CN109893538A - 聚炔类在降尿酸中的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品或保健品领域，具体涉及聚炔类在降尿酸中的新用途。该聚炔类化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：R1和R2如本发明说明书的定义所示。本发明研究发现，从雪菊中分离获得的聚炔类化合物具有降尿酸活性，且无明显的毒副作用，可用于治疗高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症。
Description
技术领域
本发明属于药品或保健品领域，具体涉及聚炔类在降尿酸中的新用途。
背景技术
尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物，嘌呤代谢紊乱则导致高尿酸血症。在正常的嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，临床主要表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风性慢性关节炎和痛风石、痛风性肾病以及肾尿酸结石等，重者可出现关节残疾和肾功能不全。此外，痛风常伴随腹型肥胖、高脂血症、高血压、Ⅱ型糖尿病及心血管病等疾病。痛风已成为继糖尿病后的第二大代谢类疾病，严重危害着人类的生命和健康。根据最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以9.7％的年增长率迅速增加；预计到2020年，我国的痛风人数将达到1亿。
目前，治疗高尿酸血症、痛风及痛风并发症，主要是通过对血液中的尿酸进行控制，其作用机制主要包括以下两种：(1)通过抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活性有效的抑制尿酸的形成，代表性药物有别嘌呤醇、非布司他等；(2)促进尿酸的排泄，代表性药物有丙磺舒、苯溴马隆等。然而，上述药物均的毒副作用通常较大，例如：别嘌呤醇可引发变态反应(发病率10-15％)、超敏综合症、骨髓抑制等严重的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作用；非布司他会增加心血管系统疾病的风险，严重者可出现Stevens-Johnson综合征；而且，上述药物的耐受性普遍较低。综上，这些问题在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，研究新型的治疗痛风的药物具有重要意义。
雪菊，学名为蛇目菊、双色金鸡菊(Coreopsis tinctoria)，是菊科(Compositae)金鸡菊属(Coreopsis)一年生草本两色金鸡菊(C.tinctoria)的同属近缘植物昆仑雪菊(Kunlun Chrysanthemum)的头状花序，原产于北美，后引入我国。目前，关于雪菊现代药效、药理学研究主要集中于降血糖、降血压、降血脂、抗炎等方面，例如：中国专利文献CN102836195B公开了：昆仑雪菊总黄酮提取物在预防或治疗高原缺氧药物中的应用；中国专利文献CN105520984A公开了：昆仑雪菊提取物具有治疗高尿酸血症的作用，可有效的降低血液中的尿酸浓度，对与高尿酸血症相关的代谢性病有一定的治疗作用。然而，上述文献中并未公开昆仑雪菊提取物中发挥降尿酸作用的具体活性成分。
发明内容
为此，本发明要解决的技术问题是现有技术中并未公开昆仑雪菊提取物中发挥降尿酸的具体活性成分，从而提供一种聚炔类化合物降尿酸的新用途。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明提供式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，
其中，表示选自
R1选自未取代或1至7个Ra取代的芳基、1至7个Ra取代的C6-C7烯基、1至5个Ra取代的2-烷基呋喃、
R2选自CH3、CH2OAc、CH2OH、CH2OCOCH3、
Ra选自OH、OCOCH3；
R3选自
除非有另外说明，本发明的权利要求书和说明书的术语具有下述含义。
芳基是指：含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳族环系。例如：芳基可以是苯基、萘基。
烯基是指：具有一个或多个双键的烃链。
优选地，上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，
R1选自未取代或1个Ra取代的芳基，Ra选自OH、OCOCH3。
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
第二方面，本发明提供式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，
其中，表示选自
R1选自未取代或1至7个Ra取代的芳基、1至7个Ra取代的C6-C7烯基、1至5个Ra取代的2-烷基呋喃、
R2选自CH3、CH2OAc、CH2OH、CH2OCOCH3、
Ra选自OH、OCOCH3；
R3选自
优选地，上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，
R1选自未取代或1个Ra取代的芳基，Ra选自OH、OCOCH3。
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。
本发明的技术方案具有如下优点：
