CN109890497A - 纳米孔隙形成方法、纳米孔隙形成装置以及生物分子测量装置 - Google Patents

纳米孔隙形成方法、纳米孔隙形成装置以及生物分子测量装置 Download PDF

Info

Publication number
CN109890497A
CN109890497A CN201680090509.7A CN201680090509A CN109890497A CN 109890497 A CN109890497 A CN 109890497A CN 201680090509 A CN201680090509 A CN 201680090509A CN 109890497 A CN109890497 A CN 109890497A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nanoaperture
phase
film
voltage
modulation voltage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680090509.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109890497B (zh
Inventor
柳川善光
武田健一
柳至
后藤佑介
松井一真
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hitachi Ltd
Hitachi High Tech Corp
Original Assignee
Hitachi Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hitachi Ltd filed Critical Hitachi Ltd
Publication of CN109890497A publication Critical patent/CN109890497A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109890497B publication Critical patent/CN109890497B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means
    • G01N33/48721—Investigating individual macromolecules, e.g. by translocation through nanopores
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00015—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems
    • B81C1/00023—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems without movable or flexible elements
    • B81C1/00087—Holes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25F—PROCESSES FOR THE ELECTROLYTIC REMOVAL OF MATERIALS FROM OBJECTS; APPARATUS THEREFOR
    • C25F3/00—Electrolytic etching or polishing
    • C25F3/02—Etching
    • C25F3/12—Etching of semiconducting materials
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B23H—WORKING OF METAL BY THE ACTION OF A HIGH CONCENTRATION OF ELECTRIC CURRENT ON A WORKPIECE USING AN ELECTRODE WHICH TAKES THE PLACE OF A TOOL; SUCH WORKING COMBINED WITH OTHER FORMS OF WORKING OF METAL
    • B23H7/00—Processes or apparatus applicable to both electrical discharge machining and electrochemical machining
    • B23H7/14—Electric circuits specially adapted therefor, e.g. power supply
    • B23H7/20—Electric circuits specially adapted therefor, e.g. power supply for programme-control, e.g. adaptive
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B2201/00—Specific applications of microelectromechanical systems
    • B81B2201/02—Sensors
    • B81B2201/0214—Biosensors; Chemical sensors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B2203/00—Basic microelectromechanical structures
    • B81B2203/01—Suspended structures, i.e. structures allowing a movement
    • B81B2203/0127—Diaphragms, i.e. structures separating two media that can control the passage from one medium to another; Membranes, i.e. diaphragms with filtering function
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B2203/00—Basic microelectromechanical structures
    • B81B2203/03—Static structures
    • B81B2203/0353—Holes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/0095—Semiconductive materials

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)

Abstract

对薄膜施加第1调制电压，将在薄膜中流过的电流的相位相对第1调制电压的相位的变化量与阈值进行比较，在检测到相位的变化量超过阈值时停止施加第1调制电压，从而在薄膜中高速地形成纳米孔隙。

