CN110090320B - 一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架及制备方法，修复支架为能与拔牙窝配合的圆锥形结构，所述圆锥形结构由修复材料凝固形成，所述圆锥形结构的锥底附着一层胶原致密膜，所述修复材料包括胶原‑羟基磷灰石复合材料、胶原、盐酸米诺环素，其中，胶原‑羟基磷灰石复合材料、胶原、广谱抗菌药的质量比为1～6:0～6:0.1～1.5，且胶原不为0；所述胶原致密膜为胶原溶液冷冻干燥后进行挤压获得。本公开的修复支架不仅可以一步实现拔牙窝的填充，而且能够预防感染。

Description

一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架及制备方法
技术领域
本公开属于生物材料制备领域，涉及一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架及制备方法。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
在临床上因牙周炎、龋齿等原因造成牙齿无法保留时，需要将患牙拔除，拔除患牙后留有拔牙窝，拔牙窝常规是空置的，拔牙窝局部渗出的血凝块不断进行机化和骨化而导致拔牙窝的自行愈合。由于拔牙窝大多存在慢性炎症过程，拔牙创面与口腔直接接触，口内唾液、细菌等不良刺激物容易进入拔牙窝而导致伤口感染，同时在拔牙窝自行愈合过程中牙槽嵴会出现不同程度的骨吸收，牙槽骨高度和宽度的降低最终会影响到种植义齿或其他义齿的修复效果，因此如何促进拔牙创的愈合并减少失牙后牙槽嵴的骨吸收是目前研究的热点问题。近几年兴起的“拔牙位点保存技术”可以有效的预防或减少拔牙后的牙槽嵴吸收，其要点包括拔牙窝植入骨修复代用材料和用组织屏障膜将拔牙窝与口腔外环境隔绝。
据本公开发明人了解，目前研究或应用的骨修复材料有同种异体骨、异种骨、生物合成材料等，这些材料植入拔牙窝后不仅起到减少出血的作用，而且可以引导新骨形成，加速骨愈合。但是，经本公开发明人实践操作发现，在拔牙窝及口腔复杂环境下容易继发感染，从而导致骨修复失败。同时，常规位点保存技术需要在填充材料的表面覆盖屏障膜并游离正常粘膜进行缝合固定，这不仅增加了手术难度和操作时间，而且过多的组织剥离会影响局部的血液供应，会进一步加重牙槽嵴的骨吸收。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本公开的目的是提供一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架及制备方法，不仅可以一步实现拔牙窝的填充，而且能够预防感染。
为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
一方面，一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架，为能与拔牙窝配合的圆锥形结构，所述圆锥形结构由修复材料凝固形成，所述圆锥形结构的锥底附着一层胶原致密膜，所述修复材料包括胶原-羟基磷灰石复合材料、胶原、盐酸米诺环素，其中，胶原-羟基磷灰石复合材料、胶原、广谱抗菌药的质量比为1～6:0～6:0.1～1.5，且胶原不为0；所述胶原致密膜为胶原溶液冷冻干燥后进行挤压获得。
本公开提供修复支架的圆锥形结构能够与牙根配合，圆锥形结构中载有广谱抗菌药凝胶且具有多孔结构的胶原-羟基磷灰石，羟基磷灰石和胶原成分构建的支架具有与天然骨最为相似的结构和化学组成，是一种良好的骨修复代用材料，其疏松多孔的三维结构有利于组织长入和新骨形成，添加特殊比例的广谱抗菌药可以在一定时间内不断释放从而达到预防拔牙窝感染的目的。同时，通过冷冻干燥后进行挤压获得的胶原致密膜结构致密，将其放置在圆锥形结构的锥底，由于锥底与口腔接触，胶原致密膜不仅能阻挡口腔唾液等不利因素与拔牙窝直接接触，而且可以阻挡牙龈等软组织过早长入拔牙窝，发挥引导组织再生屏障膜的作用。
另一方面，一种上述修复支架的制备方法，包括以下步骤：
将第一胶原溶液进行真空冷冻干燥获得胶原海绵，将胶原海绵进行挤压获得致密胶原膜；
将利用胶原、氢氧化钙和磷酸制备胶原-羟基磷灰石悬液，向胶原-羟基磷灰石悬液添加第二胶原溶液和含有广谱抗菌药的物料，混合均匀后获得混合液；
将混合液注入模具中，使模具填充满混合液，采用致密胶原膜将模具口覆盖，进行真空冷冻干燥；
所述模具为含有与拔牙窝形状一致的凹坑的工具。
本公开的有益效果为：
1.本公开的修复支架中以胶原-羟基磷灰石复合材料作为主体结构，该材料制备的支架具有多孔结构，该结构不仅有利于组织长入和新骨形成，而且有利于广谱抗菌药的缓慢释放，从而预防拔牙窝感染。
2.本公开中在修复支架锥底附着一层胶原致密膜，能够阻挡牙龈等软组织过早长入拔牙窝，发挥引导组织再生屏障膜的作用，从而降低了手术难度和操作时间。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1本公开典型实施方式的牙窝修复支架结构示意图；
图2本公开实施方式中制备牙窝修复支架的模具示意图；
图3本公开实施例1制备的牙窝修复支架扫描电镜图；
图4本公开实施例2制备的牙窝修复支架的药品缓释曲线；
图5本公开实施例2制备的牙窝修复支架植入兔牙窝的图片；
图6本公开实施例2制备的牙窝修复支架修复兔牙窝3个月后的图片，A为口内拔牙窝愈合情况照片，B为三维CT重建图像，C为轴位CT影像。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
基于现有拔牙位点保存技术存在易继发感染、手术难度较大、操作时间较长等不足，为了解决如上的技术问题，本公开提出了一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架及制备方法。
本公开的一种典型实施方式，提供了一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架，如图1所示，为能与拔牙窝配合的圆锥形结构，所述圆锥形结构由修复材料凝固形成，所述圆锥形结构的锥底附着一层胶原致密膜，所述修复材料包括胶原-羟基磷灰石复合材料、胶原、盐酸米诺环素，其中，胶原-羟基磷灰石复合材料、胶原、广谱抗菌药的质量比为1～6:0～6:0.1～1.5，且胶原不为0；所述胶原致密膜为胶原溶液冷冻干燥后进行挤压获得。
本公开提供修复支架的圆锥形结构能够与牙根配合，圆锥形结构中载有广谱抗菌药凝胶且具有多孔结构的胶原-羟基磷灰石，羟基磷灰石和胶原成分构建的支架具有与天然骨最为相似的结构和化学组成，是一种良好的骨修复代用材料，其疏松多孔的三维结构有利于组织长入和新骨形成，添加特殊比例的广谱抗菌药可以在一定时间内不断释放从而达到预防拔牙窝感染的目的。同时，通过冷冻干燥后进行挤压获得的胶原致密膜结构致密，将其放置在圆锥形结构的锥底，由于锥底与口腔接触，胶原致密膜不仅能阻挡口腔唾液等不利因素与拔牙窝直接接触，而且可以阻挡牙龈等软组织过早长入拔牙窝，发挥引导组织再生屏障膜的作用。
该实施方式的一种或多种实施例中，修复材料包括丝素蛋白，丝素蛋白包覆广谱抗菌药。能够增加修复支架包覆广谱抗菌药的质量，而且能够增加广谱抗菌药的缓释效果，能够更好的预防拔牙窝感染。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述广谱抗菌药为盐酸米诺环素。
该实施方式的一种或多种实施例中，胶原-羟基磷灰石复合材料中胶原与羟基磷灰石的质量比为1:1～3。
本公开的另一种实施方式，提供了一种上述修复支架的制备方法，包括以下步骤：
将第一胶原溶液进行真空冷冻干燥获得胶原海绵，将胶原海绵进行挤压获得致密胶原膜；
将利用胶原、氢氧化钙和磷酸制备胶原-羟基磷灰石悬液，向胶原-羟基磷灰石悬液添加第二胶原溶液和含有广谱抗菌药的物料，混合均匀后获得混合液；
将混合液注入模具中，使模具填充满混合液，采用致密胶原膜将模具口覆盖，进行真空冷冻干燥；
所述模具为含有与拔牙窝形状一致的凹坑的工具，如图2所示。
该实施方式的一种或多种实施例中，真空冷冻干燥的条件为：温度为-20～-80℃，时间为48～72小时，真空度为48～72小时。
该实施方式的一种或多种实施例中，真空冷冻干燥前，先进行-20～-80℃下冷冻4～24小时或直接液氮冷冻30秒～5分钟。
该实施方式的一种或多种实施例中，挤压胶原海绵的条件为：施加300～600kg的压力，保持压力1～10分钟。
含有广谱抗菌药的物料可以为溶液或其他形式，为了增加广谱抗菌药的缓释效果，该实施方案的一种或多种实施例中，含有广谱抗菌药的物料的制备方法为：向丝素蛋白溶液中添加广谱抗菌药混合均匀，加热反应形成凝胶。
该系列实施例中，丝素蛋白与广谱抗菌药的质量比为4～8:1～5。
该系列实施例中，加热至45～80℃反应24～72小时形成凝胶。
该系列实施例中，向丝素蛋白溶液中添加广谱抗菌药搅拌均匀，搅拌条件为：60～200rpm搅拌30～240min。该搅拌条件下，能够使广谱抗菌药更均匀的扩散至向丝素蛋白溶液中。使得广谱抗菌药的缓释效果更好。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备胶原-羟基磷灰石悬液的过程为：向第三胶原溶液中添加氢氧化钙，混合均匀后获得胶原-氢氧化钙悬液，向胶原-氢氧化钙悬液中添加磷酸，添加完成后条件pH为7.4，静置。
该系列实施例中，氢氧化钙与磷酸的加入比例为0.36～3.3:3～27，g：mmol。
该系列实施例中，磷酸为浓度为9.9～10.1M的磷酸溶液。
为了控制羟基磷灰石的形貌，该系列实施例中，向胶原-氢氧化钙悬液中滴加磷酸。当滴加速度为每分钟5～20滴时，羟基磷灰石的形貌能够控制的更好，从而提高修复支架的修复效果。当滴加磷酸过程中，搅拌胶原-氢氧化钙悬液时，能够进一步提高修复支架的修复效果。为了保证羟基磷灰石的形貌，滴加磷酸过程中，胶原-氢氧化钙悬液的搅拌速率为60～200rpm。
该系列实施例中，向第三胶原溶液中添加氢氧化钙进行搅拌，搅拌条件为60～200rpm搅拌30～240min。能够保证胶原-羟基磷灰石复合更为均匀，从而增加修复效果。
该系列实施例中，调节pH采用氢氧化钠溶液。
该系列实施例中，静置温度为3～5℃，静置时间为12～48h。
该实施方式的一种或多种实施例中，向胶原-羟基磷灰石悬液添加第二胶原溶液，再添加含有广谱抗菌药的物料。
第一胶原溶液、第二胶原溶液、第三胶原溶液的的浓度均为5～15mg/mL。
该系列实施例中，胶原-羟基磷灰石悬液与第二胶原溶液的体积比为3:0～3，且第二胶原溶液的添加量不为0。
该实施方式的一种或多种实施例中，混合液中广谱抗菌药的浓度为1～10mg/mL。
为了使混合液中的各原料混合更均匀，该实施方式的一种或多种实施例中，60～200rpm搅拌30～240min获得混合液。
该实施方式的一种或多种实施例中，将模具中的修复支架取出后采用20～25kGyCo60γ射线进行灭菌。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。
实施例1
(1)取质量浓度5mg/mL的酸提取胶原溶液100mL，注入10cm×10cm×1cm的聚四氟乙烯模具中，-20℃下冷冻4小时，然后进行真空冷冻干燥48小时，真空度为100Pa，得到胶原海绵。
(2)将胶原海绵放至压力机的不锈钢底座上，施加300kg力，保压5分钟，得到致密胶原膜，作为拔牙窝修复材料的锥底。
(3)量取质量浓度为80mg/mL的丝素蛋白溶液50mL，加入盐酸米诺环素，使其浓度为50mg/mL，100rpm充分搅拌60min，然后，将其放至60℃水浴中进行加热60小时，使其形成凝胶，然后冷却至室温，备用。
(4)取质量浓度5mg/mL的胶原溶液100mL，称取0.36g氢氧化钙，充分分散到胶原溶液中，60rpm充分搅拌60min后得到胶原-氢氧化钙悬液，量取0.3mL浓度为10M的浓磷酸，以每分钟5-20滴的速度逐滴加入到上述悬液中，同时，以60rpm的速度对悬液进行搅拌，磷酸滴加完成后，继续搅拌140min，并每隔30min测其pH值，并用1M氢氧化钠调节其pH值为7.4，于4℃静置24小时后，最终得到胶原与羟基磷灰石质量比为1：1的胶原-羟基磷灰石悬液。
(5)将步骤(4)制备的悬液与质量浓度5mg/mL的胶原溶液以体积比为3：1的比例混合，并加入步骤(3)制备的凝胶，使盐酸米诺环素的浓度为3mg/mL，并以60rpm充分搅拌600min后，注入模具中，然后将步骤(1)制备的致密胶原膜铺至模具上，将其倒置到水平玻璃板上，室温整合15min后，-20℃下冷冻12小时，然后进行真空冷冻干燥48小时，真空度为50Pa。将冻干后的材料进行裁剪后密封保存，经20～25kGy Co60γ射线灭菌后得到牙窝修复支架，如图3所示。
实施例2
(1)取质量浓度10mg/mL的酸提取胶原溶液100mL，注入10cm×10cm×1cm的聚四氟乙烯模具中，-80℃下冷冻4小时，然后进行真空冷冻干燥48小时，真空度为150Pa，得到胶原海绵。
(2)将胶原海绵放至压力机的不锈钢底座上，施加500kg力，保压5分钟，得到致密胶原膜，作为牙窝修复支架的锥底。
(3)量取质量浓度为60mg/mL的丝素蛋白溶液,加入盐酸米诺环素，使其浓度为
10mg/mL，150rpm充分搅拌120min，然后，将其放至45℃水浴中进行加热24小时，使其形成凝胶，然后冷却至室温，备用。
(4)取质量浓度10％的胶原溶液100mL，称取2.2g氢氧化钙，充分分散到胶原溶液中，150rpm充分搅拌240min后得到胶原-氢氧化钙悬液，量取1.8mL浓度为10M的浓磷酸，以每分钟5滴的速度逐滴加入到上述悬液中，同时，以200rpm的速度对悬液进行搅拌，磷酸滴加完成后，继续搅拌180min，并每隔30min测其pH值，并用1M氢氧化钠调节其pH值为7.4，于4℃静置48小时后，最终得到胶原与羟基磷灰石质量比为1:3的胶原-羟基磷灰石悬液。
(5)将步骤(4)制备的胶原-羟基磷灰石悬液与质量浓度10mg/mL的胶原溶液以体积比为3：1的比例混合，并加入步骤(3)制备的凝胶，使盐酸米诺环素的浓度为1mg/mL,并以60rpm充分搅拌30min后，注入模具中，然后将步骤(1)制备的致密胶原膜铺至模具上，将其倒置到水平玻璃板上，室温整合30min后，-80℃下冷冻24小时，然后进行真空冷冻干燥72小时，真空度为50Pa。将冻干后的材料进行裁剪后密封保存，经20～25kGy Co60γ射线灭菌后得到牙窝修复支架。牙窝修复支架的药品缓释曲线如图4所示。植入新西兰兔拔牙窝如图5所示，拔牙窝修复后CT照片如图6所示，图6A表明拔牙窝处软组织已完全愈合，图6C表面拔牙窝骨组织已完成愈合和改建。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (21)

1.一种具有抗菌活性的拔牙窝修复支架，其特征是，为能与拔牙窝配合的圆锥形结构，所述圆锥形结构由修复材料凝固形成，所述圆锥形结构的锥底附着一层胶原致密膜，所述修复材料包括胶原-羟基磷灰石复合材料、胶原、盐酸米诺环素，其中，胶原-羟基磷灰石复合材料、胶原、盐酸米诺环素的质量比为1~6:0~6:0.1~1.5，且胶原不为0；所述胶原致密膜为胶原溶液冷冻干燥后进行挤压获得；
其中，所述具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，包括以下步骤：
将第一胶原溶液进行真空冷冻干燥获得胶原海绵，将胶原海绵进行挤压获得致密胶原膜；
将利用胶原、氢氧化钙和磷酸制备胶原-羟基磷灰石悬液，向胶原-羟基磷灰石悬液添加第二胶原溶液和含有广谱抗菌药的物料，混合均匀后获得混合液；
将混合液注入模具中，使模具填充满混合液，采用致密胶原膜将模具口覆盖，进行真空冷冻干燥；
所述模具为含有与拔牙窝形状一致的凹坑的工具。
2.如权利要求1所述具有抗菌活性的拔牙窝修复支架，其特征是，修复材料包括丝素蛋白，丝素蛋白包覆盐酸米诺环素；
或，胶原-羟基磷灰石复合材料中胶原与羟基磷灰石的质量比为1:1~3。
3.一种权利要求1或2所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
将第一胶原溶液进行真空冷冻干燥获得胶原海绵，将胶原海绵进行挤压获得致密胶原膜；
将利用胶原、氢氧化钙和磷酸制备胶原-羟基磷灰石悬液，向胶原-羟基磷灰石悬液添加第二胶原溶液和含有广谱抗菌药的物料，混合均匀后获得混合液；
将混合液注入模具中，使模具填充满混合液，采用致密胶原膜将模具口覆盖，进行真空冷冻干燥；
所述模具为含有与拔牙窝形状一致的凹坑的工具。
4.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，真空冷冻干燥的条件为：温度为-20~-80℃，时间为48~72小时，真空度为50pa、100pa或150pa；
或，真空冷冻干燥前，先进行-20~-80℃下冷冻4~24小时或直接液氮冷冻30秒~5分钟。
5.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，挤压胶原海绵的条件为：施加300~600kg的压力，保持压力1~10分钟。
6.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，含有广谱抗菌药的物料的制备方法为：向丝素蛋白溶液中添加广谱抗菌药混合均匀，加热反应形成凝胶。
7.如权利要求6所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，丝素蛋白与广谱抗菌药的质量比为4~8:1~5。
8.如权利要求6所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，加热至45~80℃反应24~72小时形成凝胶。
9.如权利要求6所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，向丝素蛋白溶液中添加广谱抗菌药搅拌均匀，搅拌条件为：60~200rpm搅拌30~240min。
10.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，制备胶原-羟基磷灰石悬液的过程为：向第三胶原溶液中添加氢氧化钙，混合均匀后获得胶原-氢氧化钙悬液，向胶原-氢氧化钙悬液中添加磷酸，添加完成调节pH为7.4，静置。
11.如权利要求10所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，氢氧化钙与磷酸的加入比例为0.36~3.3:3~27，g：mmol。
12.如权利要求10所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，磷酸为浓度为9.9~10.1M的磷酸溶液。
13.如权利要求10所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，向胶原-氢氧化钙悬液中添加磷酸的滴加速度为每分钟5~20滴。
14.如权利要求10所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，滴加磷酸过程中，胶原-氢氧化钙悬液的搅拌速率为60~200rpm。
15.如权利要求10所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，向第三胶原溶液中添加氢氧化钙进行搅拌，搅拌条件为：60~200rpm搅拌30~240min。
16.如权利要求10所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，调节pH采用氢氧化钠溶液。
17.如权利要求10所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，静置温度为3~5℃，静置时间为12~48h。
18.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，向胶原-羟基磷灰石悬液添加第二胶原溶液，再添加含有广谱抗菌药的物料。
19.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，胶原-羟基磷灰石悬液与第二胶原溶液的体积比为3:0~3，且第二胶原溶液的添加量不为0。
20.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，混合液中广谱抗菌药的浓度为1~10mg/mL。
21.如权利要求3所述的具有抗菌活性的拔牙窝修复支架的制备方法，其特征是，将模具中的修复支架取出后采用20~25kGyCo60γ射线进行灭菌。
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