CN109846893A - 乳果糖在预防或治疗绝经后骨质疏松症的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药工程技术领域，提供了乳果糖在预防或治疗绝经后骨质疏松的应用。通过HE切片和Micro‑CT结果证明口服乳果糖能够提高正常小鼠骨量，抑制卵巢切除引起的骨质丢失；能明显改变肠道菌群结构，提高粪便SCFA含量；同时卵巢切除后血清中炎症因子水平上升，但在服用乳果糖后被明显抑制；另外通过小样本健康人群临床实验证明，短期服用乳果糖能够降低骨吸收指标。说明乳果糖对骨代谢进行正向调控作用，能够作为预防或治疗骨质疏松特别是绝经后骨质疏松症的药物的活性组分，为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。

Description

乳果糖在预防或治疗绝经后骨质疏松症的应用
技术领域
本发明涉及乳果糖应用技术领域，具体涉及一种乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用，尤其在预防或治疗绝经后骨质疏松症的应用。
背景技术
骨代谢受到机体复杂而精密的调控，现有研究表明肠道免疫系统、肠道菌群及肠道菌群代谢产物，直接或间接参与调节成骨细胞和破骨细胞增殖分化等骨代谢过程，在生理性骨代谢和病理性骨疾病中都起到了重要作用。
绝经后骨质疏松(Postmemopausal Osteoporosis,OP)是绝经后女性由于雌激素缺乏引起破骨细胞功能亢进，骨转化率加快，净骨量持续丢失，导致骨量降低、骨组织显微结构发生改变的骨疾病，表现为骨脆性增加、易骨折。现有研究表明，雌激素缺乏导致骨吸收增加的主要机制包括免疫微环境紊乱。小鼠卵巢切除后，体内TNF-α、IL-1和IL-17水平明显上升，注射相关细胞因子抑制剂后，雌激素缺乏不能引起小鼠骨量明显丢失。雌激素缺乏后肠道屏障功能下降，肠道菌群结构变化，导致肠道免疫系统功能紊乱，促炎细胞增多，炎症因子释放增多，是破骨细胞活跃的重要原因。
乳果糖(Lactulose)是由一分子半乳糖和一分子果糖聚合而成的人工二糖，分子结构如下所示，具有调节肠道功能以及抗氧化、抗炎等多种药理作用。乳果糖是一种典型的益生元，其在人体内无法直接被消化吸收，故主要以原型到达结肠并被肠道菌群所利用。乳果糖能够调节菌群结构，增加肠道菌群中乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌数量；并且代谢产生乳酸、乙酸等大量短链脂肪酸，酸化肠道，促进肠道蠕动。乳果糖现在已经应用于临床，主要用来治疗便秘和肝性脑病；同时其也作为食品添加剂被广泛应用于日常生活中，充分证明了乳果糖的安全性和生物相容性。
近年来，肠道菌群对骨代谢的调控作用被逐渐揭示。许多学者已经认识到肠道菌群可能是治疗绝经后骨质疏松的重要靶点。动物研究表明，服用乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌能够提高骨量，并且抑制卵巢切除后骨质丢失(SANCHEZ B,DELGADO S,BLANCO-MIGUEZA,et al.Probiotics,gut microbiota,and their influence on host health anddisease[J].Mol Nutr Food Res,2017,61(1):)。另外Zaiss等人发现服用短链脂肪酸能够提高骨量，对卵巢切除和类风湿性关节炎等病理性骨丢失具有保护作用(LUCAS S,OMATAY,HOFMANN J,et al.Short-chain fatty acids regulate systemic bone mass andprotect from pathological bone loss[J].Nature communications,2018,9(1):55.)。
因此，乳果糖作为一种有效的肠道菌群调节剂以及短链脂肪酸代谢底物，很可能对骨代谢具有正向的调控作用，但目前尚未有人对此进行有效研究，更未对其与绝经后骨质疏松症的预防和治疗作用进行探索。
发明内容
本发明是为解决上述技术问题进行的，目的在于提供一种乳果糖的新应用，特别是在提高正常人骨量，以及预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用。
本发明的主要技术方案是：通过HE切片和Micro-CT结果证明口服乳果糖能够提高正常小鼠骨量，抑制卵巢切除引起的骨质丢失，还能明显改变肠道菌群结构，提高粪便SCFA含量。同时卵巢切除后血清中炎症因子水平上升，但在服用乳果糖后被明显抑制。另外通过小样本健康人群临床实验证明，短期服用乳果糖能够降低骨吸收指标。
本发明的第一方面提供了乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用。
优选的，该骨代谢正向调控药物为提高骨量或降低骨吸收的药物。
优选的，提高骨量的药物为提高骨小梁数量和面积、提高相对骨体积或骨体积分数或降低骨小梁间距的药物。
优选的，骨代谢正向调控药物为预防或治疗骨质疏松症的药物。
优选的，预防或治疗骨质疏松的药物为预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物。
优选的，预防或治疗绝经后骨质疏松的药物是以乳果糖作为唯一活性成份或者是包含乳果糖的药物组合物。
发明人首先采用6-8周雌性C57小鼠进行实验，将实验小鼠分为假手术组、假手术+乳果糖组、卵巢切除组以及卵巢切除+乳果糖组四组，假手术组和卵巢切除组作为阴性对照组，在进行相应操作后口服生理盐水，假手术+乳果糖组以及卵巢切除+乳果糖组为实验组，在进行相应操作后口服乳果糖溶液(0.3mL/10g)，然后进行小鼠股骨远端干骺端切片HE染色和小鼠股骨远端Micro-CT二维和三维扫描。
根据说明书附图1～3的结果，正常小鼠服用乳果糖后骨小梁数量和面积等骨参数明显上升；去卵巢再服用乳果糖后骨参数也明显上升，并且差异具有统计学意义。
另外，发明人对6周后小鼠进行16s rDNA测序，同时对肠道上皮紧密连接蛋白claudin2,3,15进行了RT-PCR和免疫组化染色。如图5所示，乳果糖能够明显改变肠道菌群结构，并使得优势菌种发生改变；如图6所示，口服乳果糖后能够明显提高卵巢切除后小鼠的claudin 2,3,15表达水平，明显增强肠道上皮紧密连接，改变肠道菌群结构，与前人研究结果相符。
此外，发明人将八名35岁以下健康成年男性作为实验对象，对所有受试者抽取血液，离心后保存血清，从抽血第二天开始每天清晨服用乳果糖(7.5ml/天)，共持续2周，2周后再次抽取血液，离心取血清，并使用ELISA法测量骨吸收指标CTX-1的水平。根据说明书附图9的检测结果可知，正常人群服用乳果糖后骨吸收指标CTX-1明显下降。
上述结果提示，乳果糖对骨代谢进行正向调控作用，能够作为预防或治疗骨质疏松特别是绝经后骨质疏松症的药物的活性组分。
本发明的第二方面提供了一种骨代谢正向调控药物组合物，以乳果糖作为活性成份，还包括医学上可接受的药物载体。
优选的，该骨代谢正向调控药物组合物为预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物组合物。
优选的，药物组合物为口服试剂，服用方式为口服。
优选的，药物组合物中乳果糖的含量为667mg/mL。
本发明将乳果糖和药学上可以接受的辅料一起组成药物制剂组合物，从而更稳定地发挥疗效，这些制剂可以保证乳果糖的构像完整性，同时还能防止其降解。
本发明的有益保障及效果：
本发明提供了乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的新用途，特别是在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的用途，通过实验验证，乳果糖不仅能够使得正常小鼠服用乳果糖后骨小梁数量和面积等骨参数明显上升，也能够使得去卵巢再服用乳果糖后骨参数也明显上升，并且差异具有统计学意义；此外，正常人群服用乳果糖后骨吸收指标CTX-1也能够明显下降。说明乳果糖对骨代谢进行正向调控作用，能够作为预防或治疗骨质疏松特别是绝经后骨质疏松症的药物的活性组分，为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。
附图说明
图1是6周后小鼠股骨远端干骺端切片HE染色结果，其中A为假手术组、B为假手术+乳果糖组、C为卵巢切除组、D为卵巢切除+乳果糖组；
图2是6周后小鼠股骨远端Micro-CT二维检测结果，其中A为假手术组、B为假手术+乳果糖组、C为卵巢切除组、D为卵巢切除+乳果糖组；
图3为6周后小鼠股骨远端Micro-CT三维检测结果，其中A为假手术组、B为假手术+乳果糖组、C为卵巢切除组、D为卵巢切除+乳果糖组；
图4为根据图3得到的骨参数统计结果，其中A为骨表面积和组织体积之比(BS/TV)、B为相对骨体积或骨体积分数(BV/TV)、C为骨小梁数量(Tb.N)、D为骨小梁间距(Tb.Sp)；
图5为6周后小鼠16s rDNA测序后，使用生物信息学软件分析得到的结果，其中，A为PCoA分析显示肠道菌群能够明显改变肠道菌群结构；B为Top 10菌种分析显示服用乳果糖后优势菌种发生改变；
图6为6周后小鼠肠道RT-PCR和免疫组化染色结果，其中，A为肠道上皮紧密连接蛋白claudin 2,3,15PCR结果，表明小鼠卵巢切除后肠道claudin 2,3,15表达水平较正常组显著下降，口服乳果糖后表达水平显著高于卵巢切除组；B为claudin 2蛋白肠道免疫组化结果，显示claudin 2表达水平在卵巢切除后显著下降，服用乳果糖后表达水平显著升高。
图7为6周后小鼠粪便气相凝胶色谱法测定的SCFA水平，其中，A为乙酸盐(C2)分析结果、B为丙酸盐(C3)分析结果、C为丁酸盐(C4)分析结果；
图8为6周后小鼠血清中炎症因子水平，结果显示卵巢切除后TNF-α(A)、IL-6(B)、IL-17(C)和RANKL(D)水平均明显升高；
图9为服用乳果糖2周前后人体血清水平，显示正常人群服用乳果糖后骨吸收指标CTX-1明显下降。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1、乳果糖对C57小鼠去卵巢后骨质丢失具有抑制作用一、实验材料：
6-8周雌性C57小鼠，购自中国人民解放军第二军医大学实验动物中心；
乳果糖(Lactulose)口服溶液(667mg/mL)购自荷兰Abbott Biologicals B.V.公司。
二、实验方法：
1、分组及造模：
假手术组：从背部打开皮肤和筋膜，暴露卵巢后缝合，之后6周口服生理盐水(0.3mL/10g)；
假手术+乳果糖组：从背部打开皮肤和筋膜，暴露卵巢后缝合，之后6周口服乳果糖溶液(0.3mL/10g)；
卵巢切除组：从背部打开皮肤和筋膜，切除卵巢，之后6周口服生理盐水(0.3mL/10g)；
卵巢切除+乳果糖组：从背部打开皮肤和筋膜，切除卵巢，之后6周口服乳果糖溶液(0.3mL/10g)。
2、取材后处理：
(1)小鼠左股骨包埋，切片，进行苏木精-伊红染色(Hematoxylin-eosinstaining)；
(2)小鼠右股骨远端进行microCT扫描(Skyscan,Antwerp,Belgium)；
(3)无菌条件下取小鼠粪便保存在-80℃冰箱中，并进行后续16s rDNA测序和气相凝胶色谱检验；
(4)取小鼠眼球血，并离心取血清，通过ELISA方法测量TNF-α、IL-6、IL-17和RANKL水平。
三、实验结果
图1为6周后小鼠股骨远端干骺端切片HE染色结果，根据图1(A)和图1(B)，正常小鼠服用乳果糖后骨小梁数量和面积明显上升；根据图1(C)和图1(D)，去卵巢小鼠骨量减少，但去卵巢再服用乳果糖后骨小梁数量和面积明显上升。
图2为6周后小鼠股骨远端Micro-CT二维扫描图，根据图2(A)和图2(B)，正常小鼠服用乳果糖后骨小梁数量和面积明显上升；根据图2(C)和图2(D)，去卵巢小鼠骨量减少，但去卵巢再服用乳果糖后骨小梁数量和面积明显上升。
图3为6周后小鼠股骨远端Micro-CT三维扫描图，根据图3(A)和图3(B)，正常小鼠服用乳果糖后骨小梁数量和面积明显上升；根据图3(C)和图3(D)，去卵巢小鼠骨量减少，但去卵巢再服用乳果糖后骨小梁数量和面积明显上升。
图4为根据图3得到的骨参数统计结果，分别统计正常小鼠(sham)、卵巢切除小鼠(Ovx)、服用乳果糖正常小鼠(Lac)、服用乳果糖卵巢切除小鼠(Ovx+Lac)的骨表面积和组织体积之比(BS/TV)、相对骨体积或骨体积分数(BV/TV)、骨小梁数量(Tb.N)、骨小梁间距(Tb.Sp)四个骨参数，发现正常小鼠服用乳果糖后骨参数明显改善；去卵巢小鼠骨量减少，但去卵巢再服用乳果糖后相关骨参数明显上升，并且差异具有统计学意义。
图5为6周后小鼠16s rDNA测序后，使用生物信息学软件分析得到的结果：PCoA分析显示肠道菌群能够明显改变肠道菌群结构；Top 10菌种也显示服用乳果糖后优势菌种发生改变。
图6为6周后小鼠肠道RT-PCR和免疫组化染色结果，其中，A为肠道上皮紧密连接蛋白claudin 2,3,15PCR结果，表明小鼠卵巢切除后肠道claudin 2,3,15表达水平较正常组显著下降，口服乳果糖后表达水平显著高于卵巢切除组；B为claudin 2蛋白肠道免疫组化结果，显示claudin 2表达水平在卵巢切除后显著下降，服用乳果糖后表达水平显著升高。
图7为6周后小鼠粪便气相凝胶色谱法测定的SCFA水平，结果显示服用乳果糖后C2(乙酸盐)、C3(丙酸盐)和C4(丁酸盐)均有显著提高；
图8为6周后小鼠血清中炎症因子水平，结果显示卵巢切除后TNF-α、IL-6、IL-17和RANKL水平均明显升高；但服用乳果糖后能够明显抑制炎症因子水平。
四、结果讨论
上述实验结果说明：乳果糖能够提高正常小鼠骨量，并且抑制卵巢切除引起的骨质丢失；明显增强肠道上皮紧密连接，改变肠道菌群结构，提高粪便SCFA含量；同时卵巢切除后血清中炎症因子水平上升，但在服用乳果糖后被明显抑制。
实施例2、短期服用乳果糖能够降低正常人群骨吸收指标
一.研究人群
35岁以下健康成年男性，共8人
二.研究方法
周日上午，对所有受试者抽取血液，离心后保存血清；从抽血第二天开始每天清晨服用乳果糖(7.5mL/天)，共持续2周；2周后再次抽取血液，离心取血清。
所有血清使用ELISA法测量CTX-1水平(immunodiagnosticsystems公司检测试剂盒https://www.idsplc.com/products/serum-crosslaps-ctx-i-elisa-2/，McClung MRet al.,Effect of denosumab on bone mineral density and biochemical markersofbone turnover:8-year results ofaphase 2clinical trial.OsteoporosInt.2013Jan；24(1):227-35)。
三.研究结果
图9为服用乳果糖2周前后人体血清水平，显示正常人群服用乳果糖后骨吸收指标CTX-1明显下降，说明短期服用乳果糖能够降低骨吸收指标。
综上，乳果糖不仅能够使得正常小鼠服用乳果糖后骨小梁数量和面积等骨参数明显上升，也能够使得去卵巢再服用乳果糖后骨参数也明显上升，并且差异具有统计学意义；此外，正常人群服用乳果糖后骨吸收指标CTX-1也能够明显下降。说明乳果糖对骨代谢进行正向调控作用，能够作为预防或治疗骨质疏松特别是绝经后骨质疏松症的药物的活性组分，为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。
以上已对本发明的实例进行了具体说明，但本发明并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用，其特征在于：
其中，所述骨代谢正向调控药物为提高骨量或降低骨吸收的药物。
3.根据权利要求2所述的乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用，其特征在于，
其中，所述提高骨量的药物为提高骨小梁数量和面积、提高相对骨体积或骨体积分数或降低骨小梁间距的药物。
4.根据权利要求1所述的乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用，其特征在于：
其中，所述骨代谢正向调控药物为预防或治疗骨质疏松症的药物。
5.根据权利要求4所述的乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用，其特征在于：
其中，所述预防或治疗骨质疏松的药物为预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物。
6.根据权利要求5所述的乳果糖在制备骨代谢正向调控药物中的应用，其特征在于：
其中，所述预防或治疗绝经后骨质疏松的药物是以乳果糖作为唯一活性成份或者是包含乳果糖的药物组合物。
7.一种骨代谢正向调控药物组合物，以乳果糖作为活性成份，还包括医学上可接受的药物载体。
8.根据权利要求7所述的骨代谢正向调控药物组合物，其特征在于：
其中，该骨代谢正向调控药物组合物为预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的骨代谢正向调控药物组合物，其特征在于：
其中，所述药物组合物为口服试剂。
10.根据权利要求8所述的骨代谢正向调控药物组合物，其特征在于：
其中，所述药物组合物中乳果糖的含量为667mg/ml。
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