Description

纳米孔隙形成方法、纳米孔隙形成装置以及生物分子测量 装置
技术领域
本发明涉及纳米孔隙形成方法、纳米孔隙形成装置以及生物分子测量装置。
背景技术
近年来，将形成在薄膜上的纳米级的微细孔(以下称为纳米孔隙)用作传感器的生物分子测量装置受到关注。在专利文献1、非专利文献1中记载了如下技术：通过在电解质溶液内配置形成有纳米孔隙的薄膜，并测定DNA(deoxyribonucleic acid，脱氧核糖核酸)分子在纳米孔隙内经过时在纳米孔隙中流过的离子电流(封锁电流)，从而确定碱基的种类。
在该技术中，相比于以往的荧光方式的DNA测序仪，不需要昂贵的荧光试剂，在测序时不需要DNA的延伸反应，所以不易产生由延伸反应所引起的错误。因此，作为低成本、高精度、长读取地决定DNA的碱基排列的新型的DNA测序仪，被认为是有前途的。测定对象的分子不限于DNA，也能够评价RNA(ribonucleic acid，核糖核酸)，而且如果恰当地选择纳米孔隙的直径等则还能够评价蛋白质等生物高分子。
现有技术文献
专利文献1：日本特表2015-517401号公报
非专利文献1：Cuifeng Ying，et al.，“3D nanopore shape control bycurrent-stimulus dielectric braeakdown”，Applied Physics Letters，109，2016.
发明内容
纳米孔隙方式的DNA测序仪通过对纳米孔隙进行集成化并同时测量各纳米孔隙中的封锁电流，从而能够提高碱基译解的速度(吞吐量)。然而，纳米孔隙的开发历史尚短，2015年时间点下的并行度至多为500程度。这远远达不到以往的荧光方式DNA测序仪的几十亿，吞吐量也慢2个数量级以上。因此，预想今后集成化进一步发展而提高吞吐量。
在DNA测序仪中使用纳米孔隙的情况下，优选为在即将测序之前形成纳米孔隙。这是因为，纳米孔隙那样的纳米级的微细孔由于薄膜的自然氧化、有机物的附着而形状容易变化，根据情况，纳米孔隙会被掩埋。在专利文献1、非专利文献1中公开了如下技术：通过对薄膜施加电压或者电流应力并进行绝缘破坏，从而形成纳米孔隙。在纳米孔隙方式的DNA测序仪中，根据碱基的空间分辨率的观点，薄膜的厚度优选为薄，例如是几纳米以下的厚度。如果是薄至这种程度的薄膜，则在大致10V以下的电压下引起绝缘破坏，所以能够使用一般的脉冲发生装置容易地使纳米孔隙开口。无需半导体工艺装置那样的大规模的设备，因此能够在即将测序之前当场形成纳米孔隙。
在专利文献1公开的电压开孔方法中，在将用于引起绝缘破坏的高电压对薄膜施加一定时间之后，降低电压来监视电流，从而探测纳米孔隙的开口。这是因为，通过纳米孔隙开口，薄膜的电阻降低，流过电流。在施加高电压的状态下无法监视电流的理由是因为，如果施加高电压则在薄膜中流过隧道电流(泄漏电流)，无法正常地判断纳米孔隙的开口。膜厚越薄，则泄漏电流以指数函数方式增大，所以特别是在如DNA测序仪那样必须设为几纳米的膜厚的用途中，必须降低电压来监视电流。
在低电压下监视电流的情况下，在降低电压之后的短暂的期间持续流过泄漏电流。这是因为，直至积蓄于膜的电荷脱离而需要时间。因此，在如上所述监视电流的情况下，需要在降低电压并稍微等待之后测定电流。如果只是使单一的纳米孔隙开口，则有可能能够容许这样的等待时间，但在将来纳米孔隙被大规模地阵列化的状况下，用上述方法逐个地形成纳米孔隙时需要大量的时间。作为结果，认为产生在开始DNA测序之前花费时间这样的课题。
本发明鉴于上述情形，提供一种纳米孔隙的开口方法，通过实时地实施纳米孔隙的开口电压的施加和开口监视，能够使纳米孔隙的开口高速化，即使阵列规模增大也能够高速地开始DNA测序。
关于本发明的纳米孔隙的形成方法，作为一个例子，对薄膜施加第1调制电压，将在薄膜中流过的电流的相位相对第1调制电压的相位的变化量与阈值进行比较，在检测到相位的变化量超过阈值时停止施加第1调制电压。
关于本发明的纳米孔隙形成装置，作为一个例子，具备：电源，用于向夹着包含应形成纳米孔隙的薄膜的芯片而配置的第1电极与第2电极之间施加调制电压；相位监视器，测定在第1电极与第2电极之间流过的电流的相位相对调制电压的相位的变化量；以及控制电路，在电流的相位的变化量超过阈值时停止施加调制电压。
另外，本发明的生物分子测量装置具备：纳米孔隙设备，具有被包含薄膜的芯片隔开且被电解质溶液充满的第1腔及第2腔、配置在第1腔内的第1电极以及配置在第2腔内的第2电极；调制电压源，用于向第1电极与第2电极之间施加纳米孔隙开口用的调制电压；相位监视器，测定在第1电极与第2电极之间流过的电流的相位相对调制电压的相位的变化量；控制电路，在电流的相位的变化量超过阈值时停止施加调制电压；读取电压源，在通过施加调制电压而在薄膜中形成纳米孔隙之后，向第1电极与第2电极之间施加用于测定封锁电流的读取电压；以及信息处理部，根据在施加读取电压时在纳米孔隙中流过的封锁电流，辨识注入到第1腔或者第2腔的生物分子的排列。
根据本发明，即使纳米孔隙的集成度增大也能够高速地形成纳米孔隙，能够缩短直至DNA测序开始的时间。
上述以外的课题、结构以及效果通过以下的实施方式的说明而会变得清楚。
附图说明
图1是示出纳米孔隙形成方法的过程的流程图。
图2是示出薄膜的等效电路和通过计算来求出与纳米孔隙的等效电阻的变化对应的电流相位的变化而得到的结果的图。
图3是示出在薄膜中形成了纳米孔隙时的电流的相位的时间变化的实测波形图。
图4是示出纳米孔隙形成装置的结构例的电路图。
图5是示出电路的电压波形例的图。
图6是示出实施方式1的变形例的示意图。
图7是示出信息存储部的结构例的图。
图8是示出最佳施加频率的计算例的图。
图9是示出实施方式1的变形例的流程图。
图10是示出用于形成纳米孔隙的调制电压的例子的波形图。
图11是示出为了形成纳米孔隙而施加的调制电压的种类和在开口的纳米孔隙中得到的电流-电压特性的关系的图。
图12是示出施加电压和纳米孔隙的直径的时间变化的一个例子的波形图。
图13是说明纳米孔隙形成中的电流的相位信息抽出的定时的一个例子的波形图。
图14是示出纳米孔隙形成装置的结构例的图。
图15是示出纳米孔隙形成装置的结构例的图。
图16是示出纳米孔隙形成装置的结构例的图。
图17是示出纳米孔隙形成装置的动作波形例的图。
图18是示出纳米孔隙形成装置的结构例的图。
(符号说明)
100：纳米孔隙设备；200：芯片；201：薄膜；202：共用腔；204：第1腔；205：共用电极；206：第1电极；207：跨阻放大器；208：开关；209：调制电压源；210：相位监视器；211：比较器；212：差动放大器；600：信息存储部；602：控制电路；603：数据库；604：芯片；605：相位监视器；606：调制电压源；1704：数据处理部；1705：测量部；1706：DNA；1707：纳米孔隙。
