CN110092791A - 5,6-吲哚并二恶烷类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

5,6-吲哚并二恶烷类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种5,6‑吲哚并二恶烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供一种5,6‑吲哚并二恶烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明的衍生物对于HBV具有一定的抑制作用，而且毒性较低，有望进一步开发用于制备治疗由于HBV感染所引起疾病的药物，特别是可用于制备治疗和预防病毒性乙型肝炎药物。

Description

5,6-吲哚并二恶烷类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种5,6-吲哚并二恶烷类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
乙型病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病。乙肝是一个严重的全球卫生问题，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。全球约一半的人口生活在HBV易感染地区，约20亿人被证明曾感染HBV，4亿左右的人群为HBV慢性感染，每年约80万人左右死于急性或者慢性肝炎，在世界上导致死亡的病因中位居前10名。
目前，用于预防和治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。其中干扰素价格昂贵，很多乙肝患者无法长期使用；核苷酸类似物虽然是目前关于乙肝治疗的首选药物，例如拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等，该类药物竞争参与了HBV中DNA的合成，导致HBV DNA合成受到干扰和终止，但是临床上已有的核苷类药物长期服用会导致普遍的耐药性和停药反跳。因此，研发开发新型的抗病毒药物具有重要意义。1993年前苏联开发的6-溴-4-(二甲氧甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1-吲哚-3-羧酸乙酯(Boriskin Y S,Leneva I A,Pécheur E I,et al.Arbidol:a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion[J].Current medicinalchemistry,2008,15(10):997-1005；WO 9008135,1990-6-26)，对多种病毒具有明显的抑制作用，包括乙肝病毒、丙肝病毒、及多种流感病毒。为了进一步提高该类化合物的活性及溶解性，在此结构基础之上进行了修饰和改造，合成了一系列5,6-吲哚并二恶烷类化合物，体外实验证明具有明显的抗HBV活性。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种5,6-吲哚并二恶烷类衍生物及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明提供的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，其结构式如下：
所述的X为硫、亚砜、砜；
所述的R1选自(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基；
所述的R2选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
所述结构式中的R3选自(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基。
优选的，X为硫或亚砜。
优选的，R1选自(C1-C6)烷基。
优选的，R2选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。
优选的，R3选自(C1-C6)烷基。
本发明所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，选自：
本发明还提供所述5,6-吲哚并二恶烷类衍生物的制备方法，具体参见合成路线1和合成路线2。
当X为硫时合成路线为路线1，具体如下：
合成路线1
其中，部分化合物的合成步骤：
步骤a：原料1与脂肪胺缩合得到中间体2。
步骤b：中间体2与对苯醌反应关环得到中间体3。
步骤c：中间体3与乙酰氯反应成酯得到中间体4。
步骤d：中间体4与溴素发生溴代反应得到中间体5。
步骤e：中间体5与各种取代的苯硫酚在碱性条件下发生取代反应得到中间体6。
步骤f：中间体6与2-溴乙醇经烷基化反应得到中间体7。
步骤g：中间体7在醋酸钯催化下关环得到目标化合物8。
当X为亚砜时合成路线为路线1与路线2的结合，路线2具体如下：
合成路线2
其中，亚磺酰基类化合物是经化合物8在间氯过氧苯甲酸氧化条件下得到。
前述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物可以用于制备抗HBV的药物，具体可以制备治疗和预防病毒性乙型肝炎药物。
本发明显著的技术效果。
通过体外细胞实验发现，本发明的衍生物对于HBV具有一定的抑制作用，而且毒性较低，有望进一步开发用于制备治疗由于HBV感染所引起疾病的药物，特别是可用于制备治疗和预防病毒性乙型肝炎药物。本发明具有较大的临床开发药用价值，本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为抗HBV感染引起疾病药物使用。
具体实施方式
下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
本发明的原料可以从商业来源获得或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。化合物结构确证所用质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定。柱层析纯化产物使用的是青岛海洋化工厂生产的100-200目或者200-300目硅胶。
实施例1：6-甲基-7-(苯基硫甲基)-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
步骤1：中间体2的合成
向乙酰乙酸乙酯(12.6mL，0.1mol)中缓慢滴加40％的甲胺水溶液(12.8mL,0.3mol)，室温下反应8h，反应完毕，加入100mL乙醚溶解，水(20mL×3)洗，饱和食盐水(20mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物13.2g，产率92.19％。
步骤2：中间体3的合成
将对苯醌(9.1g，83.81mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，升温至50℃，然后缓慢滴加中间体2(10.0g，69.84mmol)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，继续回流反应12h，TLC检测反应完成，降温洗出固体，抽滤得12.2g中间体3，收率74.9％。
步骤3：中间体4的合成。
将中间体3(10.0g，42.87mmol)和三乙胺(8.7g，85.74mmol)溶于100mL丙酮中，然后缓慢滴加乙酰氯(5.1g，64.30mmol)，滴加完毕，室温搅拌6h，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，洗出固体，抽滤、干燥得到白色固体化合物11.1g，收率94.1％。
步骤4：中间体5的合成。
将中间体4(11.0g，39.96mmol)溶于100mL四氯化碳中，升温至回流时加入0.1g的过氧化苯甲酰，10min后向反应液中缓慢滴加溴(19.2g，119.87mmol)的四氯化碳溶液，继续加热回流反应6h，反应完毕，降温析出固体，抽滤得13.8g中间体5，收率82.0％。
步骤5：中间体6的合成。
将苯硫酚(0.6g，5.70mmol)和氢氧化钾(0.8g，14.25mmol)溶于30mL甲醇中，室温搅拌1h后加入中间体5(2.0g，4.75mmol)，继续室温反应24h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水中，用3N的盐酸调节pH至3-4，析出固体，过滤得1.6g中间体6，收率80.2％，MS[M+H]+(m/z)：421.1。
步骤6：中间体7的合成。
将中间体6(1.0g，2.38mmol)、2-溴乙醇(0.9g,7.14mmol)和碳酸钾(0.7g,4.76mmol)溶于DMF中，升温至60℃反应，8h后反应完成，将反应液倒入水中，析出固体，过滤得0.98g中间体7，收率88.7％。
步骤7：6-甲基-7-(苯基硫甲基)-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯的合成。
将中间体7(1.0g，2.15mmol)溶于甲苯中，然后依次加入醋酸钯(24.2mg，0.11mmol)、2-二-叔丁基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(37.3mg，0.11mmol)和碳酸铯(1.1g，3.23mmol)，然后升温至回流反应，反应4h后反应完成。反应完成减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗涤涤，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到类白色固体0.56g，收率67.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36–7.24(m,6H),7.04(s,1H),4.80(s,2H),4.24(dd,J＝8.7,5.1Hz,4H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：384.1.
按照实施例1的方法，制备得到实施例2-4。
实施例2：6-甲基-7-[(4-氯苯基)硫甲基]-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42–7.28(m,5H),7.01(s,1H),4.82(s,2H),4.23(dd,J＝8.7,5.1Hz,4H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：418.2.
实施例3：6-甲基-7-[(4-氟苯基)硫甲基]-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44–7.18(m,5H),6.91(s,1H),4.79(s,2H),4.24(dd,J＝8.7,5.1Hz,4H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：402.1.
实施例4：6-甲基-7-[(4-甲基苯基)硫甲基]-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36–7.10(m,5H),6.98(s,1H),4.77(s,2H),4.25(dd,J＝8.7,5.1Hz,4H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,3H),2.30(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：398.2.
实施例5：6-甲基-7-(苯基亚磺酰甲基)-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
将实施例1化合物(0.5g，1.30mmol)溶于二氯甲烷中，降温至-20℃，然后缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(0.23g，1.37mmol)的二氯甲烷溶液，继续反应6h，TLC检测反应完成，加入30mL水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到类白色固体0.31g，收率59.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57–7.48(m,5H),7.38(s,1H),7.04(s,1H),4.82(s,2H),4.31–4.23(m,4H),4.23–4.18(m,2H),3.49(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：400.2.
实施例6：6-甲基-7-[(4-氯苯基)亚磺酰甲基]-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,2H),7.43(d,2H),7.40(s,1H),7.05(s,1H),4.84(s,2H),4.30–4.22(m,4H),4.23–4.17(m,2H),3.54(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：434.1.
实施例7：6-甲基-7-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(d,2H),7.38-7.33(m,3H),7.01(s,1H),4.82(s,2H),4.32–4.24(m,4H),4.25–4.19(m,2H),3.47(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：418.1.
实施例8：6-甲基-7-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基]-2,3-二氢-1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44–7.34(m,5H),6.99(s,1H),4.80(s,2H),4.31–4.23(m,4H),4.23–4.18(m,2H),3.49(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),MS[M+H]+(m/z)：414.2.
本发明产物的药理研究。
在抗HBV目标化合物的干预下，细胞产生的DNA会有所变化，因此检测细胞产生的HBV DNA，参照未加药对照组的含量，可以反映样品药物的抗病毒活性作用。
实验细胞：HepG2.2.15表达HBV病毒的人肝细胞
样品处理：将样品溶于DMSO中，配置成20mM的待测液。
实验步骤和方法：将每孔4万个HepG2.2.15细胞种到96孔板中，在培养箱中培养24h；然后将向96孔板中加入不同浓度的化合物及阳性对照药，同时设置对照孔；96h后更换含有测试化合物的新鲜培养液，在192h去除培养液，收集上清液，根据DNA提取试剂盒说明书提取HBV DNA，然后利用探针法进行PCR检测，结果见表1。
表1 PCR检测结果。
化合物 抑制率(％)(1μM) 抑制率(％)(20μM)
实施例1 39.6 54.8
实施例2 49.7 65.2
实施例3 63.2 76.9
实施例4 30.7 39.1
实施例5 21.9 39.4
实施例6 23.6 37.0
实施例7 55.2 63.4
实施例8 28.4 30.4
拉米夫定 60.6 73.5
从上述实验结果可以看出，本发明所要保护的通式I的化合物具有明显的HBV DNA的抑制作用，且结构新颖，因此本类化合物具有很好的应用前景。

Claims (7)

1.一种5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如下。
其中，述的X为硫、亚砜和砜；
所述的R1选自(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基；
所述的R2选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
2.如权利要求1所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，其特征在于，所述X优选为硫、亚砜。
3.如权利要求1所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，其特征在于，所述R1为(C1-C6)烷基。
4.如权利要求1所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，其特征在于，所述R2选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基。
5.如权利要求1所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，其特征在于，所述R3选自(C1-C6)烷基。
6.如权利要求1所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物，其特征在于，所述衍生物选自以下结构的化合物：
7.如权利要求1所述的5,6-吲哚并二恶烷类衍生物可以用于制备抗HBV的药物，具体为制备治疗和预防病毒性乙型肝炎药物。
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