CN109912426A - 用于合成抗艾滋病药物增强剂可比司他（cobicistant）的新中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于合成抗艾滋病药物增强剂可比司他的新中间体I，以及该中间体的合成方法和由该中间体合成可比司他的关键中间体(2R,5R)‑1,6‑二苯基‑2,5‑己二胺的方法，由于中间体I的手性可以通过不同的手性原料和还原条件进行控制，因此脱去保护后，可以得到不同手性的1,6‑二苯基‑2,5‑己二胺，其中(2R,5R)‑1,6‑二苯基‑2,5‑己二胺为合成可比司他的关键中间体。该方法具有原料易得，路线短，操作简单，成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗艾滋病药的新中间体I，以及其制备方法和运用。
发明背景
可比司他是一种新型治疗艾滋病药物，他的合成需要用到关键的手性二胺原料。(化合物I-1，即(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺)，由于该化合物价格较高，使得可比司他的价格昂贵，影响了该药物的使用，为了开发出低成本，适合放大的工艺，研究者们做了大量的工作。到目前为止，文献报道了10来种的合成方法，但从总体合成思路上看，主要是两种：分别是以 L-苯丙氨醇为原料和以己二酸(酯)为原料的合成思路，其中每种思路又有多种具体方法，简单介绍如下。
文献Tetrahedron Letters 50(2009)552-554中报道，采用L-苯丙氨醇为原料，先氮上Cbz 保护，羟基氧化成醛后再经两分子偶联得到频钠醇，经消除，还原和脱保护得到产品，该路线步骤较长，偶联步骤收率不高，加上手性氨基醇价格较高，成本较高。
专利WO2010115000中公开了以L-苯丙氨醇为原料，先得到磺酰基保护的三元氮环，再在2， 2，6，6-四甲基哌啶锂盐的作用下发生双分子偶联成烯，脱保护后氢化加成双键得到产品。该路线可行，总体收率也较高，但用到了价格较高的手性胺，以及偶联一步用到低温，总成本也较高。
专利CN104193643A公开了一种以1,6-己二酸(酯)为原料，先在两个羰基的α-位和苄基卤化物发生缩合得到双苄基的取代物，再经过酰胺化、赫夫曼降解得到二胺，最后经拆分得到手性二胺。该路线原料价格低，但α-羰基和卤代苄基发生反应的条件比较剧烈，副反应较多，产品纯化困难，由于没有手性控制，最后霍夫曼降解得到的是消旋体，需要拆分才能得到目标异构体，有一半以上的异构体是没用的，也很难转化为目标异构体，因此实际收率会很低，可行性较小。
专利US20140051888A1公开的合成方法和上面的方法类似，也是以1,6-己二酸(酯)为原料，先得到2,5-二苄基1，6-二羧酸，和DPPA在碱性条件下(或是先变成酰氯再和叠氮化钠反应) 生成叠氮酰胺，经重排得到异氰酸酯，水解后得到二胺，该方法和上面的方法的问题差不多，都需要拆分和去除一半以上的非目标异构体。
专利WO2012125622A1报道采用3-烯-1,6-己二酸(或酰氯)为原料，经和手性配体酰胺化，再在低温下，经手性配体的手性诱导得到2,5-位具有目标手性的中间体，脱去手性配体得到 2S,5S-2,5-二苄基-3-烯-1,6-己二酸，经酰胺化、霍夫曼降解后得到目标手性二胺。该路线优点是通过先在分子上引入手性配体，再经手性诱导得到目标手性胺，避免了不要的手性异构体生成，但由于手性配体价格较高，加上回收上有一定难度，使得该路线也仅仅是限于研究，不太有产业化运用价值。
以上这些方法，都存在着明显的缺陷：
1、以L-苯丙氨醇为起始原料的路线，由于L-苯丙氨醇价格较高，加上步骤较长，总收率低，成本较高。
2、以己二酸(酯)或3-烯-己二酸(酯)为原料的反应手性控制较难，反应步骤长，副反应多，收率低，成本也较高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供了一种抗艾滋病药物可比司他的新型中间体I，并提供了该中间体的合成方法，和用该中间体合成不同手性的1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法。该工艺原料易得，路线短，成本低。
起始化合物II作为发明内容的起始物料，可采用文献报道的酰氯和苄基格氏试剂和丁二酰氯反应得到，也可以采用苄基格氏试剂和丁二酸酯以及Weinreb酰胺反应合成，原料易得，价格与其他工艺比成本低，合成方法如下：
化合物II和伯胺反应生成亚胺III，再在还原条件下将亚胺还原得到化合物I，化合物I脱去保护后得到1,6-二苯基-2,5-己二胺IV。具体合成路线如下：
采用化合物II和有机伯胺反应可以分两步，先制备亚胺，再还原得到仲胺；也可以是“一锅法”还原氨化得到仲胺，最后脱去保护得到I。
还原剂可采用金属硼氢化物，即硼氢化钠(或钾)，醋酸硼氢化钠(或钾)，氰基硼氢化钠(或钾)中的任意一种；也可采用催化氢化法，包括采用钯碳，醋酸钯，氯化钯等无机钯。脱保护采用钯碳催化氢化方法。
当R1为氢原子，R2为苯基时，硼氢化物或无机金属钯催化剂还原烯胺III-1时，没有手性选择性，生成的I-1为RR，RS，SS三种构型的混合物，比例为1:2:1。当R1为甲基， R2为苯基或联苯基时，硼氢化物或金属钯催化剂还原烯胺III-2和III-3时，产物I-2和I-3 的2-位碳具有手性选择性，脱去保护后，得到具有手性选择性的IV。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明，应理解，这些实施例仅用于对本发明进行进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明做出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
向反应瓶中加入10.0克苄胺，2.7克化合物II和50毫升乙醇，控制反应液温度25℃，滴加用5克水溶解的0.9克硼氢化钠溶液，约30分钟滴完，滴毕，继续搅拌反应3小时。缓慢滴加醋酸调pH值为中性。反应液减压蒸去溶剂，向残留物中加入50毫升水和100毫升二氯甲烷，震摇后分层，有机层用2*50毫升1N的盐酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤一次。减压浓缩，得粗品4.9克，柱层析纯化，洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝15:1洗脱，收集产物，浓缩得2.3克浅黄色油状物I-1，收率51％。m/s:448，449(M+1)；1H-NMR(300MHz,CDCl3): δ7.18-7.35(m,20H)，3.80-3.93(m,4H),2.73-2.83(m,4H),2.67-2.71(m,2H), 1.43-1.58(m，4H)。
将2.0克I-1溶于25毫升乙醇中，加入0.5克10％Pd-C，氮气置换三次再用氢气交换3 次，保持反应压力3atm，50℃反应8小时，过滤，减压浓蒸去溶剂，向残留液中加入10毫升甲基叔丁基醚，滴加5毫升15％的氯化氢乙醇溶液，搅拌1小时，有固体析出，过滤，干燥得IV的盐酸盐1.1克，收率73％，手性分析显示RR构型和SS构型比例为1:1。m/s:268(freebase)，269(M+1)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.2(s,6H)，7.22-7.33(m,10H)，3.26 (m,2H),2.75-2.92(m,H)，1.56-1.70(m,4H)。
实施例2
向反应瓶中加入12克(R)-甲基苄胺，2.7克化合物II和50毫升乙醇，控制反应液温度25℃，分批加入1.2克硼氢化钾固体，约30分钟滴完，滴毕，继续搅拌反应3小时，缓慢滴加醋酸调pH值为中性。反应液减压蒸去溶剂，向残留物中加入50毫升水和100毫升二氯甲烷，震摇后分层，有机层用2*50毫升1N的盐酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤一次。减压浓缩，得粗品5.7克，柱层析纯化，洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝15:1洗脱，收集产物，浓缩得3.2克浅黄色油状物I-2，收率67％。m/s:476，477(M+1)；1H-NMR(300MHz,CDCl3): δ7.24-7.40(m,20H)，4.10(d,2H),2.76-2.87(m,4H),2.67-2.72(m,2H),1.44-1.59 (m，4H),1.29(d,6H)。
将3.0克I-2溶于25毫升乙醇中，加入0.5克10％Pd-C，氮气置换三次再用氢气交换3 次，保持反应压力5atm，50℃反应6小时，过滤，减压蒸去溶剂，向残留液中加入15毫升甲基叔丁基醚，滴加8毫升15％的氯化氢乙醇溶液，搅拌1小时，有固体析出，过滤，干燥得IV的盐酸盐1.5克，收率71％，手性分析显示RR构型和SS构型比例为86:14。
实施例3
向反应瓶中加入12克(R)-甲基苄胺，2.7克化合物II，20克无水硫酸镁和100毫升甲苯，25℃搅拌反应6小时，过滤，滤液加入0.5克5％钯碳，氢气压力5atm搅拌反应8 小时。过滤，滤液浓缩至干，再油泵高真空蒸去R-甲基苄胺，油状物柱层析分离，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得浅黄色油状物1.4克。将该油状物溶于10毫升甲基叔丁基醚中，滴加5毫升15％的氯化氢乙醇溶液，搅拌3小时，有固体析出，过滤，干燥得IV的盐酸盐1.1克，收率37％，手性分析显示RR构型和SS构型比例为88:12。
实施例4
向反应瓶中加入10.3克(R)-1-(1-奈基)乙胺，2.7克化合物II和50毫升乙醇，控制反应液温度25℃，滴加用5克水溶解的0.9克硼氢化钠溶液，约30分钟滴完，滴毕，继续搅拌反应3小时。缓慢滴加醋酸调pH值为中性。反应液减压蒸去溶剂，向残留物中加入 50毫升水和100毫升二氯甲烷，震摇后分层，有机层用3*50毫升3N的盐酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤一次。减压浓缩，得粗品6.8克，柱层析纯化，洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝15:1洗脱，收集产物，浓缩得3.6克浅黄色油状物I-3，收率62％。m/s:576，577(M+1)；1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.22(d,2H),8.02-7.94(m,6H),7.63-7.29(m,16H),4.35(m, 2H),3.18(m,2H),2.64-2.83(m,4H),1.46-1.59(m,10H)。
将3.0克I-3溶于25毫升乙醇中，加入0.5克10％Pd-C，氮气置换三次再用氢气交换3 次，保持反应压力3atm，60℃反应6小时，过滤，减压浓蒸去溶剂，向残留液中加入15毫升甲基叔丁基醚，滴加8毫升15％的氯化氢乙醇溶液，搅拌1小时，有固体析出，过滤，干燥得IV的盐酸盐1.4克，收率79％，手性分析显示RR构型和SS构型比例为96:4。
Claims (5)
1.一种用于合成艾滋病药物可比司他新中间体，其结构如I所示。
2.如权利要求1所述，化合物I的两个1-位碳原子的手性相同，两个2-位碳原子的手性可以相同，也可以不同,
其中，I-1：R1为H，R2为苯基；I-2：R1为甲基，R2为苯基；I-3：R1为甲基，R2为α-联苯。
3.中间体I的合成采用化合物II经缩合、还原得到，化学反应式如下
4.如权利要求3所述，还原方法可采用金属硼氢化物如硼氢化钠(钾)，醋酸硼氢化钠(钾)等，也可采用钯碳，醋酸钯、氯化钯等无机钯还原。
5.化合物I采用钯碳催化氢化脱保护后得到1,6-二苯基-2,5-己二胺，化学反应式如下
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