具体实施方式
以下，参照附图，说明本发明的实施方式。
<实施方式1>
图1是示出实施方式1所涉及的纳米孔隙形成方法的过程的流程图。本实施方式的纳米孔隙形成方法如以下所述。在开始纳米孔隙的开口时，对薄膜施加调制电压(S11)。在调制电压的施加中，监视在薄膜中流过的电流的相位信息，如果相位的变化量超过预先决定的阈值(S12)，则停止调制电压的施加(S13)，纳米孔隙的开口结束。通过在步骤S11中施加的调制电压对薄膜提供应力(stress)，通过绝缘破坏来形成纳米孔隙。另外，通过始终监视电流的相位信息，能够实时地检测纳米孔隙的形成。步骤S13中的调制电压的施加停止是纳米孔隙开口用的调制电压的停止，也可以在该停止后施加几乎不会对纳米孔隙的开口作出贡献的其它调制电压。但是，需要使施加到薄膜的应力量相对地少于纳米孔隙开口时的施加电压。只要满足这个条件，在停止后施加的电压既可以是DC电压，也可以是具有其它参数的调制电压。
图2是示出薄膜的等效电路和通过计算来求出与纳米孔隙的等效电阻的变化对应的电流相位的变化而得到的结果的图。使用图2，说明由纳米孔隙的形成所引起的电流的相位变化。
薄膜主要可视作寄生电容CM和纳米孔隙的电阻RP被并联地连接的电路。此时，薄膜的阻抗ZM用下述式1、2来表示。向薄膜施加的电压的调制方法并未被限定，但在此假设单纯的正弦波，设为sin(ωt)。ω是角频率。式1和式2分别表示阻抗ZM的绝对值分量和相位分量。根据式2，在薄膜中流过的电流相对施加电压而相位超前arctan(-ωCMRP)。
图2是以施加电压的频率为参数而根据式2来描绘了电流的相位相对施加电压的相位的孔隙电阻依赖性的图。在此，作为薄膜的电容，假设1nF。形成纳米孔隙之前的电阻值RP非常大，例如是10GΩ以上。在该条件下，关于薄膜的阻抗，由于CM是支配性的，所以电流的相位超前90度。在由于施加调制电压而使薄膜绝缘破坏并形成孔隙时电阻值降低，电流的相位的超前降低。例如，如果将所形成的纳米孔隙的电阻设为1GΩ，并将调制频率设为1Hz，则电流的相位的超前降低到80度。
[式1]
[式2]
∠ZM＝arctan(-ωCMRP) (2)
图3是描绘针对利用半导体工艺来试制的7nm厚的SiN薄膜施加正弦波电压而形成纳米孔隙时的电流的相位的时间变化得到的图形。纵轴表示将100度设为1而对电流相对施加电压的相位进行标准化得到的值。可知在从电压的施加开始起至纳米孔隙开口的时刻T41为止相位大致恒定，由于在时刻T41纳米孔隙开口，相位的超前降低。如果监视该相位的变化，则能够探测纳米孔隙的开口。
图4是示出实现本实施方式的纳米孔隙形成方法的纳米孔隙形成装置的结构例的电路图。图5是示出图4的电路的电压波形例的图。使用图4和图5，说明实现图1的过程的具体的结构例。
本实施方式的纳米孔隙形成装置具有调制电压源209、开关208、跨阻放大器207、相位监视器210以及比较器211。纳米孔隙形成装置与具备芯片200、共用腔202、作为单独腔的第1腔204的纳米孔隙设备100连接，在纳米孔隙设备100中的薄膜中形成纳米孔隙。纳米孔隙设备100的各腔被电解质溶液203充满，并且共用腔202和第1腔204内的电解质溶液被芯片200分离。共用腔202具有共用电极205，第1腔204具有作为单独电极的第1电极206，各电极被浸渍到电解质溶液203。在芯片200上形成有薄膜201。薄膜201非常薄，根据作为测定对象的生物分子试剂，例如具有亚纳米至几十纳米的厚度。这样的非常薄的薄膜能够用半导体工艺来形成。例如，芯片200的材质是硅，通过在其上堆积SiN(氮化硅)来形成这样的薄膜。
对第1电极206连接纳米孔隙形成装置的跨阻放大器207和相位监视器210。跨阻放大器207将在第1电极206中流过的电流i变换为电压信号Vo。从调制电压源209对跨阻放大器207的基准端子施加所调制的偏置电压Vb。跨阻放大器207以使施加到基准端子的偏置电压Vb与电流输入端子的电压Ve相等的方式动作，所以电压Ve也根据偏置电压Vb而被调制。在将跨阻放大器207的反馈电阻设为Rf时，跨阻放大器的输出电压Vo用Vo＝i*Rf+Vb来表示。差动放大器212通过从Vo减去偏置电压的分量，仅抽出与在薄膜中流过的电流分量i有关的信息。相位监视器210将施加于第1电极206的调制电压Vv的相位和Vi＝i*Rf的相位的差分变换为电压Vpd。
图5是示出相位监视器210的动作波形的图。在此，假设作为调制电压Vv施加正弦波，在时刻T31纳米孔隙开口。如前所述，如果纳米孔隙开口则电流的相位的超前减少，所以在时刻T31，Vi的相位延迟。输入信号Vv和Vi分别通过比较器而被变换为Vvd、Vid的脉冲波形。如果假设Vv和Vi的相位相同，则Vvd和Vid的波形完全一致，如果相位偏移180度，则Vvd和Vid的波形成为反转的形状。Vvd和Vid通过下一级的“同”(Exclusive NOR)逻辑电路和低通滤波器而被变换为电压信号Vpd。在此，如果Vvd和Vid的相位一致，则“同”电路的输出的占空比成为最大，所以低通滤波器的输出电压Vpd上升，在Vvd和Vid的相位偏移时，相应地“同”电路的输出的占空比降低，所以Vpd减少。作为结果，对Vpd输出与Vv和Vi的相位差对应的电压。
如果由比较器211检测到Vpd超过阈值Vref，则开关208切换到待机电压Vstby，停止向跨阻放大器207的基准端子供给调制电压。Vstby如前所述成为纳米孔隙的尺寸不变化的程度的微小的DC电压或调制电压、或者与共用电极205相同的电压(在图中为接地电位)。其结果，向薄膜201的应力的施加被减轻，防止纳米孔隙直径的扩大。
根据上述结构，实时地监视纳米孔隙的开口，在电流的相位的变化量超过阈值的阶段，自动地停止施加调制电压。由于不存在对纳米孔隙的开口进行监视的电流监视期间，所以能够高速地开口纳米孔隙。作为其它效果，能够电气地停止向纳米孔隙的应力施加，所以例如相比于通过湿蚀刻等半导体工艺来形成纳米孔隙，开口后的停止处理更高速，能够防止纳米孔隙的直径不必要地扩大。另外，关于扩大纳米孔隙直径而最终设为期望的大小的方法，在后面叙述。
图6是示出实施方式1的纳米孔隙形成装置的变形例的示意图。图6是将图4所示的装置结构进行简化来示出，并且新追加了信息存储部600和数据库603的图。在图6中，604表示芯片，包括图4的薄膜201和芯片200。605是相位监视部，包括图4的跨阻放大器207和相位监视器210。606是调制电压源，包括图4的调制电压源209、开关208、待机电源Vstby。控制电路602具有与图4的比较器211和基准电压Vref相当的功能。
信息存储部600包含于纳米孔隙设备100的芯片200，控制电路602根据从信息存储部600读出的信息601，参照数据库603来决定从调制电压源606输出的最佳的调制电压。作为调制电压的参数，可以列举波形的种类(例如正弦波、矩形波、斜波、脉冲波)、频率、占空比、振幅、电压偏置等。保持于信息存储部600的信息既可以是构成薄膜201的原材料、厚度等构造信息，也可以是薄膜201的阻抗信息，另外还可以是能够确定薄膜201的种类的ID。信息存储部600优选为与芯片200一对一地对应，也可以例如如图7所示，在芯片200上一体形成为存储器元件609。存储于存储器元件609的信息经由布线1802、焊盘1801被引导到外部，而被读出到控制电路602。每当纳米孔隙的形成结束时，更换纳米孔隙设备100即芯片200，所以通过如上所述一体地形成芯片200和信息存储部600，能够防止由于芯片的规格的弄错而引起的并非最佳的调制电压的施加。作为结果，对纳米孔隙的形成精度提高作出贡献。此外，在图7中，为了简化而未图示与纳米孔隙的形成有关的部分。
在数据库603中，对应于这些信息，记录有在对薄膜施加什么样的调制电压才能够高灵敏度、高精度地探测到纳米孔隙的开口这样的信息。或者，也可以在信息存储部自身中保持调制电压的参数。在该情况下，具有不需要数据库603的优点。不管怎样，在高精度的纳米孔隙形成时必须根据各种薄膜来随机应变地变更调制电压。例如，在尽管薄膜的厚度薄但仍施加过大的调制电压时，有可能会引起急剧的绝缘破坏而形成比期望的直径大的孔、或者在薄膜中形成多个纳米孔隙，所以需要根据薄膜201的构造来选择最佳的调制电压。存储于数据库的内容是事先使用各种规格的芯片进行实验而得到的参数的最佳值的组合。或者，也可以是基于一般知识的信息。例如，在经验上已知半导体氧化膜的绝缘破坏电压是大致1V/1nm，所以能够根据薄膜的厚度而在某种程度上预测纳米孔隙的形成所需的振幅。
另一方面，在形成有纳米孔隙时使相位的变化量最大化这在高灵敏度的检测中也是重要的。例如，施加正弦波时的纳米孔隙开口前后的相位的变化量Δθ能够用以下的式3来表示。
[式3]
在此，RP和RP’分别是纳米孔隙开口前和开口后的薄膜的电阻值。
图8是示出最佳施加频率的计算例的图。在图8中，示出假设CM＝10pF、RP＝10GΩ、RP’＝1GΩ并根据式3求出的相位的变化量Δθ的频率依赖性。图中的1505是对在薄膜中流过的电流分量进行矢量记载的例子。将在薄膜的电容分量中流过的电流用1502来表现，将在纳米孔隙开口之前在薄膜的电阻分量RP中流过的电流用1501来表现，将在纳米孔隙开口之后在薄膜的电阻分量RP’中流过的电流用1500来表现。另外，1503是1502和1501的合成分量，1504是1502和1500的合成分量。用式3来求出的相位差Δθ是这些纳米孔隙开口前后的电流矢量1503和1504的相位差。如图8所示，存在使相位差Δθ最大化的频率，在该例子中在以5Hz前后的调制电压使纳米孔隙开口时，能够使相位差Δθ最大。如果在纳米孔隙开口前后相位差变大，则相位监视器电路中的检测变得容易，能够更高精度地探测纳米孔隙的开口。
式3的CM、RP、RP’依赖于所使用的薄膜的构造、电解质溶液的种类、浓度，所以预先关于多个CM、RP、RP’的组合，使用式3来计算最佳的频率，并储存到数据库603。根据上述结构，能够根据各种薄膜种类、溶液条件进行最佳的开孔。此外，如前所述，关于调制电压，无需是正弦波，例如可以是三角波、斜波、矩形波或它们的组合等，只要能够抽出相位信息，就不限定波形的种类。
图9是示出实施方式1的变形例的流程图。在图9中特征在于，代替对纳米孔隙设备的芯片附加信息存储部600，而在纳米孔隙开口前测定薄膜的阻抗(S21)，并根据其测定结果来选择最佳的调制电(S22)。在选择最佳的调制电压时，既可以如在图6中说明那样使用记录有与阻抗对应的最佳调制电压的信息的数据库，也可以使用式3当场决定调制电压的参数。之后，将选择的调制电压施加到薄膜(S23)。监视调制电压施加中的电流相位，如果相位的变化量超过阈值信息(S24)，则停止调制电压的施加(S25)，结束纳米孔隙的开口。根据上述结构，能够根据各种薄膜种类、溶液条件进行最佳的开孔。
<实施方式2>
在本实施方式中，说明用于形成纳米孔隙的调制电压。
图10(A)是示出用于形成纳米孔隙的调制电压的一个例子的波形图。在该纳米孔隙形成方法中，在实施方式1中说明的方法中作为调制电压而施加以原点为中心的交流电压。已被告知纳米孔隙开口后的电压-电流特性依赖于所形成的纳米孔隙的剖面形状，例如在上述专利文献1中，已告知在施加交流电流时由于剖面形状在上下方向上成为对称而电压-电流特性成为线性。能够期待通过纳米孔隙的电压-电流特性的线性特性提高，决定DNA的测序时的精度也提高。
图11是示出为了形成纳米孔隙而施加的调制电压的种类和在开口的纳米孔隙中得到的电流-电压特性的关系的图。图11的A、B、C分别是在仅施加正电压脉冲而开口的纳米孔隙、仅施加负电压脉冲而开口的纳米孔隙、利用以原点为中心的正弦波交流来开口的纳米孔隙中得到的电流-电压特性。另外，D、E、F是描绘了各个波形的微分值的例子。从图11可知，通过利用以原点为中心的正弦波交流进行开口，具有电流-电压特性的线性特性提高的效果。
图10(B)是示出用于形成纳米孔隙的调制电压的变形例的波形图。在该纳米孔隙形成方法中，对在图10(A)中说明的调制电压相加DC偏置电压Vofst。纳米孔隙的开口的特征点在于，主要通过基于DC偏置电压Vofst的应力施加来实施，为了探测开口而相加调制电压来监视相位。此外，如图4所示，通过对相位监视器电路210的输入追加电容元件而设为AC耦合，从而能够去除基于DC偏置电压Vofst的电流分量，所以即使相加偏置电压Vofst，也能够正确地监视电流的相位变化。根据上述结构，成为始终对薄膜施加应力的状态，所以纳米孔隙的开口进一步被高速化。
<实施方式3>
在本实施方式的纳米孔隙形成方法中，除了通过在实施方式1中说明的方法而使纳米孔隙开口的阶段(阶段1)以外，还具有将纳米孔隙扩大至期望的尺寸的阶段(阶段2)。
图12是示出实施方式3所涉及的纳米孔隙形成方法中的、施加电压Vv和纳米孔隙的直径的时间变化的一个例子的波形图。在图12中，用表示最终希望形成的目标的孔隙直径。首先，在从时刻T90开始的阶段1中施加正弦波交流电压而使纳米孔隙开口。在此，用表示时刻T91下的刚刚开口之后的孔隙直径。为了使最终孔隙直径高精度地成为优选为以使刚刚开口之后的孔隙直径小于目标孔隙直径的方式调整阶段1的施加波形，在之后的阶段2中施加弱的应力而扩大至目标孔隙直径优选为在作为扩大阶段的阶段2中对薄膜提供的应力比在作为开口阶段的阶段1中对薄膜提供的应力弱。这在防止新形成第2个、第3个孔隙的方面是重要的。另外，通过缓慢地扩大孔隙直径，能够使最终孔隙直径高精度地与一致。
