CN109923103A - 具有低胃毒性的基于萘普生的非甾体抗炎药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及萘普生的新衍生物，3‑((S)‑2‑(6‑甲氧基萘‑2‑基)丙酰氧基)‑4,5‑双(((S)‑2‑(6‑甲氧基萘‑2‑基)丙酰氧基)‑甲基)‑2‑甲基吡啶鎓(S)‑2‑(6‑甲氧基萘‑2‑基)丙酸盐，其具有高的抗炎、镇痛和解热活性以及低急性毒性和胃毒性，其可以用于制药工业、医学和兽医学中。

Description

具有低胃毒性的基于萘普生的非甾体抗炎药
本发明涉及新的式I的萘普生衍生物，其具有高的抗炎、镇痛和解热活性以及低急性毒性和胃毒性，并且其可以用于制药工业、医学和兽医学。
非甾体抗炎药(下文中称NSAID)处方的主要适应症为不同性质和位置的炎性过程、疼痛和发热。NSAID是一种最广泛使用的药物组。例如，NSAID被开处方给约20％的患有各种内脏器官疾病的患者[Guidelines for Pre-clinical Drug Research.Part one/edited by A.N.Mironov.—M.:Grif and K Publ.,2012.p.944]。
NSAID作用机制的主要要素是抑制炎症介质—前列腺素的合成。在改变过程期间(炎症的第一阶段)，细胞膜释放磷脂，其在酶磷脂酶A2的作用下代谢为花生四烯酸。花生四烯酸再以下述两种途径代谢：环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)。NSAID仅抑制COX，而且它们仅阻断炎症的第二阶段的发展[Guidelines for Pre-clinical Drug Research.Partone/edited by A.N.Mironov.—M.:Grif and K Publ.,2012.p.944]
存在2种COX同工酶∶COX-1(内在的，通常存在的)控制前列腺素类的产生，前列腺素类调节胃、血管和肾脏的生理功能；在炎症中，COX-2(诱发的)参与前列腺素的合成。COX-2通常不存在，在诱发炎症性应答的组织因子(细胞因子等)的影响下形成。据信NSAID的抗炎作用应归于抑制COX-2，并且副作用应归于抑制COX-1[Guidelines for Pre-clinicalDrug Research.Part one/edited by A.N.Mironov.—M.:Grif and K Publ.,2012.p.944]。
最熟知的NSAID为酮洛芬(3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸)、布洛芬((RS)-2-(4-异丁基苯基)丙酸)、双氯芬酸(2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸)、吲哚美辛(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸)和萘普生((S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸)。目前萘普生占据NSAID组中的领先位置，因为其比其它NSAID的作用更久且耐受性良好[Mashkovsky M.D.Lekars tvennye sredstva.[Medicinal Drugs.]16th ed.,revisedand modified—M.:Novaya Volna[New Wave]Publ.,2012.p.1216]。
迄今为止已知的NSAID(即，非选择性环氧合酶抑制剂)的缺点是其显著的胃毒性[Handa,O.The impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the smallintestinal epithelium/O.Handa,Y.Naito,A.Fukui,T.Omatsu,T.Yoshikawa//J.Clin.Biochem.Nutr.-2014.-V.54,N.1.-P.2-6.]。COX-2的选择性抑制剂胃毒性更小，但是已知其对于心血管系统有不良影响[Singh,B.K.Assessment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced cardiotoxicity/B.K.Singh,S.E.Haque,K.K.Pillai//Expert.Opin.Drug Metab.Toxicol.-2014.-V.10,N.2.-P.143-156.]。因此，在申请材料的提交日，减少两种类型NSAID-选择性和非选择性环氧合酶抑制剂的副作用的问题仍然未能解决。
因此，开发安全有效的NSAID是通常的药物疗法和护理的最重要任务之一。
从申请人的观点来看，基于技术水平的分析，开发抗炎药物的最有希望的方向是寻找非选择性NSAID。同时，如上所述，开发者面对减少副作用(主要的是胃毒性)的任务。
保护非选择性COX抑制剂的羧基是减少该组NSAID的毒性的主要方式之一。酯保护最通常用于该目的[Liu,W.Synthesis and biological evaluation of curcuminderivatives containing NSAIDs for their anti-inflammatory activity[Text]/W.Liu,Y.Li,Y.Yue,et al.//Bioorg.Med.Chem.Lett.-2015.-V.25,N.15.-P.3044—3051.]。NSAID酯是典型的前药，其在胃肠道(下述称为GIT)中进行酶促水解，逐渐释放NSAID，提供药物的长效作用。另外，基于酯的前药更好地穿透细胞的细胞质膜，因此对于GIT粘膜具有更少的刺激作用。已知NSAID的抗坏血酸酯为芳基乙酸或芳基丙酸的衍生物，比如布洛芬、酮洛芬、萘普生及其盐[EP 2431361，2012年3月21日公开]。提议萘普生的2-甲烷磺酸乙酯和H2受体拮抗剂一起治疗关节炎、疼痛和炎性过程[WO 200810106441，2008年8月21日公开]。该NSAID的改性导致胃毒性降低，但是同时显著降低了治疗效果。为此，临床实践中没有包括这些化合物。
与所要求的发明的特征和获得的技术成果一致的最接近的组合是在专利RU2513089“基于吡哆醇衍生物的非甾体抗炎药物”的发明中描述的技术方案，其本质是通式(I)的吡哆醇衍生物
其中，当R2+R3＝-C(CH3)2-或-CH(CH3)–时；当R1＝H；R3＝H时； 具有抗炎活性。
包含萘普生的三种片段的原型型式(prototype version)是一种有效的抗炎化合物。特别地，其对于体内亚急性(福尔马林)水肿模型具有显著的抗炎作用。
然而，对于体内急性(角叉菜胶)水肿模型，该原型不是足够有效的。重要的是注意到该原型并非同时具有所述技术方案固有的一组性质，即高的抗炎(对于体内急性(角叉菜胶)水肿模型)、镇痛和解热活性与低毒性(包括胃毒性)的组合。为此，本申请人并不考虑将该原型作为比较药物，反而将现代的非甾体抗炎药物萘普生及其类似物用于该目的(表3)。
所要求组合物的所要求技术方案与所述原型中描述的不同，在于存在另外的萘普生片段，以本申请人的实验证实的观点来看，其引起出现药理学显著的积极作用。因此，在所要求的分子中在生理条件下分裂的共价酯键和连接萘普生和吡哆醇片段的非共价离子键的组合，导致出现对于专业人员而言不明显的协同作用。这些作用表现为抗炎、镇痛和解热活性升高，以及胃毒性和急性毒性显著降低。特别地，针对降低胃毒性和急性毒性的背景下所要求的式I的化合物确保了快速产生对于体内急性和亚急性水肿两者模型的显著抗炎作用，由此本申请人可以解决包括萘普生的原型和许多其它NSAID(后者也是所要求技术方案的原型)的特征性的表面上不可逾越的问题。
所要求技术方案的目的是产生基于萘普生的药物，其具有高的抗炎、镇痛和解热活性与低毒性(包括胃毒性)的组合，显著地扩大了明确提出的目的的已知方式的药物库。
本发明的技术成果是一种基于吡哆醇和萘普生的新的非甾体抗炎药，与已知的NSAID(包括原型)相比，其在显著较低毒性(包括胃毒性)的背景下，显示出高的抗炎、镇痛和解热活性。
所述问题和所要求的技术成果通过合成式I的化合物且使用其作为具有降低胃毒性的抗炎剂、镇痛剂和解热剂得以解决：
通过下述实质阐述所要求的技术方案：
方案—式I化合物的化学合成方案；
表1-分析HPLC的梯度洗脱模式参数；
表2-胃内给药时式I化合物的急性毒性；
表3-式I化合物和一些已知NSAID的比较特性；
表4-单次给药2000mg/kg剂量的式I化合物的胃毒性；
表5-胃内给药时式I化合物对于急性渗出性炎症的作用；
表6-式I化合物对于大鼠的镇痛作用；
表7-式I化合物对于大鼠的解热作用。
证实所要求化合物的组成和结构的信息显示在特定性能的实施例中。通过1H和13C核磁共振光谱、UV光谱、色谱-质谱确认了得到的化合物的结构。
NMR光谱记录在Bruker AVANCE-400装置上。测定相对于氘化溶剂的残余质子(1H和13C)信号的化学位移。使用Stanford Research Systems MPA-100OptiMelt以1℃/min的加热速率测定产品的熔化温度。使用UV分光光度计Evolution 300(Thermo scientific)研究式I化合物溶液的光谱特性。在使用石英基质管100° Z的自动偏光计ADP440+(B&S)(英国)上测定比旋度。使用TripleTOF 5600,AB Sciex(德国)质谱仪，通过离子-涡轮喷雾(TIS)—在氮分子的碰撞能量等于10eV下从甲醇溶液中记录高分辨率质谱(HRMS)。
通过反相HPLC进行式I的化合物的纯度测定，所述反相HPLC使用表1的梯度洗脱模式值，使用装有XBridge C18二极管阵列检测器(尺寸4.6×50mm,3.5μm)的高效液相色谱仪LCMS-2010EV,Shimadzu(日本)。柱温槽的温度为+40℃，流速为1ml/min，引入样品的体积为1mg/ml。以220nm、以及254和330nm的分析波长进行UV检测，以测定杂质。使用的流动相∶A道—0.1％体积的甲酸水溶液，B道—乙腈。泵的操作模式为梯度洗脱，分析时间为22分钟。
表1
分析HPLC的梯度洗脱模式的参数
时间,min B道组分的体积分数，％
0.01 5
10.00 70
25.00 0
所要求的技术方案的具体实施的实施例
根据下述方案，使用市售可获得的底物、试剂和溶剂，以两个步骤进行包含吡哆醇(维生素B6)和萘普生的片段的所要求式I的化合物的获得。
图注：
I-3-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基(propanoiloxy))-4,5-双(((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基)甲基)-2-甲基吡啶鎓(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸盐
II-2-甲基-3-羟基-4,5-二(羟甲基)盐酸吡啶
III-(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸
IV-(2S,2'S)-(5-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯)
ацетон-丙酮
кипячение-煮沸
实施例1.获得(2S,2'S)-(5-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯)(化合物IV)
向圆底烧瓶中装入在5l丙酮中的28.35g的盐酸吡哆醇II、95.23g的氧萘丙酸III、50.52g的4-N,N-二甲基氨基吡啶和123.73g的二环己基碳二亚胺。搅拌反应混合物直到形成二环己基脲沉淀才停止，然后过滤沉淀，用200ml的丙酮洗涤，并且蒸发混合渗滤液。用在硅胶上的柱色谱(洗脱液乙酸乙酯-石油醚1:1)纯化产物。获得白色结晶物质形式的产物IV(产率82.0g，74％)。更详细地，该化合物的制备及其性质描述在专利RU 2513098的发明中。
实施例2.3-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基-4,5-双(((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基)甲基)-2-甲基吡啶鎓(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸盐(化合物I)的制备
将82.0g的化合物IV放入圆底烧瓶中，加入1L的丙酮，并搅拌该混合物10分钟。向得到的溶液中加入18.22g的(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(氧萘丙酸)III，并搅拌直到沉淀完全溶解。在旋转蒸发器(90rpm，残余压力10mbar，温度40℃)上，在真空中除去丙酮。收集沉淀，并在旋转蒸发器(90rpm，残余压力10mbar，温度80℃)上，在真空下干燥。所要求的化合物I的产率为100.1g(99.9％)。
熔点T为145℃。[α]24 D＝+22.8°(c＝3.01,CH2Cl2)。在乙腈和亚甲基氯中，在范围200至450nm的波长中，测量式I化合物溶液的吸收光谱，在此情况下，其具有的最大吸收位于262、272、317和332nm。最大位点偏差为±2nm。溶液浓度为40μg/ml。在1H NMR光谱(400MHz,CDCl3,δ,ppm,J/Hz)中观察到下述信号：1.33(br d,3H,CH3,3J＝3.7)；1.40(d,3H,CH3,3J＝7.1)；1.50(d,6H,2CH3,3J＝7.1)；1.90(br s,3H,CH3)；3.47(br s,1H,)；3.65(k,1H,СН,3J＝7.1)；3.74-3.87(m,13H)；4.50(br s,1N)；4.80(br s,1N)；4.95和5.04(AB,2H,CH2,2J＝-12.8)；6.95-7.66(m,20N),8.19(s,1H,CH)。在13C NMR光谱(100MHz,CDCl3,δ,ppm)中观察到下述信号：17.96；18.42；18.52；18.92；45.02；45.34；45.38；55.40；57.13；61.65；105.66；105.73；119.09；119.13；119.18；119.38；125.96；126.09；126.16；126.20；126.38；126.57；127.30；127.36；127.49；128.96；129.01；129.39；129.64；133.78；133.81；133.86；134.05；134.13；135.18；135.21；135.42；136.16；144.78；147.16；152.75；157.74；157.79；157.96；171.95；174.02；179.30。
目标物质I为化合物IV与萘普生的盐。在这方面，在反相HPLC条件下(表1)，在色谱图中看到两个对应于化合物IV和萘普生的峰，其质谱对应于理论数据和文献数据(分别为806.3324和229.0870)。
式I化合物的急性毒性的研究
根据固定剂量方法，在两种性别的Wistar大鼠(每组6只动物)中进行试验。胃内给药的初始剂量为5000mg/kg。使用的溶剂为0.5％的吐温80溶液(吐温80-聚氧乙烯，脱水山梨醇和油酸的衍生物，一种市售可获得的聚合物)，其是通过将0.5g的土温80溶于100ml的蒸馏水中制备的。
为了制备5000mg/kg的剂量，将25g的试验化合物用天平Vibra(Shinko Denshi,Japan,cat.№AF225DRCE)称重于聚苯乙烯皿中，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并使用分散器SilentCrusher(Heidolph,Germany,P/N595-06000-00-3)搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。
向禁食(不少于8小时的时间)且自由获取水的动物进行引入。基于在即将引入物质之前记录的体重，分别计算每只动物的给药体积。在引入之后一小时重新开始获取食物。在给药30分钟之后分别观察动物，然后每小时观察至少一次，共4小时，接着每日一天一次进行观察，共14天。在即将给药所述制剂之前记录体重，以计算给药体积，然后每两天记录体重一次。如果在研究期间动物死亡，则尽可能精确地确定并记录死亡时间。尽快将动物称重并解剖。将死亡的动物称重，处以安乐死并解剖。通过吸入二氧化碳将动物处以安乐死。用IBM SPSS统计学软件，使用概率分析计算中毒剂量LD10、LD16、LD50和LD84。
当胃内给药5000mg/kg的剂量时，观察到对动物活动性的微小抑制。在20-30分钟内，该症状消失。在1.5-2小时之后，动物开始进食和水。三天后，1只大鼠(雌性)死去。在整个研究中再没有任何致死例。
在整个实验期间，实验动物中生命活动的所有主要指标响应正常，与对照动物没有不同。小鼠具有良好的食欲，皮毛光亮，可见的粘膜颜色是浅粉色，在观察期期间，行为符合这种动物行为，没有观察到任何异常。在试验开始之后2天和4天，大鼠的体重分别增加(1-4)％和(2-6)％，其约相当于对照组大鼠的体重增加。在研究的第8天，动物体重增加(2-8)％。在试验结束时，体重增加(5-13)％。急性毒性参数列在表2中。
表2
胃内给药式I化合物的急性毒性
在实验结束时，进行对照动物和实验动物的安乐死和病理形态解剖。在大鼠尸体解剖期间没有观察到任何变化。动物尸体具有合适的构成(correct constitution)，一般肥胖或高于一般肥胖。自然孔(openings)：嘴巴闭合，舌头在嘴中，嘴唇粘膜和齿龈是浅粉色、光滑且发亮。鼻孔-粘膜为浅粉色、干、没有流出物，渗透性良好。耳壳没有变化；外耳道干净。肛门闭合，粘膜是浅粉色。毛发保持良好，毛发亮。皮肤有弹性，皮下纤维表现良好，具有浅黄色颜色且有弹性。肌肉微红，发育良好，肌腱和韧带是白色、弹性且耐用。骨骼和关节的结构没有破坏。胸腔和腹腔器官的位置在解剖学上是正确的。胸腔和腹腔中没有任何体液。咽和食道的通畅性没有被破坏。心脏体积没有变化。心脏内腔包含少量未结块血液，心内膜光滑且发亮。肺为浅粉色至红色，颜色均匀，没有溶胀体征，分叶征(lobulation)表现良好。脾没有增大，边缘尖锐，形状为椭圆形，具有弹性密实度，颜色为红褐色。肝没有增大，边缘尖锐，形状没有变化，密实度稠密，颜色为红褐色。胃包含均匀密实度的灰色食块。胃粘膜为浅灰色。肠的薄部分和厚部分的粘膜具有浅粉色或浅灰色颜色。肾脏为豆形，颜色为深褐色，前肾体中存在中等量的脂肪，包膜容易分开，皮层和脑区之间的边界清楚。膀胱是空的或充满浅黄色颜色的尿液，粘膜具有浅粉色颜色。生殖器没有异常。雄性的睾丸具有弹性密实度，位于阴囊腔中，具有椭圆形。雌性具有正常的卵巢和子宫。脑没有水肿，脑物质是弹性的，没有出血。
因此，进行的研究表明在胃内给药之后所要求的式I的化合物属于第4危险类型，即低危险物质(GOST 12.1.007-76“Harmful substances.Classification and generalsafety requirements")，并且根据LD50致死量方面的其安全性超过了迄今为止已知的大多数NSAID(表3)。例如，所要求的化合物的毒性比萘普生低8倍。
表3
式I的化合物和一些已知NSAID的比较特性*
*临床前药物研究指南。Part one/edited by A.N.Mironov.—M.:Grif and KPubl.,2012.p.944。
式I化合物的胃毒性
在胃毒性研究中，采用6-7周龄的雌性和雄性Wistar大鼠，体重180-220g。每组动物数量为10。
在研究之前，向禁食16小时的大鼠胃内给药式I的化合物一次。在给药2000mg/kg剂量(0.5％的吐温80水溶液)的试验物质悬浮液之后三小时，将动物处以安乐死；切除它们的胃，沿着胃小弯切开，并在生理溶液中洗涤以除去内含物。
以4-点量表进行胃毒性的评价：
0—没有损伤；
0.5—充血；
1—单个较小损伤(1或2点出血)；
2—多发性损伤(糜烂，点状出血)；
3—显著且多发性粘膜损伤(糜烂，出血)；
4—覆盖整个粘膜表面的总体损伤(大出血，糜烂，穿孔)。
根据评价结果，测定UD50—引起相当于2点的胃毒性(产生溃疡)作用的试验物质剂量。
为了制备2000mg/kg的剂量，将32.0g的式I化合物用天平Vibra(Shinko Denshi,Japan,cat.№AF225DRCE)称量于聚苯乙烯皿中，转移到精确等级A的400ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至400ml，并使用分散器SilentCrusher(Heidolph,Germany,P/N595-06000-00-3)搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。以不超过5ml/200g的量进行引入到大鼠中。
通过二氧化碳吸入方法将动物处以安乐死。
在单次引入2000mg/kg剂量的式I化合物时，在雄性大鼠中，胃毒性作用相当于平均0.6点，在雌性中相当于0.4点(表4)。
表4
单次给药2000mg/kg剂量的式I化合物的胃毒性；；
因此，对于式I的化合物，UD50值＞2000mg/kg，其超过了大多数NSAID的类似参数(表3)。例如，所要求的化合物的毒性比萘普生低40倍。
式I的化合物的体外抗炎活性
结构酶环氧合酶1(COX 1)在各种细胞类型中表达，并且参与确保其正常(生理学)功能活动。在重度炎症病症中，环氧合酶2(COX 2)负责前列腺素的合成。
COX活性的分析包括测量环氧合酶的过氧化物酶活性。在PGG2(前列腺素G2)与作为COX探针使用的试剂盒("环氧合酶(COX)活性分析试剂盒(荧光测定)"(Biovision,目录号_K 549-100)中存在的ADHP(10-乙酰基-3,7-二羟基吩嗪反应期间，形成荧光组分试卤灵(resorufin)，其吸收波长为530-540nm，发射波长为(585-595)nm。荧光强度与样品中COX的残余活性成正比。选择皮肤成纤维细胞(HSF)作为环氧合酶的来源。成纤维细胞溶解产物显示出具有2.131μU/mg的COX活性。
细胞溶解产物的制备用10ml的磷酸盐缓冲液洗涤皮肤成纤维细胞的细胞(2-6×106)一次。将所述细胞再悬浮在5ml的缓冲液中，并转移到15ml的管中。将其以1500g离心4分钟。然后，倾倒出上清液，并将细胞沉淀物再悬浮在0.5-1ml的含有蛋白酶混合物的冷裂解缓冲液(约0.4ml的缓冲液/100μl的细胞沉淀物)，并在4℃下以10,000g离心15分钟。分离上清液，并用作COX的来源。
试剂的制备。在即将使用之前，通过将2μl的辅因子加入到398μl的缓冲液中将COX辅因子溶解200倍。混合65μl的花生四烯酸和65μl的NaOH，然后用1170μl的蒸馏水稀释10倍。该溶液稳定1小时。
通过混合如下指出的下述试剂制备反应混合物(用于2个平行孔)∶
-COX探针-2μl；
-溶解辅因子-4μl(稳定1小时)；
-细胞溶解产物—20μl；
-借助于COX缓冲液，体积恢复到172μl。
试验物质的制备：
使用萘普生储备溶液和在二甲亚砜(DMSO)中浓度1000μM的式I的物质以2个步骤递增量制备初步稀释液。分别获得从62.5至1000μM的5个浓度。
使用多道移液管，将试剂加入到合适板的各孔中：首先是反应混合物，然后是一系列浓度的试验物质在DMSO中的溶液和对照物质(抑制剂COX 1 SC560和抑制剂COX 2塞来考昔)，纯溶剂DMSO(用于具有较高活性的各孔)。重复使用两份。并将它们培养5分钟。
引发反应。在反应开始之前，在板的所有孔中进行单个荧光测量，以解释试验物质和对照物质的自身信号。然后，使用多道移液管，将10μl的花生四烯酸溶液加入到板的所有孔中，以引发反应。在加入花生四烯酸之后，每15秒立即以动力学模式测量荧光(Ex/Em＝535/587nm)，共测量30分钟。
根据下式计算对照和试验物质图像的荧光参数∶
平均净RFU＝平均RFU—平均空白RFU
根据下式计算COX抑制的百分比：
进一步，对于试验物质和参照物质(萘普生)使用可用数据点，我们构建了最合适的S型抑制曲线。基于该曲线，计算试验样品对于COX的IC50。
根据使用的试剂盒的制造商的建议，将2μl体积(该量足以完全抑制合适的同工型)的COX-1抑制剂SC560和COX-2抑制剂塞来考昔加入到反应混合物中。在用SC560和塞来考昔处理之后，细胞溶解产物中包含的COX的残余活性分别为72.8％和32.0％。
在抑制活性的研究中，孔中萘普生和试验物质的浓度为1.25至20μM。
为了测定每种同工型制剂的抑制比例，在选择性抑制剂COX 1 SC560的存在下，以及在选择性抑制剂COX 2塞来考昔的存在下，以浓度模式测试所研究的物质。加入足量的抑制剂以完全抑制所述酶的相应同工型，而其它同工型保留活性。
通常，假定在仅试验制剂存在下的活性为100％，则计算COX 1和COX 2的残余活性和所述制剂对每种同工型的抑制百分比。式I的化合物显示出对于COX-2同工型优先的抑制活性.
因此，萘普生IC50(原型)为9.56μM，其为式I的化合物的IC50的1.25倍，等于7.7μM。根据上述，可以得出结论所要求的式I的化合物作为环氧合酶抑制剂更有效，因为其在较低浓度下起作用。
式I的化合物的体内抗炎活性
使用6-7周龄雌性和雄性Wistar大鼠进行实验，体重180-220g。每组动物数量为10。
通过足下(脚底或跖腱膜下)给药0.1ml的1％角叉菜胶溶液(来自爱尔兰海苔的硫酸多糖)产生急性炎症反应(水肿)。在诱导炎症之后3小时，通过爪体积的变化(器官体积测量的)评价炎症反应的严重程度。在引入1％的角叉菜胶溶液之前1小时，用探针将式I的物质给药到胃中。使用0.5％的吐温80溶液作为阴性对照。将通过水肿减少评价的抗炎作用表示为对照的百分比。根据四个剂量分析物的作用结果，进行ED50的计算。
为了制备50mg/kg的剂量，将1000mg的式I化合物用天平Vibra(Shinko Denshi,Japan,cat.№AF225DRCE)称重于聚苯乙烯皿中，转移到精确等级A的200ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至200ml，并使用分散器SilentCrusher(Heidolph,Germany,P/N595-06000-00-3)搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。以不超过1ml/100g的量进行引入到大鼠中。得到的溶液的浓度为5mg/mL。
为了制备20mg/kg的剂量，采用40ml的浓度5mg/mL(50mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并使用分散器搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。
为了制备10mg/kg的剂量，采用20ml的浓度5mg/mL(50mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并用磁力搅拌器MR Hei-Standard(Heidolph,Germany)搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。
为了制备5mg/kg的剂量，采用4ml的浓度5mg/mL(50mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并使用磁力搅拌器搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。
在给药30分钟之后，然后每小时至少一次，共4小时，个体地观察动物。在即将给药制剂之前记录体重，以计算给药体积。
通过吸入二氧化碳将动物处以安乐死。
当向雄性大鼠给药50、20、10和5mg/kg剂量的式I的化合物时，与对照组相比，炎性水肿分别减少62.34、51.25、23.57和12.39％。在雌性大鼠中，当给药50、20、10和5mg/kg剂量的式I的化合物时，水肿分别减少65.47、67.89、38.64和13.37％。结果列在表5中。
表5
在胃内给药之后式I的化合物对于急性渗出性炎症的作用
根据统计处理所得数据的结果，式I的化合物对于雄性的ED50为23mg/kg，对雌性为14mg/kg。在没有性别差别下ED50的平均值为18.5(～19)mg/kg。
根据文献，萘普生的ED50为15mg/kg，布洛芬-48mg/kg，双氯酚酸钠-8mg/kg，吡罗西康-20mg/kg，保泰松-56mg/kg，吲哚美辛-10mg/kg，阿司匹林-98mg/kg[Guidelines forPre-clinical Drug Research.Part one/edited by A.N.Mironov.—M.:Grif and KPubl.,2012.p.944]。因此，本申请人通过实验证实了式I的化合物存在高的抗炎活性，其抗炎活性值(七种的四种情形)优于目前NSAID的抗炎活性或与其相当。
式I化合物的镇痛作用
在式I化合物的镇痛性质的研究中，使用6-7周龄的雌性和雄性wistar大鼠，体重质量180-220g。每组的动物数为10。
通过向右后爪足下给药0.1ml的1％角叉菜胶溶液(一种来自爱尔兰海苔的硫酸多糖)在大鼠中产生慢性免疫炎症模型。使用胃探针胃内给药所述物质。使用萘普生作为比较药物，使用0.5％的吐温80溶液作为阴性对照。将通过水肿减少评价的抗炎作用表示为相对于对照的百分比；根据四个剂量试验物质的作用结果，进行ED50的计算。
由角叉菜胶引起炎性痛觉过敏(大鼠中发炎组织的疼痛敏感性提高)，并在引入角叉菜胶之前和引起其之后3小时，通过动物爪组织的疼痛灵敏度阈值-PST(PST差异)降低为机械性刺激(挤压)评价炎性痛觉过敏。对发炎的爪进行测量。使用的痛觉测量器UgoBasile S.R.L.(Italy)提供大鼠发炎爪上的后负荷逐渐升高直到疼痛反应出现(通过动物的吱吱声或抽回爪评价)。在给药角叉菜胶之后2小时给药分析物。在胃内给药分析物之后1小时，通过痛觉过敏降低评价镇痛作用，用ED50评价。在研究中物质的影响下疼痛反应阈值的增大用肢体压力的增加表示，并且表征制剂镇痛作用的强度。在试验之后，通过二氧化碳吸入方法将动物处以安乐死。
为了制备50mg/kg的剂量，将1000mg的式I化合物用天平Vibra(Shinko Denshi,Japan,cat.№AF225DRCE)称重于聚苯乙烯皿中，转移到精确等级A的200ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至200ml，并使用分散器SilentCrusher(Heidolph,Germany,P/N595-06000-00-3)将悬浮液分散至均匀稠度。以不超过1ml/100g的量进行引入到大鼠中。得到的溶液的浓度为5mg/mL。
为了制备20mg/kg的剂量，采用40ml的浓度5mg/mL(50mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并使用分散器将悬浮液分散至均匀稠度。
为了制备10mg/kg的剂量，采用20ml的浓度5mg/mL(50mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并用磁力搅拌器MR Hei-Standard(Heidolph,Germany)搅拌悬浮液至均匀稠度。
为了制备5mg/kg的剂量，采用4ml的浓度5mg/mL(50mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并使用磁力搅拌器搅拌悬浮液至均匀稠度。
实验结果列在表6中。
表6
式I的化合物对大鼠的镇痛作用
根据所给出的结果，可见所要求的式I的化合物在5mg/kg的剂量下就已经显示出显著的麻醉作用，而萘普生(原型)只有在15mg/kg的剂量下具有类似的作用，其为其具有较高效率的证明性事实。因此，所要求化合物在其镇痛活性方面的治疗指数(LD50/ED50)大于1000，相对于萘普生为42，安全指数(UD50/ED50)大于400，相对于萘普生为3.2。
式I的化合物对大鼠的解热作用
在式I化合物的解热性质的研究中，使用6-7周龄的雌性和雄性Wistar大鼠，体重质量180-220g。每组的动物数为10。
通过皮下给药20％的面包酵母悬浮液产生发热反应。在引入酵母菌之前和引入其之后18小时，用热电偶温度计测量直肠温度(这些测量的差异为估计的高热反应)。在高热峰值(在18小时之后)向动物给药制剂一次。通过在注射试验物质之后2小时高热降低评价解热作用，然后以每小时间隔记录作用动态，共记录7小时。
为了制备75mg/kg的剂量，将1500mg的式I化合物用天平Vibra(Shinko Denshi,Japan,cat.№AF225DRCE)称重于聚苯乙烯皿中，转移到精确等级A的200ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至200ml，并使用分散器SilentCrusher M(Heidolph,Germany)搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。以不超过1ml/100g的量进行引入到大鼠中。得到的溶液的浓度为7.5mg/mL。
为了制备50mg/kg的剂量，采用66.7ml的浓度7.5mg/mL(75mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并使用分散器搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。
为了制备20mg/kg的剂量，采用26.7ml的浓度7.5mg/mL(75mg/kg)的溶液，转移到精确等级A的100ml容量瓶中，用0.5％的吐温80水溶液调节至100ml，并用磁力搅拌器MRHei-Standard(Heidolph,Germany)搅拌制剂悬浮液至均匀稠度。将在制剂给药之后和引入酵母菌18小时之后的温度差作为高热降低的参数。
在整个研究中，在给药之后分别观察各个动物。在即将给药所述制剂之前记录体重，以计算给药体积。对于所有数据使用描述统计学∶计算平均值和平均标准误差，最终结果列在表7中。使用Wilcoxon非参数标准进行实验组的统计比较。确定0.05显著性水平的差异。使用R-studio程序进行统计分析。各种剂量的式I化合物的解热作用的研究结果列在表7中。
表7
式I化合物的解热活性
*-与萘普生比较p<0.05
在皮下引入面包酵母悬浮液之后18小时，在动物组中观察到直肠温度正向升高平均1.5℃。在整个观察期间(在给药制剂之后直到7小时)，观察到对照组的动物温度没有降低。在向雄性和雌性都引入20mg/kg剂量的式I化合物时，没有观察到任何解热行为。当剂量升高至50mg/kg时，观察到雌性组的温度显著降低-因此，在引入物质之后2和3小时，温度比引入之前降低0.9℃，在引入之后4、5、6和7小时，降低(0.5-0.7)℃。
当引入50mg/kg剂量的式I化合物时，在给药之后3-4小时，观察到温度显著降低。降低水平等于(0.34-0.97)℃。
在给药75mg/kg剂量的式I化合物的动物组中，观察到最大作用。因此，在整个试验期间引入75mg/kg剂量的物质时，温度显著降低，比引入之前低(0.76-1.5)℃。
当引入15mg/kg(或65μmol/kg)剂量的萘普生时，温度也显著地降低。温度降低水平为(0.74-1.6)℃。
归纳所得到的结果，应当得出结论，在75mg/kg的剂量时，所要求的化合物具有在15mg/kg的萘普生剂量水平下的解热性质。应当特别地注意到，在摩尔方面，这些剂量事实上没有差异，因为萘普生的摩尔质量显著低于式I的化合物的摩尔质量，等于230g/mol，相对于所要求的化合物的摩尔质量为1036g/mol。所要求化合物在其解热活性方面的治疗指数(LD50/ED50)大于67，相对于萘普生为42，安全指数(UD50/ED50)大于27，相对于萘普生为3.2。
因此，根据上述得出:申请人获得了基于吡哆醇和萘普生的新化合物-3-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基)-4,5-双(((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酰氧基)-甲基)-2-甲基吡啶鎓(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸盐，其同时具有高的抗炎、镇痛和解热性质，优于萘普生(原型)的类似性质或与其相当，同时保持极低毒性(包括胃毒性)。
通常，与萘普生(原型)相比，所要求的化合物的毒性低8倍且胃毒性低40倍。
所要求的技术方案满足了应用于发明的“新颖性”的标准，因为根据所研究的技术水平，没有发现在产生实现所述技术成果的基本特征方面与所要求的所述方案一致的技术方案，所要求的技术方案为具有低毒性(包括胃毒性)的新的吡哆醇和萘普生衍生物。所要求的化合物扩展了用于治疗风湿性疾病以及伴随炎症、疼痛和发热的疾病的产品范围，并且是全新的，在其有效性和使用安全性方面是世界上无与伦比的。
所要求的技术方案满足应用于发明的“创造性”的标准，因为对于本技术领域的技术人员而言是非显而易见，即，根据研究的技术水平没有鉴定出所要求结构的任何抗炎、镇痛和解热药物。
所要求的技术方案满足“工业实用性”的标准，因为其可以使用标准装置、熟知的国产材料和技术由任何专业化企业实施。本申请人在实验室中获得了目标产品—基于萘普生的非甾体抗炎药，具有所声称的技术成果且获得了所有所声称的目的。

Claims (1)

1.式(I)的基于萘普生的非甾体抗炎药:
其具有抗炎、镇痛和解热活性以及降低的急性毒性和胃毒性。
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