CN109922834A - 用于治疗癌症的卟啉化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

一种卟啉化合物和由其制成的组合物，其包含治疗上有效剂量的通过连接物结合到抗癌药剂的卟啉，可用于在需要的患者中治疗癌症或在体外处理癌细胞。所述化合物和组合物可以通过本文中所公开的药物递送装置递送，并且可以作为药剂盒的一部分。

Description

用于治疗癌症的卟啉化合物和组合物
技术领域
本申请要求2016年6月16日提交的题为“用于治疗癌症的组合物及其使用方法”(Composition for Treating Cancer and Method of Use)的美国临时专利申请系列号62/351,165的优先权和利益，其说明书和权利要求书通过参考并入本文。
关于联邦资助的研究或开发的陈述
不适用。
在光盘上提交的材料的参考并入
不适用。
受版权保护的材料
不适用。
背景技术
在大环中具有相连的多个吡咯环的大环结构是参与许多生物过程、包括氧和电子传递的动态分子。卟啉类化合物是包含4个吡咯环的天然颜料，所述吡咯环通过4个次甲基(＝CH-)碳相连以形成芳香族大环。在对卟啉中的位置进行编号中使用IUPAC系统。在卟啉环中存在总共24个位置，包括氮原子。碳原子被指派编号1-20，始于α位置并围绕整个杂环的外周前进。α位置被指派编号1、4、6、9、11、14、16和19，而β位置被指派编号2、3、7、8、12、13、17和18。间位(次甲基桥处的碳原子)被编号为5、10、15和20。另一方面，氮原子被编号为21、22、23和24。
某些卟啉类化合物从天然来源分离，例如原卟啉IX是含铁卟啉氯化血红素的有机部分。许多其他卟啉类化合物通过合成来制备。它们包括通过醛与吡咯的缩合制造的卟啉类化合物，例如由苯甲醛和吡咯的缩合制造的四苯基卟啉。某些卟啉类化合物在激发波长(例如415nm)下被活化时可用于光动力疗法中，用于治疗癌症。某些阳离子型卟啉类化合物表现出与DNA的非共价相互作用。除了与DNA强烈相互作用之外，阳离子型卟啉类化合物也可切割DNA，具有大量光核酸酶和光动力疗法(PDT)应用，并且已被发现通过G-四链体稳定化来抑制端粒酶和/或通过结合到G-四链体四-间(N-甲基-4-吡啶基)卟吩和C14-烷基衍生物三-间(N-甲基-4-吡啶基),间(N-十四烷基-4-吡啶基)卟吩(被称为C14)来抑制翻译。其他卟啉类化合物已显示出被超声活化，例如在Cancer Sci.June 2007,vol.98；no.6pgs.916–920中描述的化合物。
在组织培养实验、动物模型以及人类患者中，已显示出与正常细胞相比，卟啉类化合物偏好性地被癌细胞摄取。这种癌细胞选择性是在光动力疗法中使用卟啉类化合物的部分原由。卟啉在肿瘤中局部富集的机制尚未被很好地理解。理解这种机制对于向肿瘤高选择性递送卟啉化合物和向肿瘤靶向递送细胞毒性药物，可能具有重要意义。
存在各种不同的癌症疗法和治疗，例如实体肿瘤的手术切除、辐射和化疗。尽管手术切除和辐射用于局部肿瘤，但化疗通常系统性递送并影响癌细胞和非癌细胞两者，因为传统的化疗进入这两种细胞类型；进入癌细胞与非癌细胞相比没有偏好性。因此，化疗通常伴有不想要的毒性，其甚至可能导致死亡。因此，使用与非癌细胞相比偏好性地进入癌细胞的化合物或组合物的癌症治疗，是合乎需要的。
与非癌细胞相比，卟啉类化合物对癌细胞显示出更高的结合和/或内化。造成这种现象的机制尚不清楚。文献数据表明，细胞内吞途径可能是卟啉被癌细胞偏好性地内化的机制。此外，以前的研究表明某些卟啉类化合物与低密度脂蛋白受体(LDLR)相互作用，以与非癌细胞相比偏好性地进入癌细胞。在这些信息的基础上，设计利用LDLR相互作用(或被鉴定为细胞内吞相关受体的其他受体)的卟啉化合物，可以提高用于治疗癌细胞的卟啉化合物的活性。
发明内容
本发明的一个实施方式包括一种式III的化合物
或其盐，其中
A1、A2、A3和A4各自共价连接到卟啉环，并且A1、A2、A3和A4独立地选自取代的芳香环或在相对于所述卟啉环的2、3或4位置处含有单个氮原子的6元杂芳环；
B1选自由L9–L16组成的组，其中n选自1-12；并且
Z1是选自由T1b、T2b、T3b、T4b、1、T1a、T3a、T4a、T8a、T10a、T14a、T15a、T18a、T19a、T21a、T27a、T31a、T32a、T33a、T4c、T5c、T9c和T10c及其衍生物组成的组的细胞毒性药剂。
所述式III化合物或其盐的A1的取代的芳香环可以在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含羧酰胺官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处具有取代基，并且所述取代基是羧酸或羧酸甲酯。例如，所述式III化合物或其盐的A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的对位中包含羧酸甲酯，并且所述A1的羧酰胺在相对于所述卟啉环的对位中。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐的B1是L11或L13。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐的Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
在本发明的另一个实施方式中，所述式III化合物或其盐的A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含芳族醚官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环具有位于相对于所述卟啉环的邻、间或对位处的取代基，其中在每个A2、A3和A4的取代的芳香环上的取代基独立地选自由低级烷基、支链低级烷基、环烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、氨基或取代的氨基、磺酸或磺酰胺、芳族醚、芳族羟基、羧酸烷基酯或羧酸酰胺组成的组。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐的B1选自由L9、L10、L15和L16组成的组。
在本发明的一个实施方式中，所述在式III化合物或其盐的A2、A3和A4位置处的取代的芳香环的取代基是羟基并且可以占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位，并且B1是L9或L15。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐的取代的芳香环A1包含芳族醚官能团，其中所述芳族醚的位置是相对于所述卟啉环的间位，并且其中A2、A3和A4各自是所述取代的芳香环，其中所述取代的芳香环上的取代基是相对于所述卟啉环的间位的芳族羟基，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐的A1的所述6元杂芳环包含氮原子，其中所述氮原子在所述6元杂芳环上的位置可以占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一，A2、A3和A4各自是吡啶环，其中每个A2、A3和A4的吡啶环上的吡啶氮的位置可以独立地占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一。进一步，B1选自由L9、L10、L15和L16组成的组。在一个实例中，所述A1处的包含氮原子的所述6元杂芳环是吡啶鎓，其中所述氮的位置在相对于所述卟啉环的4位中，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1或T4c组成的组。进一步，B1是L9。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐选自由OS002、OS007、OS009、OS0030、OS032和OS035组成的组。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐选自由OS023和OS024组成的组。
在本发明的一个实施方式中，所述式III化合物或其盐选自由OS025、OS026、OS027和OS029组成的组。
本发明的另一个实施方式提供了一种在需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括下述步骤：向需要的患者给药治疗有效量的所述式III化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式提供了一种在体外处理癌细胞的方法，所述方法包括下述步骤：向所述癌细胞给药治疗有效量的所述式III化合物或其药学上可接受的盐，以与非癌细胞相比偏好性地在所述癌细胞中诱导细胞毒性活性。
一个实施方式提供了任何本文中描述的式III化合物或其盐，其还包含药学上可接受的载体，例如，所述药学上可接受的载体是选自由盐水、葡萄糖、醇、二元醇、酯、酰胺及其任何组合组成的组的液体载体。
另一个实施方式提供了本文中描述的式III化合物或其盐，其在剂型中并且所述剂型是肠胃外的，并且所述剂型选自由真皮内剂型、皮下剂型、肌肉内剂型、皮下剂型、静脉内剂型、鞘内剂型和硬膜外剂型组成的组。或者，所述剂型是非肠胃外的，并且所述剂型选自由口服剂型、舌下剂型、局部剂型、透皮剂型、眼剂型、耳剂型、鼻剂型、直肠剂型和阴道剂型组成的组。
在一个实施方式中，所述式III化合物的盐是药学上可接受的盐。
所述式III化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方式可用于治疗癌症。
所述式III化合物或其药学上可接受的盐的另一个实施方式可用于在体外处理癌细胞。
在一个实施方式中，组合物包含式III化合物和细胞毒性药剂，其中所述细胞毒性药剂具有与所述化合物的Z1相同或不同的结构式。例如，所述细胞毒性药剂的不同结构式选自与所述化合物的Z1不同的类别。
本发明的另一个实施方式提供了一种药物递送装置，其包含用可生物降解聚合物缠裹住的所述式III化合物。例如，所述药物递送装置的可生物降解的聚合物选自由乳酸-乙醇酸共聚物、藻酸盐和聚己内酯组成的组。进一步，当所述药物递送装置被植入到患者中时，所述式III化合物随时间释放。
另一个实施方式提供了一种药剂盒，其包含式III化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方式提供了一种在需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括下述步骤：向需要的患者给药治疗有效量的所述式III化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方式提供了一种治疗性化合物，其包含治疗有效剂量的由通过连接物结合到抗癌药剂的卟啉构成的化合物，在本文中有时被称为卟啉抗癌偶联物(“PAC”)化合物。所述抗癌药剂可以选自由细胞毒性药剂，和/或放射性核素，也被称为放射活性核素、放射性同位素或放射活性同位素。例如，所述抗癌药剂可以是烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗微管剂、激酶抑制剂、激素类药剂、单克隆抗体、糖皮质激素、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、免疫调节剂、细胞生长因子、细胞因子、组蛋白脱乙酰酶抑制剂和非甾类抗雌激素药剂，但不限于此。治疗性组合物还可以包含PAC化合物和药用载体。在一个实施方式中，所述载体可以是外源蛋白。在另一个实施方式中，所述载体不是外源蛋白。
另一个实施方式提供了一种在需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效的本文中所公开的PAC化合物或组合物的步骤。
本发明的一个方面提供了一种通过单一化合物同时提供了两种杀死细胞的手段的方法。PAC化合物进入所述癌细胞，其中在将所述癌细胞暴露于发射波长适合的激光以激发所述卟啉后，所述卟啉不可逆地损坏DNA，并且此外，所述抗癌药剂充当细胞毒性药剂。
本发明的另一方面提供了一种包含多种抗癌药剂的化合物，所述抗癌药剂相组合对癌细胞和/或需要抗癌治疗的患者具有协同治疗效果。
本文所公开的PAC化合物的另一方面提供了与所述单独的抗癌药剂相比副作用的降低，同时维持所述药剂对癌细胞或需要抗癌治疗的患者的抗癌效果。
本发明的另一方面提供了作为治疗剂的所述PAC化合物与单独给药的细胞毒性药剂相比毒性的降低。
在本发明的一个实施方式中，所述PAC化合物的抗癌药剂不包括下述抗癌药剂：多胺，多胺类似物，环状多胺，环状多胺类似物，二氧代萘醌或二氧代萘醌抗肿瘤抗生素，博来霉素，更生霉素，米托蒽醌，丝裂霉素，表鬼臼毒素类，依托泊苷，替尼泊苷，抗微管剂，长春花碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨，其他长春花生物碱，紫杉烷类，紫杉醇(紫杉酚)，多西他赛(泰索帝)，氮芥类，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，雌氮芥，异环磷酰胺，二氯甲基二乙胺，美法仑，氮杂环丙烷类，噻替派，磺酸烷基酯，白消安，亚硝基脲类，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，铂络合物，卡铂，顺铂，烷化剂，六甲蜜胺，达卡巴嗪，丙卡巴肼，替莫唑胺，叶酸类似物，甲氨蝶呤，嘌呤类似物，氟达拉滨，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，腺苷类似物，克拉屈滨，喷司他丁，嘧啶类似物，卡培他滨，阿糖胞苷，氟尿苷，氟尿嘧啶，吉西他滨，取代的脲类，羟基脲，喜树碱类似物，伊立替康和拓扑替康，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，和醌化合物。
本发明的实施方式的另一方面提供了一种PAC化合物，其被癌细胞摄取，使得当将细胞暴露于激发卟啉的波长的光或激发卟啉的声波时，与非癌细胞相比从所述癌细胞测量到的卟啉荧光高2倍或更多倍。
本发明的另一方面提供了受试者用具有式Pn-Ln-Tn的PAC化合物的治疗，其中Pn是卟啉并且其中n选自1-4，Ln是连接物并且其中n选自1-15，Tn是抗癌药剂并且其中n是1(a)-33(a)或1(b)-4(b)，或者Tn是1。所述PAC化合物可以与光动力疗法和/或放疗相组合使用，以治疗患有癌症的对象或在体外处理癌细胞。
本发明的一个实施方式的另一方面提供了一种PAC化合物，其在被引入到细胞中时，提供可以协同作用的第一细胞毒性药剂和第二细胞毒性药剂，以例如在细胞中产生合成致死突变。
本发明的另一方面提供了一种在体外或体内处理癌细胞或在体内治疗肿瘤的方法，所述方法包括向所述癌细胞或肿瘤提供PAC化合物，使用一种或多种下述疗法与所述PAC化合物上的抗癌药剂相组合来治疗所述癌细胞或肿瘤：激发所述PAC化合物的卟啉的波长的光的光疗法，活化所述PAC化合物的卟啉的频率的声波。
本发明的另一方面提供了一种处理癌细胞的方法，所述方法包括向所述癌细胞递送PAC化合物，其中所述卟啉和抗癌药剂通过合成致死性起作用，以杀死所述癌细胞。在另一个实施方式中，提供了在不存在吩噻嗪衍生的药物例如氯丙嗪的情况下使用本文中所公开的PAC化合物。
在本发明的一个实施方式中，所述通式Pn-Ln-Tn的所述细胞毒性药剂(Tn)不选自抗肿瘤抗生素、博来霉素、更生霉素、米托蒽醌、丝裂霉素、表鬼臼毒素类、依托泊苷、替尼泊苷、抗微管剂、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、其他长春花生物碱、紫杉烷类、紫杉醇(紫杉酚)、多西他赛(泰索帝)、氮芥类、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑、氮杂环丙烷类、噻替派、磺酸烷基酯、白消安、亚硝基脲类、卡莫司汀、洛莫司汀和链脲佐菌素、铂络合物、卡铂、顺铂、烷化剂、六甲蜜胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、替莫唑胺、叶酸类似物、甲氨蝶呤、嘌呤类似物、氟达拉滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、腺苷类似物、克拉屈滨、喷司他丁、嘧啶类似物、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、取代的脲类、羟基脲、喜树碱类似物、伊立替康和拓扑替康、拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。