本发明研究发现，从雪菊中分离获得的聚炔类化合物具有降尿酸活性，且无明显的毒副作用，可用于治疗高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症。
具体实施方式
聚炔类化合物可以按照本发明实施例的方法进行制备获得，也可以按照现有技术文献中的方法制备获得。
本发明以下实施例中，分离过程中，控制温度低于50℃，且尽量避光。
本发明中使用的黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶、别嘌呤醇、分析纯级的无水乙醇、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、蒸馏水、二甲亚砜、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为市售产品。
本发明所用仪器包括Buchi中压制备液相、Ika搅拌器、Buchi真空旋转蒸发仪、涡旋振荡器、水浴锅、Biofuge Primo R多用途台式高速离心机、Mettlerae240电子天平、Beckman Coulter AU480生化分析仪。
实施例1化合物1-15的制备
取菊科(Compositae)植物雪菊头状花序100kg，粉碎后用15倍体积的体积浓度70％的乙醇水溶液浸泡提取，提取温度为50-100℃，提取时间为20min-120min，减压浓缩至无溶剂，得浓缩物；浓缩物加入1体积倍量的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至无溶剂，得乙酸乙酯萃取物；将乙酸乙酯萃取物经ODS反相硅胶柱色谱分离，以甲醇为流动相A、水为流动相B，以1mL/min的流速按照如下程序进行梯度洗脱：流动相A的体积分数分别为10％、30％、45％、60％、80％、90％，100％，上述各浓度的流动相均洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到7个洗脱物Fr.A-G。
Fr.D经硅胶柱以石油醚-乙酸乙酯为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚-乙酸乙酯的体积比分别为100:0、50:1、20:1、10:1、5:1、1:1，上述梯度均洗脱3BV，最后用体积浓度为95％的乙醇水溶液洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到7个洗脱物Fr.D1～7。
其中，Fr.D2经ODS制备液相色谱以体积浓度为70％的甲醇水溶液进行分离，分别得到化合物1、2；Fr.D5经ODS制备液相色谱以体积浓度为70％的甲醇水溶液进行分离，分别得到分别得到化合物3、4；Fr.D7经ODS制备液相色谱以体积浓度为70％的甲醇水溶液进行分离，分别得到化合物5、6。
Fr.E经硅胶柱以石油醚-乙酸乙酯为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚-乙酸乙酯的体积比分别为100:0、20:1、5:1、1:1，上述梯度均洗脱3BV，最后用体积浓度为95％的乙醇水溶液洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到5个洗脱物Fr.E1～5。
其中，Fr.E2经ODS制备液相色谱以体积浓度为75％的甲醇水溶液进行分离，得到化合物7；Fr.E3经ODS制备液相色谱以体积浓度为75％的甲醇水溶液进行分离，得到化合物8；Fr.E4经ODS制备色谱以体积浓度为75％的甲醇水溶液进行分离得到化合物9。
Fr.F经硅胶柱以石油醚-乙酸乙酯为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚-乙酸乙酯的体积比分别为100:0、20:1、5:1、1:1，上述梯度均洗脱3BV，最后用体积浓度为95％的乙醇水溶液洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到5个洗脱物Fr.F1～5。
其中，Fr.F2～3经ODS制备液相色谱以体积浓度为75％的甲醇水溶液进行分离，分别得到化合物10、11。
Fr.G经硅胶柱以石油醚-乙酸乙酯为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚-乙酸乙酯的体积比分别为100:0、20:1、5:1、1:1，上述梯度均洗脱3BV，最后用体积浓度为95％的乙醇水溶液洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到5个洗脱物Fr.G-1-5。
其中，Fr.G2经ODS制备液相色谱以体积浓度为75％的甲醇水溶液进行分离得到化合物12；Fr.G3～4经ODS制备液相色谱以75％甲醇的水溶液进行分离，分别得到化合物13、14、15。
化合物5、6和12的结构确认数据的参考文献如下所示：两色金鸡菊头状花序中聚炔类化学成分的研究.《中草药》，2016，47(11)，1834-1837.
化合物1～4和化合物7～11的结构确认数据的参考文献如下所示：phenolisch substituierte natürliche Acetylenverbindungen.《European Journal ofInorganic Chemistry》，1966，99(4)，1223-1225.
化合物13～15的结构确认数据的参考文献如下所示：(Novel polyacetylenesfrom Coreopsis tinctoria Nutt.《Journal of Asian Natural Products Research》，2015.)
实施例2化合物16-23的制备
取菊科(Compositae)植物苍术100kg，粉碎后用15倍体积的体积浓度70％的乙醇水溶液浸泡提取，提取温度为50-100℃，提取时间为20min-120min，减压浓缩至无溶剂，得浓缩物A；浓缩液经低压D101柱分离(柱直径28cm×高162cm，柱体积100L)，乙醇-水(30:70，4BV；95:5，4BV)梯度洗脱，收集95％部位；该部位浓缩后(固含量约3kg)经LX-20SS柱分离(柱直径20cm×高78cm，柱体积25L)，乙醇-水(70:30，3BV；80:20，3BV；95:5，4BV)梯度洗脱，收集95％部位，获得粗品浓缩液B(固含量约1kg)。
浓缩液B经硅胶柱分离(柱直径11cm×高65cm，柱体积6L)以石油醚-乙酸乙酯为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚-乙酸乙酯的体积比分别为100:0、50:1、20:1、10:1、5:1、1:1，上述梯度均洗脱3BV，最后用体积浓度为95％的乙醇水溶液洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到7个洗脱物Fr.A-G。
Fr.C经硅胶柱以石油醚-乙酸乙酯为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚-乙酸乙酯的体积比分别为50:1、30:1、20:1、10:1、1:1，上述梯度均洗脱3BV，最后用体积浓度为95％的乙醇水溶液洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到6个洗脱物Fr.C1～6。
其中，Fr.C2经ODS制备液相色谱以体积浓度为70％的甲醇水溶液进行分离，分别得到化合物16；Fr.C3经ODS制备液相色谱以体积浓度为65％的甲醇水溶液进行分离，分别得到分别得到化合物17。
Fr.D经硅胶柱以石油醚-乙酸乙酯为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚-乙酸乙酯的体积比分别为50:1、30:1、20:1、15:1、10:1、5:1、1:1，上述梯度均洗脱3BV，最后用体积浓度为95％的乙醇水溶液洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液，减压浓缩，分别得到8个洗脱物Fr.D1～8。
其中，Fr.D2经ODS制备液相色谱以体积浓度为70％的甲醇水溶液进行分离，分别得到化合物18；Fr.D4经ODS制备液相色谱以体积浓度为65％的甲醇水溶液进行分离，分别得到分别得到化合物19、22；Fr.D5经ODS制备液相色谱以体积浓度为65％的甲醇水溶液进行分离，分别得到分别得到化合物20、21。
Fr.E经ODS制备色谱分离(55％甲醇-水)得到化合物23。
化合物16、17和20-22的结构确认数据的参考文献如下所示：Lehner M S,SteigelA,Bauer R.Diacetoxy-substituted polyacetylenes from atractylodes lancea[J].Phytochemistry,1997,46(6):1023–1028.
化合物18的结构确认数据的参考文献如下所示：Washino T,Yoshikura M,ObataS.Polyacetylenic compounds of Arctium lappa L.[J].Journal of the AgriculturalChemical Society of Japan,1986,60(5):377-383.
化合物19命名：(3Z,5Z,11E)-十三碳三烯-7,9-二炔-1,2-二乙酸酯((3Z,5Z,11E)-tridecatriene-7,9-diyne-1,2-diacetate)；采用核磁共振图谱鉴定结构，设备型号：布鲁克Bruker AVANCE II 400，检测条件：1H-NMR(CCl3D,400MHz)，13C-NMR(CCl3D,100MHz)。结构确认数据如表1所示：
表1化合物19的1H-NMR和13C-NMR数据
化合物23命名：(4E,6Z,12E)-十四碳三烯-8,10-二炔-1,3-二醇((4E,6Z,12E)-tetradecatriene-8,10-diyne-1,3-diol)，采用核磁共振图谱鉴定结构，设备型号：布鲁克Bruker AVANCE II 400，检测条件：1H-NMR(CCl3D,400MHz)，13C-NMR(CCl3D,100MHz)。结构确认数据如表2所示：
表2化合物23的1H-NMR和13C-NMR数据
实验例1本发明化合物降尿酸作用的研究
1、实验方法
1.1实验动物及分组
健康雄性KM小鼠300只，体重为15-18g，由北京维通利华生物科技有限公司提供；按每笼5只进行分笼处理后，在苏州凯祥生物科技有限公司的屏障系统内适应性饲养4天，从300只中选260只，按体重随机平均分为26组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、实验组1-23组(分别以化合物1-23为供试药物)。
1.2给药方法
适应期过后，随即对小鼠进行灌胃给药，每天上午灌胃1次，其中，实验组1-23组分别用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液将化合物1-23进行混悬，按照30mg/kg进行灌胃；阳性对照组非布司他用相同溶剂进行混悬，按照2.5mg/kg进行灌胃；空白对照组和高尿酸血症模型组均用0.5％CMC-Na灌胃进行对照，连续灌胃7天。
在第7天上午灌胃0.5小时后对小鼠进行腹腔注射造模，其中，空白对照组腹腔注射0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液；高尿酸血症模型组、阳性对照组和实验组1-23组均注射氧嗪酸钾(OA)，用CMC-Na溶液进行溶解，注射量均为300mg/kg体重。
2、实验数据检测与处理
2.1检测指标
腹腔注射1.5小时后摘除小鼠的眼球进行采血，采血容量不低于0.5mL，血样采集后于室温放置约1小时，待血液完全凝固后于3500rpm/4℃条件下离心10分钟，取血清在同等条件下复离5分钟，而后取0.2mL血清使用生化分析仪检测UA值。
2.2统计学分析
用Excel和SPSS对数据进行统计分析，计算平均数和SD，经单因素方差分析后比较各实验组的组间差异。
3、实验结果
化合物1-23对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响如表1所示。
表1化合物1-23对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响(均值μmol/L)
| 样品 | 尿酸(μmol/L) | 样品 | 尿酸(μmol/L) |
| 空白对照组 | 50.79 | 实验组11组 | 72.01<sup>**</sup> |
| 模型对照组 | 152.31<sup>##</sup> | 实验组12组 | 97.38<sup>*</sup> |
| 阳性对照组 | 28.60<sup>**</sup> | 实验组13组 | 101.27<sup>*</sup> |
| 实验组1组 | 60.53<sup>**</sup> | 实验组14组 | 93.30<sup>*</sup> |
| 实验组2组 | 65.31<sup>**</sup> | 实验组15组 | 83.45<sup>**</sup> |
| 实验组3组 | 70.25<sup>**</sup> | 实验组16组 | 89.64* |
| 实验组4组 | 68.32<sup>**</sup> | 实验组17组 | 85.05** |
| 实验组5组 | 63.45<sup>**</sup> | 实验组18组 | 103.17* |
| 实验组6组 | 73.93<sup>**</sup> | 实验组19组 | 66.52** |
| 实验组7组 | 77.62<sup>**</sup> | 实验组20组 | 86.83** |
| 实验组8组 | 69.85<sup>**</sup> | 实验组21组 | 80.91** |
| 实验组9组 | 75.68<sup>**</sup> | 实验组22组 | 90.44* |
| 实验组10组 | 75.32<sup>**</sup> | 实验组23组 | 68.39** |
注：**表示与模型对照组相比，P<0.01(t-test检验)；*表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.05；##表示与空白对照组相比，P<0.01。
由表1可知，(1)与空白对照组相比，模型对照组小鼠的血清尿酸水平显著提高，有显著性差异(P<0.01)，表明造模成功；
(2)与模型对照组相比，实验组1-23组小鼠的血清中尿酸水平的降低具有显著性差异(P<0.01或P<0.05)。
4、实验结论
本发明从雪菊中分离获得的聚炔类化合物能够明显降低患有高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，与高尿酸血症模型组相比具有统计学意义，可作为潜在的降尿酸药物用于高尿酸血症的治疗。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，
其中，表示选自＝或≡；
R1选自未取代或1至7个Ra取代的芳基、1至7个Ra取代的C6-C7烯基、1至5个Ra取代的2-烷基呋喃、
R2选自CH3、CH2OAc、CH2OH、CH2OCOCH3、
Ra选自OH、OCOCH3；
R3选自
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，其特征在于，
R1选自未取代或1个Ra取代的芳基，Ra选自OH、OCOCH3。
3.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：
4.根据权利要求1-3任一项所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
5.式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，
其中，表示选自＝或≡；
R1选自未取代或1至7个Ra取代的芳基、1至7个Ra取代的C6-C7烯基、1至5个Ra取代的2-烷基呋喃、
R2选自CH3、CH2OAc、CH2OH、CH2OCOCH3、
Ra选自OH、OCOCH3；
R3选自
6.根据权利要求5所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，其特征在于，
R1选自未取代或1个Ra取代的芳基，Ra选自OH、OCOCH3。
7.根据权利要求5所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：
8.根据权利要求5-7任一项所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20190618 Assignee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Assignor: SUZHOU KAIXIANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Contract record no.: X2023320010003 Denomination of invention: New uses of polyacetylene in reducing uric acid Granted publication date: 20210507 License type: Exclusive License Record date: 20230105 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: New uses of polyacetylene in reducing uric acid Effective date of registration: 20230109 Granted publication date: 20210507 Pledgee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: SUZHOU KAIXIANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023320010020 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Assignor: SUZHOU KAIXIANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Contract record no.: X2023320010003 Date of cancellation: 20240203 |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20210507 Pledgee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: SUZHOU KAIXIANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023320010020 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |