CN109900840A - 基于双两位四通阀的多维液相色谱分离系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种多维液相色谱分离系统，包括高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B、高效液相稀释液泵、梯度混合器A、梯度混合器B、进样阀、富集柱阵列A、富集柱阵列B、馏份收集器、液相色谱分离柱阵列、检测器、双两位四通阀以及连接管路；通过双两位四通阀切换实现上一维分离状态与下一维分离状态的转换，实现三维或三维以上色谱分离。通过液相色谱分离柱阵列选择各维色谱分离柱，基于同一梯度洗脱系统和同一检测器，实现多维色谱分离的全在线监测和控制，实现富集柱和分离柱清洁程度可控。各维分离通过富集柱连接，并使用稀释液泵辅助化合物富集或捕集。本发明通过选择不同的色谱固定相和流动相组合，实现对分离难度高的复杂体系样品中单体化合物的高效分离。
Description
技术领域
本发明属于高效液相色谱分离技术领域，涉及一种多维液相色谱分离系统。
背景技术
随着分离技术的发展，探寻并分离复杂样品体系中的成分己成为热点研究领域。多维液相色谱技术通过提高峰容量有效改善复杂样品成分分离的分离度，成为快速色谱分离技术发展方向。多维液相色谱技术是将样品的第一维色谱柱的洗脱液依次注入后续维的色谱柱进行进一步分离的液相色谱联用技术。这种分离技术可以利用两种或两种以上不同分离机理的色谱柱进行样品的正交分离。最常见的多维液相色谱接口技术有3种：基于样品环的接口技术；基于富集柱(也称捕集柱)的接口技术；基于停留模式的接口技术。
目前，常用的多维液相色谱分离系统主要包括连续环切换型二维液相色谱系统和串行模式多维液相色谱系统。
连续环切换型二维液相色谱系统运行模式为：第一维分离系统分离的一段样品交给第二维分离系统进行分离，第一维分离系统继续进行第一维分离，如此往复，完成所有分离。连续环切换型二维液相色谱系统分离速度极快，但第二维液相色谱的分离受到第一维液相色谱严重制约，应用领域受到了一定限制。此外，连续环切换型二维液相色谱系统如果要实现三维或更高维的色谱分离，必须进行级联，构成级联并行多维色谱分离系统，成本比较高，使用控制比较复杂。
串行模式多维液相色谱系统运行模式为：先运行第一维分离系统，将分离后的样品组分依次精确切割富集在多个富集柱中，第一维分离结束后，再开始第二维分离；如此往复，实现多维色谱分离。串行模式多维液相色谱系统以德国赛谱泰克(Sepiatec GmbH)公司的全自动高通量制备型分离系统sepbox系列产品为代表，但该产品只能进行二维色谱分离，分离能力有限。
中国专利申请CN108037233A公开了一种基于两位十通阀的多维液相色谱分离系统，该种系统属于串行模式多维液相色谱系统，能提供三维或三维以上液相色谱分离能力，便于实现单体化合物的高效制备。中国专利申请CN109557219A公开了一种基于两位十通阀并具有富集柱反向洗脱的多维液相色谱分离系统，该种系统在提供三维或三维以上液相色谱分离能力的同时，能一定程度上节省分离时间和流动相。中国专利申请CN109541090A公开了一种基于双两位四通阀的多维液相色谱分离系统。
发明内容
本发明的目的是在保留基于双两位四通阀的多维液相色谱分离系统的多维液相色谱分离能力的基础上，使其具有富集柱反向洗脱功能，在一定程度上节省其分离时间和流动相。
为了达到上述目的，本发明的技术方案为：
一种多维液相色谱分离系统，包括高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B、稀释液泵、梯度混合器A、梯度混合器B、进样阀、富集柱阵列A、富集柱阵列B、馏份收集器、液相色谱分离柱阵列、检测器、双两位四通阀以及连接管路。所述双两位四通阀的①位、②位、③位、④位、⑤位、⑥位、⑦位、⑧位仅表示邻接关系，不必与双两位四通阀的物理标记对应。所述检测器用于检测分离过程中的色谱信号。
所述液相色谱分离柱阵列是由多个色谱分离柱通过多位选择阀并联而成，在同一时刻只能有一个色谱分离柱导通；对外有一个固定的入口和一个固定的出口，并至少有一个旁路，该旁路和分离柱通过多位选择阀并联；当旁路导通时其它色谱分离柱将不能导通，当其它色谱分离柱导通时旁路将不能导通；色谱分离柱的数量根据需要而定，如果是三维，则推荐为3个分离柱，如果是四维，则推荐为4个分离柱。
所述富集柱阵列A、富集柱阵列B均由多个色谱富集柱通过多位选择阀并联而成，在同一时刻只能有一个富集柱导通；至少有一个旁路，该旁路和富集柱通过多位选择阀并联；当旁路导通时其它富集柱将不能导通，当其它富集柱导通时旁路将不能导通；对外有两个接口，分别定义为接口X和接口Y；富集柱的数量根据需要而定，主要受限于管路长度和安装空间。多个富集柱阵列可以串联，即上一级富集柱阵列的接口Y与次级富集柱阵列的接口X连接，构成多级富集柱阵列，运行控制与单级富集柱阵列一致，同一时刻只能有一个富集柱导通；当该多级富集柱阵列为旁路导通状态时则每级的富集柱阵列都处于旁路导通。
所述高效液相色谱梯度泵A和高效液相色谱梯度泵B与梯度混合器A的入口连接，梯度混合器A的出口与进样阀连接，进样阀的出口与双两位四通阀的①号位连接；双两位四通阀的④号位与富集柱阵列A的接口X连接，富集柱阵列A的接口Y与双两位四通阀的⑦号位连接；双两位四通阀的⑧号位与液相色谱分离柱阵列的入口连接，液相色谱分离柱阵列的出口与检测器连接，检测器的出口与梯度混合器B的入口连接，稀释液泵与梯度混合器B的入口连接，梯度混合器B的出口与双两位四通阀的⑥号位连接；双两位四通阀的⑤号位与富集柱阵列B的接口X连接，富集柱阵列B的接口Y与双两位四通阀的②号位连接；双两位四通阀的③号位与馏份收集器的入口连接。
基于上述多维液相色谱分离系统的管路连接方式，通过控制双两位四通阀的切换状态，实现系统从上一维分离状态转换为下一维分离状态，完成循环色谱分离功能，实现多维全在线检测的色谱分离功能。
上述多维液相色谱分离系统中所述进样阀还可以连接在富集柱阵列A或者富集柱阵列B的旁路中；此时，梯度混合器A的出口与双两位四通阀的①号位连接；上述连接变化不影响系统的使用，只是在控制时重新定义富集柱的维数。
所述双两位四通阀可以是一个阀，也可以由一个或多个阀组成并按双两位四通阀切换阀原理运行。所述进样阀是一个进样装置，可以是两位六通切换进样阀，或者是进样器；可以是其它实现液体或固态上样的多位切换上样阀；也可以是一个实现固态上样的色谱柱。
所述高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B均由两个单元泵组成，或由一个多元梯度泵组成。所述稀释液泵为高效液相稀释液泵，为一个单元泵，或为一个多元泵。所述高效液相色谱梯度泵A和高效液相色谱梯度泵B及稀释液泵，其稀释剂可为水、盐溶液、甲醇、乙腈、丙酮、乙醇或正构烷烃溶剂，其洗脱剂可为甲醇、乙腈、乙醇、水及其混合物、正构烷烃等常用有机溶剂。
所述检测器为各种用于检测分离过程中色谱信号的装置，包括但不仅限于紫外检测器，二极管阵列检测器，蒸发光散射检测器或质谱检测器，可以是一个或多个检测器联合。
所述分离柱阵列、富集柱阵列A、富集柱阵列B的色谱柱可以选用相同或不同的填料，所述填料可为硅胶，带有C18、Xion、C8、CN基或氨基的反相硅胶基质填料或各种大孔吸附树脂及离子交换树脂等填料。
多位切换阀只是柱阵列的一种实现形式；当一个柱阵列柱中有一个柱子导通时该柱阵列中其它柱子和旁路将不导通，当该柱阵列旁路导通时该柱阵列中其它柱子不导通。
本发明保留了现有多维液相色谱技术的优点，与现有多维液相色谱技术相比，本发明的创新点和有益效果在于：
采用流路对称的双两位四通阀构建多维液相色谱分离系统，使多维液相色谱分离系统流路完全对称，使用更加灵活方便；富集柱阵列的入口和出口不是固定的，当富集柱作为上样柱时，其洗脱液的流动方向与当初富集样品时流动相的流动方向相反，而样品一般富集在富集柱的入口附近，因此只需要较少流动相和较少时间就能完成富集柱中样品的上样。
附图说明
图1为本发明提供的多维液相色谱分离系统第一维、第三维等奇数维分离状态的管路连接结构图，双两位四通阀为A状态；
图2为本发明提供的多维液相色谱分离系统第二维、第四维等偶数维分离状态的管路连接结构图，双两位四通阀为B状态；
图3为液相色谱分离柱阵列的管路连接结构图；
图4为富集柱阵列A、富集柱阵列B的管路连接结构图；
图5(a)为两位六通进样阀样品装载状态(LOAD状态，A状态)管路连接结构图，该状态下将样品装载到定量环中，其中④号位定义为进样阀的入口，⑤号位定义为进样阀的出口；
图5(b)为两位六通进样阀样品装载状态(INJECT状态，B状态)管路连接结构图，该状态下样品将从定量环中注入到分离系统流路中进行分离，其中④号位定义为进样阀的入口，⑤号位定义为进样阀的出口；
图6(a)为本发明实施例的多维高效液相色谱分离系统结构图，双两位四通阀为A状态；
图6(a)中：1高效液相色谱梯度泵A、2高效液相色谱梯度泵B、3稀释液泵、4梯度混合器A、5梯度混合器B、6进样阀、7富集柱阵列A、8富集柱阵列B、9馏份收集器、10液相色谱分离柱阵列、11检测器、12双两位四通阀；
图6(b)为本发明实施例的多维高效液相色谱分离系统结构图，双两位四通阀为B状态。
具体实施方式
以下所述的实施例仅仅是对本发明专利应用的一种描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围。
一种多维液相色谱分离系统，包括高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B、稀释液泵、梯度混合器A、梯度混合器B、进样阀、富集柱阵列A、富集柱阵列B、馏份收集器、液相色谱分离柱阵列、检测器、双两位四通阀以及连接管路。其中，稀释液泵为高效液相稀释液泵。
所述高效液相色谱梯度泵A和高效液相色谱梯度泵B与梯度混合器A的入口连接，梯度混合器A的出口与进样阀连接，进样阀的出口与双两位四通阀的①号位连接，双两位四通阀的④号位与富集柱阵列A的X接口连接，富集柱阵列A的Y接口与双两位四通阀的⑦号位连接，双两位四通阀的⑧号位与液相色谱分离柱阵列的入口连接，液相色谱分离柱阵列的出口与检测器连接，检测器的出口与梯度混合器B的入口连接，稀释液泵与梯度混合器B的入口连接，梯度混合器B的出口与双两位四通阀的⑥号位连接；双两位四通阀的⑤号位与富集柱阵列B的接口X连接，富集柱阵列B的Y接口与双两位四通阀的②号位连接；双两位四通阀的③号位与馏份收集器的入口连接。双两位四通阀的①位、②位、③位、④位、⑤位、⑥位、⑦位、⑧位仅表示邻接关系，不必与双两位四通阀的物理标记对应。
图1中双两位四通阀为A状态，此时，高效液相色谱梯度泵A和高效液相色谱梯度泵B与梯度混合器A组成色谱分离梯度洗脱流动相供给系统，梯度混合器A的出口与进样阀连接，进样阀的出口与双两位四通阀的①号位连接；双两位四通阀的①号位与④号位导通并与富集柱阵列A的接口X(此时富集柱阵列A的接口X为其入口)连接；富集柱阵列A的接口Y(此时富集柱阵列A的接口Y为其出口)与双两位四通阀的⑦号位连接并经双两位四通阀的⑧号位与液相色谱分离柱阵列的入口连接；选择分离柱阵列中的任意色谱柱进行分离；分离柱阵列的出口与检测器连接，检测器检测色谱信号，检测器的出口与梯度混合器B的入口连接，稀释液泵与梯度混合器B的入口连接，经梯度混合器B稀释柱后流出样品，梯度混合器B出口与双两位四通阀的⑥号位连接；双两位四通阀的⑥号位与⑤号位导通；双两位四通阀的⑤号位与富集柱阵列B的接口X(此时富集柱阵列B的接口X为其入口)连接，富集柱阵列B的接口Y(此时富集柱阵列B的接口Y为其出口)与双两位四通阀的②号位连接，实现分离样品的富集；双两位四通阀的②号位与双两位四通阀的③号位导通，双两位四通阀的③号位与馏份收集器的入口连接，实现样品收集。
图2中双两位四通阀为B状态，此时，高效液相色谱梯度泵A和高效液相色谱梯度泵B与梯度混合器A组成色谱分离梯度洗脱流动相供给系统，梯度混合器A的出口与进样阀连接，进样阀的出口与双两位四通阀的①号位连接，双两位四通阀的①号位与②号位导通；双两位四通阀的②号位与富集柱阵列B的接口Y连接(此时富集柱阵列B的接口Y为其入口)；富集柱阵列B的接口X(此时富集柱阵列B的接口X为其出口)与双两位四通阀的⑤号位连接；双两位四通阀的⑤号位与⑧号位导通，双两位四通阀的⑧号位与液相色谱分离柱阵列的入口连接；选择分离柱阵列中的任意色谱柱进行分离；分离柱阵列的出口与检测器连接，检测器检测色谱信号，检测器的出口与梯度混合器B的入口连接，稀释液泵与梯度混合器B的入口连接，经梯度混合器B稀释柱后流出样品，梯度混合器B出口与双两位四通阀的⑥号位连接；双两位四通阀的⑥号位与⑦号位导通；双两位四通阀的⑦位与富集柱阵列A的接口Y连接(此时富集柱阵列A的接口Y为其入口)；富集柱阵列A的接口X(此时富集柱阵列A的接口X为其出口)与双两位四通阀的④号位连接，实现分离样品的富集；双两位四通阀的④号位与③号位导通；双两位四通阀的③号位与馏份收集器的入口连接，实现样品收集。
实施例：一种多维高效液相色谱分离系统结构
该实施例中富集柱阵列A有9根富集柱，依次编号为富集柱阵列A的第1富集柱、第2富集柱，等等，最后一个编号为富集柱阵列A的第9富集柱；富集柱阵列B为两级富集柱阵列，每级富集柱阵列有9根富集柱，即富集柱阵列B为18根富集柱，依次编号为富集柱阵列B的第1富集柱，第2富集柱，等等，最后一个编号为富集柱阵列B的第18富集柱；液相色谱分离柱阵列有5根分离柱，依次编号为第1分离柱，第2分离柱，等等，最后一根为第5分离柱；图6(a)中的双两位四通阀为A状态，图6(b)中的双两位四通阀为B状态。
以下为上述多维高效液相色谱分离系统结构的四维分离过程控制：
多维液相色谱分离系统的运行模式主要包括两种，第一种是分离-富集的多次循环，最后以分离结束；第二种是富集-分离的多次循环，最后也以分离结束。下面简要说明一种四维液相色谱分离控制过程。
首先清洗富集柱和分离柱；依次切换每个富集柱和分离柱到流路中，观察检测器信号判断清洁效果。
第一维分离过程控制：双两位四通阀为A状态，参见图1；富集柱阵列A处于旁路状态；将样品装载到进样阀上的定量环；选择第一维色谱分离柱，例如，第1分离柱，该色谱分离柱手动导通；当进样阀切换到INJECT状态时，开始第一维分离；在稀释液泵协助下，根据样品性质和检测信号依次将馏份采用富集柱阵列B的第1至第9富集柱中进行富集，富集柱阵列B的第10至第18富集柱留作第三维分离时使用；如此反复，直到富集柱阵列B的第1至第9富集柱中有足够多的化合物，转入到第二维分离过程控制；如果不需要第二维分离，则富集柱阵列B一直处于旁路状态，利用馏份收集器直接进行多个馏份的收集。
第二维分离过程控制：第一维分离过程控制结束后，进样阀应当切换至LOAD状态，双两位四通阀切换至B状态，参见图2；选择第二维色谱分离柱，例如，第2分离柱，该色谱分离柱手动导通；选择富集柱阵列B的第1至第9富集柱中的一个富集柱作为第二维分离的样品柱；当该富集柱导通时，第二维分离过程开始；在稀释液泵协助下，根据样品性质和检测信号依次将馏份切换至富集柱阵列A的第1至第9富集柱中进行富集；如果不需要第三维分离，则可将富集柱阵列A的第1至第9富集柱依次洗脱，利用馏份收集器直接进行多个馏份的收集；如此反复，完成第二维分离；
第三维分离过程控制：第二维分离过程控制结束后，双两位四通阀切换至A状态，参见图1；进样阀保持LOAD状态；选择第三维色谱分离柱，例如，第3分离柱，该色谱分离柱手动导通；选择富集柱阵列A的第1至第9富集柱中的一个富集柱作为第三维分离的样品柱；当该富集柱导通时，第三维分离过程开始；如果需要进行第四维分离，则在稀释液泵协助下，根据样品性质和检测信号依次将馏份切换至富集柱阵列B的第10至第18富集柱中进行富集，将馏份切割为9份；如果不需要进行第四维分离，则可将富集柱阵列A的第1至第9富集柱依次洗脱分离，利用馏份收集器直接进行多个馏份的收集；如此反复，完成第三维分离。
第四维分离过程控制：第三维分离过程控制结束后，双两位四通阀切换至B状态，参见图2；进样阀保持LOAD状态；选择第四维色谱分离柱，例如，第4分离柱，该色谱分离柱手动导通；选择富集柱阵列B的第10至第18富集柱中的一个富集柱作为第四维分离的样品柱；当该富集柱导通时，第四维分离过程开始；在梯度洗脱液作用下，可将作为样品柱的富集柱中的化合物洗脱，在第4分离柱作用下，进行第四维分离；利用馏份收集器对多个馏份进行收集；如此反复，完成第四维分离。
Claims (10)
1.一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述的多维液相色谱分离系统包括高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B、稀释液泵、梯度混合器A、梯度混合器B、进样阀、富集柱阵列A、富集柱阵列B、馏份收集器、液相色谱分离柱阵列、检测器、双两位四通阀以及连接管路；所述双两位四通阀的①位、②位、③位、④位、⑤位、⑥位、⑦位、⑧位仅表示邻接关系，不必与双两位四通阀的物理标记对应；所述检测器用于检测分离过程中的色谱信号；所述进样阀用于进样；
所述液相色谱分离柱阵列由多个色谱分离柱通过多位选择阀并联而成，在同一时刻只能有一个色谱分离柱导通；对外设有一个固定的入口和一个固定的出口，并至少有一个旁路，该旁路和分离柱通过多位选择阀并联；当旁路导通时其它色谱分离柱将不能导通，当其它色谱分离柱导通时旁路将不能导通；色谱分离柱的数量根据需要确定；
所述的富集柱阵列A、富集柱阵列B均由多个色谱富集柱通过多位选择阀并联而成，在同一时刻只能有一个富集柱导通；至少有一个旁路，该旁路和富集柱通过多位选择阀并联；当旁路导通时其它富集柱将不能导通，当其它富集柱导通时旁路将不能导通；富集柱的数量根据需要确定；对外有两个接口，分别定义为接口X和接口Y；
当所述双两位四通阀为A状态时，通过双两位四通阀和连接管路，高效液相色谱梯度泵A和高效液相色谱梯度泵B与梯度混合器A组成色谱分离梯度洗脱流动相供给系统，梯度混合器A的出口与进样阀入口连接，进样阀的出口与富集柱阵列A的接口X连接，富集柱阵列A的接口Y与液相色谱分离柱阵列的入口连接，分离柱阵列的出口与检测器连接，检测器的出口与梯度混合器B的入口连接，稀释液泵与梯度混合器B的入口连接，梯度混合器B出口与富集柱阵列B的接口X连接，富集柱阵列B的接口Y与馏份收集器的入口连接；
当所述双两位四通阀为B状态时，通过双两位四通阀和连接管路，高效液相色谱梯度泵A和高效液相色谱梯度泵B与梯度混合器A组成色谱分离梯度洗脱流动相供给系统，梯度混合器A的出口与进样阀入口连接，进样阀的出口与富集柱阵列B的接口Y连接；富集柱阵列B的接口X与液相色谱分离柱阵列的入口连接，分离柱阵列的出口与检测器连接，检测器的出口与梯度混合器B的入口连接，稀释液泵与梯度混合器B的入口连接，梯度混合器B出口与富集柱阵列A的接口Y连接；富集柱阵列A的接口X与馏份收集器的入口连接；
通过控制双两位四通阀的状态切换，实现系统从上一维分离状态转换为下一维分离状态，完成循环色谱功能，实现多维全在线检测的色谱分离功能。
2.根据权利要求1所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述的多维液相色谱分离系统中进样阀还可以连接在富集柱阵列A或者富集柱阵列B的旁路中；上述连接变化不影响系统的使用，只需在控制时重新定义富集柱的维数。
3.根据权利要求1或2所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述多个富集柱阵列可以串联构成多级富集柱阵列，运行控制与单级富集柱阵列一致，同一时刻只能有一个富集柱导通；当该多级富集柱阵列为旁路导通状态时则每级的富集柱阵列都处于旁路导通。
4.根据权利要求1或2所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述双两位四通阀可以是一个阀，也可以由一个或多个阀组成并按双两位四通阀切换阀原理运行。
5.根据权利要求3所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述双两位四通阀可以是一个阀，也可以由一个或多个阀组成并按双两位四通阀切换阀原理运行。
6.根据权利要求1或2或5所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述的高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B均由两个单元泵组成，或由一个多元梯度泵组成；所述稀释液泵为一个单元泵，或为一个多元泵。
7.根据权利要求3所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述的高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B均由两个单元泵组成，或由一个多元梯度泵组成；所述稀释液泵为一个单元泵，或为一个多元泵。
8.根据权利要求4所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述的高效液相色谱梯度泵A、高效液相色谱梯度泵B均由两个单元泵组成，或由一个多元梯度泵组成；所述稀释液泵为一个单元泵，或为一个多元泵。
9.根据权利要求1或2或5或7或8所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述检测器为各种用于检测分离过程中色谱信号的装置，包括但不仅限于紫外检测器、二极管阵列检测器、蒸发光散射检测器或质谱检测器，可以是一个或多个检测器联合。
10.根据权利要求6所述的一种多维液相色谱分离系统，其特征在于，所述检测器为各种用于检测分离过程中色谱信号的装置，包括但不仅限于紫外检测器、二极管阵列检测器、蒸发光散射检测器或质谱检测器，可以是一个或多个检测器联合。
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