在本发明的一个实施方式中，所述通式Pn-Ln-Tn的卟啉(Pn)不是下述卟啉之一：中卟啉，次卟啉，血卟啉，原卟啉，尿卟啉，粪卟啉，胞卟啉，玫红卟啉，焦卟啉，初卟啉，叶卟啉，七羧基卟啉，六羧基卟啉，五羧基卟啉和其他烷基羧基卟啉。
在另一个实施方式中，所述PAC化合物不包括下述组合之一：中卟啉IX通过酰胺键直接偶联到多柔比星；秋水仙素样毒素三叶拉色芹内酯与四芳基锌卟啉之间使用“点击”连接物的偶联物；与卟啉偶联的具有细胞毒性的钌杂环化合物；血卟啉IX与铂药物例如顺铂或卡铂的直接偶联物；大黄素直接偶联到芳基卟啉；芳基卟啉通过PEG酰胺连接物偶联到视黄酸；生物碱番木鳖碱与芳基卟啉的直接偶联物；氟尿嘧啶与间苯酚卟啉的使用醚连键的偶联物和直接偶联到激酶抑制剂。
本发明的实施方式涉及在需要的对象中治疗癌症的方法和用于在需要的对象中治疗癌症的PAC化合物。另一个实施方式提供了处理癌细胞的方法和用于在体外处理癌细胞的PAC化合物。
本发明的目的、优点和新颖特点以及其他适用范围，将部分阐述在下述与附图相结合进行的详细描述中，并且部分将在本领域技术人员查看下文后变得显而易见或可以通过本发明的实践学会。利用在随附的权利要求书中特别指出的仪器和组合(如果有的话)，将可实现并获得本发明的目的和优点。
附图说明
并入本说明书并形成本说明书的一部分的附图说明了本发明的一个或多个实施方式，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。所述附图仅用于说明本发明的一个或多个优选实施方式的目的，并且不应被解释为限制本发明。在所述附图中：
图1说明了与非癌细胞相比，TCPP摄取偏好于癌细胞。
图2说明了在各种不同条件下癌细胞中TCPP摄取的抑制。
图3示出了用不同的内吞抑制剂处理的癌细胞的TCPP摄取的图。
图4示出了化合物OS0026的合成方案。
图5示出了化合物OS0027的合成方案。
图6示出了化合物OS002的合成方案。
图7示出了化合物OS0024的合成方案。
图8示出了化合物OS007的合成方案。
图9示出了化合物OS030的合成方案。
图10示出了化合物OS035的合成方案。
图11示出了化合物OS032的合成方案。
图12示出了化合物OS025的合成方案。
图13示出了化合物OS0029的合成方案。
图14示出了化合物OS0023的合成方案。
图15示出了化合物OS009的合成方案。
具体实施方式
此外，下面的术语将具有下文阐述的定义。应该理解，在特定术语未在下文中定义的情况下，该术语应该具有本领域普通技术人员在上下文背景中通常使用的意义。
应该指出，当在本文和随附的权利要求书中使用时，除非上下文另有明确指示，否则单数形式包括复数指称物。
术语“抗癌药剂”包括细胞毒性药剂，其可以选自抗肿瘤药和免疫调节剂，例如但不限于1)免疫抑制剂，包括：泊马度胺，吡非尼酮，来那度胺，甲氨蝶呤，萨力多胺，硫唑嘌呤；2)钙调磷酸酶抑制剂，包括：Voclosporin，他克莫司，环孢素，环孢菌素；3)白介素抑制剂，包括：Brodalumab，司妥昔单抗，苏金单抗，Briakinumab，康纳单抗，托株单抗，美泊利单抗，乌司奴单抗，利纳西普，阿那白滞素，巴利昔单抗，达利珠单抗；4)肿瘤坏死因子α(tnf-ɑ)抑制剂，包括：戈利木单抗，聚乙二醇化赛妥珠单抗，阿达木单抗，阿非莫单抗，英夫利西单抗，依那西普；5)选择性免疫抑制剂，包括：Begelomab，阿仑单抗，维多珠单抗，阿普斯特，特立氟胺，托法替尼，贝拉西普，芬戈莫德，贝利木单抗，依库珠单抗，阿巴西普，那他珠单抗，阿贝莫司，依法利珠单抗，胍立莫司，依维莫司，阿法西普，来氟米特，西罗莫司，霉酚酸，抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)，抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)，莫罗单抗；6)免疫刺激剂，包括：Dasiprotimut，Cridanimod，西普鲁塞-T，普乐沙福，Mifamurtide，组胺二盐酸盐，醋酸格拉替雷，黑素瘤疫苗，他索纳明，Immunocyanin，胸腺五肽，匹多莫德，培加酶，Bcg疫苗，罗喹美克，香菇多糖；7)白介素类，包括：奥普瑞白介素，阿地白介素；8)干扰素类，包括：聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b，Cepeginterferonα-2b，聚乙二醇干扰素β-1a，聚乙二醇干扰素β-1a，Albinterferonα-2b，白蛋白-干扰素α，聚乙二醇干扰素α2a，聚乙二醇干扰素α2b，干扰素αcon-1，干扰素β-1b，干扰素β-1a，干扰素α-n1，重组干扰素α-2b，重组干扰素α-2a，干扰素γ，天然干扰素β，天然干扰素α；9)集落刺激因子，包括：Balugrastim，Lipegfilgrastim，聚乙二醇非格司亭，安西司亭，聚乙二醇非格司亭，安西司亭，来格司亭，聚乙二醇非格司亭，沙格司亭，Molgramostin，非格司亭；10)激素拮抗剂和相关药剂，包括：阿比特龙，地加瑞克，Abarelix，依西美坦，来曲唑，阿那曲唑，福美司坦，氨鲁米特，恩杂鲁胺，比卡鲁胺，尼鲁米特，氟他胺，氟维司群，托瑞米芬，他莫昔芬；11)激素和相关药剂，包括：组胺瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林，布舍瑞林；12)孕激素类，包括：孕诺酮，甲羟孕酮，甲地孕酮；13)雌激素类，包括：Fosfesterol，炔雌醇，乙炔雌二醇，聚磷酸雌二醇，己烯雌酚；14)抗肿瘤药剂，包括：伊沙佐米，贝利司他，索尼德吉，艾代拉里斯，奥拉帕尼，卡非佐米，阿柏西普，维莫德吉，帕比司他，艾瑞布林，高三尖杉酯碱，罗米地辛，伏立诺他，EG009，奥利默森，阿那格雷，塞来昔布，硼替佐米，Denileukin difitox，三氧化二砷，蓓萨罗丁，培门冬酶，米托坦，阿利维甲酸，伊立替康，拓扑替康，维甲酸，雌氮芥，马索罗酚，米替福新，喷司他丁，氯尼达明，羟基脲素，羟基脲，六甲蜜胺，天冬酰胺酶，安吖啶，Tivozanib，帕布昔利布，西地尼布，尼达尼布，乐伐替尼，色瑞替尼，依鲁替尼，卡博替尼，曲美替尼，帕纳替尼，达拉菲尼，马赛替尼，瑞戈非尼，鲁索替尼，阿西替尼，克唑替尼，威罗菲尼，博舒替尼，阿法替尼，凡德他尼，帕唑帕尼，依维莫司，替西罗莫司，尼罗替尼，拉帕替尼，达沙替尼，索拉非尼，舒尼替尼，埃罗替尼，吉非替尼，伊马替尼；15)在光动力/放射疗法中使用的敏化剂，包括：乙丙昔罗，替莫卟吩，氨基乙酰丙酸，氨基乙酰丙酸甲酯，卟吩姆；16)单克隆抗体，包括：耐妥珠单抗，雷莫芦单抗，博纳吐单抗，帕姆单抗，纳武单抗，Dinutuximab，Obinutuzumab，Ado-trastuxumab emtansane，帕妥珠单抗，本妥昔单抗，伊匹单抗，奥法木单抗，卡妥索单抗，帕尼单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗，吉妥珠单抗，曲妥珠单抗，利妥昔单抗，依决洛单抗，甲基肼，丙卡巴肼，铂化合物，Polyplatillen，赛特铂，奥沙利铂，卡铂，顺铂；17)细胞毒性抗体和相关物质，包括：伊沙匹隆，丝裂霉素，普卡霉素，博来霉素；18)蒽环类和相关物质，包括：匹克生琼，氨柔比星，戊柔比星，吡柔比星，米托蒽醌，伊达比星，佐柔比星，阿柔比星，表柔比星，道诺霉素，多柔比星；19)放线菌素类，包括：更生霉素；20)植物生物碱和其他天然产物，包括：他比特定；21)紫杉烷类，包括：卡巴他赛，多西他赛，紫杉醇；22)秋水仙素衍生物，包括：地美可辛；23)鬼臼毒素衍生物，包括：替尼泊苷，依托泊苷；24)长春花生物碱和类似物，包括：Vintafolide，长春氟宁，长春瑞滨，长春地辛，长春新碱，长春花碱；25)嘧啶类似物，包括：三氟尿苷，替加氟，氟尿嘧啶，地西他滨，阿扎胞苷，卡培他滨，吉西他滨，卡莫氟，替加氟，氟尿嘧啶，阿糖胞苷；26)嘌呤类似物，包括：奈拉滨，氯法拉滨，氟达拉滨，克拉屈滨，硫鸟嘌呤，巯基嘌呤，普拉曲沙，培美曲塞，雷替曲塞，甲氨蝶呤；27)其他烷化剂，包括：达卡巴嗪，替莫唑胺，哌泊溴烷，Mitrobronitol；28)环氧化物，包括：依托格鲁；29)亚硝基脲类，包括：雷莫司汀，尼莫司汀，福莫司汀，链脲佐菌素，司莫司汀，洛莫司汀，卡莫司汀；30)乙烯亚胺类，包括：卡波醌，三亚胺醌，噻替派；31)磺酸烷基酯，包括：甘露舒凡，曲奥舒凡，白消安；32)氮芥类似物，包括：苯达莫司汀，泼尼莫司汀，曲洛磷胺，异环磷酰胺，二氯甲基二乙胺，美法仑，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，以及所公开的细胞毒性药剂的衍生物和类似物。所述抗肿瘤药剂和免疫调节剂可以被分类为微管稳定剂、微管破坏剂、烷化剂、抗代谢物、表鬼臼毒素类、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、细胞周期进展的抑制剂、反义分子、毒素和铂配位化合物。
当在本文中使用时，“抗癌治疗效果”包括下述一者或多者：癌细胞生长的抑制，增加癌细胞死亡(杀肿瘤反应)，肿瘤侵袭性降低，总肿瘤负荷降低，局部肿瘤负荷降低，原发肿瘤的尺寸减小，阻止肿瘤转移，转移肿瘤的数目减少，转移肿瘤的尺寸减小和寿命延长。尽管希望所述治疗使所述对象没有疾病，但不打算将本发明限于治愈癌症。即使在仅仅是减缓癌症发展的情况下，也存在治疗益处。不打算将本发明限于所述效果的量级。例如，原发肿瘤(或转移肿瘤)的尺寸减小可以小到减小10％或大到减小90％(或更大)。也不打算将本发明限于所述抗癌治疗效果的持续时间。所述治疗(使用本文中描述的各种不同实施方式)可能仅仅引起癌细胞生长的暂时抑制、癌细胞死亡的暂时增加、肿瘤侵袭性的暂时降低、总肿瘤负荷的暂时降低、局部肿瘤负荷的暂时降低、原发肿瘤尺寸的暂时减小、肿瘤转移的暂时阻止，转移肿瘤数目的暂时减少或转移肿瘤尺寸的暂时减小。所述暂时效果可能持续数周至数月或数月至数年。这些参数相对容易测量(例如通过随时间监测原发肿瘤和转移肿瘤的尺寸)。对于转移肿瘤的阻止和寿命延长来说，这些参数可以针对特定肿瘤类型、阶段等的患者群体数据来测量。当在本文中使用时，“癌症预防效果”或“保护效果”包括降低新癌症的发生率的效果。这个参数可以在动物中证实并在群体的基础上在人类中测量。
术语“生物可利用度”是指给药到患者的细胞毒性药剂的系统可利用性(即血液/血浆水平)。生物可利用度是一种绝对术语，指示了药物从给药的剂型到达总体循环的时间(速率)和总量(程度)两者的测量。
术语“细胞毒性活性”是指卟啉-抗癌药剂偶联物或药物-连接物-配体偶联物的细胞内代谢物的细胞杀死、细胞抑制或抗增殖效果。细胞毒性活性可以被表示成细胞中的IC50值，其是在一半的细胞死亡时每单位体积的浓度(摩尔或质量浓度)，和/或表示成动物中的IC10值，其是在10％的动物死亡时每单位体积的浓度(摩尔或质量浓度)。光诱导的卟啉细胞毒性在卟啉活化后出现。
癌症通过两种方式分类：通过癌症起源的组织的类型(组织学类型)，和通过原发位点或首先发生癌症的身体位置。从组织学观点来说存在数百种不同的癌症，它们被分成6个主要类别：恶性上皮肿瘤，肉瘤，骨髓瘤，白血病，淋巴瘤，混合型，中枢神经系统和间皮瘤，正如从癌症研究学会的万维网网址crs-src.ca所认识到的，最后一次访问时间为2016年5月5日。
术语“癌症”在整个本说明书中被用于指称具有一种或多种下述异常生长特征的细胞：不受控制的增殖，永生性，转移潜力，快的生长和增殖速率，扰乱的致癌信号传导，以及某些形态学特征性特点，并且可以源自于：上皮细胞组织(恶性上皮肿瘤)，血细胞、骨髓和免疫细胞(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)，结缔组织、骨、软骨、脂肪、肌肉、血管(肉瘤)，中枢神经系统组织、神经胶质或支持细胞(神经胶质瘤、母细胞瘤、CNS淋巴瘤)，间皮衬里(肺、心脏、腹腔的间皮瘤)，黑素瘤(中胚层起源)。当在本文中使用时，术语癌症被用于描述适用于按照本发明诊断和治疗的所有癌性疾病状态，并包括或涵盖与事实上所有的癌症类型包括恶性上皮肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、混合类型相关的病理过程。在优选实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。
可以使用符合本发明的化合物和方法诊断/治疗的癌症的实例包括但不限于：恶性上皮肿瘤(例如鳞状细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌)，特别是膀胱、肠、乳腺、宫颈、结肠、食道、头、肾、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺和胃的恶性上皮肿瘤；恶性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；恶性黑素瘤；骨髓增殖性疾病；肉瘤，特别是尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波斯肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤和滑膜肉瘤；中枢神经系统的肿瘤(例如神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤)；种系肿瘤(例如肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和黑素瘤)；混合类型的瘤变，特别是癌肉瘤和霍奇金氏病，以及混合起源的肿瘤例如维尔姆斯瘤和畸胎癌。例如，肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、成年人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、青少年癌症、儿童癌症、青壮年癌症、原发灶不明癌症、喀斯特莱曼病、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏家族的肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠间质肿瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病、卡波斯肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、皮肤癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症、维尔姆斯瘤，可以是使用本文公开的一种或多种组合物的治疗对象。
当在本文中使用时，除非另有指明，否则术语“化合物”是指本文中公开的任何特定化学化合物。在某些情况下，所述术语也可以是指所公开的化合物的立体异构体和/或光学异构体(包括消旋混合物)或对映异构体富集的混合物。在某些情况下，所述术语也可以是指盐、代谢物、前体药物、晶体、同质异像体、类似物、溶剂化物和水合物。
应该认识到，本文中指称的化合物可以含有手性碳原子。换句话说，它可能具有光学异构体或非对映异构体。化合物也可以包括盐类和它们的同质异像体。此外，组合物可以作为所述化合物的任何组合存在。
当在本文中使用时，术语“细胞毒性药剂”是指抑制细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质，其中术语细胞毒性药剂包括细胞生长抑制剂。所述术语旨在包括放射性同位素(例如211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32P、60C和Lu的放射性同位素)和毒素例如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的具有酶活性的毒素，包括其合成的类似物和衍生物。在一种情况下，所述术语不包括放射性核素。
细胞毒性药剂可以用适合的连接物，其包括但不限于例如聚乙二醇(PEG)组成部分，共价附连到卟啉，并且在其中的一个实施方式中，所述细胞毒性药剂包括在表6、表7和表8中鉴定的细胞毒性药剂和尾海兔素例如尾海兔素10、尾海兔素15、单甲基澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F、tasidotin、西马多丁。
除非另有指明，否则术语“有效的”在本文中被用于描述化合物或组合物的结合上下文被用于产生目标结果的量，不论该结果与在患者或对象中治疗癌症还是在治疗体外细胞相关。术语有效的包括了所有其他的有效量或有效浓度术语，这些术语在本申请中被另外描述或使用。在癌症的情况下，所述组合物的有效量可以减少癌细胞的数目、减小肿瘤尺寸、减少肿瘤位点的数目、抑制(即在一定程度上减缓或停止)癌细胞浸润到相邻或远端组织中。
在整个本说明书中，术语“连接物”在上下文中被用于描述例如共价地附连卟啉和抗癌药剂的共价组成部分。可以使用大量各种不同的连接物，并且根据一个实施方式，本发明不受所使用的连接物的类型限制。连接物的实例包括但不限于取代和未取代的C1-C12烷基、烯基和链炔基，C1-C12杂烷基、杂烯基和杂炔基，含有C6-C20含芳基和含杂芳基的连接基团，以及L9-L16。
在整个本说明书中，术语“患者”或“对象”在上下文中被用于描述对其进行治疗或程序的动物，特别地包括驯养哺乳动物，优选为人类。对于特异性针对特定动物例如人类患者的病症或疾病状态的治疗来说，术语患者是指该特定动物。在大多数情况下，本发明的患者或对象是任一或两种性别的驯养/农业动物或人类患者。
术语“药学上可接受的盐”是指从本领域中公知的各种有机和无机平衡离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺类包括天然存在的取代胺类、环状胺类、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、三氟乙酰基和乙醇胺。在某些实施方式中，所述药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族基团，包括直链、支链、环状基团及其组合，其具有指定的碳原子数目，或者如果没有指定数目的话，具有最多12个碳原子。“直链烷基”或“线性烷基”是指没有环也不分支的烷基，通常被称为“正烷基”。烷基的实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。支链基团包括但不限于异丙基、异丁基、新戊基、叔丁基和叔戊基。环状基团可以由一个环构成，包括但不限于例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，或由多个稠合的环构成，包括但不限于例如金刚烷基或降莰基。优选的烷基子集包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4、C1-C2、C3-C4、C3和C4烷基。
术语“芳基”或“Ar”是指具有单一环的芳香族碳环基团(包括但不限于例如苯基)，并包括未取代的和取代的芳基两者。“取代的芳基”是指被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基包括但不限于例如烷基、卤素、烷氧基(OR)、氨基或烷基氨基(NH2、NHR、NRR’)、羟基、羧基、苯基、氰基、烷氧羰基和羧酰胺，或者出于本发明的目的，如有必要，可以用保护基团适合地阻断的官能团。
当在本文中使用时，术语“烷氧基”是指连接到氧原子的烷基，并且其具有指定的碳原子数目，或者如果未指定数目，具有最多12个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
当在本文中使用时，术语“卤代”和“卤素”是指Cl、Br、F或I取代基。
术语“细胞内切割的”和“细胞内切割”是指在细胞内部对PAC化合物的代谢过程或反应，由此将连接物、即所述化合物的连接细胞毒性药剂和卟啉的部分打断，在所述细胞内部产生游离的细胞毒性药剂或从卟啉解离的所述偶联物的其他代谢物。因此，PAC化合物的切割的组成部分是细胞内代谢物。
除了治疗如上所述的癌症之外，本发明也可优选地用于治疗诸如绒膜癌、睾丸绒膜癌、非精原细胞性生殖细胞睾丸癌、胎盘癌(滋养细胞肿瘤)和胚胎癌等的癌症。在优选实施方式中，所述待治疗的癌症是肺癌。
含有符合本发明的化合物的配方可以采取液体、固体、半固体或冻干粉的形式，例如溶液、悬液、乳液、缓释制剂、片剂、胶囊、粉剂、栓剂、霜剂、软膏、洗剂、气溶胶、贴剂，优选地以适于精确剂量的简单给药的单元剂型中。
符合本发明的药物组合物通常包括常规的药用载体或赋形剂，并且可以另外包括其他药剂、载体、辅料、添加剂等。赋形剂包括在本申请提交日期之前在万维网网址fda.gov处认定的赋形剂及其等同物。所述抗癌药剂/卟啉与所述一种或多种赋形剂的重量百分数比例可以在约20:1至约1:60之间，或在约15:1至约1:45之间，或在约10:1至约1:40之间，或在约9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1至约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:35之间，并且优选为约20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1或5:1。在某些实施方式中，本发明的配方包含约250mg至约500mg之间或约300mg至约450mg之间或约325mg至约425mg之间的总卟啉/抗癌药剂，并且可以任选地含有一种或多种适合的药用赋形剂。
用于肠胃外给药(如静脉内、肌肉内、鞘内、腹膜内或颅内)的注射用组合物通常在适合的i.v.溶液例如无菌生理盐水溶液中包含所述化合物。所述化合物也可配制成在水性乳液中的悬液。组合物包含PAC化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
液体组合物可以通过将包含所述PAC化合物和任选的药用辅料的药物组合物溶解或分散在载体例如盐水、葡萄糖水、甘油或乙醇中，以形成溶液或悬液来制备。为了在口服液体制剂中使用，可以将所述组合物制备成溶液、悬液、乳液或糖浆，其以液体形式或适合于在水或正常盐水中水化的干燥形式提供。
对于口服给药来说，这些赋形剂包括医药级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。如果需要，所述组合物也可含有少量无毒性辅助物质例如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。
当所述组合物以用于口服给药的固体制剂形式使用时，所述制剂可以是片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊等。在片剂配方中，所述组合物通常用添加剂配制，例如赋形剂如糖或纤维素制备物，粘合剂如淀粉糊或甲基纤维素，填充剂，崩解剂和在医药制剂的制造中常用的其他添加剂。
用于制备这些剂型的方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，例如参见《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第17版，MackPub.Co.1985)。待施用的组合物含有一定量的用于生物系统，包括根据本发明的患者或受试者的治疗用途的药学有效量的所选化合物。
在需要的患者或对象中治疗特定疾病状态的方法，包括给药有效量的符合本发明的药物组合物，所述组合物包含治疗量的本文中描述的卟啉/抗癌药剂和任选地至少一种另外的生物活性(例如抗癌)药剂。在本发明的治疗方法中使用的可以与载体材料相组合产生单一剂型的卟啉/抗癌药剂的量，随着待治疗的宿主、具体的给药方式而变。例如，可以配制所述组合物，以便可以将每位患者每天约0.01、0.1、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或100mg/kg或在某些实施方式中大于100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg的所述新的卟啉/抗癌药剂的治疗有效剂量，给药到接受这些组合物的患者。
在一个实施方式中，提供了一种式III的化合物
式III
或其药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物或同质异像体，其中A1–A4各自独立地选自取代的芳香环或取代的杂芳环。B1表示将A1连接到细胞毒性药剂(在本文中也被称为“细胞毒素”)Z1的共价连接物组成部分。
在特定实施方式中，A1表示带有羧酰胺官能团的芳香环，其中所述羧酰胺的位置可以是相对于所述卟啉环的邻、间或对位，并且其中所述羧酰胺官能团的C-N键用于将A1共价连接到连接物B1。此外，A2、A3和A4表示单取代的芳香环，其中所述取代基可以独立地占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位。A2、A3和A4上的取代基可以独立地是低级烷基、支链低级烷基、环烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、氨基或取代的氨基、磺酰基(包括磺酸、酯或酰胺)、苯酚、芳族醚(OR，其中R是低级烷基)或羰基(包括羧酸、羧酸酯(COOR，其中R是短链烷基)或羧酰胺。B1可以选自L11–L14(其中B1被定义为表1的在A1与Z1之间的化学式)。Z1基团可以分别是结合到B1的蒽环类型(表2)、激酶抑制剂(表3)或澳瑞他汀类型(表4)的毒素，并且其中所述细胞毒素Z1的氮原子是将B1连接到Z1的羧酰胺官能团的一部分。
在优选实施方式中，A1表示带有羧酰胺(甲酰胺)官能团的芳香环，其中所述羧酰胺的位置可以是相对于所述卟啉环的邻、间或对位。此外，A2、A3和A4表示单取代的芳香环，其中所述取代基是羧酸、羧酸酯或羧酰胺，并且可以占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位。B1可以选自L11或L13(表1)。Z1可以分别选自蒽环、激酶抑制剂或澳瑞他汀类型的细胞毒素(表2–4)。
在最优选实施方式中，A1表示带有羧酰胺官能团的芳香环，其中所述羧酰胺的位置是相对于所述卟啉环的对位。此外，A2、A3和A4表示单取代的芳香环，其中所述取代基是在相对于所述卟啉环的对位中的羧酸或羧酸甲酯。B1可以选自L11或L13(表1)。Z1可以分别选自表2–4中的毒素T1b、1或T4c。
表1.B1结构式(n＝1-12)
表2.细胞毒素Z1(蒽环类型的结构式)
表3.细胞毒素Z1(激酶抑制剂类型的结构式)
表4.细胞毒素Z1(澳瑞他汀类型的结构式)
在另一个特定实施方式中，A1表示带有芳族醚官能团的芳香环，其中所述芳族醚的位置可以是相对于所述卟啉环的邻、间或对位。此外，A2、A3和A4表示单取代的芳香环，其中所述取代基可以独立地占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位。所述A2、A3和A4上的取代基可以独立地是低级烷基、支链低级烷基、环烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、氨基或取代的氨基、磺酰基(包括磺酸、酯或酰胺)、苯酚或芳族醚(OR，其中R是低级烷基)或羰基(包括羧酸、羧酸酯(COOR，其中R是短链烷基)或羧酰胺)。B1可以选自由L9、L10、L15、L16组成的组(表5)。Z1可以分别选自蒽环、激酶抑制剂或澳瑞他汀类型的细胞毒素(表2-4)。
在优选实施方式中，A1表示带有芳族醚官能团的芳香环，其中所述芳族醚的位置可以是相对于所述卟啉环的邻、间或对位。此外，A2、A3和A4表示单取代的芳香环，其中所述取代基是苯酚，并且可以占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位。B1可以选自L9或L15(表5)。Z1可以分别选自蒽环、激酶抑制剂或澳瑞他汀类型的细胞毒素(表2-4)。
在最优选实施方式中，A1表示带有芳族醚官能团的芳香环，其中所述芳族醚的位置是相对于所述卟啉环的间位。此外，A2、A3和A4表示单取代的芳香环，其中所述取代基是在相对于所述卟啉环的间位中的苯酚。B1是L9(表5)。Z1可以分别选自细胞毒素T1b或1(表2-3)。
表5.B1结构(表示A1与Z1之间的化学式，其中n＝1–12)
在另一个特定实施方式中，A1表示带有烷基化的氮原子的杂芳环(即吡啶鎓)，其中所述吡啶鎓氮的位置可以在相对于所述卟啉环的2、3或4位中。此外，A2、A3和A4表示吡啶或烷基吡啶鎓环，其中所述吡啶或烷基吡啶鎓氮的位置可以独立地在相对于所述卟啉环的2、3或4位中。所述烷基吡啶鎓组成部分的烷基部分表示低级烷基或支链烷基。B1可以选自由L9、L10、L15、L16组成的组(表5)。Z1可以分别选自蒽环、激酶抑制剂或澳瑞他汀类型的细胞毒素(表2-4)。
在最优选实施方式中，A1是带有氮原子的杂芳环(即吡啶鎓)，其中所述吡啶鎓氮的位置在相对于所述卟啉环的4位中。此外，A2、A3和A4表示吡啶环，其中每个氮原子的位置在相对于所述卟啉环的4位。B1可以选自L9或L15(表5)。Z1可以分别选自表2和3中的细胞毒素T1b或1。
实施例
与非癌细胞相比，卟啉偏好性地被癌细胞摄取。造成这种情况的机制尚不清楚。表9是与非癌细胞的卟啉摄取相比，表现出卟啉的偏好性摄取的一些卟啉类化合物和癌细胞类型的名单。
表9癌细胞系
通过化学抑制剂在各种不同条件下操纵网格蛋白依赖性和非依赖性的细胞内吞作用，使用流式细胞术检查卟啉化合物四(4-羧基苯基)卟啉(TCPP)被包括HCC15、H157和H358的一组人类肺癌细胞系的摄取。现在参考图1，示出了与骨髓细胞相比TCPP在癌细胞(HCC15)中的摄取以剂量依赖性方式。使用小鼠正常肺细胞，观察到了与对骨髓细胞所示相似的结果。在10ug/ml下，TCPP被HCC15的摄取与非癌细胞相比高2倍。正如在图2中所示，在癌细胞系HCC15、H157和H358中TCPP的摄取被蔗糖中度抑制并几乎完全被低温抑制，表明细胞内吞在TCPP被细胞的摄取中发挥作用。如图3中所示，氯丙嗪这种网格蛋白介导的细胞内吞的拮抗剂，其抑制癌细胞系中的TCPP的摄取高达80％。相反，网格蛋白非依赖性细胞内吞抑制剂菲律平对TCPP摄取没有影响。据推测，与非癌细胞相比卟啉被癌细胞的偏好性摄取，由增加癌细胞表面上LDL受体(LDLR)的数目得以促进。为了检查LDLR对TCPP摄取的贡献，对肺癌细胞进行操作以不表达LDLR，其仅仅将TCPP摄取减少20％。令人吃惊的是，在没有有功能的LDLR的人类成纤维细胞中TCPP的摄取显示出完全没有TCPP的抑制。这些数据表明另外的受体(除了LDLR之外)和/或机制(除了细胞内吞之外)参与TCPP摄取。
式III的PAC化合物可以如下所述来合成。用于合成靶OS0026的程序示出在图4中。
步骤1：1-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓溴化物(3)的合成。将间-四(4-吡啶基)卟啉(1)(420mg，0.67mmol)和5-溴戊酸甲酯2(1.58g，8.08mmol)在33mL EtOH和100mL氯仿中的混合物在回流下搅拌6天。将所述反应混合物通过两个连续的柱层析在硅胶上纯化，使用EtOH/氯仿(3/7)作为洗脱剂，给出作为紫色固体的3(186mg，30％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.95(s,2H),9.52-9.55(d,2H),8.94-9.10(m,16H),8.29-8.31(t,6H),4.94(t,2H),3.68(s,3H),2.51-2.58(m,2H),2.66(m,2H),1.84(m,2H)。MS m/z＝733[M]+。通过HPLC测量的纯度：>95％，tR＝3.48。
步骤2：1-(4-羧基丁基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓氯化物(4)的合成。将酯衍生物3(230mg，0.28mmol)溶解在46mL 1N HCl中以得到绿色溶液，将其在回流下搅拌3h。将所述反应混合物冷冻干燥，得到作为紫色固体的相应的酸衍生物4(244mg，粗产率100％)。所述粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.90(s,2H),9.50(d,2H),9.35-9.37(d,6H),9.13(m,8H),9.02-9.04(d,2H),8.79(s,6H),5.5(br,5H),5.0(m,2H),2.3(m,2H),1.85(m,2H)。通过HPLC测量的纯度：>95％，tR＝3.29。
步骤3：1-(5-(((2S,3S,4R,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氧代戊基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓TFA盐(OS0026)的合成。向酸衍生物4(45mg，0.05mmol)在4.5mL DMF中的溶液一次性添加HATU(45mg，0.12mmol)，然后在室温下逐滴添加DIPEA(45mg，0.35mmol)。将所述反应混合物在r.t下搅拌5min，然后一次性添加盐酸多柔比星(30mg，0.056mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜并蒸发以除去溶剂。将残留物通过反相制备HPLC进行纯化，使用含有TFA的ACN/水作为洗脱剂，得到作为紫色固体的所需目标化合物OS0026(30mg，33％)。通过HPLC测量的纯度：>95％，tR＝3.48。
HPLC条件
Agilent Tech 1100series HPLC系统，装备有可变波长检测器和ELSD检测器柱：Agela，Durashell C18，3.0μm，4.60x 50mm.
流动相：A含0.1％TFA的ACN
流动相：D含0.1％TFA的H2O
梯度
检测：254nm处的UV和ELSD
流速：1mL/min
进样体积：5μL
柱温：RT
运行时间：9min
OS0026的合成流程示出了用5-溴戊酸甲酯(2)将间-四(4-吡啶基)卟啉(1)烷基化以得到中间体酯(3)，然后将其水解成相应的酸(4)，随后使用肽偶联试剂HATU偶联到多柔比星的氨基糖的氮，得到OS0026。
此外，示出了具有通用结构P2的吡啶基卟啉偶联物
其中X是氮(N)。然而，N可以可选地位于每个环上的Y或Z而不是X处，并且所述连接物结合到所述可选位置处的N。因此，在P2的每个吡啶环上，N可以独立地位于X或Y或Z处，并且CH基团占据剩余的两个位置。例如，当在所有4个吡啶环上Y是N，X和Z是CH时，可以表示卟啉化合物间-四(3-吡啶基)卟啉。在一般实施方式中，每个环上N原子的位置可以不同。在更优选实施方式中，在所有4个吡啶环中，每个吡啶环中N原子的位置是相同的。在优选实施方式中，当在所有4个吡啶环上X＝N并且Y和Z是CH时，可以表示卟啉化合物间-四(4-吡啶基)卟啉。
将P2或其异构体与选自L1或L2的烷化剂反应。具体来说，对于L1或L2来说n是1–12，并且X是适合于与吡啶氮发生SN2反应的离去基团，以形成烷基吡啶鎓盐(例如图4中的3)。在这种情形中，离去基团X是卤素离去基团(Cl、Br、I)或各种不同的活化磺酸酯例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。此外，L1或L2上的Y可以是各种不同的羧酸酯(OR)，其中R可以被选择成H、低级直链或支链烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在优选实施方式中，L1被选择成使得n＝3，X是溴并且Y是甲氧基。
图4中偶联的毒素是多柔比星，但更通常地可以选自具有能够形成酰胺键的氨基糖组成部分的蒽环类抗生素，如表6中所示，其中多柔比星被显示为T1b，并且其类似物的实例被显示在T2b-T4b中。在优选实施方式中，P2被选择成使得X＝N并且Y和Z两者都是CH。此外，X位于相对于所述卟啉环的4位处。在这个实施方式中，L1被选择成使得X是Br，Y是OMe，n＝3，并且所述毒素是T1b。
表6.含有氨基糖的蒽环类化合物的实例
用于合成靶OS0027的程序如图5所示并在下文描述。
步骤1：1-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓溴化物(3)的合成。将间-四(4-吡啶基)卟啉(1)(420mg，0.67mmol)和5-溴戊酸甲酯2(1.58g，8.08mmol)在33mL EtOH和100mL氯仿中的混合物在回流下搅拌6天。将所述反应混合物通过两个连续的柱层析在硅胶上纯化，使用EtOH/氯仿(3/7)作为洗脱剂，给出作为紫色固体的3(186mg，30％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.95(s,2H),9.52-9.55(d,2H),8.94-9.10(m,16H),8.29-8.31(t,6H),4.94(t,2H),3.68(s,3H),2.51-2.58(m,2H),2.66(m,2H),1.84(m,2H)。MS m/z＝733[M]+。通过HPLC测量的纯度：>95％，tR＝3.48。
步骤2：1-(4-羧基丁基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓氯化物盐(4)的合成。将酯衍生物3(230mg，0.28mmol)溶解在46mL 1N HCl中以得到绿色溶液，将其在回流下搅拌3h。将所述反应混合物冷冻干燥，得到作为紫色固体的相应的酸衍生物4(244mg，粗品得率100％)。所述粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.90(s,2H),9.50(d,2H),9.35-9.37(d,6H),9.13(m,8H),9.02-9.04(d,2H),8.79(s,6H),5.5(br,5H),5.0(m,2H),2.3(m,2H),1.85(m,2H)。通过HPLC测量的纯度：>95％，tR＝3.29。
(S)-1-(5-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓TFA盐(OS0027)的合成。向酸衍生物4(86mg，0.1mmol)在8.6mL DMF中的溶液一次性添加HATU(52mg，0.23mmol)，然后在室温下逐滴添加DIPEA(86mg，0.67mmol)。将得到的混合物在r.t下搅拌5min，然后一次性添加盐酸克唑替尼(52mg，0.11mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜并蒸发以除去溶剂。将所述残留物通过反相制备HPLC进行纯化，使用含有TFA的ACN/水作为洗脱剂，得到作为紫色固体的所需目标化合物OS0027(27mg，17％)。MS(ESI)m/z＝1150[M]+。通过HPLC(ELSD)测量的纯度：>95％，tR＝4.00。
HPLC条件
Agilent Tech 1100series HPLC系统，装备有可变波长检测器和ELSD检测器
柱：Agela，Durashell C18，3.0μm，4.60x 50mm。
流动相：A含有0.1％TFA的ACN
流动相：D含有0.1％TFA的H2O
梯度
检测：在254nm下的UV和ELSD
流速：1mL/min
进样体积：5μL
柱温：RT
运行时间：9min
用于OS0027的合成流程示出了用5-溴戊酸甲酯(2)将间-四(4-吡啶基)卟啉(1)烷基化以得到中间体酯(3)，然后将其水解成相应的酸(4)，随后使用肽偶联试剂HATU偶联到毒素(克唑替尼)的伯胺，得到OS0027。
在一个实施方式中，使用具有P2的通式的吡啶基卟啉。P2具有位于X或Y或Z处的氮原子(N)，并且CH占据剩余的两个位置。例如，当在所有4个吡啶环上Y是N，X和Z是CH时，可以表示卟啉化合物间-四(3-吡啶基)卟啉。在通用实施方式中，每个环上N的位置可以不同。在优选实施方式中，每个环上N的位置是相同的。
在另一个通用实施方式中，将P2与选自L1或L2的烷化剂反应。在L1或L2中，n是1–12，X是适合于与吡啶氮原子发生SN2反应的离去基团，以形成烷基吡啶鎓物质(例如图5中的3)。在这种情形中，离去基团X是卤素离去基团(Cl、Br、I)或各种不同的活化磺酸酯例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。此外，L1或L2上的Y可以是各种不同的羧酸酯(OR)，其中R可以被选择成H、低级直链或支链烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在优选实施方式中，X是溴并且Y是甲氧基。
图5中示出的特定毒素是激酶抑制剂克唑替尼(1，表7)。在实施方式中，将克唑替尼用表7中的激酶抑制剂Tna(n＝1–33)代替。在这种情形中，X表示与L1或L2形成酰胺键的位置。在优选实施方式中，P2被选择成使得X＝N并且Y和Z两者都是CH。此外，X位于相对于所述卟啉环的4位处。在这个实施方式中，L1被选择成使得X是Br，Y是OMe，n＝3，并且所述细胞毒素是克唑替尼(1)。
表7.激酶抑制剂和类似物
用于合成靶OS002的程序如图6中所示并在下文描述。
(2-(((4-硝基苯氧基)羧基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4)的制备。在0℃下向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯2(1.2g，7.45mmol)和三乙胺(2.58mL，18.6mmol)在CH2Cl2(80mL)中的混合物分部添加对氯甲酸硝基苯基酯3(1.5g，7.45mmol)。将得到的混合物升温至室温并搅拌5h。将所述混合物用10mL饱和NH4Cl溶液淬灭，用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发。将粗残留物使用0–100％EtOAc-己烷通过正相层析进行纯化，给出4(1.92g，79％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.28(d,2H),7.39(d,2H),4.85-4.95(m,1H),4.33(t,2H),3.0-3.51(m,2H),1.45(s,9H)。
(S)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸2-((叔丁氧基羧基)氨基)乙基酯(5)的制备。在室温下向盐酸克唑替尼1(100mg，0.2mmol)和4(136mg，0.41mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物添加DIPEA(0.4mL g，0.67mmol)。将得到的混合物搅拌16h。将所述混合物用水(2x 20mL)洗涤。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗残留物使用0-10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，得到5(130mg，99％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.75(d,1H),7.55(s,1H),7.47(s,1H),7.25-7.27(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.85(d,1H),6.05-6.1(m,1H),475-4.85(m,3H),4.1-4.35(m,5H),3.39-3.45(m,2H),2.9-3.0(m,2H),2.1-2.19(m,2H),1.9-1.98(m,2H),1.86(d,3H),12.1-2.19(m,2H),1.9-1.98(m,2H),1.86(d,3H),1.43(s,9H)。MS m/z＝637.2[M]+。tR＝5.16。
(S)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸2-氨基乙基酯.HCl(6)的制备。在室温下向5(125mg，0.19mmol)在THF(10mL)中的混合物添加HCl(4mL，4N，在二噁烷中)。将得到的混合物搅拌16h。蒸发掉溶剂，并将得到的残留物用二乙醚研磨。过滤出固体并干燥，得到6(100mg，94％)。它不需进一步纯化用于下一步骤中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.03-8.13(m,3H),7.71-7.85(m,3H),7.53-7.63(m,2H),7.42-7.52(m,1H),7.12(s,1H),6.21-6.31(m,1H),4.25-4.45(m,1H),4.05-4.19(m,4H),2.9-3.07(m,4H),1.91-2.05(m,2H),1.80-1.89(m,5H)。MS m/z＝537.2[M]+。HPLC纯度＝98％，tR＝4.72。
4-(10,15,20-三(4-(甲氧基羧基)苯基)卟啉-5-基)苯甲酸(8)的制备。将四甲基卟啉衍生物7(1.0g，1.18mmol)和Me3SnOH(0.43g，2.36mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在微波反应器中在150℃下反应1h。蒸发掉溶剂，并将残留物吸附在硅胶中用于纯化。将所述硅胶吸附的粗品化合物使用0–10％MeOH-CH2Cl2(0.1％CH3COOH)通过正相色谱法进行纯化，得到所需化合物8(275mg，28％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ17.0(s,1H),13.2(brs,1H),8.81-8.82(m,8H),8.35-8.37(m,16H),4.03(s,9H)。
4,4',4”-(20-(4-((2-((4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧基)氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)(S)-三苯甲酸三甲酯(靶OS002)的制备。向6(100mg，0.165mmol)、8(143mg，0.165mmol)和PyBOP(136mg，0.248mmol)在NMP(10mL)中的混合物添加DIPEA(0.2mL，0.99mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物用水(2mL)淬灭，用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗品化合物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，得到作为紫色固体的所需目标化合物OS002(132mg，56％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.17(s,1H),8.81(d,8H),8.45(d,6H),8.18-8.29(m,10H),7.72(s,1H),7.43-7.53(m,3H),7.14-7.18(m,1H),6.93(t,1H),6.79(s,1H),5.9-6.1(m,1H),4.72(s,2H),4.53(t,1H),4.2-4.48(m 3H),4.10(s,9H),3.89-3.95(m,2H),2.9-3.15(m,2H),2.13-2.23(m,2H),1.9-2.19(m,2H),1.77(d,3H)。通过HPLC测量的纯度：>96％，tR＝7.69。
HPLC条件
Agilent Tech 1200series HPLC系统，装备有可变波长检测器和质谱仪柱：Agela，Durashell C18，3.0μm，4.60x 50mm。
流动相：A(含有0.1％TFA的ACN)
流动相：D(含有0.1％TFA的H2O)
梯度
时间 A(含有0.1％TFA的ACN) D(含有0.1％TFA的H<sub>2</sub>O)
0 5 95
5.75 95 5
8 95 5
9 5 95
检测：254nm下的UV
在OS002的合成流程中，示出了使用酰胺化试剂PyBOP将羧酸芳基酯8与伯胺6缩合以得到OS002。在实施方式中，羧酸芳基酯8可以交换羧酸酯P1，其中所述羧酸取代基(COOH)占据邻、间或对位，即2、3或4位，并且其中三个取代基L、M和N可以在它们相应的芳基环上独立地占据邻、间或对位(2、3或4位)。
取代基L、M和N选自：
a)H；
b)羧基芳基酯和酸(COOR)，其中R可以是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基和此外，糖。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
c)羧酰胺(CONR1R2)，其中R1和R2基团可以各自选自H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
d)氨基芳基(NR1R2)，其中R1或R2可以各自选自低级烷基、支链低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(短链PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
e)含硫官能团，其可以包括硫醇、磺酸及其相应的酰胺。所述酰胺可以被进一步定义为含有氮组成部分NHR，其中N被单键连接到所述硫原子，并且其中R是低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
f)低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基；以及
g)含氧基团例如羟基和取代的羟基芳基(OH或OR)，其中R可以选自低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(短链PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基(C(O)R)、氨基甲酰氧基(C(O)NR1R2)，其中R1和R2是低级烷基、芳基和杂芳基取代基。
在其他实施方式中，所述羧酸取代基(COOH)占据其芳香环上的对位(4位)，此外，另外三个芳香环中每一个上的取代基是一致的，也就是说L＝M＝N。此外，取代基L、M和N被放置成使得它们在每个芳香环上的位置是一致的；例如，其中每个取代基占据其相应的芳香环上的间位。优选实施方式是其中取代基L、M和N都是羧酸(COOH)或羧基甲基(COOMe)并且被放置在它们相应的芳香环的对位(即4位)处的实施方式。
如图6中所示，起始原料(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)被用作连接物组成部分的关键构建单元，利用连接到克唑替尼的氮的氨基甲酸酯键和连接到8的羧酸的酰胺键将卟啉8连接到克唑替尼。在一个实施方式中，将起始原料2用受保护的氨基醇L5或L6代替，其中基团P表示胺保护基团，其可以包括氨基甲酸酯(例如BOC、FMOC、Alloc、CBZ)、酰胺(例如乙酰胺、二氯乙酰胺)或在胺的氮与保护基团的碳或硅之间含有键的其他保护基团(例如苯甲基、叔丁基、三异丙基甲硅烷基)。在L5或L6中，n＝1–12。在优选实施方式中，氨基醇L5被选择成使得P是BOC并且n＝1。
图6示出了关键中间体6的制备，其中克唑替尼在其仲胺处被氨甲酰基胺组成部分官能化。在实施方式中，将(1)的毒素即激酶抑制剂克唑替尼用选自组Tna(表7)的激酶抑制剂代替。X表示连接到L5或L6的酰胺键。在优选实施方式中，P1是卟啉，其中L、M和N都是位于所述卟啉环的对位的羧酸或羧甲基基团，并且其中形成连接到所述连接物的酰胺键的羧酸基团位于相对于所述卟啉环的对位处。此外，使用L5，其中P＝H，n＝1，并且所述激酶抑制剂是克唑替尼。
用于合成靶OS009的程序如图15所示并在下文描述。
(S)-4,4',4”-(20-(4-((2-((4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸(2)的制备。向OS002(35mg，2.03mmol)在THF:MeOH:H2O(1.5mL，3:1:1)中的混合物添加LiOH.H2O(7mg，0.166mmol)。将得到的混合物在室温搅拌64h。蒸发掉溶剂，通过添加0.1M HCl水溶液将所述反应混合物的pH调节到pH 6-7，并冷冻干燥。遵照这个程序在25mg规模上类似地制备另一个批次。将合并的批次通过制备HPLC进行纯化，使用乙腈-水(0.1％TFA)作为溶剂系统，得到作为绿色固体的所需化合物2(17.5mg，30％)。MS(ESI)m/z＝1309.3[M]+。通过HPLC(ELSD)测量的纯度：>97％，tR＝6.0。
HPLC条件
Agilent Tech 1100series HPLC系统，装备有可变波长检测器和ELSD检测器
柱：Agela，Durashell C18，3.0μm，4.60x 50mm。
流动相：A(含有0.1％TFA的ACN)
流动相：D(含有0.1％TFA的H2O)
用于合成靶OS0024的程序如图7所示并在下文描述。
步骤1：5-(3-(10,15,20-三(3-羟基苯基)卟啉-5-基)苯氧基)戊酸乙酯(2)的合成。将间-四(3-羟基苯基)卟啉1(1.25g，1.84mmol)和K2CO3(0.5g)在DMF(30mL)中的混合物在氮气下，在室温搅拌30min。添加5-溴戊酸乙酯(1.15g，5.5mmol，3eq.)。将所述混合物在室温搅拌过夜。将所述反应混合物用DCM稀释，用水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗残留物使用两个连续的柱层析进行纯化，得到2(0.42g，28％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.0(s,1H),9.90(s,3H),8.88(s,8H),7.66-7.79(m,3H),7.52-7.65(m,9H),7.36-7.7.42(m,1H),7.18-7.26(m,3H),4.12-4.20(m,2H),4.05(q,2H),2.34-2.40(m,2H),1.65-1.85(m,4H),1.12(t,3H)。
步骤2：5-(3-(10,15,20-三(3-羟基苯基)卟啉-5-基)苯氧基)戊酸(3)的合成。在室温下，向2(157mg，0.19mmol)在THF(45mL)中的溶液添加LiOH-H2O(0.15g)在水(30mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发掉THF，用饱和NH4Cl稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤并蒸发。它不需进一步纯化用于下一步反应。3(0.14g，92％)；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.0(s,2H),9.90(s,3H),8.89(s,8H),7.66-7.82(m,3H),7.54-7.65(m,9H),7.36-7.7.42(m,1H),7.20-7.26(m,3H),4.14-4.22(m,2H),2.26-2.36(m,2H),1.65-1.85(m,4H)。
步骤3：N-((2S,3S,4R,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3-(10,15,20-三(3-羟基苯基)卟啉-5-基)苯氧基)戊酰胺(OS0024)的合成。向3(53mg，0.068mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液添加HATU(56mg，0.147mmol，2.16eq.)和DIPEA(75mL)。在室温搅拌5min，然后添加多柔比星-HCl(35mg，0.06mmol，0.9eq.)。将所述混合物在室温搅拌过夜。蒸发掉DMF，并将残留物通过正相柱层析进行纯化，然后使用含有TFA的ACN/水作为洗脱剂通过制备HPLC进行纯化，得到所需目标化合物OS0024(5mg)。MS(ES)[M+1]+＝1304；HPLC纯度：90％(UV400)和ELSD(96％)。
HPLC条件
Agilent Tech 1200series HPLC系统，装备有可变波长检测器和质谱仪和ELSD检测器
柱：Agela，Durashell C18，3.0μm，4.60x 50mm。
流动相：A(含有0.1％TFA的ACN)
流动相：D(含有0.1％TFA的H2O)
梯度
时间 A(含有0.1％TFA的ACN) D(含有0.1％TFA的H<sub>2</sub>O)
0 5 95
5.75 95 5
8 95 5
9 5 95
检测：400nm下的UV和蒸发光散射检测器。
图7示出了通过共价连接物将卟啉1与多柔比星偶联，所述连接物的碳源自于双功能连接物起始原料5-溴戊酸乙酯。在实施方式中，卟啉1可以被卟啉P4替代，
其中所述羟基取代基可以位于所述芳香环的邻、间或对位(2、3或4位)处，并且此外其中取代基L、M和N可以独立地占据它们相应的芳香环上的邻、间或对位，即2-、3-或4-位。所述取代基L、M和N选自：
a)H；
b)羧基芳基酯和酸(COOR)，其中R可以是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基和此外，糖。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
c)羧酰胺(CONR1R2)，其中R1和R2基团可以各自选自H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基(C(O)R1)、氨基甲酰氧基(C(O)NR1R2)、芳基和杂芳基取代基；
d)氨基芳基(NR1R2)，其中R1或R2可以各自选自低级烷基、支链低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
e)含硫官能团，其可以包括硫醇、磺酸及其相应的酰胺。所述酰胺可以被进一步定义为含有氮组成部分NHR，其中N被单键连接到所述硫原子，并且其中R是低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
f)低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基；
g)含氧基团例如羟基和取代的羟基芳基(OH或OR)，其中R可以选自低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基、芳基和杂芳基取代基；以及
h)氰基或卤素(F、Cl、Br、I)。
在其他实施方式中，所述芳香族羟基取代基(OH)占据其芳香环上的间位(3位)，并且此外，另外三个芳香环中每一个上的取代基是一致的，也就是说L＝M＝N。此外，取代基L、M和N被放置成使得它们在每个芳香环上的是一致的；例如，其中每个取代基占据其相应的芳香环上的间位。在优选实施方式中，取代基L、M和N都是羟基(OH)并且被设置在它们相应的芳香环的间位(3位)处。
如图7中所示，将卟啉的苯酚基团在碱性条件下使用5-溴戊酸乙酯通过SN2反应进行烷基化，以给出中间体2。在实施方式中，5-溴戊酸乙酯可以用L1或L2代替。具体来说，对于L1和L2来说n选自1–12。X是适合于与苯酚氧原子发生SN2反应的离去基团，以形成苯酚醚(例如图7中的2)。在这种情形中，离去基团X是卤素离去基团(Cl、Br、I)或各种不同的活化磺酸酯例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。此外，L1或L2上的Y可以是各种不同的羧酸酯(OR)，其中R可以被选择成H、低级直链或支链烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在优选实施方式中，X是溴并且Y是乙氧基。
与多柔比星的附连通过中间体2的酯基团皂化成相应的羧酸(3)，和所述羧酸与多柔比星的氨基糖组成部分上的胺之间使用肽偶联试剂HATU的酰胺键形成来进行，以得到OS0024。在图7中偶联的毒素是多柔比星，但更通常地可以选自具有能够形成酰胺键的氨基糖组成部分的蒽环类抗生素，如表6中所示，其中多柔比星被称为T1b，并且类似物的实例被显示位T2b-T4b。在优选实施方式中，P4被选择成使得所有取代基(L＝M＝N)是位于所述卟啉环的间位的羟基，并且其中L1被选择成使得n＝3，X是溴并且Y是乙氧基。此外，在这个优选实施方式中，所述毒素被选择成多柔比星(T1b)。
用于合成靶OS007的程序如图8所示并在下文描述。
4-(10,15,20-三(4-(甲氧基羰基)苯基)卟啉-5-基)苯甲酸(2)的制备。将四(4-羰基甲氧基苯基)卟啉(1)(1.0g，1.18mmol)和Me3SnOH(0.43g，2.36mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在微波反应器中，在150℃反应1h。蒸发掉溶剂并吸附在硅胶上用于纯化。将硅胶吸附的粗品化合物使用0-10％MeOH-CH2Cl2(0.1％CH3COOH)通过正相色谱法进行纯化，得到所需化合物2(275mg，28％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ17.0(s,1H),13.2(brs,1H),8.81-8.82(m,8H),8.35-8.37(m,16H),4.03(s,9H)。
6-(4-(10,15,20-三(4-(甲氧基羰基)苯基)卟啉-5-基)苯甲酰胺基)己酸(4)的制备。将2(300mg，0.36mmol)、PyBOP(374mg，0.72mmol)和DIPEA(0.48mL，2.8mmol)在NMP(15mL)中的混合物在室温搅拌10min。向上述混合物添加6-氨基己酸(3，188mg，1.44mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌48h。将所述混合物用CH2Cl2稀释，用水(3x 50mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并蒸发。将残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，得到所需化合物4(89mg，26％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.17(s,1H),8.80(s,8H),8.14-8.44(m,16H),6.39(brt,1H),3.51-3.62(m,2H),2.40-2.45(m,2H),1.45-1.79(m,6H)。
4,4',4”-(20-(4-((6-(((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氧代己基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(OS007)的制备。将4(20mg，0.021mmol)、HATU(19.2mg，0.051mmol)和DIPEA(30μL，0.168mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温搅拌10min。向上述混合物添加多柔比星.HCl(5，13.5mg，0.023mmol)并将得到的混合物在室温搅拌16h。将所述混合物用CH2Cl2稀释，用水(3×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，得到所需化合物OS007(21mg，68％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.0(s,1H),9.90(s,3H),8.88(s,8H),7.66-7.79(m,3H),7.52-7.65(m,9H),7.36-7.7.42(m,1H),7.18-7.26(m,3H),4.12-4.20(m,2H),4.05(q,2H),2.34-2.40(m,2H),1.65-1.85(m,4H),1.12(t,3H)。
在图8中，使用PyBOP将所述卟啉羧基酯2与6-氨基己酸(3)缩合，以得到酰胺(4)。在实施方式中，将氨基酸(3)用氨基氨基酸L3或L4代替，其中基团P表示H。L3和L4中的n值选自1–12，并且Y是OH。
图8中示出的蒽环毒素是多柔比星。然而，在实施方式中，所述蒽环可以选自T1b–T4b，其中T1b是多柔比星(表6)。
图8还描述了使用ByPOP将中间体2中的胺与4的羧酸基团缩合，以得到偶联物OS007。卟啉4又源自于卟啉2，其可以被P1代替，其中所述羧酸取代基(COOH)占据邻、间或对位，即2、3或4位，并且其中三个取代基L、M和N可以独立地占据它们相应的芳香环上的邻、间或对位(2、3或4位)。取代基L、M和N选自：
a)H；
b)羧基芳基酯和酸(COOR)，其中R可以是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基和此外，糖。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
c)羧酰胺(CONR1R2)，其中R1和R2基团可以各自是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
d)氨基芳基(NR1R2)，其中R1或R2可以各自选自低级烷基、支链低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
e)含硫官能团，其可以包括硫醇、磺酸及其相应的酰胺。所述酰胺可以被进一步定义为含有氮组成部分NHR，其中N被单键连接到所述硫原子，并且其中R是低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
f)低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基；
g)含氧基团例如羟基和取代的羟基芳基(OH或OR)，其中R可以选自低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基(C(O)R)、氨基甲酰氧基(C(O)NR1R2)、芳基和杂芳基取代基；以及
h)氰基或卤素(F、Cl、Br、I)。
在其他实施方式中，所述羧酸取代基(COOH)占据其芳香环上的对位(4位)，此外，另外三个芳香环中每一个上的取代基是一致的，也就是说L＝M＝N。此外，取代基L、M和N被设置成使得它们在每个芳香环上的位置是一致的；例如，其中每个取代基占据其相应的芳香环上的间位。优选实施方式是其中取代基L、M和N都是羧酸(COOH)或羧甲基(COOMe)并且被设置在它们相应的芳香环的对位(即4位)处的实施方式。
用于合成靶OS030的程序如图9所示并在下文描述。
4-(10,15,20-三(4-(甲氧基羰基)苯基)卟啉-5-基)苯甲酸(2)的制备。将1(1.0g，1.18mmol)和Me3SnOH(0.43g，2.36mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在微波反应器中，在150℃反应1h。蒸发掉溶剂并吸附在硅胶上用于纯化。将硅胶吸附的粗品化合物使用0–10％MeOH-CH2Cl2(0.1％CH3COOH)通过正相色谱法进行纯化，得到所需化合物2(275mg，28％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ17.0(s,1H),13.2(brs,1H),8.81-8.82(m,8H),8.35-8.37(m,16H),4.03(s,9H)。
4,4',4”-(20-(4-((2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(4)的制备。向2(20mg，0.024mmol)、乙醇胺3(5.8mg，0.096mmol)和PyBOP(19mg，0.036mmol)在NMP(1mL)中的混合物添加DIPEA(20μL，0.12mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物用水(1mL)淬灭，用CH2Cl2(2x 5mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗品化合物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，得到作为紫色固体的所需化合物4(14mg，67％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.09(s,1H),8.80(s,8H),8.26-8.45(m,16H),6.92(brs,1H),4.10(s,9H),3.98-4.01(m,2H),3.80-3.84(m,2H)。
4,4',4”-(20-(4-((2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(6)的制备。在室温下向4(12mg，0.0137mmol)和5(4mg，0.049mmol)在CH2Cl2:DMF(8:2，1mL)中的混合物添加DIPEA(12μg，0.068mmol)。将得到的混合物搅拌4h。将所述混合物用DCM(2mL)稀释，用水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，得到6(8mg，57％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.17(s,1H),8.81(s,8H),8.16-8.43(m,18H),7.42(d,2H),6.84(brt,1H),4.62-4.64(m,2H),3.9-4.11(m,11H)。
4,4',4”-(20-(4-((2-((((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(OS030)的制备。在室温下向6(8mg，0.0076mmol)和多柔比星.HCl 7(3.7mg，0.0064mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物添加DIPEA(10μL g，0.061mmol)。将得到的混合物搅拌4h。将所述混合物用CH2Cl2(5mL)稀释。将混合物用水(2x 5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，给出OS0030(7mg，77％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.0(s,1H),9.90(s,3H),8.88(s,8H),7.66-7.79(m,3H),7.52-7.65(m,9H),7.36-7.7.42(m,1H),7.18-7.26(m,3H),4.12-4.20(m,2H),4.05(q,2H),2.34-2.40(m,2H),1.65-1.85(m,4H),1.12(t,3H)。
在图9中，羟基羧酰胺(4)从乙醇胺(3)与卟啉羧酸酯(2)的缩合形成。在实施方式中，乙醇胺(3)可以用氨基醇L5或L6代替，其中基团P表示H，并且n＝1–12。图9中示出的毒素是多柔比星。然而，在实施方式中，所述蒽环类化合物可以选自T1b–T4b，其中T1b是多柔比星(表6)。在实施方式中，图9中示出的羧基芳基卟啉(2)也可以被P1代替，其中所述羧酸取代基(COOH)占据邻、间或对位，即2、3或4位，并且其中三个取代基L、M和N可以独立地占据它们相应的芳香环上的邻、间或对位(2、3或4位)。取代基L、M和N选自：
a)H；
b)羧基芳基酯和酸(COOR)，其中R可以是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基和此外，糖。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
c)羧酰胺(CONR1R2)，其中R1和R2基团可以各自是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
d)氨基芳基(NR1R2)，其中R1或R2可以各自选自低级烷基、支链低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基，例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
e)含硫官能团，其可以包括硫醇、磺酸及其相应的酰胺。所述酰胺可以被进一步定义为含有氮组成部分NHR，其中N被单键连接到所述硫原子，并且其中R是低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
f)低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基；
g)含氧基团例如羟基和取代的羟基芳基(OH或OR)，其中R可以选自低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基(C(O)R)、氨基甲酰氧基(C(O)NR1R2)，其中R1和R2可以是H或低级烷基、芳基和杂芳基取代基。
在优选实施方式中，所述卟啉被选择成P1，其中所述羧酸基团在相对于所述卟啉环的对位中，L、M和N都是羧酸或羧甲基酯基团，并且都在相对于所述卟啉环的对位中。此外，在这个优选实施方式中，L5被选择成使得n＝1并且P＝H。
用于合成靶OS035的程序如图10所示并在下文描述。
