CN110090321A - 一种多孔磷酸钙颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多孔磷酸钙颗粒及其制备方法。具体地涉及一种平均粒径为0.5‑3mm的磷酸钙颗粒,所述磷酸钙颗粒且具有相互贯通的孔结构,孔隙率高且均一,平均孔径为50‑500μm。所述磷酸钙颗粒是将磷酸钙盐(CPC粉末)与表面活性剂在剧烈搅拌条件下混合得到的。含本发明磷酸钙颗粒的修复材料非常适用于修复/填充较小部位的骨缺损。
Description
技术领域
本发明涉及材料领域,具体地涉及一种多孔磷酸钙颗粒及其制备方法。
背景技术
磷酸钙骨水泥(CPC)是一种可自固化的生物活性硬组织修复材料,近年来,受到了国内外学者的广泛关注。CPC具有良好的生物相容性、骨传导性以及可降解性,是一种具有广阔发展前景的骨组织修复材料,已经广泛地用于临床。但现有用于临床的磷酸钙骨水泥固化体孔径小、孔隙率低,以及材料本身的组成结构所决定的材料性质,植入体在体内的降解速度较慢,从而阻碍了新骨的快速形成和长入修复体,这些不足限制了其在临床上更广泛的应用。
对于骨组织工程支架而言,材料的多孔性是十分重要的。多孔结构可以为种植细胞提供较大的粘附面,有利于细胞粘附,并允许血管组织向内生长;多孔结构也可增加材料的表面积,有利于材料和体液的充分接触,从而加快材料的降解;同时,多孔结构也为大量细胞种植、生长及分泌细胞外基质提供足够的空间,有助于营养成份的渗入和代谢产物的排出。
目前,制备多孔磷酸钙骨水泥的主要方法有:粒子溶出法、气体发泡法等。粒子溶出法可制得形状各异、孔隙贯通的多孔结构,且工艺简单,常用的致孔剂有蔗糖、甘露醇、明胶、氯化钠等。Takagi等采用粒子溶出法制备了磷酸钙骨水泥多孔支架(Takagi S,ChowLC.Formation of macropores in calcium phosphate cement implants.J Mater Sci:Mater Med.2001,12:135-139)。先将一定尺寸粒径的致孔剂(如蔗糖、甘露醇)与磷酸钙骨水泥粉末混合均匀,再与固化液调和成浆体。当骨水泥浆体固化时,这些致孔剂颗粒如分散相般占据了固化体的部分空间。固化体植入体内后,在体液持续地渗透和冲刷下,这些水溶性的致孔剂会不断地溶解从而在固化体内部形成多孔结构,有利于新骨的长入和骨缺损部位的修复。为了提高磷酸钙骨水泥的降解率,Del Real等在固液相混合后,采用产气泡方法使磷酸钙骨水泥孔隙大于100μm,固化后植入羊胫骨干骺端,并以普通的磷酸钙骨水泥(固化后孔径小于1μm)为对照(Del Real RP,Ooms E,Wolke JGC,Vallet-Regi M,JansenJA.In vivo bone response to porous calcium phosphate cement.J Biomed MaterRes Part A.2003,65(1):30-36)。植入10周后,大部分多孔支架材料(约有81%)已降解,新骨已长入材料内部;普通骨水泥植入体仍无降解迹象,表面有一薄层新骨覆盖。结论表明增大孔隙能明显提高磷酸钙骨水泥的降解率,促进新生骨组织的长入,有利于骨缺损部位的修复和重建。
但对于较小的骨缺损,如口腔科领域种植体周围的骨缺损、拔牙窝、上额窦提升、牙槽嵴骨增量等,填充上述支架过大,不适用于较小部位,并且磷酸钙性质较脆,支架粉碎后大部分成粉末状。
因此,本领域迫切需要开发一种适用于较小骨缺损的骨修复/填充材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于较小骨缺损的骨修复/填充材料。
本发明的第一方面,提供了一种磷酸钙颗粒,所述磷酸钙颗粒的平均粒径为0.5-3mm,且所述磷酸钙颗粒还具有相互贯通的孔结构,并且所述孔结构的平均孔径为50-500μm。
在另一优选例中,所述磷酸钙颗粒的多分散系数为1.2-2.8,优选地1.8-2.3。
在另一优选例中,所述磷酸钙颗粒的平均粒径为1-2mm。
在另一优选例中,所述孔结构的平均孔径为100-400μm。
在另一优选例中,所述磷酸钙颗粒在PBS中的pH值为6.2-6.4,较佳地为6.25-6.35。
在另一优选例中,所述磷酸钙颗粒的孔隙率为40%-90%,优选地50%-80%,更优选地60%-70%(体积比)。
在另一优选例中,所述磷酸钙颗粒是由本发明第二方面所述的方法制备的。
本发明的第二方面,提供了一种制备磷酸钙颗粒的方法,所述方法包括步骤:
(a)提供磷酸钙盐、表面活性剂和水的第一混合物;
(b)剧烈搅拌所述第一混合物,得到第一混合溶液;
(c)将所述第一混合溶液固化,得到固化体;和
(d)分离所述固化体,得到所述的磷酸钙颗粒。
在另一优选例中,步骤(a)中所述第一混合物为磷酸钙盐和表面活性剂水溶液的第一混合物,其中表面活性剂的浓度为2-10wt%,较佳地为3-10wt%,更佳地为5-9wt%,最佳地6-8wt%。
在另一优选例中,所述磷酸钙盐与表面活性剂水溶液的质量体积比为2.0-3.0g/mL,较佳地2.3-2.7g/mL。
在另一优选例中,所述磷酸钙盐为粉末,所述粉末的平均粒径为1-50μm,优选地5-20μm。
在另一优选例中,所述磷酸钙盐包含无水磷酸氢钙(DCPA)和磷酸四钙(TECP)。
在另一优选例中,所述磷酸钙盐为无水磷酸氢钙(DCPA)和磷酸四钙(TECP)的混合物。
在另一优选例中,所述无水磷酸氢钙与磷酸四钙的摩尔比为1:0.5-2,较佳地为1:0.8-1.2。
在另一优选例中,所述表面活性剂选自下组:十二烷基硫酸钠(SDS)、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES)、吐温(如吐温20、吐温60、吐温80等)、或其组合。
在另一优选例中,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠(SDS)或SDS与其他上述表面活性剂构成的混合表面活性剂。
在另一优选例中,所述步骤(b)中“剧烈搅拌”指搅拌转速为120r-240r/min,优选地为150r-180r/min。
在另一优选例中,所述步骤(b)中剧烈搅拌的时间为2-10min,较佳地3-8min,更佳地4-6min。
在另一优选例中,所述步骤(c)中的固化时间为6-72h,较佳地12-48h,更佳地20-28h。
在另一优选例中,所述步骤(c)中的固化温度为30℃-42℃,较佳地35℃-38℃。
在另一优选例中,所述步骤(d)中所述的分离为搅拌,较佳地为轻轻搅拌。
在另一优选例中,所述步骤(d)中所述的分离是对固化体进行敲击,从而使得所述固化体(块状)散开,形成分散的磷酸钙颗粒。
在另一优选例中,所述“轻轻搅拌”为指搅拌转速为5r-40r/min,优选的为10r-30r/min。
在另一优选例中,所述方法还包括步骤(e):洗涤步骤(d)中得到的磷酸钙颗粒。
本发明还提供了一种由本发明第二方面所述的方法制备的磷酸钙颗粒。
本发明的第三方面,提供了一种组合物,所述组合物包含本发明第一方面所述的磷酸钙颗粒或根据本发明第二方面所述的方法制备的磷酸钙颗粒,以及任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述药学上可接受的载体包括作为活性因子或药物的载体。
在另一优选例中,所述组合物还包括活性因子。
在另一优选例中,所述活性因子包括促进骨组织或其他有机组织生长的活性因子。
在另一优选例中,所述活性因子选自下组:BMP-2、rhBMP-2、或其组合。
