CN109956858A - 一种制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于乙醛酸与酚类缩合反应技术领域，提供一种制备3‑甲氧基‑4‑羟基扁桃酸的方法；该方法包括：在催化剂存在下，将酚类化合物和乙醛酸水溶液在碱性溶液中接触进行缩合反应，制得3‑甲氧基‑4‑羟基扁桃酸；所述催化剂选自配体上连接有季铵盐阳离子的金属‑Salen配合物，或者以金属‑Salen配合物为主催化剂、含有阳离子的有机碱为助催化剂的催化剂体系。该方法能够活化醛基，提高缩合反应的活性，同时可提高对位缩合产物的选择性，提高对位3‑甲氧基‑4‑羟基扁桃酸产物的收率。

Description

一种制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的方法
技术领域
本发明属于乙醛酸与酚类缩合反应技术领域，尤其涉及一种制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的方法。
背景技术
香兰素(Vanillin)，化学名称为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，是白色至微黄色的针状结晶或结晶性粉末，呈香兰豆特有的香气，是一种重要的香料和食品添加剂，广泛用于各种食品与日化用品的加香工艺中。目前全球对香兰素的年使用量已达到2.7万吨左右，乙醛酸法也是目前最常用的香兰素合成方法。它与传统的亚硝基化法相比，具有成本相对而言较低、三废容易治理等特点，用该生产方法得到的香兰素占全球香兰素市场的80％以上。然而，乙醛酸法也存在着一些问题：乙醛酸缩合反应选择性低，生成大量邻位副产物以及二缩合副产物；同时，缩合副产物因回收困难而导致废水COD偏高等问题。
乙醛酸缩合反应方程式如下：
提高乙醛酸缩合反应的选择性是降低成产成本、降低废水处理难度的关键。现有文献报道中，通过调节催化体系来提高反应选择性的文献并不多，且效果有限。公开号为CN1320111的专利文献中，使用草酸作为助催化剂，反应选择性提高至84％；公开号为US4165341的专利文献中，使用氧化铝作为助催化剂，缩合反应选择性提高至90％；公开号为US5354897的专利文献中，通过金属盐类与有机碱可协同作用调节缩合产物的选择性，并提供了高选择性地合成了邻位扁桃酸产品的方法，但并未提供高选择性合成对位扁桃酸化合物的方法。公开号为CN101898957的专利文献中，使用氧化铝与机碱性化合物共同作用，高选择性地合成了3,4-二羟基扁桃酸，有机碱可有效提高反应选择性，但由于氧化铝不溶于反应体系，反应时间需要7-10.5h，乙醛酸转化率不高，扁桃酸收率不高。
理论上来说，金属离子都可以活化醛基，但由于金属离子的活化作用太强，使乙醛酸分解加速，导致3-甲氧基-4-羟基扁桃酸收率低。因此，如何提高乙醛酸的转化率和3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的收率仍是本领域当前急需研究的方向和课题。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有乙醛酸缩合反应中存在的目标产物选择性低、反应时间长、乙醛酸有效利用率低等问题，提供一种制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的方法，该方法能够活化醛基，提高缩合反应的活性，同时可提高对位缩合产物的选择性，提高对位3-甲氧基-4-羟基扁桃酸产物的收率。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的方法，该方法包括：在催化剂存在下，将酚类化合物和乙醛酸水溶液在碱性溶液中接触进行缩合反应，制得所述3-甲氧基-4-羟基扁桃酸。
所述催化剂选自配体上连接有季铵盐阳离子的金属-Salen配合物，或者以金属-Salen配合物为主催化剂、多元胺类化合物或含有阳离子的有机碱为助催化剂的催化剂体系。
根据本发明提供的方法，优选地，所述配体上连接有季铵盐阳离子的金属-Salen配合物，其化学结构如式(I)所示：
式(I)中，M为中心金属离子，选自Al3+、Co3+、Cr3+、Fe3+、Sc3+或Ga3+，优选选自Al3+、Co3+或Cr3+；
n＝1、2或3；
R1为甲基；R2、R3相同或不同，各自独立地选自烷基或取代烷基，优选选自C1-C4的烷基，更优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；可选地，R2、R3相互成环，形成的环状取代基为-(CH2)m-，m为4～12的正整数；
式(I)中，各配对负离子X相同或不同，分别独立地选自卤素离子，所述卤素离子优选优选选自氯离子和/或溴离子。
在本申请中，所述配体上连接有季铵盐阳离子的金属-Salen配合物的合成方法可参考：Journal of the American Chemical Society,2009,131(32):11509–11518.。
在本发明中，将金属-Salen配合物与大体积阳离子通过侧臂连接到一起，使得催化剂分子同时具备活化醛基与提高对位选择性的双重功能。同时，双功能催化剂又能使中心金属活化的乙醛酸分子与阳离子固定的酚类化合物分子在催化剂附近相互接近，大大提高了碰撞概率，进一步提高反应活性。通过双功能催化剂的分子内协同作用，实现高活性、高选择性催化乙醛酸与酚类化合物进行缩合反应。
在本发明的优选实施方式中，所述配体上连接有季铵盐阳离子的金属-Salen配合物为配体上连接有季铵盐阳离子的Salen CrCl配合物，其化学结构如式(II)所示：
式(II)中Me为甲基。式中，与季铵盐上的氮原子相连接的三个取代基都是甲基，表示为Me3。
根据本发明提供的方法，优选地，所述催化剂体系中，作为主催化剂的金属-Salen配合物，其化学结构如式(III)所示：
式(III)中，M为中心金属离子，选自Al3+、Co3+、Cr3+、Fe3+、Sc3+或Ga3+，优选选自Al3+、Co3+或Cr3+，更优选选自Cr3+；
R1、R2相同或不同，各自独立地选自H、烷基或取代烷基，优选选自C1-C12的烷基，更优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正戊基；可选地，R1、R2相互成环，形成的环状取代基为-(CH2)p-，p为4～12的正整数；
Y为配对负离子，选自卤素离子、醋酸根离子或硝酸根离子，优选选自氯离子、溴离子、醋酸根离子或硝酸根离子。
在本申请中，作为主催化剂的所述金属-Salen配合物的合成方法可参考文献：Angew.Chem.,2004,116,3658-3661.。
在本发明的优选实施方式中，作为主催化剂的所述金属-Salen配合物为SalenCrCl配合物，其化学结构如式(IV)所示：
Salen为常见的四齿配体，可以与各种金属(例如Mn、Al、Co、Cr等等)的离子进行配位，调节金属中心的电子云密度与空间位阻，从而调节中心金属的活性与反应选择性。
在本发明中，使用Salen配体与三价金属的配合物作为主催化剂，用于配位活化乙醛酸，提高反应的活性，同时使用含有大体积阳离子的季铵盐作为助催化剂，通过与酚类化合物相互作用抑制邻位缩合产物的生成，通过双组分催化剂的协同作用也同样可以实现高活性高选择性催化乙醛酸与酚类化合物，缩合合成3-甲氧基-4-羟基扁桃酸产品。
根据本发明提供的方法，优选地，所述催化剂体系中，作为助催化剂的所述含有阳离子的有机碱，其化学结构如式(V)或式(VI)所示：
式(V)中，R4、R5、R6和R7相同或不同，各自独立地选自H、C1-C12的烷基或C1-C12的取代烷基，优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正戊基；且R4、R5、R6和R7中，至多两个为H；可选地，R4、R5、R6和R7中的任意两个相互成环，形成单环的环状胺类化合物或者多环的环状胺类化合物；
Z为配对阴离子，选自氢氧根离子、卤素离子、硫酸根离子、硝酸根离子或磷酸根离子，优选选自氢氧根离子、氯离子或溴离子。
式(VI)中，R4、R5和R6相同或不同，各自独立地选自H、C1-C12的烷基或C1-C12的取代烷基，优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正戊基；且R4、R5和R6中，至多两个为H；可选地，R4、R5和R6中的任意两个相互成环，形成单环的环状胺类化合物或者多环的环状胺类化合物。
优选地，所述含有阳离子的有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺、三丁胺、三异丁胺、四甲基溴化铵、四异丙基溴化铵和四丁基溴化铵中的一种或多种，更优选选自四甲基溴化铵、四异丙基溴化铵和四丁基溴化铵的一种或多种。
优选地，作为助催化剂的所述多元胺类化合物选自乙二胺、三乙烯二胺、乙二胺四乙酸(EDTA)、四乙烯三胺和二氮杂二环(DBU)中的一种或多种。
在本发明所述方法中，所选用的催化剂应用于乙醛酸水溶液与酚类化合物在碱性条件下进行缩合反应中，对反应形式无特殊要求，可选间歇滴加反应形式或连续反应形式。
根据本发明提供的方法，优选地，所述碱性溶液为无机碱溶液，优选为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液。
根据本发明提供的方法，优选地，所述酚类化合物的化学结构如式(VII)所示：
式中，M选自H或金属元素，优选选自H或碱金属元素，更优选选自钠和/或钾；
A、B、C相同或不同，各自独立地选自H、羟基、烷基、卤素和烷氧基中的一种或多种。
凡是具有式(VII)所示结构的酚类化合物或酚盐类均可使用本发明方法进行选择性缩合反应。
优选地，所述酚类化合物选自苯酚、3-甲氧基苯酚、愈创木酚、乙基愈创木酚、3-乙氧基苯酚、2-异丙氧基苯酚、3-异丙氧基苯酚、2-甲基苯酚、3-甲基苯酚、2,3,5-三甲基苯酚、3-氯-5-甲基苯酚和3,5-甲氧基苯酚中的一种或多种。在本发明的优选实施方式中，所述酚类化合物选自愈创木酚和/或乙基愈创木酚。
根据本发明提供的方法，优选地，所述酚类化合物与水溶液中乙醛酸的摩尔为1：0.1-1，更优选为1：0.5-0.8；所述酚类化合物与催化剂的摩尔比为1：0.0005-0.01，更优选为1：0.001-0.005。
优选地，所述催化剂体系中，主催化剂与助催化剂的摩尔比为1：0.1-3，更优选为1：0.8-1.2；
优选地，所述酚类化合物和乙醛酸水溶液中乙醛酸的用量之和与碱性溶液中溶质的摩尔比为1：0.9-1.1，更优选为1：1.01-1.05。
优选地，乙醛酸水溶液中，乙醛酸的质量分数为20-70％，更优选为30-50％。在本发明的优选实施方式中，所述乙醛酸水溶液中乙醛酸的质量分数为40％。
在本发明的反应体系中，优选地，所述酚类化合物与水的摩尔比为1：20-200，更优选为1：50-100。
根据本发明提供的方法，优选地，所述缩合反应的反应条件包括：反应温度为25℃-50℃，更优选为28℃-35℃；反应时间为0.5h-6h，更优选为1h-3h。
优选地，所述缩合反应的反应体系中，pH值为9-12，更优选为10.5-11.5。
根据本发明提供的方法，优选地，所述缩合反应的投料选自如下(1)-(3)三种方式之一：
(1)将酚类化合物与碱性溶液形成的盐溶液、乙醛酸水溶液与催化剂先混合，再加入碱性溶液调节反应体系的pH值；
(2)先将酚类化合物和催化剂混合，通过碱性溶液调节体系的pH值，再同时加入乙醛酸水溶液，再通过碱性溶液维持反应体系的pH值；
(3)将乙醛酸水溶液与含有如下原料的混合物混合：酚类化合物、碱性溶液和催化剂；
更优选地，所述缩合反应的投料方式为上述第(2)种方式，采用该方式进行投料，操作方便。
在如上投料方式中，各反应组分的加入方式可以选用滴加或缓慢加入的方式进行混合。
对于以金属-Salen配合物为主催化剂、含有阳离子的有机碱或多元胺类化合物为助催化剂的催化剂体系，如上投料方式同样适用。
本发明技术方案带来的有益效果在于：
本发明在反应体系中使用金属-Salen配合物作为主催化剂，含有大体积阳离子的有机碱作为助催化剂，协同催化乙醛酸与酚类化合物的缩合反应；金属配位化合物通过与乙醛酸的相互作用，活化醛基，提高反应活性，含有大体积阳离子的有机碱则与酚类化合物阴离子进行配对，对其邻位形成空间位阻，阻碍邻位副反应的发生，从而提高反应的反应活性与对位缩合产物选择性，提高了对位3-甲氧基-4-羟基扁桃酸产品的收率。
或者，在反应体系中使用配体上连接有大体积季铵盐阳离子的金属-Salen配合物作为催化剂；它是一种双功能催化剂，可高效、高选择性的催化剂酚类化合物与乙醛酸的缩合反应。双功能催化剂的金属活性中心与乙醛酸相互作用，活化醛基，提高反应活性；同时催化剂配体上含有的大体积阳离子与酚类化合物阴离子进行配对，将酚类化合物固定在催化剂附近，大大提高了反应活性；另外，侧臂上的大体积阳离子对酚类化合物邻位形成空间位阻，该空间位阻效应阻碍邻位副反应发生，使反应更倾向于在对位发生反应，进一步提高了反应的选择性。
通过本发明方法，使酚类化合物与乙醛酸的缩合反应活性提高，所得对位3-甲氧基-4-羟基扁桃酸产品的收率和选择性大大提高，收率最高可达95.3％，选择性最高可到99.8％；同时反应物乙醛酸的转化率也大幅提升。
具体实施方式
为了能够详细地理解本发明的技术特征和内容，下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然实施例中描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
一、原料来源
式(IV)所示Salen CrCl催化剂的制备过程可参考文献：Angew.Chem.,2004,116,3658-3661.。
式(II)所示配体上连接有季铵盐阳离子的SalenCrCl配合物的制备过程可参考：Journal of the American Chemical Society,2009,131(32):11509–11518.。
二、测试方法
1、乙醛酸转化率：
通过衍生化方法进行高效液相色谱方法测定乙醛酸残余量，计算得到；相关计算公式为：乙醛酸转化率＝(1－乙醛酸剩余量/初始含量)*100％。
2、反应选择性：
通过高效液相色谱测定产物组成，计算得到；相关计算公式为：反应选择性＝3-甲氧基-4-羟基扁桃酸含量/(酚类化合物初始含量－酚类化合物剩余量)*100％。
液相色谱型号：岛津LC-20AT高效液相色谱仪；
色谱柱型号：Waters XSelect HSS T3；
检测波长：233nm；
流动相：乙腈/水(水中含有0.1％磷酸)＝35/65。
3、3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的收率：
3-甲氧基-4-羟基扁桃酸收率＝3-甲氧基-4-羟基扁桃酸含量/(酚类化合物初始含量*理论转化率(根据投料比计算))。
4、制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认：通过核磁共振氢谱图进行分析。
实施例1：
取124g(1mol)愈创木酚溶于900g(50mol)水中，加入0.632g(0.001mol)式(IV)所示的Salen CrCl为主催化剂和0.154g(0.001mol)四甲基溴化铵为助催化剂，搅拌均匀，缓慢滴加40wt％的氢氧化钠水溶液调节pH值至11，调节反应体系温度至28℃，再同时滴加75g乙醛酸水溶液(含乙醛酸0.5mol)与40wt％的氢氧化钠溶液，1h滴加完毕，控制pH值稳定在11。反应老化3h后，取样分析。实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认：1H NMR(400MHz,DMSO),δ8.92(s,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.75–6.66(m,1H),4.88(s,1H),3.74(s,3H)。
实施例2：
按照实施例1的操作步骤，采用反应体系pH为11，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例3：
按照实施例1的操作步骤，采用反应体系pH为11.5，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例4：
按照实施例1的操作步骤，采用反应温度为30℃，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例5：
按照实施例1的操作步骤，采用反应温度为35℃，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例6：
按照实施例1的操作步骤，采用反应老化时间为1h，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例7：
按照实施例1的操作步骤，采用反应老化时间为2h，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例8：
按照实施例1的操作步骤，采用愈创木酚与水的摩尔比为1：75，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例9：
按照实施例1的操作步骤，采用愈创木酚与水的摩尔比为1：100，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例10：
按照实施例1的操作步骤，采用愈创木酚与乙醛酸的摩尔比为1：0.6，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例11：
按照实施例1的操作步骤，采用愈创木酚与乙醛酸的摩尔比为1：0.8，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例12：
按照实施例1的操作步骤，采用愈创木酚与催化剂、助催化剂的摩尔比为1：0.002：0.002，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例13：
按照实施例1的操作步骤，采用愈创木酚与催化剂、助催化剂的摩尔比为1：0.005：0.005，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
比较例1
按照实施例1的操作步骤，不同之处在于，只添加主催化剂不添加助催化剂，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。
比较例2
按照实施例1的操作步骤，不同之处在于，不添加主催化剂只添加助催化剂，其余工艺条件不变，实验结果见附表1所示。
比较例3
按照实施例1的操作步骤，不同之处在于，只是用文献CN101898957公开的氧化铝作为催化剂，四甲基氢氧化铵为助催化剂，实验结果见附表1所示。
附表1各实施例的主要工艺变量与实验结果
实施例1-13与对比例1-3的反应结果进行对比，表明双组分催化剂体系对于提高反应的活性与对位选择性有明显的效果，且需主催化剂与助催化剂同时存在。反应条件也对缩合反应的性能产生一定的影响，简而言之，较高的pH、反应温度，有利于催化剂活性，但对催化剂选择性不利，较高的投料比与水量则有利于催化剂的选择性。
实施例14：
取124g(1mol)愈创木酚溶于900g(50mol)水中，加入0.711g式(II)所示的配体上连接有季铵盐阳离子的SalenCrCl配合物作为催化剂，搅拌均匀，缓慢滴加40wt％的氢氧化钠水溶液调节pH值至11，调节体系温度至28℃，再同时滴加75g乙醛酸水溶液(含乙醛酸0.5mol)与40wt％的氢氧化钠水溶液，1h滴加完毕，控制pH值稳定在11。反应老化0.5h，取样分析。乙醛酸转化率95％，对位产品选择性98％。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例15：
按照实施例14的操作步骤，采用反应体系pH为11，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例16：
按照实施例14的操作步骤，采用反应体系pH为11.5，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例17：
按照实施例14的操作步骤，采用反应温度为30℃，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例18：
按照实施例14的操作步骤，采用反应温度为35℃，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例19：
按照实施例14的操作步骤，采用反应老化时间为1h，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例20：
按照实施例14的操作步骤，采用反应老化时间为2h，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例21：
按照实施例14的操作步骤，采用愈创木酚与水的摩尔比为1：75，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例22：
按照实施例14的操作步骤，采用愈创木酚与水的摩尔比为1：100，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例23：
按照实施例14的操作步骤，采用愈创木酚与乙醛酸的摩尔比为1：0.6，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例24：
按照实施例14的操作步骤，采用愈创木酚与乙醛酸的摩尔比为1：0.8，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例25：
按照实施例14的操作步骤，采用愈创木酚与催化剂摩尔比为1：0.002(1.422g)，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例26：
按照实施例14的操作步骤，采用愈创木酚与催化剂摩尔比为1：0.005(3.455g)，其余工艺条件不变，实验结果见附表2所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
附表2各实施例及对比例的主要工艺变量与实验结果
实施例14-26与实施例1、对比例3的反应结果进行对比，表明双功能催化剂较双组分催化剂体系有更强的催化剂活性与选择性，在更低的催化剂浓度条件下即可达到满意的反应效果。反应温度、投料比、pH等反应条件对反应性能的影响与双组分催化剂一致。
实施例27：
按照实施例1的操作步骤，酚类化合物为苯酚94g，其余工艺条件不变，实验结果见附表3所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例28：
按照实施例1的操作步骤，酚类化合物为乙基愈创木酚138g，其余工艺条件不变，实验结果见附表3所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例29：
按照实施例14的操作步骤，酚类化合物为苯酚94g，其余工艺条件不变，实验结果见附表3所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
实施例30：
按照实施例14的操作步骤，酚类化合物为乙基愈创木酚138g，其余工艺条件不变，实验结果见附表3所示。制得的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的产品结构确认如实施例1。
附表3各实施例的主要工艺变量与实验结果
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (12)

1.一种制备3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的方法，其特征在于，该方法包括：在催化剂存在下，将酚类化合物和乙醛酸水溶液在碱性溶液中接触进行缩合反应，制得所述3-甲氧基-4-羟基扁桃酸；
所述催化剂选自配体上连接有季铵盐阳离子的金属-Salen配合物，或者以金属-Salen配合物为主催化剂、多元胺类化合物或含有阳离子的有机碱为助催化剂的催化剂体系。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体上连接有季铵盐阳离子的金属-Salen配合物，其化学结构如式(I)所示：
式(I)中，M为中心金属离子，选自Al3+、Co3+、Cr3+、Fe3+、Sc3+或Ga3+，优选选自Al3+、Co3+或Cr3+；
n＝1、2或3；
R1为甲基；R2、R3相同或不同，各自独立地选自烷基或取代烷基，优选选自C1-C4的烷基，更优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；可选地，R2、R3相互成环，形成的环状取代基为-(CH2)m-，m为4～12的正整数；
式(I)中，各配对负离子X相同或不同，分别独立地选自卤素离子，所述卤素离子优选选自氯离子和/或溴离子。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述配体上连接有季铵盐阳离子的金属-Salen配合物为配体上连接有季铵盐阳离子的SalenCrCl配合物，其化学结构如式(II)所示：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂体系中，作为主催化剂的金属-Salen配合物，其化学结构如式(III)所示：
式(III)中，M为中心金属离子，选自Al3+、Co3+、Cr3+、Fe3+、Sc3+或Ga3+，优选选自Al3+、Co3+或Cr3+，更优选选自Cr3+；
R1、R2相同或不同，各自独立地选自H、烷基或取代烷基，优选选自C1-C12的烷基，更优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正戊基；可选地，R1、R2相互成环，形成的环状取代基为-(CH2)p-，p为4～12的正整数；
Y为配对负离子，选自卤素离子、醋酸根离子或硝酸根离子，优选选自氯离子、溴离子、醋酸根离子或硝酸根离子。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，作为主催化剂的所述金属-Salen配合物为Salen CrCl配合物，其化学结构如式(IV)所示：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂体系中，作为助催化剂的所述含有阳离子的有机碱，其化学结构如式(V)或式(VI)所示：
式(V)中，R4、R5、R6和R7相同或不同，各自独立地选自H、C1-C12的烷基或C1-C12的取代烷基，优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正戊基；且R4、R5、R6和R7中，至多两个为H；可选地，R4、R5、R6和R7中的任意两个相互成环，形成单环的环状胺类化合物或者多环的环状胺类化合物；
Z为配对阴离子，选自氢氧根离子、卤素离子、硫酸根离子、硝酸根离子或磷酸根离子，优选选自氢氧根离子、氯离子或溴离子；
式(VI)中，R4、R5和R6相同或不同，各自独立地选自H、C1-C12的烷基或C1-C12的取代烷基，优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正戊基；且R4、R5和R6中，至多两个为H；可选地，R4、R5和R6中的任意两个相互成环，形成单环的环状胺类化合物或者多环的环状胺类化合物；
优选地，所述含有阳离子的有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺、三丁胺、三异丁胺、四甲基溴化铵、四异丙基溴化铵和四丁基溴化铵中的一种或多种，更优选选自四甲基溴化铵、四异丙基溴化铵和四丁基溴化铵的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，作为助催化剂的所述多元胺类化合物选自乙二胺、三乙烯二胺、乙二胺四乙酸、四乙烯三胺和二氮杂二环中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液为无机碱溶液，优选为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述酚类化合物的化学结构如式(VII)所示：
式(VII)中，M选自H或金属元素，优选选自H或碱金属元素，更优选选自钠和/或钾；
A、B、C相同或不同，各自独立地选自H、羟基、烷基、卤素和烷氧基中的一种或多种；
优选地，所述酚类化合物选自苯酚、3-甲氧基苯酚、愈创木酚、乙基愈创木酚、3-乙氧基苯酚、2-异丙氧基苯酚、3-异丙氧基苯酚、2-甲基苯酚、3-甲基苯酚、2,3,5-三甲基苯酚、3-氯-5-甲基苯酚和3,5-甲氧基苯酚中的一种或多种；更优选选自愈创木酚和/或乙基愈创木酚。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述酚类化合物与乙醛酸水溶液中乙醛酸的摩尔为1：0.1-1，优选为1：0.5-0.8；所述酚类化合物与催化剂的摩尔比为1：0.0005-0.01，优选为1：0.001-0.005；
优选地，所述催化剂体系中，主催化剂与助催化剂的摩尔比为1：0.1-3，更优选为1：0.8-1.2；
优选地，所述酚类化合物和乙醛酸水溶液中乙醛酸的用量之和与碱性溶液中溶质的摩尔比为1：0.9-1.1，更优选为1：1.01-1.05；
优选地，乙醛酸水溶液中，乙醛酸的质量分数为20-70％，更优选为30-50％。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其特征在于，所述缩合反应的反应条件包括：反应温度为25℃-50℃，更优选为28℃-35℃；反应时间为0.5h-6h，更优选为1h-3h；
优选地，所述缩合反应的反应体系中，pH值为9-12，更优选为10.5-11.5。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述缩合反应的投料选自如下(1)-(3)三种方式之一：
(1)将酚类化合物与碱性溶液形成的盐溶液、乙醛酸水溶液与催化剂先混合，再加入碱性溶液调节反应体系的pH值；
(2)先将酚类化合物和催化剂混合，通过碱性溶液调节体系的pH值，再同时加入乙醛酸水溶液，再通过碱性溶液维持反应体系的pH值；
(3)将乙醛酸水溶液与含有如下原料的混合物混合：酚类化合物、碱性溶液和催化剂；
优选地，所述缩合反应的投料方式为上述第(2)种方式。
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