在阶段2中施加的波形也可以持续是正弦波，但为了减弱对薄膜施加的应力，优选为峰值电压低于阶段1。另外，也可以代替正弦波，而施加脉冲电压。关于施加的脉冲，优选为通过相比于阶段1的正弦波而降低峰值电压或者缩短脉冲宽度，从而减少对薄膜和纳米孔隙供给的有效的能量来减弱应力，由此缓慢地扩大孔隙直径。在图12中，在阶段1中施加波高VV1的正弦波之后，在阶段2中施加比VV1低的VV2的矩形脉冲来扩大孔，并施加比VV2更低的电压VV3，监视电流，从而确认孔径。在电流的值达到目标值而确认成为期望的孔隙直径的时间点(时刻T92)，停止应力的施加。
根据上述结构，能够通过正弦波施加和相位监视器而高速地开口，并且高精度地扩大至期望的孔隙直径。在图12的结构中，在阶段2的期间中发生电流监视期间的开销，但在阶段1中通过交流电压的相位监视器而不需要电流的监视期间，能够高速地进行纳米孔隙的开口。因此，相比于从开口阶段针对脉冲的每次施加都监视电流的以往方法，整体的时间被缩短，能够高速地进行期望的孔隙直径的纳米孔隙形成。
<实施方式4>
图13是说明纳米孔隙形成中的电流的相位信息抽出的定时的一个例子的波形图。如前所述，如果薄膜的厚度变薄，则由隧道现象引起的泄漏电流显著地流过。泄漏电流是在MOS晶体管的栅极氧化膜等膜的厚度为几nm的绝缘膜中观测到的现象，示出在膜的厚度减少时泄漏电流以指数函数方式增加(例如参照Lee et al.，Gate oxide leakage currentanalysis and reduction for VLSI circuits，IEEE Trans.on VLSI Systems，2004)。在形成纳米孔隙的薄膜中也引起同样的现象，所以特别是在薄的薄膜中使纳米孔隙开口时，由于泄漏电流而有可能无法正确地监视电流值。
图13是示出设为在时刻T101形成纳米孔隙而实施的仿真的结果的图，描绘了图4的差动放大器212的输出电压Vi相对用于纳米孔隙开口的调制电压Vv的变化。可忽略泄漏时的电流波形如A那样，但在薄膜的厚度薄的情况下，在调制电压Vv的绝对值大的时间段中泄漏电流增加，所以如B所示成为Vi周期性地急剧增加并在差动放大器的电源电压附近饱和那样的波形。这样的泄漏电流有可能使相位的正确的评价变得困难，无法检测微小的孔隙的形成。
因此，在本实施方式中，仅使用由Tmon表示的泄漏电流的影响少的期间的Vi波形来抽出相位信息。具体而言，预先设定阈值Viref，将调制电压Vv的绝对值处于不包括峰值电压的电压范围的定时、例如调制电压Vv过0的时间作为基准，将Vi横穿Viref的时间的差ΔT检测为相位差。在形成纳米孔隙之前(时刻T100～T101)是ΔT1，相对于此，在纳米孔隙开口后(时刻T101以后)，相位的超前量降低而成为ΔT2。通过检测该相位的变化来停止调制电压的施加，从而即使在膜厚薄且泄漏电流的影响显著的薄膜中也能够正确地检测纳米孔隙的开口。
<实施方式5>
图14是示出实施方式5所涉及的纳米孔隙形成装置的结构例的图。
纳米孔隙设备100具备芯片1100、共用腔1103、作为单独腔的第1腔1105以及第2腔1104。各腔被电解质溶液1106充满，并且共用腔1103和第1腔1105内的电解质溶液、以及共用腔1103和第2腔1104内的电解质溶液分别被芯片1100分离。另外，第1腔和第2腔被间隔壁1110分离。共用腔1103具有共用电极1107，第1腔1105具有第1电极1108，第2腔1104具有第2电极1109，各电极被浸渍到电解质溶液1106。在芯片1100上形成第1薄膜1101和第2薄膜1102，第1薄膜1101与共用腔1103和第1腔1105内的电解质溶液接触，第2薄膜1102与共用腔1103和第2腔1104内的电解质溶液接触。薄膜非常薄，根据作为测定对象的生物分子试剂，例如具有亚纳米至几十纳米的厚度。
本实施方式的纳米孔隙形成装置具备：按照形成于芯片1100的薄膜的数量来准备的各个薄膜专用的相位监视器、开关和控制电路的组、以及对所有薄膜共用的相位阈值1117、调制电压源1118以及待机电源1119。在此，为了说明而示出薄膜为2个的情况，但本实施方式当然还能够应用到形成于芯片的薄膜的数量为3个以上的情况。
对纳米孔隙设备100的第1电极1108，经由纳米孔隙形成装置的相位监视器1112而连接有开关1113。控制电路1111通过比较来自相位监视器1112的相位信息和相位阈值1117，探测纳米孔隙的开口，通过将开关1113从调制电压源1118侧切换到待机电源1119侧从而停止纳米孔隙形成用的调制电压的施加。纳米孔隙设备100的第2电极1109也同样地经由纳米孔隙形成装置的相位监视器1115而连接有开关1116。控制电路1114通过比较来自相位监视器1115的相位信息和相位阈值1117，探测纳米孔隙的开口，将开关1116从调制电压源1118侧切换到待机电源1119侧而停止纳米孔隙形成用的调制电压的施加。从第1电极1108独立地向第1薄膜1101施加调制电压，从第2电极1109独立地向第2薄膜1102施加调制电压。
根据上述结构，能够在第1薄膜1101和第2薄膜1102中并行地独立实施纳米孔隙的开口，能够高速地使集成化孔隙开口。另外，针对每个薄膜独立地具备控制电路，所以针对孔隙开口的部位，能够随时停止调制电压的施加，所以能够防止纳米孔隙直径的扩大。另一方面，通过使相位阈值1117、调制电压源1118、待机电源1119共用化，能够减少所需的电路量而实现面积节省、低成本化。
<实施方式6>
图15是示出实施方式6所涉及的纳米孔隙形成装置的结构例的图。
本实施方式的纳米孔隙形成装置代替在实施方式5中说明的纳米孔隙形成装置中对纳米孔隙设备的第1电极1208和第2电极1209施加调制电压，而对共用电极1207施加调制电压。另一方面，对纳米孔隙设备的第1电极1208和第2电极1209施加偏置电压Vofst。此时，施加于薄膜1201的电压V121和施加于薄膜1202的电压V122都成为调制电压Vmod与偏置电压Vofst之和。
在此，如图10(B)那样，主要以DC偏置电压Vofst进行用于开孔的应力施加，调制电压Vmod用于探测开口。例如，在薄膜1201中探测到纳米孔隙的开口的情况下，与实施方式5同样地切换开关而使偏置电压Vofst成为0V。在该情况下，施加于薄膜1201的电压仅为Vmod，向薄膜的应力施加被大幅减轻，所以能够防止纳米孔隙直径意外地扩大。
实施方式6的其它效果是防止集成化的干扰。使用图14和图15来说明这个效果。如果纳米孔隙设备的集成化发展，则第1腔1205与第2腔1204之间的间隔壁1219变薄，寄生电容C12m增大。但是，在实施方式6中，对纳米孔隙设备的第1电极1208和第2电极1209始终仅施加DC电压(Vofst或者0V)，所以不会发生经由寄生电容C12m的干扰。
另一方面，在如图14那样对第1电极、第2电极侧进行了调制的情况下，经由寄生电容而在相邻腔之间发生串扰。在图14中，考虑在第2薄膜1102中纳米孔隙的开口结束而停止施加调制电压的状况下在第1薄膜1101中纳米孔隙尚未开口的状况。此时，对第1薄膜1101侧的第1电极1108持续施加调制电压。于是，经由寄生电容C12m，对第2薄膜1202也持续施加应力。其结果，形成于第2薄膜1102的纳米孔隙的直径有可能扩大(干扰)。实施方式6所涉及的纳米孔隙形成方法是鉴于上述课题而完成的，即使纳米孔隙设备的集成化发展，也能够抑制开口时的相邻腔之间的干扰，实现更高精度的纳米孔隙的形成。
<实施方式7>
图16是示出实施方式7所涉及的纳米孔隙形成装置的结构例的图。
本实施方式的纳米孔隙形成装置根据与在基准薄膜中流过的电流的相位的差分来探测纳米孔隙的开口。具体而言，在图16中，在纳米孔隙设备100的第1薄膜1301中形成纳米孔隙时，通过相位比较电路1312来检测在第1薄膜1301中流过的电流的相位与在第2薄膜1302中流过的电流的相位的差分，在该差分超过预先设定的阈值1314的时间点，纳米孔隙形成装置的控制电路1311切换开关1313。在此，在形成纳米孔隙之前施加于第1薄膜1301的电压V131是共用电极1307的调制电压Vmod与DC偏置电压Vofst之和。另一方面，对第2电极1309施加比Vofst低的DC偏置电压，在该例子中始终施加0V，所以施加于第2薄膜1302的电压V132仅为共用电极1307的调制电压Vmod。由于纳米孔隙要有DC偏置电压Vofst的施加才会被开口，所以在第2薄膜1302中不形成纳米孔隙。如果使用图4所示的AC耦合的相位监视器电路210，则能够在仅抽出流过第1薄膜1301的电流和流过第2薄膜1302的电流的分量之中的由调制电压Vmod引起的电流分量之后比较相位。
图17是示出本实施方式的纳米孔隙形成装置的动作波形例的图。图17示出将在纳米孔隙设备100的第1薄膜1301中流过的电流和在第2薄膜1302中流过的电流变换为电压Vi时的时间波形。在此，假设在时刻T141在第1薄膜1301中形成了纳米孔隙。波形1400是在第1薄膜1301中流过的电流的波形，由于在时刻T141形成纳米孔隙而振幅和相位变化。波形1401是在第2薄膜1302中流过的电流的波形。如前所述，对第2薄膜仅施加调制电压Vmod，所以只要调制电压Vmod的振幅充分小，就不会发生绝缘破坏，相位和振幅也不会变化。基本上通过半导体工艺在相同的芯片上形成的薄膜1301和1302由于材质、厚度相同，所以开口前的阻抗大致相等。因此，通过检测波形1400和1401的相位差，能够更高灵敏度地检测纳米孔隙的形成。
<实施方式8>
图18是示出实施方式8所涉及的生物分子测量装置的结构例的图。
本实施方式的生物分子测量装置针对在实施方式1中说明的纳米孔隙设备以及纳米孔隙形成装置还配备对DNA的排列进行译解的功能。具体而言，在纳米孔隙设备100的共用腔202中具备用于注入溶液以及测定对象的DNA样品的注入口1701，并且具备用于辨识DNA排列的测量部1705。测量部1705具备将差动放大器212的输出的高频分量进行去除的滤波器电路1702、模拟数字转换器1703以及数据处理部1704。开关1708具有如下功能：除了切换在纳米孔隙形成时使用的调制电压源209和施加待机电压Vstby的待机电源以外，还切换在封锁电流测定时施加读取电压Vread的读取电源。
图18示出了通过在实施方式1中说明的过程而在纳米孔隙设备100的芯片200中形成纳米孔隙1707之后的情况。数据处理部1704还具有开关1708的状态监视和控制功能，通过使开关1708切换到Vstby，检测纳米孔隙的开口完成。在芯片200中形成纳米孔隙1707之后，从注入口1701向纳米孔隙设备100的共用腔202注入测定对象的DNA样品。在注入样品后，数据处理部1704将开关1708切换到读取电压Vread。此时，通过跨阻放大器207的功能，第1电极206的电压Ve变得与读取电压Vread相等。如果使读取电压Vread高于共用电极205的电压，则在纳米孔隙1707的附近发生从第1腔204朝向共用腔202侧的电场，并且在纳米孔隙1707内流过离子电流。DNA由于带负电，所以通过该电场，共用腔202内的DNA经由纳米孔隙1707移动到第1腔204侧。DNA1706示出在纳米孔隙1707中正在经过的情况。
在DNA处于纳米孔隙1707内时，根据纳米孔隙附近存在的碱基的种类，在纳米孔隙1707中流过的电流(封锁电流)变化，所以通过测定DNA经过纳米孔隙1707的期间的电流的变化，能够确定DNA的碱基排列。在纳米孔隙1707中流过的电流i通过跨阻放大器207和差动放大器212而被变换为电压(i*Rf)。因此，通过测定差动放大器212的输出，能够辨识DNA的排列。滤波器电路1702具有如下功能：通过缩减差动放大器输出信号的频带来降低噪声分量，并且降低在后级的ADC1703中发生的混叠(alias)。在ADC1703中变换为数字信号之后，最终在数据处理部1704中变换为碱基排列。
根据上述结构，能够在同一装置内连续地实施纳米孔隙的形成和之后的封锁电流的测定。由此，具有以下那样的优点。首先，能够在形成纳米孔隙之后在短时间内开始DNA样品的测定，所以能够以最佳的孔径来测定DNA的封锁电流。假设在利用其它装置开孔之后对DNA进行测序的情况下，在装置之间移动的期间纳米孔隙的孔径有可能变化。这是因为，由于在移动中发生的静电，纳米孔隙会受到应力。当然也可以在芯片200的制造阶段中预先形成纳米孔隙，但在长时间的保存中由于与大气、保存溶液的相互作用而也有可能表面氧化，纳米孔隙直径发生变化。作为其它优点，还可以列举如下点：由于能够使跨阻放大器207、差动放大器212、开关1708、电源电路在纳米孔隙形成部分和封锁电流的测量部中共用化，所以能够减小装置尺寸、制作成本。
在图18中，图示了向共用腔202侧注入样品的例子，但当然也可以对第1腔204设置样品注入口而向第1腔204侧注入样品。在该情况下，相对共用电极205，降低施加于第1电极206的电压，从而能够将DNA导入到纳米孔隙1707。
另外，在此说明了单独腔即第1腔204为1个的情况，但针对将单独腔用间隔壁隔开而设置有多个的纳米孔隙设备，当然也能够应用本实施方式。针对在图14、图15、图16中说明的纳米孔隙形成装置，也能够应用本实施方式。
<关于本发明的变形例>
此外，本发明不限于上述实施例，包括各种变形例。例如，上述实施例是为了易于理解地说明本发明而详细说明的例子，未必具备所说明的所有结构。另外，能够将某个实施例的结构的一部分置换为其它实施例的结构，另外还能够对某个实施例的结构追加其它实施例的结构。另外，能够对于各实施例的结构的一部分，进行其它结构的追加、删除、置换。

Claims (15)

1.一种纳米孔隙形成方法，对薄膜施加电压来形成纳米孔隙，其中，
对薄膜施加第1调制电压，
将在所述薄膜中流过的电流的相位相对所述第1调制电压的相位的变化量与阈值进行比较，
在检测到相位的所述变化量超过所述阈值时停止施加所述第1调制电压。
2.根据权利要求1所述的纳米孔隙形成方法，其中，
根据所述薄膜的阻抗来决定所述第1调制电压的参数。
3.根据权利要求2所述的纳米孔隙形成方法，其中，
在施加所述第1调制电压之前测定所述薄膜的阻抗。
4.根据权利要求1所述的纳米孔隙形成方法，其中，
所述第1调制电压是以原点为中心的交流。
5.根据权利要求1所述的纳米孔隙形成方法，其中，
所述第1调制电压具有DC偏置。
6.根据权利要求1所述的纳米孔隙形成方法，其中，
在停止施加所述第1调制电压之后，对所述薄膜施加提供比所述第1调制电压弱的应力的第2调制电压来调整纳米孔隙直径。
7.根据权利要求1所述的纳米孔隙形成方法，其中，
在所述第1调制电压处于不包括峰值电压的电压范围的定时，检测相位的所述变化量。
8.根据权利要求1所述的纳米孔隙形成方法，其中，
所述薄膜相互被间隔壁分离而设置有多个，对多个薄膜分别施加所述第1调制电压，
将在各个薄膜中流过的电流的相位相对所述第1调制电压的相位的变化量单独地与所述阈值进行比较，
对于检测到相位的所述变化量超过所述阈值的薄膜，停止施加所述第1调制电压。
9.根据权利要求8所述的纳米孔隙形成方法，其中，
所述第1调制电压具有DC偏置，
对于检测到相位的所述变化量超过所述阈值的薄膜，在停止施加所述第1调制电压之后，持续施加从所述第1调制电压去除所述DC偏置的调制电压。
10.根据权利要求8所述的纳米孔隙形成方法，其中，
在所述各个薄膜中流过的电流的相位的变化量是以在被施加DC偏置比所述第1调制电压低的第2调制电压的基准薄膜中流过的电流的相位为基准而计算出的。
11.一种纳米孔隙形成装置，具备：
电源，用于向夹着包含应形成纳米孔隙的薄膜的芯片而配置的第1电极与第2电极之间施加调制电压；
相位监视器，测定在所述第1电极与所述第2电极之间流过的电流的相位相对所述调制电压的相位的变化量；以及
控制电路，在所述电流的相位的变化量超过阈值时停止施加所述调制电压。
12.根据权利要求11所述的纳米孔隙形成装置，其中，
所述第2电极在所述芯片的一侧分别被间隔壁隔开而配置有多个，
所述相位监视器以及所述控制电路针对多个所述第2电极而被分别单独地设置有多个。
13.根据权利要求12所述的纳米孔隙形成装置，其中，
所述电源具备：
第1电源，对所述第1电极施加调制电压；以及
第2电源，对多个所述第2电极施加DC电压。
14.一种生物分子测量装置，具备：
纳米孔隙设备，具有被包含薄膜的芯片隔开且被电解质溶液充满的第1腔及第2腔、配置在所述第1腔内的第1电极以及配置在所述第2腔内的第2电极；
调制电压源，用于向所述第1电极与所述第2电极之间施加纳米孔隙开口用的调制电压；
相位监视器，测定在所述第1电极与所述第2电极之间流过的电流的相位相对所述调制电压的相位的变化量；
控制电路，在所述电流的相位的变化量超过阈值时停止施加所述调制电压；
读取电压源，在通过施加所述调制电压而在所述薄膜中形成纳米孔隙之后，向所述第1电极与所述第2电极之间施加用于测定封锁电流的读取电压；以及
信息处理部，根据在施加所述读取电压时在所述纳米孔隙中流过的封锁电流，辨识注入到所述第1腔或者所述第2腔的生物分子的排列。
15.根据权利要求14所述的生物分子测量装置，其中，
第2腔在所述芯片的一侧分别被间隔壁隔开而设置有多个，
在多个所述第2腔内分别配置有所述第2电极，
所述相位监视器、所述控制电路以及所述信息处理部针对多个所述第2电极而被分别单独地设置有多个。
CN201680090509.7A 2016-12-09 2016-12-09 纳米孔隙形成方法、纳米孔隙形成装置以及生物分子测量装置 Active CN109890497B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2016/086812 WO2018105123A1 (ja) 2016-12-09 2016-12-09 ナノポア形成方法、ナノポア形成装置及び生体分子計測装置

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109890497A true CN109890497A (zh) 2019-06-14
CN109890497B CN109890497B (zh) 2021-03-02

Family

ID=62491829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680090509.7A Active CN109890497B (zh) 2016-12-09 2016-12-09 纳米孔隙形成方法、纳米孔隙形成装置以及生物分子测量装置

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11499959B2 (zh)
JP (1) JP6653767B2 (zh)
CN (1) CN109890497B (zh)
GB (1) GB2570849B (zh)
WO (1) WO2018105123A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111019814A (zh) * 2019-12-26 2020-04-17 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种基于纳米孔的核酸测序装置、核酸测序方法
CN113489464A (zh) * 2021-07-02 2021-10-08 西安电子科技大学 用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列
CN114556083A (zh) * 2020-03-26 2022-05-27 株式会社爱德万测试 微粒测定系统、计测装置
WO2023045567A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 成都齐碳科技有限公司 用于感测包含在液体中的分析物的装置和设备

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020120542A2 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Systems and methods for self-limiting protein pore insertion in a membrane
JP7239923B2 (ja) * 2019-06-07 2023-03-15 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所 測定装置
US20220242725A1 (en) * 2019-06-07 2022-08-04 Applied Materials, Inc. Manufacturing methods for dual pore sensors
CN112924745A (zh) * 2021-01-21 2021-06-08 季华实验室 纳米孔基因测序微电流检测装置

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101629909A (zh) * 2008-07-20 2010-01-20 欧普图斯科技有限公司 一种检测化学物或生化物物质的方法
CN101680873A (zh) * 2007-04-04 2010-03-24 加利福尼亚大学董事会 使用纳米孔的组合物、设备、系统和方法
US20140327446A1 (en) * 2010-05-17 2014-11-06 International Business Machines Corporation FET Nanopore Sensor
CN104379761A (zh) * 2012-04-09 2015-02-25 纽约哥伦比亚大学理事会 纳米孔的制备方法和其用途
CN104541160A (zh) * 2012-08-08 2015-04-22 株式会社日立高新技术 生物分子检测方法、生物分子检测装置以及分析用设备
CN104662209A (zh) * 2012-05-07 2015-05-27 渥太华大学 使用高电场制造纳米孔
WO2015152003A1 (ja) * 2014-04-02 2015-10-08 株式会社日立ハイテクノロジーズ 孔形成方法及び測定装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6457811B2 (ja) 2011-09-23 2019-01-23 オックスフォード ナノポール テクノロジーズ リミテッド ポリマー単位を含むポリマーの解析
JP6592402B2 (ja) * 2016-06-03 2019-10-16 株式会社日立ハイテクノロジーズ 生体分子計測装置

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101680873A (zh) * 2007-04-04 2010-03-24 加利福尼亚大学董事会 使用纳米孔的组合物、设备、系统和方法
CN101629909A (zh) * 2008-07-20 2010-01-20 欧普图斯科技有限公司 一种检测化学物或生化物物质的方法
US20140327446A1 (en) * 2010-05-17 2014-11-06 International Business Machines Corporation FET Nanopore Sensor
CN104379761A (zh) * 2012-04-09 2015-02-25 纽约哥伦比亚大学理事会 纳米孔的制备方法和其用途
CN104662209A (zh) * 2012-05-07 2015-05-27 渥太华大学 使用高电场制造纳米孔
CN104541160A (zh) * 2012-08-08 2015-04-22 株式会社日立高新技术 生物分子检测方法、生物分子检测装置以及分析用设备
WO2015152003A1 (ja) * 2014-04-02 2015-10-08 株式会社日立ハイテクノロジーズ 孔形成方法及び測定装置

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111019814A (zh) * 2019-12-26 2020-04-17 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种基于纳米孔的核酸测序装置、核酸测序方法
CN114556083A (zh) * 2020-03-26 2022-05-27 株式会社爱德万测试 微粒测定系统、计测装置
CN113489464A (zh) * 2021-07-02 2021-10-08 西安电子科技大学 用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列
WO2023045567A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 成都齐碳科技有限公司 用于感测包含在液体中的分析物的装置和设备

Also Published As

Publication number Publication date
JP6653767B2 (ja) 2020-02-26
JPWO2018105123A1 (ja) 2019-10-24
WO2018105123A1 (ja) 2018-06-14
GB2570849A (en) 2019-08-07
GB201907573D0 (en) 2019-07-10
GB2570849B (en) 2022-03-16
CN109890497B (zh) 2021-03-02
US20190369080A1 (en) 2019-12-05
US11499959B2 (en) 2022-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109890497A (zh) 纳米孔隙形成方法、纳米孔隙形成装置以及生物分子测量装置
US11112375B2 (en) Nanopore-based sequencing with varying voltage stimulus
US11782047B2 (en) Nanopore-containing substrates with aligned nanoscale electronic elements and methods of making and using same
US20220034839A1 (en) Nanopore-based sequencing with varying voltage stimulus
US9470651B2 (en) Electro-diffusion enhanced bio-molecule charge detection using electrostatic interaction
US7279337B2 (en) Method and apparatus for sequencing polymers through tunneling conductance variation detection
JP6592402B2 (ja) 生体分子計測装置
US20230332223A1 (en) Tunneling junctions for sequencing
US11255696B2 (en) Bridge sensor biasing and readout
JP2014190891A (ja) ナノポア式分析装置の電圧印加システム
Fraccari et al. High-bandwidth detection of short DNA in nanopipettes
Yanagi et al. Multichannel detection of ionic currents through two nanopores fabricated on integrated Si 3 N 4 membranes
US6466039B1 (en) Ferroelectric film property measuring device, measuring method therefor and measuring method for semiconductor memory units
Davis et al. Sensing DNA with alternating currents using a nanogap sensor embedded in a nanochannel device
CN109690306A (zh) 毛细管电泳阴极系统和方法
Warren CMOS Integration of Single-Molecule Field-Effect Transistors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant