器的所述隔室内将所述混合元件升高到第二位置；以及
移动所述第二位置处的所述混合元件以便在所述容器内混合所述第二体积的液体。
19.根据权利要求18所述的液体混合系统，其中移动所述混合元件包括使所述混合元件旋转。
20.根据权利要求18所述的液体混合系统，其中移动所述四连杆系统的步骤自动地调整所述混合元件的角定向。
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