CN110066253A - 1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用 - Google Patents

1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂的1,2,5‑噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用。具体而言，涉及一种通式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及它们在制备治疗癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病的药物中的应用。其中通式I中R取代基的具体含义与说明书的描述一致。

Description

1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用
技术领域
本发明涉及作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用。属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
吲哚胺-(2,3)-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是将必须氨基酸色氨酸降解为犬尿氨酸的限速酶，该酶有两种亚型，分别为IDO-1和IDO-2，在分解色氨酸的代谢通路中起到重要作用。犬尿酸可直接抑制效应T细胞的功能，同时微环境中色氨酸耗竭也会抑制T细胞增殖，从而通过多途径发挥免疫抑制的作用。肿瘤细胞的免疫逃逸是肿瘤细胞生存的一个重要的机制。很多肿瘤高表达IDO从而逃避T细胞的攻击。IDO抑制剂能调节肿瘤微环境和免疫逃逸，因此，IDO通路是肿瘤免疫治疗关键靶点之一。Epacadostat作为IDO抑制剂，由Incyte公司开发，用于治疗癌症。Epacadostat目前正处于临床III期研究当中，用于治疗宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿道上皮癌以及其它实体瘤。
然而，本领域仍需要开发对IDO有抑制活性或更好药效学性能的化合物。本发明通过对Epacadostat活性位点进行修饰获得1,2,5-噁二唑类衍生物，能够提高Epacadostat的生物利用度。
发明内容
一种通式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；取代或未取代的C3-C10环烷基，包含但不限于环丙基、环戊基、环己基等；取代或未取代的C2-C10烯基，包含但不限于乙烯基、丙烯基，丁烯基等；取代或未取代的C3-C10炔基，包含但不限于丙炔基，丁炔基等；取代或未取代的C5-C20芳基，包含但不限于苯基、甲苯基、甲氧苯基、萘基等；取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。包括但不局限于噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡啶、哒嗪等。
其中，R2以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；取代或未取代的C1-C10卤代烷基包括但不限于氟/氯/溴/碘代甲基、氟/氯/溴/碘代乙基、氟/氯/溴/碘代正丙基、氟/氯/溴/碘代异丙基、氟/氯/溴/碘代正丁基等；取代或未取代的C1-C10烷氧基，，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；取代或未取代的C1-C10环烷基，包含但不限于环丙基、环戊基、环己基等；取代或未取代的C2-C10烯基，包含但不限于乙烯基、丙烯基，丁烯基等；取代或未取代的C3-C10炔基，包含但不限于丙炔基，丁炔基等；取代或未取代的C5-C20芳基，包含但不限于苯基、甲苯基、甲氧苯基、萘基等；取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。包括但不局限于噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡啶、哒嗪等。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1所述式I化合物、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。包含但不限于碱加成盐使用的碱金属，如钠、钾、钙、镁等。包含但不限于碱加成盐使用的有机酸或无机酸，所述有机酸，如：甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、甲磺酸、草酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、苯甲磺酸、葡萄糖酸、琥珀酸、水杨酸、苹果酸等；所述无机酸，如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。
本发明另一方面提供式I化合物的制备方法，其特征在于：式2化合物和式3化合物在无溶剂或有机溶剂中经缩合脱水反应制得式I化合物。
其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。
其中，R2以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。
其中其所选溶剂选自：甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯中的一种或几种，包含并不仅限于上述溶剂。
其中反应温度为0℃～200℃。
上述具体反应条件可参见实施例。
本发明另一方面提供如权利要求1所述式I化合物或其在药学上可接受的盐的用途。其特征在于，用于：(1)制备吲哚胺-(2,3)-双加氧酶抑制剂；(2)制备预防和/或治疗吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病的药物；(3)制备抗炎药物。
其中所述吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
有益效果：本发明具有以下优点：本发明设计得到的1,2,5-噁二唑类衍生物在血浆中能迅速转化为原药Epacadostat，并且获得的1,2,5-噁二唑类衍生物与原药相比，有更好的溶解性，更高的生物利用度，增强了药效。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是处于解释说明的目的，而不是限制本发明的范围和实质。
1H-NMR用WNMR-I-300/500MHz型仪测定，MS用Agilent 1100LC/MS仪测定，所用试剂二氯甲烷、乙腈等均购于安耐吉化学试剂公司。氘代DMSO均购于百灵威化学试剂公司。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按照标准方法干燥处理获得；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)是由青岛海洋化工生产，薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
实施例1式I-1化合物的合成
于反应瓶中加入式I化合物400mg(0.92mmol)，对甲氧基苯甲醛0.68g(5.0mmol)，开启搅拌，升温至110℃，反应1h。TLC监测反应(EA:PE＝1：1)，反应完毕。将反应液降温至室温，反应液冷却成固体，加入乙酸乙酯将固体溶解，加入硅胶拌样，柱层析(先用洗脱剂EA:PE＝1：10洗脱出原料醛，再用EA:PE＝1：2洗脱出目标化合物)分离产品点。得黄色固体265mg。MS m/z:557.8(M+1)+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),8.85(s,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.21～7.05(m,4H),6.82～6.71(m,1H),6.27(t,J＝6.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.40-3.36(m,2H),3.23～3.09(m,2H).
实施例2式I-2化合物的合成
于反应瓶中加入式I化合物400mg(0.92mmol)，对二甲胺基苯甲醛0.75g(5.0mmol)，加入二氯甲烷10mL。开启搅拌，升温至30℃，反应1h。TLC监测反应(EA:PE＝1：1)，反应完毕。将反应液降温至室温，反应液冷却成固体，加入乙酸乙酯将固体溶解，加入硅胶拌样，柱层析(先用洗脱剂EA:PE＝1：10洗脱出原料醛，再用EA:PE＝1：2洗脱出目标化合物)分离产品点。得黄色固体255mg。MS m/z:570.7(M+1)+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.50(s,1H),8.90(s,1H),8.64(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(t,J＝5.7Hz,1H),7.15(t,J＝8.7Hz,1H),7.08(dd,J＝6.0,2.2Hz,1H),6.75(ddd,J＝11.3,8.1,5.8Hz,3H),6.27(t,J＝6.0Hz,1H),3.37(q,J＝6.7Hz,2H),3.10(q,2H),3.05(s,6H).
实施例3式I-3化合物的合成
于反应瓶中加入式I化合物400mg(0.92mmol)，棕榈醛2.4g(10.0mmol)，加入乙腈10mL，室温搅拌反应1h。TLC监测反应(EA:PE＝1：1)，反应完毕。将反应液降温至室温，反应液冷却成固体，加入乙酸乙酯将固体溶解，加入硅胶拌样，柱层析(先用洗脱剂EA:PE＝1：10洗脱出原料醛，再用EA:PE＝1：2洗脱出目标化合物)分离产品点。得黄色固体208mg。MS m/z:661.6(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.52(s,1H),8.83(s,1H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),7.10(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),6.78(m,1H),6.70(s,1H),6.22(t,J＝6.0Hz,1H),3.18(m,2H),3.10(m,2H),1.68～1.64(m,2H),1.45～1.31(m,26H),0.89(t,J＝6.2Hz,3H).
实施例4式I-4化合物的合成
于反应瓶中加入式I化合物400mg(0.92mmol)，1-醛基萘0.94g(6.0mmol)，加入乙腈10mL，开启搅拌，升温至60℃，反应1h。TLC监测反应(EA:PE＝1：1)，反应完毕。将反应液降温至室温，反应液冷却成固体，加入乙酸乙酯将固体溶解，加入硅胶拌样，柱层析(先用洗脱剂EA:PE＝1：10洗脱出原料醛，再用EA:PE＝1：2洗脱出目标化合物)分离产品点。得黄色固体305mg。MS m/z:577.7(M+1)+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.50(s,1H),9.39(s,1H),9.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.90(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(t,J＝5.6Hz,1H),7.77～7.62(m,3H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H),6.77～6.70(m,1H),6.34(t,J＝5.9Hz,1H),3.42(q,J＝12.6,6.4Hz,2H),3.24(q,J＝6.0Hz,2H).
实施例5式I-5化合物的合成
于反应瓶中加入式I化合物400mg(0.92mmol)，2-噻吩甲醛0.72g(6.42mmol)，开启搅拌，升温至110℃，反应1h。TLC监测反应(EA:PE＝1：1)，反应完毕。将反应液降温至室温，反应液冷却成固体，加入乙酸乙酯将固体溶解，加入硅胶拌样，柱层析(先用洗脱剂EA:PE＝1：10洗脱出原料醛，再用EA:PE＝1：2洗脱出目标化合物)分离产品点。得黄色固体280mg。MSm/z:533.6(M+1)+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.50(s,1H),9.07(s,1H),8.90(s,1H),8.10(dd,J＝16.7,4.1Hz,2H),7.84(s,1H),7.33(t,J＝4.1Hz,1H),7.21～7.05(m,2H),6.81～6.70(m,1H),6.30(t,J＝5.9Hz,1H),3.37(d,J＝6.4Hz,2H),3.11(dd,J＝11.3,5.8Hz,2H).
实施例6目标化合物体外血浆实验
6.1高效液相色谱测定条件
液相色谱仪：Waters 2489UV/Visible Detector,Waters 1525Binary HPLCPump；
色谱柱：Kromasil 100-5-C18,Dim:4.6x150mm,Part/Serial:M05CLA15/E121514；
流动相：乙腈(50％-80％)和水梯度洗脱；
流速：1mL/min柱温25℃；
检测波长254nm进样量10μL；
在流动相无干扰下，Epacadostat保留时间约为20min。
6.2样品制备
将目标化合物溶于DMSO溶剂中，浓度均按照浓度折算为Epacadostat 120mg/mL,取20μL该溶液加入1.18mL新鲜大鼠空白血浆中，37℃孵化得到样品。
6.3样品预处理
在规定时间点每次精密吸取样品120μL，加入120μL乙腈，高速涡旋混合2min，10000r/min离心15min，取上清液，过13mm 0.45μm滤膜，即可测定。
6.4原药Epacadostat血浆稳定性试验
取20μL Epacadostat的DMSO溶液(120mg/mL)，加入1.18mL新鲜大鼠空白血浆中，37℃孵化，分别于不同时间点取样120μL，按6.3方法样品预处理。用HPLC法测定，记录峰面积，计算药物浓度。结果如表1所示：
表1
由表1中的数据表明，Epacadostat在血浆中可以稳定存在。
6.5目标化合物的体外血浆转化实验
按照6.4方法，我们对目标化合物进行了体外血浆转化实验，测试化合物在不同时间点转化为Epacadostat的转化率。结果如表2所示：
表2
以上数据表明，目标化合物在血浆中均能迅速转化为原药Epacadostat。
实施例7大鼠体内药物动力学实验
取健康的SD雄性大鼠15只，体重200～220g，每天定时饲以大鼠标准配方颗粒饲料，实验前禁食12h，给药后4h恢复供食，实验前后和实验过程中均自由饮水。随机分成6组，第1组单剂量灌喂给药Epacadostat，第2～6组单剂量灌喂给药实施例1～实施例5制备的化合物。6组大鼠的给药剂量均按摩尔浓度折算为含Epacadostat 10mg/kg，分别于给药前(0h)和给药后0.5,1,2,4,6,8,10,24,48h由眼底静脉丛取血约0.2～0.3mL，肝素抗凝，离心分离血浆，准确量取0.1mL支EP管中，加入1.2mL乙酸乙酯，用涡旋混合器高速混匀5min，离心5min(8000r/min)，收集上清液，与30℃氮吹仪上用氮气吹干溶剂，残余物用流动相100μL溶解，用涡旋混合器高速混匀10min，离心5min(14000r/min)，转移80μL上清液至进样瓶，HPLC进样10μL检测，记录色谱图。结果如表3所示：
表3
体内外的药理学实验表明，通过本发明的设计方法得到的1,2,5-噁二唑类衍生物具有良好的生物利用度，优于Epacadostat，作为新型IDO抑制剂具有进一步临床研究的潜力。
以上所述仅是本发明的实施方式，应当指出：对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种通式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。
其中，R2以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。
2.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1所述式I化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及药学上可接受的载体。
3.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：式I化合物由式2化合物和式3化合物在无溶剂或有机溶剂中经缩合脱水反应制得：
其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。
其中，R2以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。
4.如权利要求3所述的制备方法，其所选溶剂选自：甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯中的一种或几种。
5.如权利要求3所述制备方法，其反应温度为0℃～200℃。
6.如权利要求1所述式I化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备吲哚胺-(2,3)-双加氧酶抑制剂或预防和/或治疗吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病的药物或抗炎药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症或自身免疫性疾病。
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