在另一优选例中,所述组合物为修复材料、填充材料、或其组合。
本发明的第四方面,提供了如本发明第一方面所述的磷酸钙颗粒、根据本发明第二方面所述的方法制备的磷酸钙颗粒或本发明第三方面所述组合物的用途,用于制备骨修复和/或骨填充的材料或药物。
在另一优选例中,所述骨修复和/或骨填充为较小(部位)的骨修复或填充。
在另一优选例中,所述骨修复和/或骨填充为修复和/或填充较小(部位)的骨缺损。
在另一优选例中,所述骨修复和/或骨填充为修复和/或填充选自下组的部位:口腔种植体周围的骨缺损、拔牙窝、上额窦提升、牙槽嵴、或其组合。
在另一优选例中,所述骨修复和/或骨填充为下颌骨囊肿缺损的重建或螺钉取出后钉孔填充。
在另一优选例中,所述材料或药物为用于口腔科领域种植体周围的骨缺损、拔牙窝、上额窦提升、牙槽嵴骨增量的骨修复/填充材料。
在另一优选例中,所述磷酸钙颗粒或组合物用于骨修复和/或骨填充。
本发明的第五方面,提供了一种治疗性或非治疗性的骨修复方法,所述方法包括步骤:将本发明第一方面所述的磷酸钙颗粒或本发明第三方面所述的组合物填充至待修复骨缺损部位。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了CPC骨水泥与多孔CPC颗粒固化后的XRD图谱。
图2显示了制备的多孔CPC颗粒的照片。其中,A表示颗粒大小为0.5mm-1mm的多孔CPC颗粒,B表示颗粒大小为1mm-3mm的多孔CPC颗粒。
图3显示了不同浓度的SDS溶液所制备的多孔CPC颗粒在扫描电子显微镜下的图片,其中A为2%SDS,B为5%SDS,C为7%SDS。
图4显示了多孔CPC颗粒浸泡于PBS后所测上清液的pH值。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,从大量的原料和方法中,意外地得到一种平均粒径为0.5-3mm的磷酸钙颗粒,所述磷酸钙颗粒具有相互贯通的孔结构,孔隙率高,且孔结构分部均匀,平均孔径为50-500μm。所述磷酸钙颗粒是将磷酸钙盐(例如CPC粉末)与表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠(SDS))在剧烈搅拌条件下混合得到的,得率可达80%以上。利用本发明磷酸钙颗粒制备的修复材料非常适用于修复/填充较小(部位)的骨缺损。在此基础上,发明人完成了本发明。
术语
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
如本文所用,术语“骨水泥”或者“膏状体”可互换使用。
本发明中,术语“包括”、“包含”和“含有”表示各种成分可一起应用于本发明材料或组合物中。因此,术语“主要由…组成”和“由…组成”包含在术语“包括”、“包含”和“含有”中。
磷酸钙颗粒
如本文所用,“磷酸钙颗粒”、“CPC颗粒”或“多孔CPC颗粒”可互换使用,均指本发明第一方面所述的磷酸钙颗粒。所述磷酸钙颗粒的平均粒径为0.5-3mm,且所述磷酸钙颗粒还具有相互贯通的孔结构,所述孔结构的平均孔径为50-500μm。
本发明的磷酸钙颗粒平均粒径为0.5-3mm,具有相互贯通的孔结构,孔隙率高且均一,平均孔径为50-500μm。非常适合应用于制备较小部位的骨修复/填充材料,尤其是用于口腔科领域种植体周围的骨缺损、拔牙窝、上额窦提升、牙槽嵴骨增量的骨修复/填充材料。
制备方法
本发明还提供了一种制备磷酸钙颗粒的方法,如本发明第二方面所述。具体地,包括步骤:
(a)提供磷酸钙盐、表面活性剂和水的第一混合物;
(b)剧烈搅拌所述第一混合物,得到第一混合溶液;
(c)将所述第一混合溶液固化,得到固化体;和
(d)分离所述固化体,得到所述的磷酸钙颗粒。
表面活性剂因其表面活性能有效降低液体的表面张力,并在液膜表面双电子层排列而包围空气形成气泡,再由单个气泡组成泡沫。表面活性是发泡的核心。表面活性剂的种类成千上万,但真正能用作发泡剂的却寥寥无几。
在一个优选例中,所述表面活性剂选自下组:十二烷基硫酸钠(SDS)、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES)、吐温(如吐温20、吐温60、吐温80等)、或其组合。
在另一优选例中,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠(SDS)。
在剧烈搅拌的过程中,SDS因其表面活性能有效降低液体的表面张力,并在液膜表面双电子层排列而包围空气形成气泡,再由单个气泡组成泡沫。CPC粉末分散于液相中,充分固化后形成骨架,气泡所在处形成骨架之间的孔结构。
本发明具有以下主要优点:
(1)本发明磷酸钙颗粒的平均粒径为0.5-3mm,非常适合应用于制备较小部位的骨修复/填充材料,尤其是用于口腔科领域种植体周围的骨缺损、拔牙窝、上额窦提升、牙槽嵴骨增量的骨修复/填充材料,是一种极佳的口腔骨缺损修复产品。
(2)本发明磷酸钙颗粒具有相互贯通的孔结构,孔隙率高,平均孔径为50-500μm,形态分部均匀,有利于骨组织和其他有机组织的长入,相互贯通的孔结构可以显著提高磷酸钙颗粒的降解速率,有利于骨缺损部位的修复和重建。
(3)本发明的制备方法工艺简单、成本低、产率高达80%,不改变磷酸钙水泥自行固化的特性,不改变固化后产物主要为羟基磷灰石的成分,对材料的酸碱影响很小。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,例如Sambrook等人,分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1 多孔CPC颗粒的制备
1.1使用的CPC粉末为等摩尔比的无水磷酸氢钙(DCPA)与磷酸四钙(TECP)的混合粉末,粒径为5-20μm。将8mL浓度为2%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液加入20gCPC粉末,剧烈搅拌5min(搅拌转速为180r/min),置于37℃恒温恒湿箱中固化24h后取出,用玻璃棒轻轻搅拌固化体使颗粒之间分离,50℃纯化水浸泡48h,期间每1h换一次水,洗去SDS,烘干,得多孔磷酸钙颗粒,产率81%。
1.2使用的CPC粉末为等摩尔比的无水磷酸氢钙(DCPA)与磷酸四钙(TECP)的混合粉末,粒径为5-20μm。将8mL浓度为5%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液加入20gCPC粉末,剧烈搅拌5min(搅拌转速为180r/min),置于37℃恒温恒湿箱中固化24h后取出,用玻璃棒轻轻搅拌固化体使颗粒之间分离,50℃纯化水浸泡48h,期间每1h换一次水,洗去SDS,烘干,得多孔磷酸钙颗粒,产率85%。
1.3使用的CPC粉末为等摩尔比的无水磷酸氢钙(DCPA)与磷酸四钙(TECP)的混合粉末,粒径为5-20μm。将8mL浓度为7%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液加入20gCPC粉末,剧烈搅拌5min(搅拌转速为180r/min),置于37℃恒温恒湿箱中固化24h后取出,用玻璃棒轻轻搅拌固化体使颗粒之间分离,50℃纯化水浸泡48h,期间每1h换一次水,洗去SDS,烘干,得多孔磷酸钙颗粒,产率84%。
本发明还利用其他的表面活性剂包括脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES)、吐温(如吐温20、吐温60、吐温80等)制备,也可以得到相似的多孔磷酸钙颗粒。
实施例2 多孔CPC颗粒的X射线衍射分析
为检测实施例1制备的多孔CPC颗粒的晶相成分,进行了XRD分析。将实施例1中制备的多孔CPC颗粒和CPC骨水泥支架置于80℃干燥箱内干燥,用玛瑙研砵粉碎至无颗粒感,用压片法制成试片,使用转靶X射线多晶衍射仪进行广角分析(Cu靶,扫描速度8°/min)。
结果如图1所示。结果表明采用表面活性剂SDS制备的多孔小颗粒晶相组成与CPC骨水泥支架相同,主要成分均为羟基磷灰石(HA)。
实施例3 多孔CPC颗粒的扫描电镜观察
为了考察不同浓度SDS溶液的发泡能力,将实施例1.1、1.2、1.3中制备的干燥的多孔CPC颗粒分别用导电胶粘结在铜质样品墩上,真空条件下用溅射仪在样品表面涂覆一层金导电层,使用扫描电子显微镜对样品表面形貌进行观察。
结果如图2和图3所示。图2显示了实施例1中制备的多孔CPC颗粒的照片,所制备的多孔CPC颗粒为不规则形状,尺寸大小在0.5mm-3mm之间。其中,图2A中颗粒大小在0.5mm-1mm之间(SDS浓度为2-5%),图2B中颗粒大小在1mm-3mm之间(SDS浓度为5-7%)。
图3为不同浓度的SDS溶液制备的多孔CPC颗粒在扫描电子显微镜下的形貌图。由图3A可知,SDS浓度为2%时,发泡能力较低,颗粒表面孔结构较少,仅存在较少由泡沫产生的凹坑。当SDS浓度提高,颗粒表面凹坑逐渐增多。SDS浓度为5%时,发泡效果较好,颗粒表面具有丰富的孔结构(图3B)。SDS浓度为7%时,发泡效果好,颗粒表面具有丰富的相互贯通的孔结构,孔径范围50-500μm,形态分部均匀,孔隙率在65%以上(图3C)。
实施例4 多孔CPC颗粒的pH值检测
分别取适量制备的多孔CPC颗粒和CPC骨水泥支架,加入一定体积的磷酸盐缓冲溶液(PBS,pH为7.4),固液比为0.2g/mL,置于37℃恒温箱中,24h后取上清,pH计检测酸碱度。
结果如图4所示。结果表明CPC骨水泥在PBS中的pH值为6.5左右,通过实施例1制备的多孔CPC颗粒pH值为6.3左右,SDS的存在对材料的酸碱性影响较小。
实施例5 多孔CPC颗粒的应用
取适量磷酸钙颗粒,经辐照灭菌后,滴加适量BMP-2溶液,冻干制得负载BMP-2的磷酸钙颗粒。该颗粒可填充于口腔种植体周围的骨缺损、拔牙窝、下颌骨囊肿缺损的重建等骨缺损部位,可释放活性因子BMP-2,诱导骨组织再生,在降解过程中不断被新生骨替代。
本发明制备的CPC颗粒强度约2MPa左右,与人体的松质骨相当,其颗粒大小为0.5-3mm,孔径50-500μm,且相互贯通结构,非常有利于成骨细胞和其他有机组织的生长和长入,材料的降解速度显著提高,最终材料降解,新骨生成,是一种极佳的骨修复产品。
对于口腔种植体周围的骨缺损、拔牙窝、下颌骨囊肿缺损的重建等骨缺损部位,CPC颗粒大小和孔径大小对填充及骨修复效果影响很大。因此,本发明将制备得到的不同粒径大小的CPC颗粒进行填充修复,研究不同粒径的CPC颗粒填充修复效果。
结果表明,当粒径大于3mm的CPC颗粒时,由于上述部位的创口较小,填充起来操作不方便,一般在实际应用中,医生也会将大颗粒切碎使用,操作繁琐,并且由于磷酸钙性质较脆,大部分成粉末状,小颗粒得率很低。当颗粒小于0.5mm时,由于上述骨缺损部位血供十分充足,CPC颗粒极易被血液冲走。而当CPC颗粒的粒径为0.5-3mm时,尤其为1-2mm时,操作方便,并且不易被血液冲走,填充修复效果好,是一种良好的口腔骨缺损修复产品。此外,本发明还发现,CPC颗粒孔径过小或过大,均不利于骨细胞的附着及增值,而无相互贯通的材料不利于新骨生长的爬行替代,材料降解慢,材料的早期强度提高慢,强度低。本发明磷酸钙颗粒具有相互贯通的孔结构,平均孔径为50-500μm,形态分部均匀,此孔径范围有利于成骨细胞和其他有机组织的生长和长入,相互贯通的孔结构可以显著提高磷酸钙颗粒的降解速率,有利于骨缺损部位的修复和重建。
对比例1
本对比例使用的CPC粉末为等摩尔比的无水磷酸氢钙(DCPA)与磷酸四钙(TECP)混合粉末,粒径为5-20μm。将8mL纯化水加入20g CPC粉末,剧烈搅拌5min,浆体无气泡产生。置于37℃恒温恒湿箱中固化24h后取出,得到块状CPC固体,无颗粒形成。
对比例2
本对比例使用的CPC粉末为等摩尔比的无水磷酸氢钙(DCPA)与磷酸四钙(TECP)混合粉末,粒径为5-20μm。将8mL浓度为1%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液加入20gCPC粉末,剧烈搅拌5min,浆体无气泡产生。置于37℃恒温恒湿箱中固化24h后取出,得到块状CPC固体,无颗粒形成。
对比例3
本对比例使用的CPC粉末为等摩尔比的无水磷酸氢钙(DCPA)与磷酸四钙(TECP)混合粉末,粒径为5-20μm。将8mL浓度为4%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液加入20g CPC粉末,轻轻搅拌5min,(搅拌转速为10-30r/min)浆体无气泡产生,置于37℃恒温恒湿箱中固化24h后取出,得到块状CPC固体,无颗粒形成。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种磷酸钙颗粒,其特征在于,所述磷酸钙颗粒的平均粒径为0.5-3mm,且所述磷酸钙颗粒还具有相互贯通的孔结构,并且所述孔结构的平均孔径为50-500μm。
2.如权利要求1所述的磷酸钙颗粒,其特征在于,所述磷酸钙颗粒的平均粒径为1-2mm;和/或
所述磷酸钙颗粒的多分散系数为1.2-2.8。
3.如权利要求1所述的磷酸钙颗粒,其特征在于,所述磷酸钙颗粒的孔隙率为40%-90%。
4.一种制备磷酸钙颗粒的方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(a)提供磷酸钙盐、表面活性剂和水的第一混合物;
(b)剧烈搅拌所述第一混合物,得到第一混合溶液;
(c)将所述第一混合溶液固化,得到固化体;和
(d)分离所述固化体,得到所述的磷酸钙颗粒。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(a)中,所述第一混合物为磷酸钙盐和表面活性剂水溶液的第一混合物,其中表面活性剂的浓度为3%-10wt%。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述磷酸钙盐与表面活性剂水溶液的质量体积比为2.0-3.0g/mL。
7.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述步骤(b)中所述剧烈搅拌的搅拌转速为120r-240r/min。
8.一种组合物,其特征在于,所述组合物包含权利要求1所述的磷酸钙颗粒或如权利要求4所述的方法制备的磷酸钙颗粒,以及任选的药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的磷酸钙颗粒、如权利要求4所述的方法制备的磷酸钙颗粒或如权利要求8所述组合物的用途,其特征在于,用于制备骨修复和/或骨填充的材料或药物。
10.如权利要求9所述的用途,其特征在于,所述骨修复和/或骨填充为修复和/或填充选自下组的部位:口腔种植体周围的骨缺损、拔牙窝、上额窦提升、牙槽嵴、或其组合。
Priority Applications (1)
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