CN109908151A - 一种五环三萜化合物在制备治疗炎症性肠病的药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五环三萜化合物——2α，3α，19α，23‑四羟基乌苏‑12‑烯‑28‑羧酸在制备治疗炎症性肠病的药物的应用。实验证明：2α，3α，19α，23‑四羟基乌苏‑12‑烯‑28‑羧酸具有治疗炎症性肠病的作用，且疗效确切。本发明挖掘出天然产物2α，3α，19α，23‑四羟基乌苏‑12‑烯‑28‑羧酸的新用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种天然产物的新用途，特别涉及一种五环三萜类化合物2α，3α，19α，23- 四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸在制备治疗炎症性肠病的药物的应用。
背景技术
三萜类化合物具有多种药理活性，包括抗炎、抗肿瘤、保肝、抗微生物、保护脑组织、保护肾小球等。研究表明，在抗炎方面，三萜化合物可能通过抑制炎性因子的释放，并且促进炎症细胞的凋亡来发挥其抗炎作用的机制[1]。本发明涉及到的化合物2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸是一种五环三萜类化合物，从固公果根中分离得到。固公果根是一种彝族民间常用药物，来源于蔷薇科蔷薇属植物大花香水月季(Rose odorata Sweetvar. gigantean(Coll.et Hemsl.)Rehd.et Wils)的根入药[2]。固公果根这味彝族药材具有抗炎、止泻、甚至治疗炎症性肠病的功效，前期我们也已经获得了其两项国家发明专利(ZL 201110314778.6、ZL 201310050653.6)，固公果根中分离得到的三萜类化合物较多，但并非每一种都具有治疗炎症型肠病的作用。前期有关于2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28- 羧酸抑制NO活性的研究报道[3],但是并没有其他的进一步研究报道。
炎症性肠病(inflammatoryboweldisease；IBD)是一种慢性、复发性的肠道炎症疾病。IBD 的发病率在世界各地急剧增加，在发展中国家和幼儿中增幅最大[4]。到目前为止，IBD的病因还没有完全研究清楚，被认为是基因，环境，微生物和机体免疫系统的相互作用造成的[5]。由于确切的病因不清，常规的治疗策略主要是抗炎和非特异性的抑制免疫反应[6]。但大剂量的非甾体抗炎药物的使用会产生高热、消化不良、腹泻、转氨酶升高、脂酶水平升高等不良反应，皮质激素和免疫抑制剂的长期使用也会产生剂量依赖性。近年来，学者开始关注中药及天然产物治疗炎症性肠病，研究表明中药及天然产物的疗效稳定，且具有综合性双向调节作用，既可调节免疫功能又能抵御病原微生物的侵袭，并可减轻或缓解症状等优点。本发明通过实验证明2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸可以对抗炎症性肠病的发生，增加了2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的新用途。
参考文献：
[1]张伦,杨光忠,欧泽亮,杨芳,王德彬.野木瓜三萜皂苷类化合物抗炎活性研究[J].华中师范大学学报 (自然科学版),2013,47(3):348-352.
[2]安瑛.固公果根提取物对动物实验性肠炎的保护作用研究[D].天津中医药大学,2015.
[3]代华年.金樱子根的活性成分研究[D].广西中医药大学,2016
[4]Kelsen Judith R,Russo Pierre,Sullivan Kathleen E.Early-OnsetInflammatory Bowel Disease[J].Immunol Allergy Clin North Am,2019,39(1):63-79.
[5]Feng Bai-Sui,Wu Yong-Jin,Zeng Xian-Hai et al.Bcl2L12mediateseffects of protease-activated receptor-2 on the pathogenesis of Th2-dominatedresponses of patients with ulcerative colitis[J].Arch.Biochem. Biophys.,2018,657:8-14.
[6]Sagami Shintaro,Kobayashi Taku,Hibi Toshifumi.Prevention ofInfectious Diseases due to Immunosuppression and Vaccinations in AsianPatients with Inflammatory Bowel Disease[J].Inflamm Intest Dis,2018,3(1):1-10.
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸在制备治疗炎症性肠病的药物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸在制备治疗炎症性肠病的药物的应用。
所述2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的剂型优选为硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、蜜膏剂、口服液、栓剂、酒剂或注射剂。
我们通过实验观察到2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸能够明显抑制脂多糖 (LPS)诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症反应，抑制葡萄酸葡聚糖硫酸钠致小鼠实验性结肠病，并且能够提升机体的自身免疫能力，对抗炎症性肠病的发生。2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸高效无毒，安全性极高，本发明挖掘出2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸关于治疗炎症性肠病的新用途。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图12α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中NO 的抑制率
图2不同浓度2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸对RAW264.7巨噬细胞活力的影响(与正常组相比，*p<0.05,**p<0.01)
图3细胞内SOD水平(#P<0.05,##P<0.01,vsControl；*P<0.05,**P<0.01,vsModel)
图4细胞内MDA水平(#P<0.05,##P<0.01,vsControl；*P<0.05,**P<0.01,vsModel)
图5脂多糖(LPS)诱导RAW264.7细胞产生炎症反应的TNF-α含量变化
图6脂多糖(LPS)诱导RAW264.7细胞产生炎症反应的IL-6含量变化
图7脂多糖(LPS)诱导RAW264.7细胞产生炎症反应的IL-1β含量变化
图8NF-κB在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中的表达
Control：空白组；Model：模型组；MA-L：2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸低剂量组； MA-M：2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸中剂量组；MA-H：2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12- 烯-28-羧酸高剂量组。A图：相关蛋白条带图；B图：相关蛋白条带灰度值统计(#P<0.05,##P<0.01vs Control；*P<0.05,**P<0.01vs Model)
图9DSS诱导溃疡性结肠炎处死后取结肠组织HE染色观察结肠组织病理学变化
A空白组(Control)；B模型组(Model)；C阳性药组(Positive)；D固公果根提取物组(CSP)；E 2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸高剂量组(MA-H)；F中剂量组(MA-M)；G低剂量组(MA-L)
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的制备方法
(1)提取：依托固公果根提取物的制备方法获得(具体方法参见专利：ZL201110314778.6)。
(2)硅胶柱分离：取固公果根提取物用等倍量的甲醇溶解以1.5--2.5倍量比例加入60-100目硅胶减压拌样至干，干法上样，用10-20倍量的硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷-甲醇体积比为96:4，95:5，94:6，93:7梯度洗脱，半个柱床体积作为一个接收体积，通过薄层层析方法并结合分析型HPLC检测，收集富含2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的组分，将其合并，在温度≤60℃，真空度为0.06～0.08MPa减压浓缩至干，得2α，3α，19α， 23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的富集物，含量为5.23％；
(3)ODS柱色谱分离：将2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸富集物用等倍量甲醇溶解，以1.0--1.5倍量比例加入ODS拌样至干，干法上样，经ODS柱色谱分离，用甲醇-水的体积比为65％，70％，75％，80％梯度洗脱，每四分之一个柱床体积作为一个接收体积，通过薄层层析方法并结合分析型HPLC检测，收集2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12- 烯-28-羧酸的组分，将其合并，在温度≤60℃，真空度为0.06～0.08MPa减压浓缩，糖度为 20，得2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的富集物，含量为41.7％；
(4)制备液相色谱精制：将(3)中2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的富集物利用制备液相色谱精制，Cosmosil ODS柱(5u，10×250mm)，示差检测器，72％甲醇水分离，收集2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的色谱峰，并将其在温度≤60℃，真空度为0.06～0.08MPa减压浓缩，糖度为12，冷冻干燥得到2α，3α，19α，23-四羟基乌苏 -12-烯-28-羧酸(31mg)。