4-(10,15,20-三(4-(甲氧基羰基)苯基)卟啉-5-基)苯甲酸(2)的制备。将1(1.0g，1.18mmol)和Me3SnOH(0.43g，2.36mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在微波反应器中，在150℃下反应1h。蒸发掉溶剂并吸附在硅胶上用于纯化。将所述硅胶吸附的粗品化合物使用0-10％MeOH-CH2Cl2(0.1％CH3COOH)通过正相层析进行纯化，得到所需化合物2(275mg，28％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ17.0(s,1H),13.2(brs,1H),8.81-8.82(m,8H),8.35-8.37(m,16H),4.03(s,9H)。
6-(4-(10,15,20-三(4-(甲氧基羰基)苯基)卟啉-5-基)苯甲酰胺基)己酸(4)的制备。将2(300mg，0.36mmol)、PyBOP(374mg，0.72mmol)和DIPEA(0.48mL，2.8mmol)在NMP(15mL)中的混合物在室温搅拌10min。向上述混合物添加6-氨基己酸(3，188mg，1.44mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌48h。将所述混合物用CH2Cl2稀释，用水(3x 50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，获得所需化合物4(89mg，26％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.17(s,1H),8.80(s,8H),8.14-8.44(m,16H),6.39(brt,1H),3.51-3.62(m,2H),2.40-2.45(m,2H),1.45-1.79(m,6H)。
4,4',4”-(20-(4-(((3R,4S,7S,10S)-4-((S)-仲丁基)-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7,10-二异丙基-5,11-二甲基-6,9,12-三氧代-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十七烷基-17-基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(OS035)的制备。将4(21mg，0.022mmol)、HATU(20.2mg，0.053mmol)和DIPEA(31μL，0.177mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌10min。向上述混合物添加单甲基澳瑞他汀E(5，17.5mg，0.024mmol)，然后添加HOBt(3.3mg，0.024mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。将所述混合物用CH2Cl2稀释并用水(3x 10mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并蒸发。将残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，得到所需目标化合物OS035(12mg，33％)。
图10示出了使用肽偶联试剂HATU将单甲基澳瑞他汀E(5)的仲胺与中间体4的羧酸缩合，得到OS035。在实施方式中，5可以用与澳瑞他汀相关的肽T5c、T9c和T10c(表8)代替。
表8.瑞奥西汀相关的肽
在另一个实施方式中，将所述氨基酸3用受保护的L3或L4代替，其中P＝H，n＝1–12，并且其中Y是OH。
在图10中，卟啉羧基酯(2)与伯胺3缩合以形成酰胺键，得到中间体羧酸酯4，其进而与MMAE(5)缩合，得到OS035。然而，在另一个实施方式中，2可以被P1代替，其中所述羧酸取代基(COOH)占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位，即2、3或4位，并且其中三个取代基L、M和N可以独立地占据它们相应的芳香环上的邻、间或对位(2、3或4位)。取代基L、M和N选自：
a)H；
b)羧基芳基酯和酸(COOR)，其中R可以是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基和此外糖。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
c)羧酰胺(CONR1R2)，其中R1和R2基团可以各自是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
d)氨基芳基(NR1R2)，其中R1或R2可以各自选自低级烷基、支链低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
e)含硫官能团，其可以包括硫醇、磺酸及其相应的酰胺。所述酰胺可以被进一步定义为含有氮组成部分NHR，其中N被单键连接到所述硫原子，并且其中R是低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级链PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
f)低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基；
g)含氧基团例如羟基和取代的羟基芳基(OH或OR)，其中R可以选自低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基(C(O)R)、氨基甲酰氧基(C(O)NR1R2)，其中R1和R2可以是H或低级烷基、芳基和杂芳基取代基。
在优选实施方式中，所述卟啉被选择成P1，其中所述羧酸基团在相对于所述卟啉环的对位中，L、M和N都是羧酸或羧甲基酯基团，并且都在相对于所述卟啉环的对位中。此外，在这个优选实施方式中，L3被选择成使得n＝4并且P＝H。在这个实施方式中，所述毒素是T4c(表8)。
用于合成靶OS032的程序示出在图11中并在下文描述。
4-(10,15,20-三(4-(甲氧基羰基)苯基)卟啉-5-基)苯甲酸(2)的制备。将四甲基卟啉酯(1)(1.0g，1.18mmol)和Me3SnOH(0.43g，2.36mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在微波反应器中在150℃下反应1h。蒸发掉溶剂并吸附在硅胶上用于纯化。将所述硅胶吸附的粗品化合物使用0–10％MeOH-CH2Cl2(0.1％CH3COOH)通过正相色谱法进行纯化，得到所需化合物2(275mg，28％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ17.0(s,1H),13.2(br s,1H),8.81-8.82(m,8H),8.35-8.37(m,16H),4.03(s,9H)。
4,4',4”-(20-(4-((2-羟乙基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(4)的制备。向2(20mg，0.024mmol)、乙醇胺(3)(5.8mg，0.096mmol)和PyBOP(19mg，0.036mmol)在NMP(1mL)中的混合物添加DIPEA(20μL，0.12mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物用水(1mL)淬灭并用CH2Cl2(2x 5mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗品化合物使用0-10％MeOH-CH2Cl2通过ISCO进行纯化，得到作为紫色固体的所需化合物4(14mg，67％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.09(s,1H),8.80(s,8H),8.26-8.45(m,16H),6.92(brs,1H),4.10(s,9H),3.98-4.01(m,2H),3.80-3.84(m,2H)。
4,4',4”-(20-(4-((2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(6)的制备。在室温下向4(12mg，0.0137mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯5(4mg，0.049mmol)在CH2Cl2:DMF(8:2，1mL)中的混合物添加DIPEA(12μL，0.068mmol)。将得到的混合物搅拌4h。将所述混合物用DCM(2mL)稀释，用水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将所述粗品残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，给出6(8mg，57％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.17(s,1H),8.81(s,8H),8.16-8.43(m,18H),7.42(d,2H),6.84(brt,1H),4.62-4.64(m,2H),3.9-4.11(m,11H)。
4,4',4”-(20-(4-(((3R,4S,7S,10S)-4-((S)-仲丁基)-3-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7,10-二异丙基-5,11-二甲基-6,9,12-三氧代-2,13-二氧杂-5,8,11-三氮杂十五烷-15-基)氨甲酰基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三苯甲酸三甲酯(OS0032)的制备。在室温下向6(20mg，0.019mmol)和单甲基澳瑞他汀E 7(15.1mg，0.021mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物添加DIPEA(27μL，0.153mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌16小时。将所述混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，用水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗品残留物使用0–10％MeOH-CH2Cl2通过正相色谱法进行纯化，给出所需靶OS0032(15mg，77％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.85(s,8H),8.43(d,6H,J＝8),8.18-8.33(m,10H),7.21-7.31(m,5H),6.43(m,1H),3.80-4.89(m,17H),3.75(d,1H,J＝7),3.19-3.34(m,9H),2.97(m,6H),2.31-2.42(m,4H),1.97-2.18(m,3H),1.60-1.75(M,3h),1.17-1.38(M,5H),0.68-0.97(m,26H)。
在图11中，从卟啉羧基酯2与乙醇胺(3)的缩合形成了羟基酰胺中间体(4)。
在一个实施方式中，所述3被氨基醇L5或L6代替，其中基团P表示H，并且n＝1–12。
在另一个实施方式中，MMAE(7)可以用澳瑞他汀相关的肽T5c、T9c和T10c(表8)代替。MMAE在表8中被命名为T4c。
在另一个实施方式中，卟啉(2)可以被P1代替，其中所述羧酸取代基(COOH)占据邻、间或对位，即2、3或4位，并且其中三个取代基L、M和N可以独立地占据它们相应的芳香环上的邻、间或对位(2、3或4位)。取代基L、M和N选自：
a)H；
b)羧基芳基酯和酸(COOR)，其中R可以是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基和此外，糖。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
c)羧酰胺(CONR1R2)，其中R1和R2基团可以各自是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
d)氨基芳基(NR1R2)，其中R1或R2可以各自选自低级烷基、支链低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
e)含硫官能团，其可以包括硫醇、磺酸及其相应的酰胺。所述酰胺可以被进一步定义为含有氮组成部分NHR，其中N被单键连接到所述硫原子，并且其中R是低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
f)低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基；
g)含氧基团例如羟基和取代的羟基芳基(OH或OR)，其中R可以选自低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基(C(O)R)、氨基甲酰氧基(C(O)NR1R2)，其中R1和R2可以是H或低级烷基、芳基和杂芳基取代基。
在优选实施方式中，所述氨基醇L5被选择成使得P是H并且n＝1。这个实施方式中的卟啉选择成P1，其中所述羧酸基团在相对于所述卟啉环的对位中，L、M和N都是羧酸或羧甲基酯基团，并且都在相对于所述卟啉环的对位中。此外，所述毒素是MMAE(T4c)。
用于合成靶OS025的程序示出在图12中并在下文描述。
1-(3-羟丙基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓(3)的制备。将1(1.26g，2.03mmol)和3-溴-1-丙醇2(0.43g，2.36mmol)在EtOH和CHCl3(400mL，1:3)的混合物中回流6天。蒸发掉溶剂并吸附在硅胶上用于纯化。将所述硅胶吸附的粗品化合物通过两个短的硅胶柱进行纯化(CH2Cl2:EtOH，7:3，v/v)，得到所需化合物3(74mg，6％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.9(s,1H),9.5(d,2H),8.81-9.08(m,16H),8.27(d,6H),5.00-5.03(m,3H),2.75-2.77(m,2H),2.32-2.35(m,2H)。MS m/z＝677[M]+。
1-(3-((((2S,3S,4S,6R)-3-羟基-2-甲基-6-(((1S,3S)-3,5,12-三羟基-3-(2-羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨甲酰基)氧基)丙基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓(OS0025)的制备。向3(23mg，0.034mmol)和4(13mg，0.05mmol)在DMSO-d6(1mL)中的混合物添加DIPEA(9μL，0.05mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。HPLC显示出新的峰和3的消耗。在这个时间点添加5(20mg，0.034mmol)，然后添加DIPEA(18μL，0.1mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌7h，并在0℃储存超过64h。将所述混合物用9mL氯仿稀释。在离心后(15min，3000rpm)收集上清层并蒸发。将残留物使用水-乙腈(0.1％TFA)通过反相ISCO进行纯化，得到作为紫色固体的所需化合物6(12.5mg，30％)。MS(ESI)m/z＝1247[M]+。通过HPLC(ELSD)测量的纯度：>89％，tR＝3.58。
HPLC条件
Agilent Tech 1100series HPLC系统，装备有可变波长检测器和ELSD检测器和254nm下的UV检测器
柱：Agela，Durashell C18，3.0μm，4.60x 50mm。
流动相：A(含有0.1％TFA的ACN)
流动相：D(含有0.1％TFA的H2O)
梯度
时间 A(含有0.1％TFA的ACN) D(含有0.1％TFA的H<sub>2</sub>O)
0 5 95
5.75 95 5
8 95 5
9 5 95
所述合成流程示出了用1-溴-3-丙醇(2)通过SN2反应将间-四(4-吡啶基)卟啉(1)烷基化，以得到吡啶鎓中间体3。在实施方式中，所述溴代醇(2)可以用相关的溴代醇L7和L8代替，其中n选自1-12。
卟啉1也可以用P2代替，其中4个芳香环上杂原子的位置是X、Y或Z之一。因此，在P2的每个吡啶环上，氮(N)位于X或Y或Z处，并且CH占据剩余的两个位置。例如，当在所有4个吡啶环上Y是N，X和Z是CH时，可以表示卟啉化合物间-四(3-吡啶基)卟啉。在通用实施方式中，每个环上N的位置可以不同。在更优选实施方式中，在所有4个吡啶环中，每个吡啶环中N原子的位置是相同的。在优选实施方式中，当在所有4个吡啶环上X＝N并且Y和Z是CH时，可以表示卟啉化合物间-四(4-吡啶基)卟啉。
图12还示出了活化碳酸酯4与多柔比星的氨基糖的反应，以得到OS025中的氨基甲酸酯组成部分。在另一个实施方式中，多柔比星可以用选自T1b–T4b的蒽环类化合物代替，其中T1b是多柔比星(表6)。
在优选实施方式中，P2被选择成使得X＝N，Y＝Z＝CH；L7被选择成使得n＝1；并且Tnb被选择为T1b(多柔比星)。
用于合成靶OS0029的程序如图13所示并在下文描述。
1-(3-羟基丙基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓(3)的制备。将1(1.26g，2.03mmol)和2(3.31g，23.86mmol)在EtOH和CHCl3(400mL，1:3)的混合物中回流6天。蒸发掉溶剂并吸附在硅胶上用于纯化。将所述硅胶吸附的粗品化合物通过两个连续的短硅胶柱进行纯化(CH2Cl2:EtOH，7:3，v/v)，得到所需化合物3(74mg，6％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.9(s,1H),9.5(d,2H),8.81-9.08(m,16H),8.27(d,6H),5.00-5.03(m,3H),2.75-2.77(m,2H),2.32-2.35(m,2H)。MS m/z＝677[M]+。
(S)-1-(3-((4-(4-(4-氨基-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)氧基)丙基)-4-(10,15,20-三(吡啶-4-基)卟啉-5-基)吡啶-1-鎓(OS0029)的制备。向3(30mg，0.044mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(13.6mg，0.05mmol)在DMSO-d6(1.5mL)中的混合物添加DIPEA(11μL，0.066mmol)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。HPLC显示出新的峰和3的消耗。在这个时间点，添加盐酸克唑替尼(25.8mg，0.053mmol)，然后添加DIPEA(22μL，0.066mmol)。然后将所述混合物在室温搅拌7h，并在0℃储存超过64h。将粗品混合物装载在反相柱上，并用0-100％乙腈-水(0.1％TFA)洗脱。收集纯的级分并冷冻干燥。将所述固体用氯仿(5mL x 4)研磨/超声处理，并分离上清层。将剩余的固体在真空下干燥过夜，得到6(23mg，45％)。MS(ESI)m/z＝1152.3[M]+。通过HPLC(ELSD)测量的纯度：>97％，tR＝4.58。
HPLC条件
Agilent Tech 1100series HPLC系统，装备有可变波长检测器和ELSD检测器
柱：Agela，Durashell C18，3.0μm，4.60x 50mm。
流动相：A(含有0.1％TFA的ACN)
流动相：D(含有0.1％TFA的H2O)
梯度
时间 A(含有0.1％TFA的ACN) D(含有0.1％TFA的H<sub>2</sub>O)
0 5 95
5.75 95 5
8 95 5
9 5 95
检测：在254nm处，UV。
图13示出了烷基用1-溴-3-丙醇(2)通过SN2反应将间-四(4-吡啶基)卟啉(1)烷基化，以得到羟基吡啶鎓中间体3。在实施方式中，所述溴代醇(2)可以用L7和L8代替，其中n＝1–12。所述卟啉1可以用卟啉P2代替，其中所述4个芳香环上杂原子的位置是X、Y或Z之一。因此，在P2的每个吡啶环上，氮(N)位于X或Y或Z处，并且CH占据剩余的两个位置。例如，当在所有4个吡啶环上Y是N，X和Z是CH时，可以表示卟啉化合物间-四(3-吡啶基)卟啉。在通用实施方式中，每个环上N的位置可以不同。在更优选实施方式中，在所有4个吡啶环中，每个吡啶环中N原子的位置是相同的。在优选实施方式中，当在所有4个吡啶环上X＝N并且Y和Z是CH时，可以表示卟啉化合物间-四(4-吡啶基)卟啉。图13还示出了3与二琥珀酰亚胺基碳酸酯的反应，以形成活化碳酸酯中间体，其随后在步骤3中与克唑替尼的仲胺反应，得到OS0029。
此外，在这个缩合反应中，克唑替尼可以用表7中所示的激酶抑制剂(T1a–T33a)代替。
在优选实施方式中，P2被选择成使得X＝N，Y＝Z＝CH；L7被选择成使得n＝1；并且克唑替尼是毒素。
用于合成靶OS0023的程序如图14并在下文描述。
5-(3-(10,15,20-三(3-羟基苯基)卟啉-5-基)苯氧基)戊酸乙酯(2)的合成。将1(1.25g，1.84mmol)和K2CO3(0.5g)在DMF(30mL)中的混合物在室温，在氮气下搅拌30min。添加5-溴戊酸乙酯(1.15g，5.5mmol，3eq.)。将所述混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物用DCM稀释，用水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗品残留物用两个连续的柱层析进行纯化，给出2(0.42g，28％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.0(s,1H),9.90(s,3H),8.88(s,8H),7.66-7.79(m,3H),7.52-7.65(m,9H),7.36-7.7.42(m,1H),7.18-7.26(m,3H),4.12-4.20(m,2H),4.05(q,2H),2.34-2.40(m,2H),1.65-1.85(m,4H),1.12(t,3H)。
5-(3-(10,15,20-三(3-羟基苯基)卟啉-5-基)苯氧基)戊酸(3)的合成。在室温下向2(157mg，0.19mmol)在THF(45mL)中的溶液添加LiOH-H2O(0.15g)在水(30mL)中的溶液。将所述混合物在室温搅拌过夜。蒸发掉THF，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤并蒸发。所述中间体不需进一步纯化用于下一步反应。3(0.14g，92％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.0(s,2H),9.90(s,3H),8.89(s,8H),7.66-7.82(m,3H),7.54-7.65(m,9H),7.36-7.7.42(m,1H),7.20-7.26(m,3H),4.14-4.22(m,2H),2.26-2.36(m,2H),1.65-1.85(m,4H)。
5-(3-(10,15,20-三(3-乙酰氧基苯基)卟啉-5-基)苯氧基)戊酸(4)的合成。在室温下向3(67mg，0.068mmol)在1％TfOH/CH3CN(25mL)中的混合物添加AcCl(1.5mL)。将所述反应在相同温度下搅拌2h，然后倾倒在冷的半浓缩的NaHCO3和EtOAc中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并蒸发掉溶剂。将粗残留物使用柱层析进行纯化，给出4(75mg，95％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.1(s,1H),8.91(s,8H),8.03-8.10(m,3H),7.92-7.98(m,3H),7.70＝7.81(m,5H),7.58-7.64(m,1H),7.49-7.56(m,3H),7.32-7.28(m,1H),4.05-4.20(m,2H),2.28-2.35(m,2H),2.37(s,9H),1.84-194(m,4H)。
(S)-(20-(3-((5-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)卟啉-5,10,15-三基)三(苯-3,1-二基)三乙酸酯(5)的合成。向4(80mg，0.087mmol)在DMF(6mL)中的溶液添加HATU(77mg，0.2mmol，2.3eq.)和DIPEA(104μL)。在室温搅拌5min。添加克唑替尼-HCl(47mg，0.096mmol，1.1eq.)。将所述混合物在室温搅拌过夜。蒸发掉DMF溶剂，将残留物溶解到EtOAc，然后用水和盐水洗涤。将粗残留物通过正相色谱法进行纯化，得到5(71mg，61％)；MS[M+1]+＝1336。
(S)-1-(4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-(3-(10,15,20-三(3-羟基苯基)卟啉-5-基)苯氧基)戊-1-酮(OS0023)的合成。在0℃下向5(71mg，0.053mmol)在MeOH/DMF(20mL/6mL)中的溶液添加NaOMe在甲醇中的溶液(3.2mL，50mM，1eq.)。通过HPLC监测所述反应。在相同温度下搅拌1h，然后升温至室温。在室温下搅拌2h后，HPLC表明反应完成。将所述反应用HOAc在MeOH中的溶液(0.4mL/2mL)淬灭。浓缩，将残留物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤。在蒸发掉溶剂后，将残留物通过正相色谱法进行纯化，得到所需靶OS0023(35mg，55％)。MS[M+1]+＝1210。
图14示出了使用肽偶联试剂HATU将克唑替尼的仲胺与中间体4的羧酸酯基团缩合，得到中间体5。在实施方式中，克唑替尼可以用选自表7中示出的其他激酶抑制剂代替，其中克唑替尼是表7中的化合物1。
此外，在另一个实施方式中，在OS0023的合成中使用的5-溴戊酸乙酯可以用L1或L2代替，其中Y表示OH，并且对于L1和L2来说n选自1–12。X表示适合于与亲核试剂例如苯酚或其共轭碱发生SN2反应的离去基团。在这种情形中，离去基团X是卤素离去基团(Cl、Br、I)或各种不同的活化磺酸酯例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
图14示出了间-四(3-羟基苯基)卟啉(1)的烷基化，以得到中间体2。在另一个实施方式中，所述苯酚卟啉1被卟啉P4代替，其中所述羟基取代基可以位于所述芳香环的邻、间或对位(2、3或4位)处，此外，其中取代基L、M和N可以独立地占据它们相应的芳香环上的邻、间或对位，即2、3或4位。取代基L、M和N选自：
a)H；
b)羧基芳基酯和酸(COOR)，其中R可以是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(短链PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基和此外，糖。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
c)羧酰胺(CONR1R2)，其中R1和R2基团可以各自是H、低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基(C(O)R1)、氨甲酰基氧基(C(O)NR1R2)、芳基和杂芳基取代基；
d)氨基芳基(NR1R2)，其中R1或R2可以各自选自低级烷基、支链低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
e)含硫官能团，其可以包括硫醇、磺酸及其相应的酰胺。所述酰胺可以被进一步定义为含有氮组成部分NHR，其中N被单键连接到所述硫原子，并且其中R是低级烷基、环烷基或杂原子取代的烷基或杂原子取代的环烷基。R也可以是酰基例如C(O)R，其中R可以包括低级烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基。此外，R可以包括芳基和杂芳基取代基；
f)低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(短链PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基；
g)含氧基团例如羟基和取代的羟基芳基(OH或OR)，其中R可以选自低级直链或支链烷基、环烷基、羟基取代的烷基、聚醚(低级PEG)、氨基取代的烷基、环烷基和杂原子取代的环烷基。此外，R可以包括酰基、芳基和杂芳基取代基；以及
h)氰基或卤素(F、Cl、Br、I)。
在利用L1的优选实施方式中，n＝4，X是溴并且Y是乙氧基。此外，P4被选择成使得L、M和N都是在相对于所述卟啉环的对位中的羟基。所述毒素被选择为克唑替尼。
PAC化合物的细胞毒性活性和/或效能如下所述进行评估。对一组肿瘤和正常细胞系进行体外评估。使用CellTiter-测定法(Promega Corporation)来确定本文中公开的各个PAC化合物在一定浓度范围内的细胞毒性活性，以确定剂量响应曲线。将待测试的PAC化合物保持在暗处和-20℃下，直至使用。缩略词：TCPP＝四(4-羧基苯基)卟啉；THPP＝间-四(3-羟基苯基)卟啉。被选择用于所述测定的示例性细胞系列于表10中。条目1–4是癌细胞系，而条目5-6是正常细胞系。
表10.用于体外测定法的细胞系
细胞培养条件：在进行细胞毒性测定之前或直至建立满意的细胞生长之前，将细胞融化、生长并分裂两次。细胞生长在它们的适合培养基中；用于癌细胞系的培养基增补有5％胎牛血清(未热失活)和抗细菌和/或真菌药剂。对于正常细胞系的培养来说，使用由供应商指定的培养基。对于CellTiter-测定法来说，将细胞在96孔板中铺板，每块板一种细胞系。在每块板上，对暴露于本文中公开的所选PAC化合物的细胞进行所述测定法(8种剂量水平，每种剂量水平3份平行样)。在同一块板上，将细胞暴露于对应于掺入到所述板上待测试的PAC化合物中的细胞毒性药剂的未反应的细胞毒性药剂作为阳性对照(3份平行样)。在每块板上，对在相应的不含任何上面提到的添加剂的培养基中生长的细胞进行所述测定法(3份平行样)。这是所述实验的阴性对照。
所述细胞测定法理想情况下在暗处或低光照条件下进行。将PAC化合物溶解在100％DMSO溶液中，并在表11中所示的浓度范围内在所述测定法中测试。
表11.测试PAC化合物和细胞毒素的剂量范围
剂量浓度(nM)
例如，阳性对照例如多柔比星以10uM多柔比星的浓度使用。
培养基(阴性对照)：由于PAC化合物和细胞毒性药剂被溶解在100％DMSO中，因此“仅仅培养基”的阴性对照也是DMSO。在“仅仅培养基”对照中DMSO的百分率等于PAC化合物和细胞毒素的浓度范围内的最高DMSO浓度的百分率。
CellTiter-测定法应该在将细胞首次暴露于各种不同PAC化合物之后72小时进行，以区分有代谢活性的细胞(指示活的、静止的和衰老的细胞)和无代谢活性(死)的细胞。
PAC化合物的体内测试
为了评估特定PAC化合物用于特定医学应用的效能，将所述化合物首先在体外针对适当选择的测试细胞进行测试。在非限制性实例中，将PAC化合物针对肿瘤细胞例如鼠类体内模型中的肺肿瘤细胞进行测试。
动物：使用5-6周龄，在肿瘤植入时体重约为22-25g的雄性裸(nu/nu)小鼠。异种移植物：将小鼠在腋窝区通过套管针皮下植入从在裸小鼠宿主中s.c.生长的肿瘤收获的NCI-H460人类非小细胞肺癌肿瘤的片段。当所述肿瘤的尺寸约为248-270mm3时(植入后11-15天)，将动物配对成治疗组合对照组。每个组含有8只带有肿瘤的小鼠，其各自被耳标并在整个实验过程中单个地追踪。
测试品配方制备：在每个给药日，将卟啉偶联物称重，并添加适合体积的DMSO用于初始溶解。向其添加5％右旋糖水(D5W)、等渗盐水或甘油或上述物质的组合，用于制备储用液。因此，然后将0.1-1.0mg/mL的储用液通过连续稀释稀释到较低浓度。给药溶液在即将给药之前在无菌闪烁管中制备。同样地，母体卟啉和毒素对照化合物按照所述偶联物来配制。
化合物药剂制备：基于适于对试验动物肠胃外给药的载体中的化合物性质开发制备方法。将偶联物溶解在DMSO中，然后用下述稀释剂之一或其组合进行稀释：等渗盐水、D5W或甘油，以制备储用液，将所述储用液进一步连续稀释，用于腹膜内(IP)或静脉内((i.v.)给药。所述偶联物、母体卟啉和母体毒素的剂量范围是1-100mg/kg。
给药溶液储存：在制备当天使用的制备的测试品给药溶液，在给药和取样期间被维持在受控的环境温度下并避光。在制备当天不使用的制备的测试品给药溶液被丢弃。
给药程序：介质或测试药剂的给药始于配对的当天(第11天)。所述药剂根据每只动物在当时的体重，以10mL/kg的恒定给药体积通过IP或i.v.注射给药。
肿瘤体积：肿瘤体积通过使用数字卡尺测量肿瘤团的宽度(mm)和长度(mm)，每周两次进行监测。将肿瘤测量值使用公式{宽度(mm)2x长度(mm)}x 0.52转变成肿瘤体积(mm3)。
体重：所有小鼠在每次给药之前单个地称重，但每周仅记录两次。临床观察：在每次给药之前并且通常在每次给药之后，对所有小鼠记录异常临床征兆。在非给药日，在体重测量时记录所有小鼠的异常临床征兆。每天对所有小鼠进行死亡率评估。
数据分析：在这个实验中，报告了每个治疗组与它们相应的对照组相比的肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟。肿瘤生长抑制(T/C)使用在对照小鼠的肿瘤体积中位数达到1000mm3的当天来自于每个组的平均肿瘤体积来计算。肿瘤生长延迟利用每个组中的小鼠中位数达到相同的2000mm3的肿瘤体积终点所需的时间。该数据被报告为T-C和T/C肿瘤生长延迟。每个治疗组的抗肿瘤活性的分类是基于在两份出版物(Hill，2001；Johnson等，2001)中发现的相似的参数，后一份参考文献来自于国立癌症研究院(National CancerInstitute)(Bethesda，MD)。下表概述了这些发现。
肿瘤生长抑制评定 肿瘤生长延迟(T/C)
有活性的<60％ >1.5x
中等<40％ 1.75x
高<10％ 2x
还监测了部分和完全复原。当肿瘤与它在第一次给药时的尺寸相比减退50％或更多时，发生部分复原。当肿瘤不再可见或可触知时，肿瘤被标为完全复原。毒性死亡是在给药期间或给药结束后立即发生的死亡。为了记录每个组中的体重变化百分数，使用了下述公式：(第“x”天平均体重－第1天平均体重)/第1天体重×100％。每个组的最大体重减轻％是在给药后前两周期间发生的体重减轻最大值。
注意，在本说明书和权利要求书中，“约”或“大约”意味着在所叙述的数值量的+/-百分之二十(20％)或在优选实施方式中+/-百分之十(10％)以内。尽管本发明特别参考这些优选实施方式进行了描述，但其他实施方式也可实现相同的结果。例如，所述卟啉细胞毒性偶联物可以与可生物降解的基质材料(例如藻酸盐、聚乳酸、聚乙醇酸、己内酯等)相组合并植入到组织中，使得所述卟啉细胞毒性药剂在所述可生物降解的基质溶解时随时间递送到所述组织。本发明的变化形式和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且它打算覆盖所有这样的修改和等同物。例如，在本发明的一个实施方式中，在式Pn-Ln-Tn中，Ln的n可以选自1-300。上面和/或附著中引用的所有参考文献、申请、专利和出版物和相应的申请的全部公开内容，通过参考并入本文。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式III的化合物或其盐，
其中
A1、A2、A3和A4各自共价附连到卟啉环，并且A1、A2、A3和A4独立地选自取代的芳香环或在相对于所述卟啉环的2、3或4位置处含有单个氮原子的6元杂芳环；
B1选自由L9–L16组成的组，其中n选自1-12；并且
Z1是细胞毒性药剂，其选自由T1b、T2b、T3b、T4b、1、T1a、T3a、T4a、T8a、T10a、T14a、T15a、T18a、T19a、T21a、T27a、T31a、T32a、T33a、T4c、T5c、T9c和T10c及其衍生物组成的组，并且其中每个卟啉环有一个Z1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其还包含药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中所述药学上可接受的载体是选自由盐水、葡萄糖、醇、二元醇、酯、酰胺及其任何组合组成的组的液体载体。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是肠胃外的，并且所述剂型选自由真皮内剂型、皮下剂型、肌肉内剂型、皮下剂型、静脉内剂型、鞘内剂型和硬膜外剂型组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是非肠胃外的，并且所述剂型选自由口服剂型、舌下剂型、局部剂型、透皮剂型、眼剂型、耳剂型、鼻剂型、直肠剂型和阴道剂型组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含羧酰胺官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处具有取代基，并且所述取代基是羧酸或羧酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的对位中包含羧酸甲酯，并且A1的羧酰胺在相对于所述卟啉环的对位中。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中B1是L11或L13。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含芳族醚官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环具有位于相对于所述卟啉环的邻、间或对位处的取代基，其中在每个A2、A3和A4的取代的芳香环上的取代基独立地选自由低级烷基、支链低级烷基、环烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、氨基或取代的氨基、磺酸或磺酰胺、芳族醚、芳族羟基、羧酸烷基酯或羧酸酰胺组成的组。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中B1选自由L9、L10、L15和L16组成的组。
12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中A2、A3和A4位置处的取代的芳香环的取代基是羟基并且可占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位，并且B1是L9或L15。
13.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中取代的芳香环A1包含芳族醚官能团，其中所述芳族醚的位置是相对于所述卟啉环的间位，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中所述取代的芳香环上的取代基是相对于所述卟啉环的间位的芳族羟基，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
14.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A1的6元杂芳环包含氮原子，其中所述氮原子在所述6元杂芳环上的位置可占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一，A2、A3和A4各自是吡啶环，其中每个A2、A3和A4的吡啶环上的吡啶氮的位置可独立地占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一。
15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中B1选自由L9、L10、L15和L16组成的组。
16.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中A1处的包含氮原子的6元杂芳环是吡啶鎓，其中所述氮的位置在相对于所述卟啉环的4位中，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1或T4c组成的组。
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中所述B1是L9。
18.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自由OS002、OS007、OS009、OS0030、OS032和OS035组成的组。
19.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自由OS023和OS024组成的组。
20.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自由OS025、OS026、OS027和OS029组成的组。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在体外处理癌细胞。
24.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和细胞毒性药剂，其中所述细胞毒性药剂具有与权利要求1的化合物的Z1相同或不同的结构式。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述细胞毒性药剂的不同的结构式选自与权利要求1的化合物的Z1不同的类别。
26.一种药物递送装置，其包含用可生物降解聚合物缠裹住的权利要求1的化合物。
27.根据权利要求26所述的药物递送装置，其中所述可生物降解聚合物选自由乳酸-乙醇酸共聚物、藻酸盐和聚己内酯组成的组。
28.根据权利要求27所述的药物递送装置，其中当所述药物递送装置被植入到患者中时，所述化合物随时间释放。
29.一种药剂盒，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
30.一种用于在需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括下述步骤：
向需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是选自由盐水、葡萄糖、醇、二元醇、酯、酰胺及其任何组合组成的组的液体载体。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是肠胃外的，并且所述剂型选自由真皮内剂型、皮下剂型、肌肉内剂型、皮下剂型、静脉内剂型、鞘内剂型和硬膜外剂型组成的组。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是非肠胃外的，并且所述剂型选自由口服剂型、舌下剂型、局部剂型、透皮剂型、眼剂型、耳剂型、鼻剂型、直肠剂型和阴道剂型组成的组。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含羧酰胺官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处具有取代基，并且所述取代基是羧酸或羧酸甲酯。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的对位中包含羧酸甲酯，并且A1的羧酰胺在相对于所述卟啉环的对位中。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的B1是L11或L13。
37.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的Z1选自由T1b、1或T4c组成的组。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物的A2、A3和A4表示取代的芳香环，其中所述取代基是磺酸或磺酰胺，并且可占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位。
39.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含芳族醚官能团，并且其中所述化合物的A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环具有位于相对于所述卟啉环的邻、间或对位处的取代基，其中在每个A2、A3和A4的取代的芳香环上的取代基独立地选自由低级烷基、支链低级烷基、环烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、羟基、氨基或取代的氨基、磺酸或磺酰胺、芳族醚、芳族羟基、羧酸烷基酯或羧酸酰胺组成的组。
40.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的B1可独立地选自由L9、L10、L15、L16组成的组。
41.根据权利要求39所述的方法，其中在所述化合物的A2、A3和A4位置处的取代的芳香环的取代基是羟基并且可占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位，并且B1是L9或L15。
42.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的取代的芳香环A1包含芳族醚官能团，其中所述芳族醚的位置是相对于所述卟啉环的间位，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中所述取代的芳香环上的取代基是相对于所述卟啉环的间位的芳族羟基，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
43.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的A1的6元杂芳环包含氮原子，其中所述氮原子在所述6元杂芳环上的位置可占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一，所述化合物的A2、A3和A4各自是吡啶环，其中吡啶氮在每个A2、A3和A4的吡啶环上的位置可独立地占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一。
44.根据权利要求43所述的方法，其中A1处的包含氮原子的6元杂芳环是吡啶鎓，其中所述氮的位置在相对于所述卟啉环的4位中，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1或T4c组成的组。
45.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物选自由OS002、OS007、OS009、OS0030、OS032和OS035组成的组。
46.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物选自由OS023和OS024组成的组。
47.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物选自由OS025、OS026、OS027和OS029组成的组。

Claims (47)

1.一种式III的化合物或其盐，
其中
A1、A2、A3和A4各自共价附连到卟啉环，并且A1、A2、A3和A4独立地选自取代的芳香环或在相对于所述卟啉环的2、3或4位置处含有单个氮原子的6元杂芳环；
B1选自由L9–L16组成的组，其中n选自1-12；并且
Z1是细胞毒性药剂，其选自由T1b、T2b、T3b、T4b、1、T1a、T3a、T4a、T8a、T10a、T14a、T15a、T18a、T19a、T21a、T27a、T31a、T32a、T33a、T4c、T5c、T9c和T10c及其衍生物组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其还包含药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中所述药学上可接受的载体是选自由盐水、葡萄糖、醇、二元醇、酯、酰胺及其任何组合组成的组的液体载体。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是肠胃外的，并且所述剂型选自由真皮内剂型、皮下剂型、肌肉内剂型、皮下剂型、静脉内剂型、鞘内剂型和硬膜外剂型组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是非肠胃外的，并且所述剂型选自由口服剂型、舌下剂型、局部剂型、透皮剂型、眼剂型、耳剂型、鼻剂型、直肠剂型和阴道剂型组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含羧酰胺官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处具有取代基，并且所述取代基是羧酸或羧酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的对位中包含羧酸甲酯，并且A1的羧酰胺在相对于所述卟啉环的对位中。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中B1是L11或L13。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含芳族醚官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环具有位于相对于所述卟啉环的邻、间或对位处的取代基，其中在每个A2、A3和A4的取代的芳香环上的取代基独立地选自由低级烷基、支链低级烷基、环烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、氨基或取代的氨基、磺酸或磺酰胺、芳族醚、芳族羟基、羧酸烷基酯或羧酸酰胺组成的组。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中B1选自由L9、L10、L15和L16组成的组。
12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中A2、A3和A4位置处的取代的芳香环的取代基是羟基并且可占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位，并且B1是L9或L15。
13.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中取代的芳香环A1包含芳族醚官能团，其中所述芳族醚的位置是相对于所述卟啉环的间位，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中所述取代的芳香环上的取代基是相对于所述卟啉环的间位的芳族羟基，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
14.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A1的6元杂芳环包含氮原子，其中所述氮原子在所述6元杂芳环上的位置可占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一，A2、A3和A4各自是吡啶环，其中每个A2、A3和A4的吡啶环上的吡啶氮的位置可独立地占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一。
15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中B1选自由L9、L10、L15和L16组成的组。
16.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中A1处的包含氮原子的6元杂芳环是吡啶鎓，其中所述氮的位置在相对于所述卟啉环的4位中，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1或T4c组成的组。
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中所述B1是L9。
18.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自由OS002、OS007、OS009、OS0030、OS032和OS035组成的组。
19.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自由OS023和OS024组成的组。
20.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自由OS025、OS026、OS027和OS029组成的组。
21.根据权利要求1-20所述的化合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1-20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
23.根据权利要求1-20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在体外处理癌细胞。
24.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和细胞毒性药剂，其中所述细胞毒性药剂具有与权利要求1的化合物的Z1相同或不同的结构式。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述细胞毒性药剂的不同的结构式选自与权利要求1的化合物的Z1不同的类别。
26.一种药物递送装置，其包含用可生物降解聚合物缠裹住的权利要求1的化合物。
27.根据权利要求26所述的药物递送装置，其中所述可生物降解聚合物选自由乳酸-乙醇酸共聚物、藻酸盐和聚己内酯组成的组。
28.根据权利要求27所述的药物递送装置，其中当所述药物递送装置被植入到患者中时，所述化合物随时间释放。
29.一种药剂盒，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
30.一种用于在需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括下述步骤：
向需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是选自由盐水、葡萄糖、醇、二元醇、酯、酰胺及其任何组合组成的组的液体载体。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是肠胃外的，并且所述剂型选自由真皮内剂型、皮下剂型、肌肉内剂型、皮下剂型、静脉内剂型、鞘内剂型和硬膜外剂型组成的组。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物在剂型中并且所述剂型是非肠胃外的，并且所述剂型选自由口服剂型、舌下剂型、局部剂型、透皮剂型、眼剂型、耳剂型、鼻剂型、直肠剂型和阴道剂型组成的组。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含羧酰胺官能团，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处具有取代基，并且所述取代基是羧酸或羧酸甲酯。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的A2、A3和A4的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的对位中包含羧酸甲酯，并且A1的羧酰胺在相对于所述卟啉环的对位中。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的B1是L11或L13。
37.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的Z1选自由T1b、1或T4c组成的组。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物的A2、A3和A4表示取代的芳香环，其中所述取代基是磺酸或磺酰胺，并且可占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位。
39.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的A1的取代的芳香环在相对于所述卟啉环的邻、间或对位处包含芳族醚官能团，并且其中所述化合物的A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中每个A2、A3和A4的取代的芳香环具有位于相对于所述卟啉环的邻、间或对位处的取代基，其中在每个A2、A3和A4的取代的芳香环上的取代基独立地选自由低级烷基、支链低级烷基、环烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、羟基、氨基或取代的氨基、磺酸或磺酰胺、芳族醚、芳族羟基、羧酸烷基酯或羧酸酰胺组成的组。
40.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的B1可独立地选自由L9、L10、L15、L16组成的组。
41.根据权利要求39所述的方法，其中在所述化合物的A2、A3和A4位置处的取代的芳香环的取代基是羟基并且可占据相对于所述卟啉环的邻、间或对位，并且B1是L9或L15。
42.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的取代的芳香环A1包含芳族醚官能团，其中所述芳族醚的位置是相对于所述卟啉环的间位，并且其中A2、A3和A4各自是取代的芳香环，其中所述取代的芳香环上的取代基是相对于所述卟啉环的间位的芳族羟基，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1和T4c组成的组。
43.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物的A1的6元杂芳环包含氮原子，其中所述氮原子在所述6元杂芳环上的位置可占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一，所述化合物的A2、A3和A4各自是吡啶环，其中吡啶氮在每个A2、A3和A4的吡啶环上的位置可独立地占据相对于所述卟啉环的2、3或4位之一。
44.根据权利要求43所述的方法，其中A1处的包含氮原子的6元杂芳环是吡啶鎓，其中所述氮的位置在相对于所述卟啉环的4位中，B1是L9或L15，并且Z1选自由T1b、1或T4c组成的组。
45.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物选自由OS002、OS007、OS009、OS0030、OS032和OS035组成的组。
46.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物选自由OS023和OS024组成的组。
47.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物选自由OS025、OS026、OS027和OS029组成的组。
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