CN109906086A - 树突细胞的转染及其方法 - Google Patents
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Abstract
考虑了免疫治疗方法和组合物，其中在树突细胞中产生一种或多于一种新表位和/或肿瘤相关抗原或将一种或多于一种新表位和/或肿瘤相关抗原递送至树突细胞，并且其中将如此修饰的树突细胞与患者的免疫活性细胞共培养，优选在刺激信号的存在下共培养。然后将细胞输注至优选经过免疫检查点抑制治疗的患者。
Description
本申请要求2016年8月2日提交的序号为62/370208的美国临时申请的优先权。
技术领域
本发明的领域是免疫治疗组合物和方法，尤其涉及具有离体组分的癌症疫苗制剂和方法。
发明背景
以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
本文中列出的所有专利申请和出版物通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地表明通过引用并入。如果所并入的引用中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反，则适用本文提供的该术语的定义，并且不适用该术语在该引用中的定义。
癌症疫苗近年来已显示出良好的前景，但由于包括病毒载体的免疫原性和重组抗原的不良呈递的各种因素而常常受到限制。此外，由于通常全身递送病毒载体，所以免疫系统中的各种组分(例如，树突细胞、CD8+ T细胞、CD4+辅助T细胞、B细胞)的普遍训练通常没有实现或仅实现地较差。此外，即使在至少一定程度上实现抗原呈递的情况下，免疫检查点抑制通常也会给有效治疗带来额外的障碍。
为了克服与肿瘤抗原的全身递送相关的一些困难，已经进行了各种努力以使用癌症特异性抗原引发某些抗原呈递细胞的体外刺激。然后将如此刺激的抗原呈递细胞作为治疗组合物输注给患者(参见例如Nature Reviews|Cancer 2012，第12卷，第265至277页)。在另一种方法中，在TLR激动剂存在下将树突细胞与NK细胞一起孵育以产生成熟的树突细胞(参见例如Experimental&Molecular Medicine(2010),42(6),第407至419页)。虽然至少在概念上有吸引力，但仍然存在各种缺点。其中，施加刺激的树突细胞经常暴露于具有产生自身免疫的固有风险的肿瘤细胞，或与经常不能引发持久免疫的NK细胞组合。
因此，尽管本领域已知许多产生免疫应答的方法和组合物，但它们的全部或几乎全部都存在各种缺点。因此，仍然需要改进的免疫疗法组合物和方法。
发明内容
本发明的主题涉及患者的免疫肿瘤治疗的组合物和方法，其中将患者的免疫活性细胞(例如，NK细胞、CD4+ T细胞等)与各种抗原呈递细胞共培养(例如树突细胞)，所述各种抗原呈递细胞预先用患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关表位转染，或预先用包括编码患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染。由此产生的细胞群具有针对患者肿瘤的肿瘤相关表位的特异性免疫反应性，并且适合作为治疗方式。
在本发明主题的一个方面，发明人考虑了一种治疗患有肿瘤的患者的方法，该方法包括给患者施用多个预先暴露于转染的抗原呈递细胞的免疫活性细胞的步骤。
最优选地，用患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或用包含编码患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体来转染抗原呈递细胞，并且从患有肿瘤的患者获得免疫活性细胞。
因此，本发明人还考虑了体外激活来自患有肿瘤的患者的免疫活性细胞的方法。此类方法通常包括从患者获得多个免疫活性细胞的步骤，以及用患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或用包含编码患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体来转染多个抗原呈递细胞的另一步骤。在又一步骤中，将多个免疫活性细胞与多个转染的抗原呈递细胞共培养足够的时间以激活免疫活性细胞。
因此，在本发明主题的另一个方面，发明人还考虑了一种药物组合物，其包含用于与多个免疫活性细胞和多个转染的抗原呈递细胞组合进行输注的药学上可接受的载体。从不同的角度出发，本发明人因此还考虑使用多种免疫活性细胞和转染的抗原呈递细胞来配制用于治疗患者肿瘤的药物组合物。抗原呈递细胞通常是预先用患者肿瘤的至少一种肿瘤相关的表位或包含编码患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸的病毒载体转染的细胞，其中预先从患有肿瘤的患者获得免疫活性细胞。
虽然不限制本发明的主题，但通常优选的是免疫活性细胞是或包含患者全血的白细胞部分。例如，合适的免疫活性细胞可以是富含CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种的白细胞的集合。类似地，考虑了抗原呈递细胞来自患者且最优选为树突细胞。
在一些实施方案中，用患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位转染抗原呈递细胞，而在其他实施方案中，用包含编码至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体来转染抗原呈递细胞。优选地，肿瘤相关表位将包含肿瘤新表位、肿瘤特异性抗原、和/或肿瘤相关抗原，并且在需要的情况下是HLA匹配的肿瘤相关表位。此外，肿瘤相关表位可以进一步包含靶向肿瘤相关表位以用于MHC-I和/或MHC-II呈递的靶向序列。当然，应当理解，抗原呈递细胞可以用患者肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位或者编码患者肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位的核酸来转染。
为了增强免疫应答，抗原呈递细胞可以用一种或多于一种免疫刺激分子进一步转染或暴露于一种或多于一种免疫刺激分子，或者核酸可以进一步编码至少一种免疫刺激分子，尤其是共刺激分子(例如，B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A)。同样地，抗原呈递细胞也可以用一种或多于一种检查点抑制剂转染或暴露于一种或多于一种检查点抑制剂，或者核酸可以进一步编码一种或多于一种检查点抑制剂(例如，结合CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽)。
在进一步考虑的方面，表达载体可以是病毒载体，优选腺病毒载体，任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。从另一个角度看，相对于对应的野生型病毒载体，病毒载体可具有降低的免疫原性。
在需要的情况下，免疫活性细胞也可以在细胞因子的存在下暴露于转染的抗原呈递细胞，所述细胞因子例如为IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、或IL-15超级激动剂。此外，考虑了如下情形：可以在施用多种免疫活性细胞的步骤之前将免疫检查点抑制剂施用于患者，和/或与转染的抗原呈递细胞一起施用免疫活性细胞。如果需要，可以向患者施用病毒载体，其包含编码患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关表位的核酸。
从以下优选实施方案的详细描述中，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显。
具体实施方式
本发明的主题涉及用于免疫疗法的各种组合物、方法和用途，特别是基于细胞的组合物、方法和用途，其中将患有肿瘤的患者的一种或多于一种类型的免疫活性细胞在体外暴露于树突细胞，所述树突细胞预先用患者肿瘤的一个或多于一个肿瘤相关表位转染或暴露于患者肿瘤的一个或多于一个肿瘤相关表位，或预先用包含编码患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关或肿瘤特异性表位的核酸的表达载体来转染。以这种方式，免疫应答可以特异性地指向特定肿瘤(甚至肿瘤亚群)，并且患者的免疫活性细胞不会受到排斥。此外，通过将细胞混合物暴露于免疫刺激组合物，特别是暴露于IL-15(或IL-15超级激动剂)，可以进一步增强树突细胞的活化和树突细胞对免疫活性细胞的指示。
例如，在本发明主题的一个考虑方面，从诊断患有结肠癌的患者分离免疫活性细胞，通常为全血的白细胞部分的形式(例如，作为血沉棕黄层分离)。从该部分或患者的另一个样品(例如，来自皮肤或脾脏)中分离出树突细胞。或者，树突细胞也可以响应于特定的生长因子(例如GM-CSF)而衍生自祖细胞。无论分离的类型如何，然后考虑用患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关表位或用包含编码与患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体(优选病毒载体)来转染树突细胞。优选使用已知的转染剂或机械诱导的转染进行转染。最优选地，并且如下面进一步详细讨论的，肿瘤相关表位包含或是对患者肿瘤特异性的新表位。结果，如此转染的树突细胞将经由MHC-I/MHC-II系统呈递肿瘤表位。
有利地，呈递肿瘤表位的树突细胞与先前分离的免疫活性细胞(或白细胞部分)在体外接触，优选在免疫刺激细胞因子(例如，IL-2、IL-7、IL-15或IL-15超级激动剂)的存在下接触。作为树突细胞呈递肿瘤相关表位的结果，免疫活性细胞被激活，然后可以将由此活化的免疫活性细胞输注给患者，通常与树突细胞一起输注。然而，应该注意，据认为不一定需要从活化的免疫活性细胞中除去其他组分，并且可以将共培养的细胞直接施用给患者。更进一步地，应当理解，由于如此获得的免疫治疗组合物来自患者，因此不应观察到排斥反应。另外，免疫刺激细胞因子的刺激限于体外步骤，因此不应导致全身给药的其他不期望的副作用。为了进一步增强患者的免疫应答，考虑的是患者可以在施用活化的免疫活性细胞之前和/或期间用一种或多于一种免疫检查点抑制剂(例如，伊匹单抗(Ipilimumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab))进行治疗。
当然，应当理解，本文提供的组合物和方法不限于诊断患有结肠癌的患者，并且实际上考虑了与不完全、受抑或针对另外适当的抗原缺乏免疫应答相关的所有病症。因此，所考虑的替代疾病包括各种其他实体癌症和血液癌症，包括乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤等。
同样，被诊断患有癌症的患者的所考虑免疫活性细胞不必限于患者全血的白细胞部分/血沉棕黄层，而是可以包括富含CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和B细胞中的一种或多于一种的部分。当然，应当注意，这些细胞可以分离到相对高的纯度(例如，至少80％，更通常地至少90％，最通常地至少95％)。然而，在较不优选的方面，免疫活性细胞也可以作为全血样品提供。此外，应当理解，免疫活性细胞也可以由HLA匹配的非患者供体提供，其中HLA匹配是通过标准方法如微珠阵列上的PCR-SSO测定用于一种或多于一种(通常所有)HLA-A、B、C、DRB1/B3/B4和DQB1 loci的至少4位数匹配。同样地，免疫活性细胞也可以是异基因的并且经遗传修饰(例如，表达患者特异性HLA)以具有降低的抗原性。
最典型地，免疫活性细胞的数量将在约106个至1010个的范围内、或在106个至108个细胞的范围内、或在107个至109个细胞的范围内、或在108个至1010个细胞的范围内、或甚至高于1010个细胞。根据免疫活性细胞的类型，应当理解，可以培养免疫活性细胞以扩增数量，从而组合以达到特定比例(例如，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞与NK细胞之比约10:1)，或者可以富集特定类型的免疫活性细胞以适应特定的抗原呈递方式(例如，富集CD8+，其中抗原呈递指向MHC-I，或富集CD4+，其中抗原呈递指向MHC-II)。因此，应当理解，患者的免疫活性细胞可包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、和B细胞中的一种、或两种、或三种、或四种、或五种、或全部。
还进一步考虑的是可以从免疫活性细胞中除去选择的免疫活性细胞，特别是耗尽的T细胞，最通常使用磁珠分离或基于T细胞耗尽的表面标志物的FACS分离。例如，合适的耗尽标志物包括CD160、2B4、LAG3、PD1、TIM3等。这种耗尽可以有利地增加活化T细胞相对于通过树突细胞呈递的抗原的总体群体。另一方面，耗尽的T细胞也可以在与树突细胞或其他抗原呈递细胞接触之前再活化，例如，使用各种化合物如IL21或抗PD-L1、TIM3、LAG3或CTLA4的抗体再活化。
同样地，应当理解，免疫活性细胞可以在接触树突细胞或其他抗原呈递细胞之前暴露于一种或多于一种免疫刺激化合物或组合物，合适的免疫刺激化合物或组合物包括各种细胞因子和趋化因子，尤其包括IL-1、IL-2、IL-15和IL-21。例如，免疫活性细胞可以暴露于IL-2或IL-15(例如，其中T细胞是免疫活性细胞的一部分)或TNF-α(例如，其中巨噬细胞是免疫活性细胞的一部分)或干扰素-γ(例如，其中NK细胞是免疫活性细胞的一部分)以进一步刺激免疫活性细胞的活性。值得注意的是，这种体外免疫刺激可以在体内至少有问题的条件(例如，由于使用IL-2的血管渗漏综合征所致)下进行。在需要的情况下，可以在使免疫活性细胞与树突细胞或其他抗原呈递细胞接触之前除去免疫刺激化合物或组合物。
类似地，应当理解，合适的抗原呈递细胞不一定限于树突细胞，但是许多替代的专职和非专职抗原呈递细胞(及其所有合理的混合物)也被认为是合适的。因此，合适的抗原呈递细胞包括树突细胞、巨噬细胞、B细胞等。然而，注意到通常优选树突细胞。最典型地，将从同一患者中分离树突细胞，例如，从血液、脾脏或皮肤中分离(参见例如Curr ProtocImmunol.2001年5月；第7章：单元7.32,或者J Immunol Methods.2001年6月1日；252(1-2):93-104)。然而，在替代方面，也可以使用合适的因子(例如，GM-CSF、αTNF或各种其他细胞因子)由患者的祖细胞获得树突细胞，如本领域所熟知的(参见例如Front Microbiol.2013；4:292)。
无论获得抗原呈递细胞的方式如何，考虑的是在将抗原呈递细胞与免疫活性细胞(其可能暴露于或可能没有暴露于免疫刺激性化合物或组合物)接触之前，可以激活或以其他方式刺激这种抗原呈递细胞。在期望抗原呈递细胞具有增加的一种或多于一种共刺激分子的表达(相对于未刺激或未激活的细胞)的情况下，这种刺激或活化是特别有利的。例如，考虑的是，抗原呈递细胞可以暴露于模式识别受体中的一种或多于一种配体例如TLR配体(例如，TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7/8、TLR9、TLR13等)、NLR配体(例如，NOD1、NOD2等)、RLR配体(例如，5'ppp-双链RNA、聚(dA:dT等)、CLR配体(例如，HKCA、地衣多糖、β葡聚糖肽等)和/或STING配体(例如，环状二核苷酸，例如2'2'-cGAMP、2'3'-cGAMP、c-di-AMP等)。应该特别理解，这种抗原呈递细胞的体外刺激是特别有益的，因为刺激可以在原本会引发不利或自身免疫反应或对患者有毒的条件下进行。
最典型地，抗原呈递细胞的数量将在约106个至1010个细胞的范围内、或在106个至108个细胞的范围内、或在107个至109个细胞的范围内、或在108个至1010个细胞的范围内或甚至高于1010个细胞。此外，取决于抗原呈递细胞的类型，应当理解，可以培养抗原呈递细胞以扩增数量，从而组合以实现特定比例(例如，树突细胞与巨噬细胞之比为约10:1)，或者可以富集特定类型的抗原呈递细胞以适应特定的转染或暴露于肿瘤相关表位(例如，患者和肿瘤特异性新表位、癌症相关抗原或癌症特异性抗原)的方式。因此，应当理解，患者的抗原呈递细胞可包括树突细胞、巨噬细胞和B细胞中的一种、或两种、全部。当然，还应理解，树突细胞可以是特定来源的(例如，皮肤、外周血、脾脏等)。
关于抗原呈递细胞(预先用编码肿瘤相关抗原或暴露于肿瘤相关抗原的核酸转染)与免疫活性细胞的合适比例，考虑的是合适的比例通常为104:1(抗原呈递细胞比免疫活性细胞)至1:104(抗原呈递细胞比免疫活性细胞)、或103:1至1:103、或102:1至1:102、或10:1至1:10。组合后，应该认识到细胞可以进一步暴露于免疫刺激化合物和组合物，如在下文进一步更详细讨论的。
关于所考虑的肿瘤相关表位，应当注意，肿瘤相关表位可以是肿瘤和患者特异性新表位，如下面更详细地进一步讨论的，癌症相关抗原(例如，CEA、MUC1等)和/或癌症特异性抗原(例如，HER2、PSMA等)。因此，应当注意，免疫活性细胞的特异性可以使用新表位对特定肿瘤或甚至肿瘤的亚克隆群体进行微调，或者可以针对更广泛的肿瘤的细胞群来训练免疫活性细胞。肿瘤相关表位通常是较大多肽的一部分，或者可以是长度为7个至50个氨基酸的表位，可能与合适的非免疫原性散置的间隔物连接。例如，在表位旨在通过MHC-I呈递的情况下，表位的典型长度可以为7个至15个氨基酸。另一方面，在表位旨在通过MHC-II呈递的情况下，表位的典型长度可以为15个至50个氨基酸。
最优选地，肿瘤相关表位将编码在被转染到抗原呈递细胞中的表达载体或RNA上。在特别优选的方面，表达载体是病毒载体，最优选是腺病毒载体。在使用RNA转染细胞的情况下，RNA可以是单顺反子、双顺反子或多顺反子。在这种情况下，可以使用已知的转染方法将表达载体或RNA递送至细菌或酵母。然而，应当理解，合适的肿瘤相关表位也可以作为重组蛋白质或作为细菌疫苗或酵母疫苗制剂添加到抗原呈递细胞中。因此，肿瘤相关表位可以通过与细胞表面接触或者通过转染(例如，通过声孔效应、脂质转染、弹道转移等)直接接触抗原呈递细胞，从而迫使肿瘤相关表位进入细胞质内。因此，与抗原呈递细胞和肿瘤相关表位结合使用的术语“转染”意味着包括在使肿瘤相关表位纳入抗原呈递细胞并且操纵抗原呈递细胞(例如，声孔效应、压力介导转染、化学转染等)以迫使或允许肿瘤相关表位进入抗原呈递细胞的条件下将抗原呈递细胞暴露于肿瘤相关表位。
关于肿瘤相关表位的特定序列，应当理解，癌症相关的(例如，CEA、MUC-1等)、对一种癌症特异性的(例如，PSA、HER2等)、和/或患者和肿瘤特异性的任何表位都可适用于本文，并且特别优选的序列包括患者和肿瘤特异性新表位。进一步优选地，表位的表达高于健康对照(例如，来自同一患者的非患病组织)，并且表位包括被预测结合至患者的MHC-1和/或MHC-II复合体的相应结合基序的表位。
例如，可以通过肿瘤活组织检查(或淋巴活组织检查或转移部位的活组织检查)和匹配的正常组织(即，来自同一患者的未患病组织)的全基因组分析在第一步中从患者肿瘤中鉴定新表位，优选通过位置引导同步对准来自同一患者的肿瘤和经匹配的正常组织的组学信息。然后可以进一步过滤所识别的新表位以匹配患者的HLA类型，以增加新表位的抗原呈递的可能性。最优选地，并且如下面进一步讨论的，这种匹配可以在计算机中完成。最典型地，患者特异性表位对于患者是独特的，但是至少在一些情况下还可以包括肿瘤类型特异性新表位(例如，Her-2、PSA、brachyury)或癌症相关的新表位(例如，CEA、MUC-1、CYPB1)。因此，应当理解，腺病毒核酸构建体(或用于其他递送的核酸构建体)将包括编码至少一个患者特异性新表位的重组片段，并且更通常编码至少两个或三个以上的新表位和/或肿瘤类型特异性新表位和/或癌症相关的新表位。在所选择的新表位的数量大于用于重组核酸的病毒容量或超过对RNA的实际限制时，可以通过多种不同的RNA或重组病毒递送多种不同的新表位。
关于从患者获得组学信息以识别一个或多于一个新表位的步骤，考虑的是采用标准组织处理方案和测序方案从患者活组织检查样品获得组学数据。虽然不限制本发明的主题，但通常优选地，数据是患者匹配的肿瘤数据(例如，肿瘤相对同一患者的正常组织)，并且数据格式是SAM、BAM、GAR或VCF格式。然而，非匹配或匹配的数据对其他参考(例如，在先的同一患者正常组织或在先的同一患者肿瘤、或同源统计)也被认为适用于本文。因此，组学数据可以是从在先程序(或甚至来自不同患者)获得的“新鲜”组学数据或组学数据。
无论参考序列的性质如何(例如，匹配的正常序列)，通常优选使用参考序列来计算多个表位。最典型地，经计算，表位的长度为2个至50个氨基酸，更典型地为5个至30个氨基酸，最典型为9个至15个氨基酸，其中改变的氨基酸优选以改善与MHC结合的方式位于中心位置或位于其他位置。例如，在通过MHC-I复合体呈递表位的情况下，典型的表位长度为约8个至11个氨基酸，而通过MHC-II复合体呈递的典型表位长度为约13个至17个氨基酸的长度。进一步优选地，然后在计算机中分析如此计算的表位和新表位对患者特异性HLA型(MHC-I和MHC-II)的亲和力，如下文进一步详细描述的。应当理解，对这种新表位的HLA亲和力的认识提供了至少两项有价值的信息：(a)可以识别出在其他情况下适合于免疫疗法的表位缺失，并相应地调整免疫疗法以便不靶向缺失的表位，和(b)可以识别适合于免疫疗法的新表位的产生，并相应地调整免疫疗法以靶向新表位。
关于一般的新表位，应当理解，新表位可以表征为肿瘤细胞中的随机突变，其产生独特的和肿瘤特异性的抗原。因此，高通量基因组测序应该允许快速和特异性地识别患者特异性新表位，其中分析还考虑同一患者的经匹配的正常组织。值得注意的是，如在共同未决的国际申请WO 2016/164833中所公开的，似乎需要非常少的新表位来实现免疫应答，并因此为癌症免疫疗治疗剂的制造提供了独特的机会。此外，并且如下文进一步描述的，应当理解，还通过研究新表位的表达水平和亚细胞位置来进一步指导新表位的选择。例如，在新表位相对于匹配的正常表达(例如，等于或小于匹配的正常表达的20％)不表达或仅弱表达的情况下，可以从选择合适的新表位中消除新表位。同样地，在新表位被识别为核蛋白的情况下，可以从合适的新表位的选择中消除新表位。另一方面，新表位的阳性选择可能需要新表位的部分细胞外或跨膜存在和/或与匹配的正常表达相比至少50％的表达水平。表达水平可以用本领域已知的多种方式来测量，合适的方式包括qPCR、qLCR和其他定量杂交技术。
通常考虑的是，可以通过任何数量的分析方法进行基因组分析，然而，特别优选的分析方法包括肿瘤和经匹配的正常样品两者的WGS(全基因组测序)和外显子组测序。同样地，可以以多种方式执行序列数据的计算分析。然而，在最优选的方法中，通过肿瘤和正常样品的位置引导的同步对准在计算机中进行分析，例如，在使用BAM文件和BAM服务器的US2012/0059670A1和US2012/0066001A1中公开的那样。
应当注意，应该读取针对计算机的任何语言以包括任意合适的计算设备组合，包括服务器、接口、系统、数据库、代理、对等网络、引擎、控制器或单独或共同运行的其他类型的计算设备。应理解，计算设备包括处理器被配置为执行存储在有形、非暂时性计算机可读存储介质(例如，硬盘驱动器、固态驱动器、RAM、闪存、ROM等)上的软件指令。所述软件指令优选将计算设备配置为提供角色、职责或其他功能，如下面关于所公开的装置讨论的。此外，所公开的技术可以体现为包括存储软件指令的非暂时性计算机可读介质的计算机程序产品，该软件指令使得处理器执行与基于计算机的算法、过程、方法或其他指令的实现相关的公开步骤。在特别优选的实施方案中，各种服务器、系统、数据库或接口使用标准化协议或算法来交换数据，可能基于HTTP、HTTPS、AES、公钥-私钥交换、web服务API、已知的金融交易协议或其他电子信息交换方法来进行。设备之间的数据交换可以通过分组交换网络、因特网、LAN、WAN、VPN或其他类型的分组交换网络；电路交换网络；小区交换网络；或其他类型的网络来进行。
可以以本领域已知的所有方式来鉴定表达水平，优选的方法包括定量RNA(hnRNA或mRNA)分析和/或定量蛋白质组学分析。最典型地，与匹配的正常情况相比，用于包含表位和新表位的阈值水平将是至少20％的表达水平，更典型为至少50％的表达水平，从而确保(新)表位对免疫系统而言至少可能是“可见的”。因此，通常优选的是组学分析还包括基因表达分析(转录组学分析)，以帮助鉴定具有突变的基因表达水平。从另一个角度来看，转录组学分析可能适于(单独或与基因组分析组合)鉴定和定量具有癌症和患者特异性突变的基因。本领域已知有许多转录组学分析方法，并且认为所有已知方法都适用于本文。考虑到上述因素，因此应当理解，可以使用包含来自肿瘤和匹配的正常组织的DNA和RNA的患者样品来鉴定特定突变并定量此类突变。在国际申请WO 2016/172722中公开了适合与本文提供的教导结合使用的其他表位、新表位、方法和系统。
因此，应该认识到，可以在专门的最终预测患者和肿瘤类型所独有的潜在表位的计算机模拟环境中鉴定患者和癌症特异性新表位。然后可以在计算机模拟环境中针对所识别的患者HLA类型进一步过滤所识别和选择的新表位。这种HLA匹配被认为确保了新表位与有核细胞的MHC-I复合体和特定抗原呈递细胞的MHC-II复合体具有强结合。特别地，认为靶向两种抗原呈递系统产生涉及免疫系统的细胞和体液分支两者的治疗有效且持久的免疫应答。
可以使用本领域熟知的湿式化学中的各种方法来对MHC-1和MHC-II两者进行HLA测定，并且所有这些方法都被认为适用于本文。然而，在特别优选的方法中，还可以使用包含大多数或所有已知和/或常见的HLA类型的参考序列来从计算机模拟环境中的组学数据中预测HLA类型，如下文更详细地显示的。简言之，确定患者的HLA类型(使用湿式化学或计算机模拟确定)，并且从数据库计算或获得HLA类型的结构结果，然后将其用作计算机模拟环境中的对接模型以确定新表位对HLA结构结果的结合亲和力。用于确定结合亲和力的合适系统包括NetMHC平台(参见例如，Nucleic Acids Res.2008年7月1日；36(网络服务器问题):W509–W512.)、HLAMatchmaker(http://www.epitopes.net/downloads.html)和IEDB分析资源(http://tools.immuneepitope.org/mhcii/)。然后选择对于预先确定的HLA类型具有高亲和力(例如，对于MHC-I而言小于100nM、或小于75nM、或小于50nM；对于MHC-I而言小于500nM、或小于300nM、或小于100nM)的新表位。在计算最高亲和力时，可以通过向表位添加N-末端修饰和/或C-末端修饰来实现对新表位的修饰，以进一步增加病毒表达的新表位与HLA-类型的结合。因此，新表位可以是经识别的或进一步修饰以更好地匹配特定的HLA型的新表位。
对于患者的HLA类型的计算机模拟预测，可以使用彩色De Bruijn图来分析组学数据，其中边缘是具有“颜色”的k聚体(k＝15)，识别哪个输入源中发现k聚体(例如，参考、正常样品和/或肿瘤样品、在不同时间或年龄采集的样品、来自不同患者或对象组的样品等)，并且其中每个边缘均连接至相邻的边缘。示例性系统和方法描述于国际申请WO 2017/035392中。
因此，应当理解，可以通过将新表位与HLA对接并确定最佳结合物(例如最低KD，例如小于50nM)来进行计算分析。应该认识到，这种方法不仅可以识别对患者和肿瘤而言真实的特异性新表位，而且还可以识别最可能在细胞上呈现的那些新表位，因此最有可能引发具有治疗效果的免疫应答。当然，还应当理解，在将编码表位的核酸作为有效负载包含在病毒中或产生编码新表位的RNA之前，可以在体外对所识别的与HLA匹配的新表位进行生物化学验证。
最优选地，重组核酸编码癌症相关或癌症特异性表位、或患者特异性新表位的排列使得表位指向MHC-I和/或MHC-II呈递途径。关于将由此识别和表达的新表位的途径指向至所需的MHC系统，应当理解，MHC-I呈递的肽通常从细胞质产生，通过蛋白酶体加工并通过内质网递送。因此，用于MHC-I呈递的表位的表达通常将指向细胞质，如下面更详细地进一步讨论的。另一方面，MHC-II呈递的肽通常在递送至细胞膜之前通过酸性蛋白酶(例如，豆荚蛋白酶(legumain)、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S)的降解和加工而从内体和溶酶体区室产生。因此，用于MHC-II呈递的表位的表达通常将指向内体和溶酶体区室，其也在下文更详细地讨论。
在最优选的方面，可以使用信号肽用于运输至内体和溶酶体区室，或用于保留在胞质空间中。例如，在将肽输出至内体和溶酶体区室的情况下，可以使用靶向前序列和内部靶向肽。优选将靶向肽的前序列加入到N-末端，并且前序列包含6个至136个碱性疏水性氨基酸。在过氧化物酶体靶向的情况下，靶向序列可以在C-末端。可以使用其他信号(例如，信号斑)并且包括在肽序列中分开且在适当的肽折叠时变得有功能的序列元件。此外，蛋白质修饰如糖基化可以诱发靶向。在其他合适的靶向信号中，发明人考虑了过氧化物酶体靶向信号1(PTS1)、C-末端三肽和过氧化物酶体靶向信号2(PTS2)，其是位于N-末端附近的九肽。此外，也可以通过蛋白质的胞质结构域内的信号介导蛋白质到内体和溶酶体的分选，胞质结构域通常包括短的线性序列。一些信号被称为基于酪氨酸的分选信号，并且顺应NPXY或共识基序。被称为基于二亮氨酸的信号的其他信号配合[DE]XXXL[LI]或DXXLL共识基序。所有这些信号都被外周与膜的胞质面相关的蛋白质外壳的成分识别。和[DE]XXXL[LI]信号被衔接蛋白(AP)复合体AP-1、AP-2、AP-3和AP-4识别出具有特征性的精细特异性，而DXXLL信号被称为GGA的另一个衔接体家族识别。也可以添加FYVE结构域，其与液泡蛋白分选和内体功能相关。在更进一步的方面，还可以使用人CD1尾序列靶向内体区室(参见例如Immunology，122，522至531)。
运送至胞质区室或保留在胞质区室中不一定需要一种或多于一种特定的序列元件。然而，在至少一些方面，可以添加N-末端或C-末端胞质保留信号，包括膜锚定蛋白或膜锚定蛋白的膜锚定结构域。例如，膜锚定蛋白包括SNAP-25、突触蛋白、突触素、突触结合蛋白、囊泡相关膜蛋白(VAMP)、突触小泡糖蛋白(SV2)、高亲和力胆碱转运蛋白、Neurexins、电压门控钙通道、乙酰胆碱酯酶和NOTCH。
在进一步考虑的方面，可以通过适当选择重组抗原或新表位的N-末端氨基酸进一步加速蛋白质周转，并且特别优选的是N-末端氨基酸是脱稳氨基酸。因此，合适的N-末端氨基酸尤其包括Arg、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Trp和Tyr，并且在一定程度上还包括Asn、Asp、Gln和Glu。可以将这些氨基酸添加到靶向至MHC-I以及MHC-II呈递途径的肽中。因此，用合适的信号序列将肽寻址到合适的区室，并任选地用脱稳N-末端氨基酸修饰肽，这将有助于增加抗原级联和表位扩散。
在进一步考虑的方面，应当注意，各种新表位可以以多种方式排列，并且转录或转译单元可以具有多个表位的多联体排列，通常由短接头分开(例如，具有4个至20个氨基酸的柔性接头)，其可以进一步包括蛋白酶切割位点。这种多联体可具有1个至20个新表位(通常受到可通过病毒递送的重组核酸的大小限制)，并且应当注意，多联体可以是相同的，以递送至MHC-I和MHC-II复合体；或者可以是不同的。
因此，应当理解，可以将各种肽引导至特定的细胞区室，从而通过MHC-I和/或MHC-II实现优先或甚至特异性呈递。从另一个角度，应认识到肿瘤相关抗原和新表位可以通过两种呈递途径呈递，或者同时或在随后的治疗轮次中选择性地呈递至一种或另一种途径。
因此，由于(新)抗原通过树突细胞(和其他抗原呈递细胞)的MHC-I和/或MHC-II途径呈递，应该认识到在向患者施用活化的免疫活性细胞之后通过免疫系统进行的处理将导致患者体内CD8+和CD4+细胞的持续刺激，这将导致形成经训练的B细胞以形成IgG1以及经训练的NK细胞和相应的记忆细胞。此外，应当注意，IgG1分子还将通过NK细胞能够具有肿瘤特异性作用。
虽然不限制本发明的主题，但通常优选将新表位序列配置为串联小基因(例如，aa12-新表位12-aa12)，或配置为单个转录单元，其可以被或不被转译成嵌合蛋白。因此，应当理解，表位可以作为单体、多聚体、单独或多联体存在，或作为具有N-末端肽和/或C-末端肽的杂合序列存在，如上文已经讨论的。最典型地，优选的是利用合适的密码子来回译核酸序列以适应病毒和/或宿主密码子偏好。然而，替代密码子或不匹配的密码子也被认为是合适的。
另外，优选的是病毒递送载体(或其他表达构建体)也编码至少一种、更典型地至少两种、甚至更典型地至少三种、最典型地至少四种共刺激分子以增强受感染的树突(或其他抗原呈递)细胞和免疫活性细胞(例如，T细胞、NK细胞等)之间的相互作用。例如，合适的共刺激分子包括ICAM-1(CD54)、ICOS-L、和LFA-3(CD58)，尤其是与B7.1(CD80)和/或B7.2(CD86)组合。进一步考虑的共刺激分子包括4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L和TL1A。此外，应当理解，优选使共刺激分子的表达相互协调，使得抗原和/或新表位与一种或多于一种共刺激分子一起被呈递。因此，通常考虑的是由使用内部核糖体进入位点或2A序列的单个转录物、或由多个转录物产生共刺激分子。或者，也可以通过单独的RNA构建体递送共刺激分子。
另外，但不是必须的，考虑的是病毒载体(或其他表达构建体，优选RNA)还可包括编码与检查点受体结合的一种或多于一种多肽配体的序列部分。最典型地，结合将抑制或至少减少通过受体进行的信号传导，特别考虑的受体包括CTLA-4(特别是对于CD8+细胞)PD-1(特别是对于CD4+细胞)。例如，多肽结合剂可包括抗体片段，尤其是scFv，但是也包括特异性结合受体的小分子肽配体。再次应当理解，优选对(多)肽分子的表达进行协调，使得抗原和/或新表位与一种或多于一种(多)肽分子被一起呈递。因此，通常考虑的是由利用内部核糖体进入位点或2A序列的单个转录物、或由多个转录物产生(多)肽分子。或者，并且如上所述，可以在施用活化的免疫活性细胞之前或期间将免疫检查点抑制剂施用于患者。
在进一步考虑的方面，表达载体或RNA也可以编码包括已知与免疫应答相互作用并增强免疫应答的功能性相关蛋白。例如，表达载体或RNA可包括编码CD27和CD70、CD40和CD40L、OX40L和OX40、GITRL和GITR、IL-2和CD122、CD137和TRAF2、和/或ICOSL和ICOS的片段。同样地，合适的表达载体和RNA也可编码包括与抑制系统相互作用的配体，以进一步增强免疫应答。例如，合适的(天然存在或工程化的)配体包括抑制T细胞活化的CD276/B7-H3抑制的配体、抑制T细胞活化的B7-H4/VTCN1抑制的配体、抑制T细胞活化的CD272/HVEM抑制的配体、抑制T细胞活化的LAG3抑制的配体(例如，MHC-II等)、抑制T细胞活化的PD-1抑制的配体(例如，PD-L1)、抑制T细胞活化的CTLA-4抑制的配体(例如，生物制剂、可溶性CD28等)、抑制T细胞活化的TIM-3抑制的配体(例如，半乳糖凝集素-9、生物制剂、抗体等)、抑制T细胞活化的VISTA抑制的配体(例如，抗体等)、和/或抑制NK细胞的MIC抑制的配体(例如，抗体、生物制剂等)。
最典型地，重组基因的表达由组成型活性调节序列驱动。然而，在本发明主题的其他方面，调节序列可以是诱导型的，优选使用一种或多于一种内源于癌组织或合成诱导物的调节信号以选择性方式诱导。在大多数情况下，进一步优选的是转录物包括IRES(内部核糖体进入位点)或2A序列(可切割的2A样肽序列)以再次允许细胞因子和共刺激分子的协调表达。
关于树突细胞或其他抗原呈递细胞的转染，应当注意，重组核酸可以作为裸DNA或复合DNA施用(例如，使用脂质转染)，但通常优选的是重组核酸是病毒基因组或重组RNA的一部分。然后可以使用这种遗传修饰的病毒在体外感染树突细胞，这将显著减少病毒载体的免疫原性的潜在问题。关于重组病毒，考虑的是所有已知的制备重组病毒的方式都被认为适用于本文，然而，特别优选的病毒是已经在治疗中建立的病毒，包括腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、疱疹病毒、慢病毒等。在其他合适的选择中，特别优选腺病毒。此外，通常进一步优选的是病毒是复制缺陷型和非免疫原性病毒，其通常通过靶向缺失所选病毒蛋白(例如E1、E3蛋白)来实现。通过缺失E2b基因功能可以进一步增强这种期望的性能，并且可以使用最近报道的经基因修饰的人293细胞实现高滴度的重组病毒(例如，J Virol.1998年2月；72(2):926–933)。最典型地，所需的核酸序列(用于从病毒感染的细胞表达)受本领域公知的适当调节元件的控制。
鉴于上述情况，因此应当理解，所提出的组合物和方法不仅适用于将病毒表达的抗原特异性地导向一种或另一种(或两种)MHC系统，而且还将通过包含各种共刺激分子(例如，ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、和B7.1(CD80)和B7.2(CD86)中的至少一种)以及通过检查点抑制剂的分泌或膜结合呈递对CD8+和/或CD4+细胞提供增强的刺激作用。
此外，并且关于所考虑的新表位，应当理解，新表位不一定需要由抗原呈递细胞表达，而是至少一些(或所有)新表位也可以作为单独的肽或作为多肽被递送到抗原呈递细胞中。容易理解的是，此类多肽可以是合成肽，或者是在重组表达系统如细菌和/或酵母表达系统中产生的肽。因此，合适的肽可以是“最小的”肽(即，其长度不超过MHC-I或MHC-II结合和呈递所需的残基数)，或者在N-末端和/或C-末端上具有额外的序列部分。例如，可以存在另外的氨基酸以促进或触发蛋白酶体或TAP系统中的加工或途径指向，或增加对MHC-I或MHC-II的亲和力。或者，或另外地，额外的序列部分也可以是具有优选低至无免疫原性和刚性二级结构的间隔元件。例如，所考虑的间隔物部分可用于至少两个共价连接的新表位之间。另一方面，额外的序列部分也可以具有功能作用，并且特别考虑的功能作用包括可检测性(例如，通过GFP部分)、纯化能力(例如，通过抗生物素蛋白部分)或信号传导功能。
在树突细胞或其他抗原呈递细胞经遗传修饰以表达或暴露于抗原肽时，应注意，可在将树突细胞或其他抗原呈递细胞与免疫活性细胞接触之前进行遗传修饰或暴露于抗原肽。或者，也可以在树突细胞或其他抗原呈递细胞与免疫活性细胞接触的同时进行遗传修饰或暴露。
在进一步考虑的方面，优选的是将暴露或转染的抗原呈递细胞(例如，来自患者)与患者的免疫活性细胞体外孵育足够的时间以通过抗原呈递细胞指示或激活免疫活性细胞，其中孵育通常至少2小时、更通常至少4小时、最通常至少8小时。如本文所用的，术语“共培养”和“孵育”同义使用，并且表示细胞维持在也可包括细胞分裂的存活状态的过程。最典型地，抗原呈递细胞(例如，预先用编码肿瘤相关抗原或暴露于肿瘤相关抗原的核酸转染)与免疫活性细胞的合适比例通常在104:1(抗原呈递细胞比免疫活性细胞)至1:104(抗原呈递细胞比免疫活性细胞)，或103:1至1:103，或102:1至1:102，或10:1和1:10。然而，在较不优选的方面，也可以将暴露或转染的抗原呈递细胞(例如，来自患者)在体内与患者的免疫活性细胞一起孵育。
在更进一步考虑的方面，值得注意的是，代替使用分离的树突细胞(其他分离的抗原呈递细胞)，可以将患者的大量白细胞(WBC)与新表位一起培养或用编码新表位以进行表达的核酸来转染。预计这种方法通过大量WBC中的抗原呈递细胞产生所需的MHC/新表位复合体。因此，患者的巨噬细胞、树突细胞和B细胞向NK细胞和T细胞提供指导，使得它们具有所需的特性以靶向患病组织。
此外，应当理解，转染的抗原呈递细胞和免疫活性细胞的混合可以在一种或多于一种免疫刺激细胞因子的存在下完成。例如，合适的细胞因子包括IL-2、IL-7、IL-12、IL-15，尤其是修饰的IL-15(例如来自Altor Bioscience的IL-15超级激动剂)。另外地，或者，转染的抗原呈递细胞和免疫活性细胞的混合可以在一种或多于一种模式识别受体的配体如TLR配体(例如TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7/8、TLR9、TLR13等)、NLR配体(例如，NOD1、NOD2等)、RLR配体(例如，5'ppp-dsRNA、聚(dA:dT等))、CLR配体(例如，HKCA、地衣多糖、β葡聚糖肽等)和/或STING配体(例如，环状二核苷酸，例如2'2'-cGAMP、2'3'-cGAMP、c-di-AMP等)的存在下进行。
进一步考虑的是，可以在施用给患者之前处理转染的抗原呈递细胞和免疫活性细胞的混合物以除去一种或多于一种组分。例如，可以处理混合物以除去一种或多于一种免疫刺激细胞因子、模式识别配体和/或树突细胞或其他抗原呈递细胞。因此，应当注意，含有细胞的输注组合物通常包括来自患者的经转染的抗原呈递细胞和/或免疫活性细胞，可能进一步与表达载体或病毒递送载体(例如，腺病毒)组合，所述表达载体或病毒递送载体含有编码一种或多于一种新表位的序列和/或一种或多于一种新表位肽的重组核酸。此外，输注组合物还可包括免疫刺激细胞因子和/或检查点抑制剂。此外，转染的抗原呈递细胞和免疫活性细胞的混合物的处理还可包括去除耗尽的T细胞的步骤或活化耗尽的T细胞的步骤。例如，可以使混合物与有效量的针对PD-L1、TIM3、LAG3、CTLA4或CD244的抗体或与IL21接触。
在需要的情况下，输注组合物还可以包括异源NK细胞，特别是经遗传修饰以表现出较弱抑制的NK细胞。当然，也可以在施用输注组合物之前或之后将所考虑的NK细胞施用给患者。
例如，经遗传修饰的NK细胞可以是NK-92衍生物，它被修饰为降低或消除至少一种杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的表达，这将使这种细胞基本被激活。当然，应当注意，可以缺失一个或多于一个KIR或者可以抑制它们的表达(例如，通过miRNA、siRNA等)，包括KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3和KIR3DS1。可以使用本领域熟知的方案来制备这种经修饰的细胞。或者，也可以作为aNK细胞(“经活化的天然杀伤细胞”)从NantKwest商购获得此类细胞。
在本发明主题的另一个优选方面，基因工程NK细胞也可以是经修饰以表达高亲和力Fcγ受体(CD16)的NK-92衍生物。Fcγ受体的高亲和力变体的序列是本领域熟知的，并且所有产生和表达的方式都被认为适用于本文。认为这种受体的表达允许使用通过患者响应于本文考虑的治疗产生的抗体或对患者肿瘤细胞(例如，新表位)、特定肿瘤类型(例如，her2neu、PSA、PSMA等)具有特异性的、或与癌症相关的(例如，CEA-CAM)抗体特异性靶向肿瘤细胞。有利地，可以作为haNK细胞(“高活性的天然杀伤细胞”)从NantKwest商购获得此类细胞。
或者，也可以对遗传工程NK细胞进行基因工程改造以表达嵌合T细胞受体。在特别优选的方面，嵌合T细胞受体将具有scFv部分或具有针对肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原和/或癌症新表位的结合特异性的其他胞外域。如前所述，可以作为taNK细胞(“经靶向活化的天然杀伤细胞”)从NantKwest商购获得这些细胞并根据需要进一步修饰。在细胞具有经工程改造以对癌症相关抗原或新表位具有亲和力的嵌合T细胞受体的情况下，考虑的是认为所有已知的癌症相关抗原和新表位适合使用。例如，肿瘤相关抗原包括CEA、MUC-1、CYPB1、PSA、Her-2、PSA、brachyury等。
另外，并且如上所述，考虑的是含有输注组合物的细胞的预防性或治疗性施用可伴随与一种或多于一种免疫检查点抑制剂共同施用，尤其是在重组病毒或RNA不包含编码靶向检查点受体的多肽的核酸序列的情况下如此。例如，特别优选的检查点抑制剂包括目前可用的抑制剂(例如，派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、伊匹单抗(ipilimumab))。
当然，应当认识到，所考虑的组合物和方法不仅可以用于单一治疗事件，而且可以随时间重复施用组合物至患者。可以预期这种重复施用对新出现的新表位进行调查的患者中特别有利。然后，可以使这些新鉴定的新表位用于影响对预期的治疗组合物修饰以更好地适应患者的疾病或适应肿瘤以避免免疫系统的攻击的情况。
如本文的描述和随后的权利要求中所使用的，不使用数量词的含义包括单数和复数指代，除非上下文另有明确说明。此外，如本文的描述中所使用的，“在...中”的含义包括“在...中”和“在......上”，除非上下文另有明确规定。如本文所使用的，除非上下文另有指示，术语“连接”旨在包括直接连接(其中两个彼此连接的元件彼此接触)和间接连接(其中至少一个另外的元件位于两个元件之间)。因此，术语“连接”和“与...连接”同义使用。最后，除非上下文有相反的指示，本文所述的所有范围应解释为包括其端点，并且开放式范围应解释为包括商业实用值。同样，所有值列表应视为包含中间值，除非上下文有相反的指示。
对于本领域技术人员而言，明显可知，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些之外的更多修改方案也是可能的。因此，除了所附权利要求的范围之外，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求时，所有术语应以与上下文一致的尽可能广泛的方式解释。特别地，术语“包括”和“包含”应该被解释为以非排他的方式指代要素、组成或步骤，即指示所引用的要素、组成或步骤可以存在，或者被利用，或者与未明确引用的其他要素、组成或步骤进行组合。当说明书和权利要求涉及选自A、B、C......和N中的至少一种时，文本应解释为只需组中的一个要素，而不是A加N、或B加N等。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种治疗患有肿瘤的患者的方法，其包括：
向所述患者施用多种免疫活性细胞，所述多种免疫活性细胞预先离体暴露于转染的抗原呈递细胞；
其中所述抗原呈递细胞用至少一种患者特异性肿瘤新表位或RNA或表达载体转染，所述RNA或表达载体包含编码所述至少一种患者特异性肿瘤新表位的核酸序列；和
其中所述免疫活性细胞由所述患有肿瘤的患者获得。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
6.根据权利要求1所述的方法，其中用所述至少一种患者特异性肿瘤新表位转染所述抗原呈递细胞。
7.根据权利要求1所述的方法，其中用包含编码所述至少一种患者特异性肿瘤新表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位是HLA匹配的患者特异性肿瘤新表位。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位还包含将所述患者特异性肿瘤新表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
10.根据权利要求1所述的方法，其中用至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
12.根据权利要求11所述的方法，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述表达载体是病毒载体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
19.根据权利要求1所述的方法，其中在细胞因子的存在下将多种免疫活性细胞暴露于转染的抗原呈递细胞。
20.根据权利要求19所述的方法，其中细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15或IL-15超级激动剂。
21.根据权利要求1所述的方法，其还包括在施用所述多种免疫活性细胞的步骤之前向患者施用免疫检查点抑制剂的步骤。
22.根据权利要求1所述的方法，其中将所述多种免疫活性细胞与转染的抗原呈递细胞一起施用。
23.根据权利要求1所述的方法，其中通过输注施用所述多种免疫活性细胞，并且还包括向所述患者施用病毒载体的步骤，所述病毒载体包含编码所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸。
24.一种离体激活来自患有肿瘤的患者的免疫活性细胞的方法，其包括：
由所述患者获得多种免疫活性细胞；
用至少一种患者特异性肿瘤新表位或用包含编码所述至少一种患者特异性肿瘤新表位的核酸的表达载体离体转染多种抗原呈递细胞；和
将所述多种免疫活性细胞与多种转染的抗原呈递细胞共培养足以激活所述免疫活性细胞的时间。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
29.根据权利要求24所述的方法，其中用至少一种患者特异性肿瘤新表位转染所述抗原呈递细胞。
30.根据权利要求24所述的方法，其中用包含编码所述至少一种患者特异性肿瘤新表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位是HLA匹配的患者特异性肿瘤新表位。
32.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位还包含将所述肿瘤相关表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
33.根据权利要求24所述的方法，其中用至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位。
34.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
35.根据权利要求34所述的方法，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
37.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
39.根据权利要求24所述的方法，其中所述表达载体是病毒载体。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
42.根据权利要求24所述的方法，其中在细胞因子的存在下进行共培养的步骤。
43.根据权利要求24所述的方法，其中细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15或IL-15超级激动剂。
44.根据权利要求24所述的方法，其中足以活化所述免疫活性细胞的时间为2小时至24小时。
45.一种药物组合物，其包含：
药学上可接受的载体，其用于与多种免疫活性细胞和多种转染的抗原呈递细胞组合输注；
其中抗原呈递细胞是用至少一种患者特异性肿瘤新表位或包含编码所述至少一种患者特异性肿瘤新表位的核酸的表达载体转染的细胞；和
其中所述免疫活性细胞由所述患有肿瘤的患者获得。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
47.根据权利要求45所述的组合物，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
48.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
49.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
50.根据权利要求45所述的组合物，其中用至少一种患者特异性肿瘤新表位转染所述抗原呈递细胞。
51.根据权利要求45所述的组合物，其中用包含编码所述至少一种患者特异性肿瘤新表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
52.根据权利要求50或51所述的组合物，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位是HLA匹配的患者特异性肿瘤新表位。
53.根据权利要求50或51所述的组合物，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位还包含将所述肿瘤相关表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
54.根据权利要求45所述的组合物，其中用至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位。
55.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
58.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
59.根据权利要求45所述的组合物，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
60.根据权利要求45所述的组合物，其中所述表达载体是病毒载体。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
62.根据权利要求60所述的组合物，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
63.根据权利要求45所述的组合物，其还包含细胞因子。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15或IL-15超级激动剂。
65.根据权利要求45所述的组合物，其还包含免疫检查点抑制剂。
66.多种免疫活性细胞和转染的抗原呈递细胞用于配制用于治疗患者肿瘤的药物组合物的用途：
其中将所述多种免疫活性细胞离体暴露于转染的抗原呈递细胞；
其中所述抗原呈递细胞用至少一种患者特异性肿瘤新表位或RNA或表达载体转染，所述RNA或表达载体包含编码所述至少一种患者特异性肿瘤新表位的核酸序列；和
其中所述免疫活性细胞来自所述患有肿瘤的患者。
67.根据权利要求66所述的用途，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
68.根据权利要求66所述的用途，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
69.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
70.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
71.根据权利要求66所述的用途，其中用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞。
72.根据权利要求66所述的用途，其中用包含编码所述至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
73.根据权利要求71或72所述的用途，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位是HLA匹配的肿瘤相关表位。
74.根据权利要求71或72所述的用途，其中所述至少一种患者特异性肿瘤新表位还包含将所述肿瘤相关表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
75.根据权利要求66所述的用途，其中用至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码至少两种不同的患者特异性肿瘤新表位。
76.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
77.根据权利要求76所述的用途，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
78.根据权利要求77所述的用途，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
79.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
80.根据权利要求79所述的用途，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
81.根据权利要求66所述的用途，其中所述表达载体是病毒载体。
82.根据权利要求81所述的用途，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
83.根据权利要求82所述的用途，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
84.根据权利要求66所述的用途，其中在细胞因子的存在下将多种免疫活性细胞暴露于转染的抗原呈递细胞。
85.根据权利要求84所述的用途，其中细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15或IL-15超级激动剂。
86.根据权利要求66所述的用途，其还包括在施用所述多种免疫活性细胞的步骤之前向患者施用免疫检查点抑制剂的步骤。
87.根据权利要求66所述的用途，其中将所述多种免疫活性细胞与转染的抗原呈递细胞一起施用。
88.根据权利要求87所述的用途，其中通过输注施用所述多种免疫活性细胞，并且还包括提供病毒载体的步骤，所述病毒载体包含编码所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸。
Claims (88)
1.一种治疗患有肿瘤的患者的方法，其包括：
向所述患者施用多种免疫活性细胞，所述多种免疫活性细胞预先离体暴露于转染的抗原呈递细胞；
其中所述抗原呈递细胞用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或RNA或表达载体转染，所述RNA或表达载体包含编码所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸序列；和
其中所述免疫活性细胞由所述患有肿瘤的患者获得。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
6.根据权利要求1所述的方法，其中用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞。
7.根据权利要求1所述的方法，其中用包含编码所述至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述至少一种肿瘤相关表位包含肿瘤新表位、肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，并且任选地其中所述肿瘤相关表位是HLA匹配的肿瘤相关表位。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述至少一种肿瘤相关表位还包含将所述肿瘤相关表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
10.根据权利要求1所述的方法，其中用所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
12.根据权利要求11所述的方法，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述表达载体是病毒载体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
19.根据权利要求1所述的方法，其中在细胞因子的存在下将多种免疫活性细胞暴露于转染的抗原呈递细胞。
20.根据权利要求19所述的方法，其中细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15或IL-15超级激动剂。
21.根据权利要求1所述的方法，其还包括在施用所述多种免疫活性细胞的步骤之前向患者施用免疫检查点抑制剂的步骤。
22.根据权利要求1所述的方法，其中将所述多种免疫活性细胞与转染的抗原呈递细胞一起施用。
23.根据权利要求1所述的方法，其中通过输注施用所述多种免疫活性细胞，并且还包括向所述患者施用病毒载体的步骤，所述病毒载体包含编码所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸。
24.一种离体激活来自患有肿瘤的患者的免疫活性细胞的方法，其包括：
由所述患者获得多种免疫活性细胞；
用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或用包含编码所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体离体转染多种抗原呈递细胞；和
将所述多种免疫活性细胞与多种转染的抗原呈递细胞共培养足以激活所述免疫活性细胞的时间。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
29.根据权利要求24所述的方法，其中用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞。
30.根据权利要求24所述的方法，其中用包含编码所述至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述至少一种肿瘤相关表位包含肿瘤新表位、肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，并且任选地其中所述肿瘤相关表位是HLA匹配的肿瘤相关表位。
32.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述至少一种肿瘤相关表位还包含将所述肿瘤相关表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
33.根据权利要求24所述的方法，其中用所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位。
34.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
35.根据权利要求34所述的方法，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
37.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
39.根据权利要求24所述的方法，其中所述表达载体是病毒载体。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
42.根据权利要求24所述的方法，其中在细胞因子的存在下进行共培养的步骤。
43.根据权利要求24所述的方法，其中细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15或IL-15超级激动剂。
44.根据权利要求24所述的方法，其中足以活化所述免疫活性细胞的时间为2小时至24小时。
45.一种药物组合物，其包含：
药学上可接受的载体，其用于与多种免疫活性细胞和多种转染的抗原呈递细胞组合输注；
其中所述抗原呈递细胞是用患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或包含编码所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染的细胞；和
其中所述免疫活性细胞由所述患有肿瘤的患者获得。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
47.根据权利要求45所述的组合物，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
48.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
49.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
50.根据权利要求45所述的组合物，其中用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞。
51.根据权利要求45所述的组合物，其中用包含编码所述至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述至少一种肿瘤相关表位包含肿瘤新表位、肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，并且任选地其中所述肿瘤相关表位是HLA匹配的肿瘤相关表位。
53.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述至少一种肿瘤相关表位还包含将所述肿瘤相关表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
54.根据权利要求45所述的组合物，其中用所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位。
55.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
56.根据权利要求55所述的方法，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
58.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
59.根据权利要求45所述的组合物，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
60.根据权利要求45所述的组合物，其中所述表达载体是病毒载体。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
63.根据权利要求45所述的组合物，其还包含细胞因子。
64.根据权利要求63所述的方法，其中细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15或IL-15超级激动剂。
65.根据权利要求45所述的组合物，其还包含免疫检查点抑制剂。
66.多种免疫活性细胞和转染的抗原呈递细胞用于配制用于治疗患者肿瘤的药物组合物的用途：
其中将所述多种免疫活性细胞离体暴露于转染的抗原呈递细胞；
其中所述抗原呈递细胞用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或RNA或表达载体转染，所述RNA或表达载体包含编码所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸序列；和
其中所述免疫活性细胞来自所述患有肿瘤的患者。
67.根据权利要求66所述的用途，其中所述多种免疫活性细胞是所述患者的全血的白细胞部分。
68.根据权利要求66所述的用途，其中所述多种免疫活性细胞富含CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞和B细胞中的至少一种。
69.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞来自所述患者。
70.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞是树突细胞。
71.根据权利要求66所述的用途，其中用所述患者的肿瘤的至少一种肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞。
72.根据权利要求66所述的用途，其中用包含编码所述至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染所述抗原呈递细胞。
73.根据权利要求71或72所述的用途，其中所述至少一种肿瘤相关表位包含肿瘤新表位、肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，并且任选地其中所述肿瘤相关表位是HLA匹配的肿瘤相关表位。
74.根据权利要求71或72所述的用途，其中所述至少一种肿瘤相关表位还包含将所述肿瘤相关表位靶向至MHC-I或MHC-II呈递的靶向序列。
75.根据权利要求66所述的用途，其中用所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位转染所述抗原呈递细胞，或者其中所述核酸编码所述患者的肿瘤的至少两种不同的肿瘤相关表位。
76.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种免疫刺激分子转染或暴露于至少一种免疫刺激分子，或者其中所述核酸还编码至少一种免疫刺激分子。
77.根据权利要求76所述的方法，其中至少一种免疫刺激分子是共刺激分子。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述共刺激分子是B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、ICAM-1(CD54)、ICOS-L、LFA-3(CD58)、4-1BBL、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、GITRL、OX40L、或TL1A。
79.根据权利要求66所述的用途，其中所述抗原呈递细胞进一步用至少一种检查点抑制剂转染或暴露于至少一种检查点抑制剂，或其中所述核酸还编码至少一种检查点抑制剂。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述检查点抑制剂是结合至CTLA-4(CD152)或PD-1(CD 279)的多肽。
81.根据权利要求66所述的用途，其中所述表达载体是病毒载体。
82.根据权利要求81所述的用途，其中所述病毒载体是腺病毒载体，其任选地具有缺失的或非功能的E2b基因。
83.根据权利要求82所述的用途，其中所述病毒载体相对于相应的野生型病毒载体具有降低的免疫原性。
84.根据权利要求66所述的用途，其中在细胞因子的存在下将多种免疫活性细胞暴露于转染的抗原呈递细胞。
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