利用ESI-MS、1H-NMR和13C-NMR等光谱手段并于文献数据进行对照，鉴定了根据上述方法分离得到的化合物结构。在此基础上利用HPLC的面积归一化进行标定，该化合物的含量为95％。化合物白色粉末，硅胶薄层，二氯甲烷-甲醇(95:5)展开，Rf为0.32，5％硫酸乙醇溶液显单一红紫色斑点。HR ESI-MS：(negative)m/z：503.3451[M-H]-，计算值(504.6985)，可以确定该化合物的分子量为504。结合氢谱、碳谱给出的信息，确定其分子式为C30H48O6，计算不饱和度为7。
经分析，白色粉末(甲醇)，mp 250～251℃，Libermann-Burchard反应阳性，10％硫酸-乙醇溶液105℃显色后由红色转变为蓝紫色，推测该化合物可能为三萜类成分。1H NMR(400MHz，in pyridine-d5)图谱中高场区给出5个角甲基氢信号分别为δ0.85(3H,s,H-25)、1.02(3H,s,H-29)、1.11(3H,s,H-27)、1.40(3H,s,H-26)、1.66(3H,s,H-23)和一个裂分为d峰的甲基氢质子信号1.10(3H,d,J＝6.74Hz,H-30),此外在低场区有一个连氧氢质子信号3.97 (1H,m,H-3)和一个烯氢质子信号5.47(1H,brs,H-12)，结合以上氢谱特征信号可以推测该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。
13C NMR(100MHz，in pyridine-d5)共显示30个碳信号，其中低场区可以观察到四个连氧的碳信号分别为δ66.2、71.2、72.6、78.9，另外还可以观察到两个烯碳信号127.9、140.0以及一个羧基碳信号180.7，说明该化合物为连有四个羟基的乌苏烷型三萜类化合物。将化合物碳谱数据与文献报道数据[7]比较，确定该化合物为2α,3α,19α,23-四羟基乌苏-12- 烯-28-羧酸。核磁数据见表1。
表1本发明中化合物的13C-NMR数据
实施例2
2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸对脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症反应的抑制作用
实验方法：
(1)细胞培养
RAW264.7细胞接种至DMEM培养液(含10％FBS)中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，24h～48h更换培养液，用含10％FBS的DEME培养液轻轻吹落细胞，收集细胞悬液，离心后弃去上清液，再加入1mL含10％FBS的DEME细胞培养液重悬细胞按1:3的比例接种至新的培养皿中进行细胞培养。
(2)Griess法检测细胞上清液中NO含量。
取对数生长期生长状态良好的细胞按照1×104个/孔的数目接种到96孔板中，放置在 37℃、5％的CO2培养箱中培养24h，设置空白组和给药组，给药组加入100μL/孔的25μmol/L、 50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L系列浓度的2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸，随后加入5μg/mL的LPS溶液，空白组加入同等体积的培养液，放置于37℃、5％的CO2培养箱中继续培养24h后收集上清液，按照一氧化氮试剂盒说明书测定。
实验结果：
2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中NO水平有明显抑制作用，NO的抑制率随着药剂量的增加逐渐增高，呈剂量效应关系。结果如图1 所示。
(3)MTT法检测不同浓度2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸对RAW264.7细胞的活性影响
取生长状态良好的对数期细胞，接种96孔板，每孔1×10 4个细胞。接种好的96孔板置于 37℃、5％的CO2培养箱中继续培养24小时。24小时后观察细胞状态，加入2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸(12.5、25、50、100μmol/L)，注意每组5个复孔。置于培养箱中继续培养24小时。24小时后，更换新鲜培养液，每孔再加入20μL的MTT溶液，96孔板重新置于培养箱中继续培养4小时。4小时后将96孔板从培养箱中取出，将每孔中的上清液全部去除，再加入150μL的DMSO溶液。96孔板避光震动10min，在490nm波长处测定其吸光度。
实验结果由图2可知，在细胞与2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸共培养24h 后，2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸浓度在12.5μmol/L、25μmol/L时对RAW246.7 细胞的活性并无显著性影响，而在浓度为50μmol/L时对细胞活性有抑制作用，浓度为 100μmol/L时对细胞活性有明显抑制作用。说明2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸浓度在12.5μmol/L、25μmol/L时对细胞无毒性，属于安全的用药范围，后续实验选择6.25、 12.5、25μmol/L进行研究。
(4)SOD、MDA水平的测定
取细胞上清液，参照试剂盒说明书进行实验操作，酶标仪测定吸光度值，将值进行转换得到SOD、MDA的数据，统计分析。
实验结果由图3可知，与空白组比较，模型组中SOD含量是显著性降低的；与模型组比较，2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸给药组随着剂量的增加SOD含量随之增加，且都有显著性差异。由图4可知，与空白组比较，模型组中MDA的含量是显著性升高的；与模型组比较，2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸给药组随着剂量的增加显著性地抑制MDA含量。上述结果说明2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸能有效地促进炎症细胞中SOD的增加，抑制MDA的产生，从而发挥着抗氧化的作用，来调节体内的氧化应激反应。
(5)ELISA实验测定细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)
取细胞上清液，参照ELISA试剂盒说明书进行实验操作，酶标仪测定吸光度值，将值进行转换得到TNF-α、IL-6、IL-1β的数据，统计分析。实验结果由图5所示，LPS造模后TNF-α中的含量显著性升高；而2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸给药组随着给药量的增加TNF-α含量是显著性降低的趋势，同时也能显著抑制IL-6含量(图6所示)。由图7可知，与空白组比较，模型组中IL-1β的含量显著性升高；2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸能够量效依赖性地抑制IL-1β含量。上述实验结果说明，2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12- 烯-28-羧酸能抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中炎症因子的含量，从而抑制炎症反应的发生。
(6)Western-Blot法测定细胞中Keap1、NF-κB蛋白表达水平的变化
蛋白样品制备
取对数生长期生长状态良好的细胞按照4×10 5个/孔的数目接种到6孔板中，放置在37℃、5％的CO 2培养箱中培养24h。观察细胞状态，之后加入2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸(6.25、12.5、25μmol/L)，同时加入5μg/mL的LPS溶液，继续培养2小时。将6孔板从培养箱取出置于冰上，培养液吸取干净后用冷的PBS清2～3次。每孔滴加100μL配制好的裂解液，注意呈梅花状滴加，轻晃6孔板30s，将细胞刮下，移入1.5mLEP，静置冰上 1小时，不同组需更换细胞刮。将静置后的EP管离心15min，12000rpm，小心吸取上清液，即得蛋白样品，记录上清液体积，利用BCA蛋白定量试剂盒对蛋白定量，绘制标准曲线。 5×SDS-PAGE上样缓冲液与蛋白样品按照体积比1:4混匀，放入沸水中煮10min，使蛋白样品充分变性，置于-80℃冰箱保存备用。然后利用凝胶电泳分离并将蛋白转至PVDF膜。经5％的BSA封闭后，依次孵育相应的一抗和二抗。最后进行显色并统计灰度值计算相对表达量。得到的蛋白条带图像用ImageJ灰度分析软件进行分析统计。
特异性序列转录因子NF-κB能够和多种细胞基因的启动子特异性结合，促进相关基因的表达，参与炎症、氧化应激、免疫调控、生长控制以及细胞增殖、凋亡等各种生理病理过程。TNF-α、IL-6、IL-1β促炎因子在溃疡性结肠炎炎症发病过程中促使NF-κB高表达，NF-κB 的过度表达会使机体处于损伤状态，诱发多种炎症反应及癌症的发生。实验结果由图8可知，与空白组比较，模型组NF-κB的蛋白表达是显著性增强的，与模型组比较，2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸给药组随着剂量的增加使NF-κB蛋白表达趋势显著性降低，说明2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸能够有效降低炎症蛋白的表达从而减轻炎症反应对机体的损伤。
实施例3
2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸对葡聚糖硫酸钠致小鼠实验性结肠病作用
实验方法：
(1)葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)溶于蒸馏水配制成3％DSS(W/V)水溶液，即配即用。40只c57小鼠随机分为6组：正常对照组、模型组、2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸(实施例1制备)高、中、低剂量组(20、10、5mg/kg)和阳性药物组(柳氮磺嘧啶组，220mg/kg)，每组各8只。除正常对照组外，上述各组小鼠均给予3％DSS溶液自由饮用，造模开始分别按上述剂量灌胃给药，正常组和模型组给予等量体积生理盐水。记录每天每只小鼠DSS的应用量，确保各组DSS饮用量大致相等。每日观察小鼠一般状态和体重变化，观察粪便性状改变及便血情况，根据Cooper HS评分标准，进行疾病活动指数(Disease activity index，DAI)评分，评估小鼠结肠粘膜炎症损伤情况。评分标准：体质量不下降者记0 分，下降1％～5％为1分，下降5％～10％为2分，下降10％～15％为3分，下降>15％为4分；大便正常为0分，松散为2分，稀便为4分；大便潜血正常为0分，弱阳性为1分，阳性为2分，强阳性为3分，肉眼血便为4分。实验进行8d后，处死小鼠，取下结肠，4％中性福尔马林固定，石蜡包埋切片后进行HE染色，镜下观察肠黏膜损伤情况，根据Cooper HS评分标准，观察15个放大100倍视野，取平均值，观察组织学损伤评分。评分标准：正常结肠黏膜者为0 分；结肠隐窝腺体丢失三分之一者为1分；隐窝腺体丢失三分之二者为2分；若隐窝腺体全部丢失，黏膜上皮完整，伴有轻度炎性细胞浸润者为3分；黏膜上皮糜烂、破坏，伴有明显炎性细胞浸润者为4分。
实验结果显示正常对照组小鼠活动自如，反应灵敏，大便正常，毛色光泽，体重增加；模型组小鼠饮用3％DSS 8d后出现稀便、血便或脓血便、大便潜血实验阳性，体重减轻，活动进食均减少；各给予2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸组和阳性药物组小鼠状况好于模型组，其腹泻、便血症状较模型组明显减轻。DAI评分显示模型组组小鼠DAI升高，与正常对照组相比，具有统计学意义(P<0.05)，阳性药物组和2α，3α，19α，23-四羟基乌苏 -12-烯-28-羧酸各组DAI评分明显降低，与模型组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)。
表2各实验组DAI评分和组织学评分比较(n＝8，x±s)
注：与正常组比较，为P<0.05；与模型组比较，*为P<0.05
(2)结肠的病理学变化
我们将实验所取的各组结肠组织进行切片，染色分析，结果如图9所示，A图为空白组的结肠组织，可见其结构完整，无溃疡，无损伤，肠腺排列整齐且完整，粘膜未见炎性细胞浸润，肌层保持完整平滑；B图为模型组结肠组织，可见其结构已经被完全破坏，粘膜上层细胞脱落、坏死，大量炎性细胞浸润，充血；而C图和D图的阳性药组与固公果根提取物组结肠组织只有局部组织损伤，可见少量炎性细胞浸润，说明其对3％DSS诱发的实验性溃疡性结肠炎具有一定的治疗作用；E-G图是2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的高剂量组至低剂量组的实验结果，光镜下观察正常组小鼠结肠黏膜完整连续，腺体排列规则整齐，无炎细胞浸润和溃疡形成。而模型组小鼠结肠充血水肿，粘膜丧失，糜烂、溃疡、出血，腺体排列紊乱，可见大量炎细胞浸润，说明造模成功。阳性药物组和2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸各组症状改善明显，结肠黏膜较完整，有轻度充血水肿和少量炎细胞浸润，肠腺体排列基本规则，组织学评分示，各治疗组组织学评分显著低于模型组，差异具有统计学意义(P<0.05)。上述实验结果说明2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸能够明显抑制葡萄酸葡聚糖硫酸钠致小鼠实验性结肠病。
(3)ELISA法检测TNF-α、PGE2和IL-4的表达水平。
摘取结肠组织匀浆离心后，采用酶联免疫吸附法，严格按照试剂盒说明，检测细胞因子 TNF-α、PGE2和IL-4的水平。实验结果见表3。
实验结果：
模型组TNF-α和PGE2水平升高，与正常组相比有统计学差异(P<0.05)。阳性药物组和2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸(实施例1制备)各组TNF-α和PGE2水平与模型组相比显著下降(P<0.05)，其中TNF-α水平随着给药剂量的增加逐渐降低，呈剂量效应关系。各治疗组IL-4水平略有升高趋势。结果见表3。
表3结肠组织IL-4、TNF-α和PGE2的含量比较(n＝8，x±s)
注：与正常组比较，为P<0.05；与模型组比较，*为P<0.05
上述实验结果说明2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸能够明显抑制葡萄酸葡聚糖硫酸钠致小鼠实验性结肠病，并且能够提供机体的自身免疫能力，对抗炎症性肠病的发生。
实验证明：2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸可以对抗炎症性肠病的发生。
按常规方法将2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸制成硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、蜜膏剂、口服液、栓剂、酒剂或注射剂的剂型，可以方便药物的使用。
Claims (2)
1.一种五环三萜化合物——2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸在制备治疗炎症性肠病的药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述2α，3α，19α，23-四羟基乌苏-12-烯-28-羧酸的剂型为硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、蜜膏剂、口服液、栓剂、酒剂或注射剂。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811630382.0A CN109908151A (zh) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | 一种五环三萜化合物在制备治疗炎症性肠病的药物的应用 |
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|---|---|---|---|
| CN201811630382.0A CN109908151A (zh) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | 一种五环三萜化合物在制备治疗炎症性肠病的药物的应用 |
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| CN109908151A true CN109908151A (zh) | 2019-06-21 |
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| CN201811630382.0A Pending CN109908151A (zh) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | 一种五环三萜化合物在制备治疗炎症性肠病的药物的应用 |
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|---|---|
| CN (1) | CN109908151A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112773809A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-05-11 | 苏州大学 | 野蔷薇苷在制备治疗炎性肠病的药物中的应用 |
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2018
- 2018-12-29 CN CN201811630382.0A patent/CN109908151A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20190621 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |