CN109844491B - 基于折纸的试样分离装置 - Google Patents

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Abstract

本实施例提供试样分离装置，基于折纸向选择性离子渗透层施加电场来在特定区域浓缩靶物质，通过对纸进行压接来调节微细孔的大小的过滤层在所需要的位置浓缩靶物质并分离非靶物质。

Description

基于折纸的试样分离装置
技术领域
本实施例所属的技术领域涉及可在特定区间浓缩靶物质，可通过低成本制作的生物试样分离装置。本发明为在2016年通过政府(教育部)的财源接收韩国研究基金会的支援来执行的研究事业(基于纸的分子体浓缩机制及急性疾病用解决方案开发)的产物(课题固有编号：1345256126)。
背景技术
这部分所记述内容仅提供本实施例的背景信息，而并非构成现有技术。
当代医学并非简单延长寿命，而是以延长健康生活的健康寿命为目的。因此，未来医学并非以治疗医学为中心，而是实现预防医学(Preventive Medicine)、预测医学(Predictive Medicine)、定制医学(Personalized Medicine)的3P，模式正在发生变化。为了具体实现所述模式，疾病的早期发现及早期治疗等成为重要手段，作为用于其的手段，非常积极地进行与生物标记物(biomarker)有关的研究。
生物标记物为可区分正常或病态或者可预测治疗反应，可以客观地进行测定的标记物。生物标记物利用核酸脱氧核糖核酸(DNA)、RNA(基因)、蛋白质、脂肪、代谢物质等和其图案的变化等。即，从如用于诊断糖尿病的血中葡萄糖的简单物质，如作为格列卫的治疗目标的慢性粒细胞白血病的BCR-ABL基因融合的基因等均为生物标记物，为在临床实际使用的生物标记物。
脱氧核糖核酸(DNA，Deoxyribonucleic Acid)为存在于核内的基因物质，基因存储确定生物体所生成的蛋白质的种类的化学信息。可通过分析脱氧核糖核酸来掌握构成人体的信息，为了疾病的预防及治疗而研究开发及使用了多种脱氧核糖核酸分析工法。为了利用脱氧核糖核酸来分析疾病而使用称为聚合酶链式反应(PCR，Polymerase ChainReaction)的基因扩增技术。聚合酶链式反应为了将连续分离脱氧核糖核酸的双螺旋而成的单一链用作形成新双螺旋的原本而通过具有热稳定性的脱氧核糖核酸聚合酶反复进行加热及冷却，首先，对脱氧核糖核酸进行加热来分为2个链。若在此添加称为“引物(primer)”的短脱氧核糖核酸并进行冷却，则引物与脱氧核糖核酸相结合。若在此添加称为脱氧核糖核酸聚合酶(Polymerase)的酶，则引物部分变为出发点，从而脱氧核糖核酸会被复制。脱氧核糖核酸通过所述“加热及冷却”的1次循环变成2倍。若反复所述循环数十次，则脱氧核糖核酸在1小时会变成数十亿倍。
蛋白质(protein)为由称为氨基酸(amino acid)的比较简单的分子连接而成的复杂分子，蛋白质的分子量极大。构成蛋白质的氨基酸约为20个种类，所述氨基酸通过化学结合相互连接并形成多肽(polypeptide)。在此情况下，氨基酸的结合成为肽键，立足于这种肽键存在多个(poly-)的含义上称之为多肽。广义上，蛋白质也可以被称为多肽，通常，若分子量比较少，则称之为多肽，若分子量极大，则称之为蛋白质。所述蛋白质为构成生物体的代表分子，起到细胞内的各种化学反应的催化剂作用和免疫作用的物质。蛋白质为以所述方式构成生物且参与生物内的反应及能量代谢的重要有机物。
可通过分析所述脱氧核糖核酸或蛋白质来掌握癌症或疾病的发生及进行程度。尤其，为了癌症等的不治之症早期诊断和治疗，具有在血液中的蛋白质中的正常细胞发展成癌细胞的初期阶段中，找出呈现出微细变化的指示蛋白的血液指纹分析工法。血液指纹分析工法为如下工法，即，着眼于人体的代谢物质根据癌症有无进行变化，综合分析存在于癌症患者的血液内的代谢物质的质量分析数据，通过图案的变化趋势来诊断是否发生癌症。血液指纹分析可从血液直接诊断癌症发生与否，从而可以迅速地获取信息。
但是，用于当前蛋白质分析的技术及器件利用纳米技术，由此器件的制作艰难且价格昂贵，从而很难普及。并且，蛋白质分析装置需要高灵敏度的传感器或者通过少量的样品很难准确地进行分析。另一方面，最近，随着纳米技术和微电子机械系统(MEMS，MicroElectro Mechanical Systems)技术的发展，在单一流体器件内通过纳米结构物进行图案化，从而，仅通过少量的试样可迅速分离及提纯所需要的物质，正在努力将这种技术适用于生物工学及医疗工学领域。并且，发展的微电子机械系统、纳米电子机械系统技术可在所需要的位置更加精密地以纳米的误差将纳米结构物图案化，这种技术与微细流体通道相结合来通过微观全分析系统(micro total analysis system，m-TAS)或芯片实验室(Lab-on-a-chip)进行。
尤其，具有实现利用玻璃或其他重且贵的材料，可以在少量的样品试样中浓缩生物分子来提高检测准确度的生物分子浓缩及分离装置的方式，所述方式为通过窄管或薄板扩增分析对象物质并在规定位置形成可以浓缩靶物质的膜的方式。但是，这种方式存在如下问题，即，很难制作浓缩及分离装置或者需要花费很多费用，装置的尺寸大或者重或者很难进行处理。
发明内容
本发明实施例的主要目的在于，提供如下的生物试样分离装置，即，基于折纸向选择性离子渗透层施加电场来在特定区域浓缩靶物质并进行分离，从而可以通过低成本进行制作。
本发明实施例的另一目的在于，通过对纸进行压缩来调节微细孔的大小的过滤层在所需要的位置浓缩靶物质(收集对象物)并分离非靶物质(分离对象物)。
本发明未明示的其他目的可在从以下的详细说明及其效果容易推论的范围内追加考虑。
根据本实施例的一实施方式，本发明提供试样分离装置，所述试样分离装置包括：底座，可按预先确定的间隔折叠，包括作为折叠基本单位的多个底座单元；涂层，位于所述底座的至少一部分区域，用于防止处理对象试样的吸附并区分储存空间或移动路径；多个贮器，通过所述涂层形成区域，分别位于所述底座单元，用于吸附包含在所要测定的试样而需要分离的目标物质或在所述试样中除所述目标物质之外的分离对象物质的至少一部分来存储或者提供移动路径；以及选择性离子渗透层，至少一部分与多个所述贮器中的至少一部分贮器重叠，用于使离子选择性地渗透。
根据本实施例的另一实施方式，本发明提供如下的试样分离装置，所述试样分离装置包括：底座，包括多个底座单元，用于使多个所述底座单元折叠；涂层，位于所述底座的至少一部分区域，用于防止试样的吸附并区分储存空间或移动路径；多个贮器，通过所述涂层形成区域，位于多个所述底座单元，用于储存或移动需要从所述试样分离的收集对象物或所述试样所包含的并非为所述收集对象物的分离对象物；选择性离子渗透层，在多个所述贮器中，与一部分贮器相结合，用于使离子选择性地渗透；以及过滤层，位于多个所述底座单元折叠而成的所述收集对象物的移动路径的中间，用于过滤所述分离对象物。
发明效果
如上所述，根据本发明的实施例具有如下效果：即，基于折纸向选择性离子渗透层施加电场来在特定区域浓缩靶物质并进行分离，从而可以通过低成本进行制作。
根据本发明的实施例，通过对纸进行压缩来调节微细孔的大小的过滤层可以在所需要的位置浓缩并分离靶物质。
即使是在此未明示性提及的效果，通过本发明的技术特征形成的以下的说明书中记载的效果及暂时的效果如在本发明的说明书中记载的效果。
附图说明
图1至图3为本发明实施例的生物试样分离装置的俯视图。
图4示出本发明另一实施例的生物试样分离装置中的滑层单元。
图5示出本发明一实施例的生物试样分离装置的浓缩及分离区域。
图6a及图6b示出本发明一实施例的生物试样分离装置的涂层。
图7示出本发明一实施例的生物试样分离装置的折叠状态。
图8a及图8b示出本发明一实施例的生物试样分离装置的实验过程及结果的图。
图9示出本发明一实施例的生物试样分离装置的折叠过程。
图10a及图10b示出本发明另一实施例的生物试样分离装置及基于此的模拟实验结果。
图11为包括本发明另一实施例的过滤层的生物试样分离装置的主视图。
图12示出本发明另一实施例的生物试样分离装置的过滤层的动作。
具体实施方式
以下，在说明本发明的过程中，对相关的公知功能，在判断为本发明所属技术领域的普通技术人员所知的事项不必要地混淆本发明的主旨的情况下，将省略对其的详细说明，通过例示性附图详细说明本发明的一部分实施例。
图1示出本发明一实施例的生物试样分离装置。
为了容易进行生物试样的分析，本实施例的生物试样分离装置利用基于成分的物性差异的分离来实现目标物质的浓缩和分离对象物质的分离。其中，物性的差异包括移动性、(mobility)、质量(mass)、电荷(mass)、大小(size)等。在分离过程中，利用电泳(electrophoresis)及电渗透(electro-osmosis)特性产生离子浓度极化(ionconcentration polarization)，并可浓缩及分离试样。结果，所获取的浓缩的靶物质可通过如电感耦合等离子体(ICP，inductively coupled plasma)的发光分光分析法判断反应，尤其，本发明中，可将数ng以下的全血内的生物标记物(biomarker)浓缩成数千倍以上，因此，可通过肉眼容易判断反应，可实现早期疾病检测及诊断。靶物质为蛋白质(protein)、核酸(DNA、RNA)、类固醇(steroid)、胆固醇(cholesterol)、外来体(exosome)等，这仅为例示，本发明并不局限于此，可根据所实现的试样分离装置的设计使用包含适当物质的试样。
如图1所示，本说明书一实施例的生物试样分离装置10包括底座100、涂层200、贮器300以及选择性离子渗透膜400。
底座100可按预先确定的间隔折叠，包括作为折叠基本单位的多个底座单元。底座100包括至少一部分具有纤维组织的材料，所述涂层200与所述底座100附加结合，形成有所述选择性离子渗透层400的空间包括至少一部分的不存在所述涂层200的空间，所述试样或靶物质可通过所述空间进行移动。
本实施例中揭示了将纸用作底座100的例，但是底座100的种类并不局限于此，也可以利用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET，polyethylene terephthalate)。尤其，优选地，底座100的材质具有与疏水性物质相结合或者疏水性物质可以渗透的结构。
在纸的情况下，不仅成本低廉，而且弹性及成型性优秀，在纸上方容易以与疏水性物质吸附、渗透形态形成具有规定厚度的涂层200，与疏水性涂敷物质的结合力也优秀。这种涂层储存试样，且容易形成用于移动规定成分的通道。
在纸的情况下，作为以纤维形态形成的亲水性材料，在这种情况下，根据纤维材料形成毛细管，当对其掉落液体时，液体通过毛细管现象进行移动。即，若利用这种毛细管现象，则即使并不单独在外部提供动力，液体也可以进行移动，若利用这种拖力(dragforce)，则为了生物分子的浓缩而划分的成分的移动变得简单。除纸之外，还可使用以纤维形态的亲水性材料而周知的其他物质。
并且，根据本发明的另一实施例，当进行浓缩时，若进行一定程度的浓缩，则浓缩塞会缓慢移动。在这种情况下，若向相反方向施加拖力，则有助于提高浓缩比。若利用毛细管现象，则可以在没有附加动力的情况下实现这种拖力，因此极为有效。
涂层200位于所述底座的至少一部分区域，用于防止处理对象试样的吸附并区分储存空间或移动路径。
本实施例中，作为疏水性物质的代表，可以使用作为醇脂肪酸酯的蜡(Wax)等。在此情况下，在底座100印刷蜡或对其进行加热来结合。只是，本发明并不局限于此，可包含选自丙烯酸树脂(Acrylics)、烯烃(Olefins)、酰胺、酰亚胺、苯乙烯、碳酸酯、乙烯基缩醛、双烃(Dienes)、乙烯、酯、乙烯基酯、酮、碳氟化合物或特氟龙(Teflon)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、硅烷(Silane)等中的成分。此外，可以为烷基硅烷类的可溶性硅酮浓缩物(Siliclad)等，硅胶类的甲基氢硅氧烷-二甲硅氧烷共聚物(Methylhydrosiloxane-Dimethysiloxane Copolymer)等。
通常，在材料中的物质呈现出疏水性的情况下，因基于与水相接触的表面的结构的影响和基于材料表面自身特性的影响而可呈现出疏水性。尤其，在作为底座的纸进行涂敷来形成微通道20的情况下，与后者相对应，在纸涂敷蜡来形成通道是为了在作为亲水性材料的纸中使除用作通道的部分之外的其他部分呈现出疏水性。在底座利用与纸类似的纤维(fiber)材料的情况下也可获取类似的疏水性的性质，因此，除纤维素纸之外，可以使用纤维类的底座。
如图所示，可以例示多个贮器300包括贮器310至贮器340。多个贮器通过所述涂层形成区域并分别位于所述底座单元，对需要测定的试样所包含的需要分离的目标物质或所述试样中的除所述目标物质之外的分离对象物质的至少一部分进行吸附来储存或提供移动路径。如图所示，各个贮器300可呈圆形，当然，也可以呈三角形、四边形及星形等多种形态，各个底座单元所包括的多个贮器300的形状无需相同。
多个贮器300可对沾湿的试样，例如，需要分析的蛋白质试样或导电性液体(缓冲液)进行储存或提供移动路径。
根据本发明的一实施例，在底座100的至少一面中，多个贮器300可由未与涂层200相结合的露出的空间实现。
多个所述贮器300为通过位于底座100的涂层200形成的物理空间，本实施例中，作为在底座100结合作为疏水性物质的蜡的方法，揭示了在纸涂敷疏水性物质的图案的方法。对蜡图案化方法没有特殊限制，可以简单结合纸和疏水性物质，也可以在纸渗透疏水性物质的状态下相结合，优选地，为了防止试样的漏水，以使疏水性物质渗透纸的方式相结合。在纸的情况下，不仅成本低廉，弹性及成型性优秀，容易以与疏水性物质吸附、渗透的形态在纸形成具有规定厚度的涂层，与疏水性涂敷物质的结合力优秀。
底座100可包括多孔性膜(Porous Membrane)，可通过调节底座100的厚度来以分离及浓缩试样的程度控制分解能力。例如，在底座100为纸的情况下，可通过以50μm、180μm、350μm等分级适用纸的厚度来调节分解能，可通过调节底座100的微细孔(Pore)的大小来控制电泳(EP，electrophoresis)效率。
根据本发明的实施例，作为处理对象的试样或缓冲液预先投入到(Pre-wetted)贮器300，并折叠底座100来进行分离，根据另一实施例，并不预先将物质投入到(Un-wetted)底座100的贮器，向额外的滑层单元600的滑层贮器630投入作为处理对象的试样或缓冲液来向折叠的底座100的特定区间插入或者向注射底座单元150的注射贮器153投入并折叠底座100来进行分离。
选择性离子渗透层400的至少一部分与多个贮器中的至少一部分的贮器重叠来使离子选择性地渗透。图案化的选择性离子渗透膜400执行选择性渗透质子的一种纳米过滤器的作用。
选择性离子渗透膜400可利用微流型图案(microflow patterning)或球管(pipetting)工法根据在粘结层20直接已指定的图案利用具有规定厚度和区域的全氟磺酸(Nafion)膜(membrane)形成。
其中，将选择性离子渗透物质图案化的方法没有特殊限制，优选地，作为在微通道中提高目标物质的浓缩效率并控制浓缩比例的方法，利用以往的打印工法(例如，喷墨打印)形成选择性离子渗透物质。只是，在所要提供可通过低成本简单制作的生物试样分离装置10的情况下，切割(cutting)预先形成的全氟磺酸膜来形成图案并附着于底座100。选择性离子渗透膜400的厚度为数百纳米至数十微米，可呈具有数十至数百微米的宽度的四边图案。选择性离子渗透层400除全氟磺酸(Nafion)之外，还可利用聚苯乙烯磺酸盐(PSS，Polystyrene Sulfonate)、聚烯丙胺盐酸盐(PAH，Polyallylamine Hydrochloride)等高分子电解质(Polyelectrolyte)实现，选择性地，只要是可渗透离子的物质，则可利用任何物质实现。
选择性离子渗透膜400为选择性地渗透特定离子物质的膜，用于实现执行纳米过滤器(nano filter)的功能的纳米通道(nano channel)的结构要素。作为一例，选择性离子渗透膜400可作为选择质子(proton)的纳米过滤器进行工作。在选择性离子渗透膜400利用全氟磺酸实现的情况下，在分离膜的化学结构中，因SO3-，H+离子通过跳动(hopping)及运载机理(vehicle mechanism)选择性地迅速渗透。因此，选择性离子渗透膜400可执行纳米过滤器的功能。
本发明一实施例中，为了容易进行试样的分离及浓缩并使基于电位差的试样分离的效果最大化，使位于与底座100末端相邻的底座单元的贮器300与选择性离子渗透层400相结合。
图2示出本发明一实施例的生物试样分离装置10的俯视图。以下，参照图1对图2进行说明。
第一末端底座单元110为在构成底座100的底座单元中的位于一侧末端的底座单元，第二末端底座单元120为位于另一侧末端的底座单元。在因底座100的折叠而进行试样的分离的情况下，第一末端底座单元110及第二末端底座单元120可接收电压并支撑底座。
第一末端底座单元110可涂敷包含疏水性物质的涂层200或者可被切割附着，可包括向通过所述涂层200区分的区域的第一末端贮器310及底座100施加电压来进行试样的分离及浓缩的第一电极510。
第二末端底座单元120可涂敷包含疏水性物质的涂层200或者可被切割附着，可包括向作为通过所述涂层200区分的区域的第二末端贮器320及底座100施加电压来进行试样的分离及浓缩的第二电极520。
第三末端底座单元130为与第一末端底座单元110相邻的底座单元，第四末端底座单元140为与第二末端底座单元120相邻的底座单元。
第三末端贮器330位于第三末端底座单元130并与所述第一末端贮器310相连接。第四末端贮器340位于第四末端底座单元410并与所述第二末端贮器320相连接。第三末端贮器330及第四末端贮器340与选择性离子渗透膜400相连接来使离子选择性地渗透。
所述连接的含义为在两侧贮器之间存在未涂敷涂层200或者被切割附着的通道。在所连接的贮器300之间，试样、缓冲液等可通过毛细管现象相互移动。
作为本发明的一实施例，以在第一末端贮器310及第二末端贮器320之间发生电位差的方式分别与正极、负极或接地(Ground)相连接，随着在位于与第一末端贮器310相连接的第三末端贮器330及与第二末端贮器320相连接的第四末端贮器340的选择性离子渗透膜400两端发生电位差，通过离子浓度极化(ICP，ion concentraion polarization)分离及浓缩试样。
图3示出本发明一实施例的生物试样分离装置10的俯视图。以下，参照图1及图2对图3进行说明。
注射底座单元150可包括注射底座单元涂层151、注射贮器153以及注射通道155。
注射底座单元150为如下的底座单元：与底座单元直接连接，而并非与第一末端底座单元110、第二末端底座单元120、第三末端底座单元130及第四末端底座单元140相连接，在底座100折叠的情况下，至少一部分位于外部。
注射底座单元涂层151位于注射底座单元的至少一部分区域，用于防止处理对象试样的吸附并区分储存空间或移动路径。
用于防止试样或缓冲液的吸附的涂层200能够以涂敷至少一部分或者通过切割附着方式形成于注射底座单元150，作为通过涂层151区分的空间，可形成成为作为贮器的注射贮器153及将所连接的底座单元的贮器与注射贮器153连接的处理对象试样等的移动路径的注射通道155。
根据本发明的一实施例，注射贮器153及注射通道155并不与涂层200相结合，而是通过露出的底座100的至少一面实现。
注射底座单元150注射用于在贮器沾湿的处理对象试样或缓冲液等。作为本发明的一实施例，在通过注射底座单元150注射血液样品等之后，截取所连接的底座单元和注射底座单元150来防止样品再次扩散(dispersion)。
图4示出在本发明一实施例的图2中的生物试样分离装置10追加滑层单元600的图。以下，参照图1及图2对图4进行说明。
图4示出在生物试样分离装置10中，在可折叠的底座100追加构成的滑层单元600。
滑层单元600可包括：滑层底座610，可吸附试样等；滑层涂层620，位于滑层底座610的至少一部分区域，用于防止试样等的吸附；以及滑层贮器630，通过滑层涂层620形成区域，通过吸附所要测定的试样至少一部分来储存或者提供移动路径。并且，还可包括向底座100插入或去除滑层单元600时，可起到把手作用的支撑部640，支撑部640可通过与底座100或滑层单元600相同的材料或塑料体现。
滑层单元600在滑层贮器630沾湿试样并向底座100的特定区间插入来进行试样的分离及浓缩，在贮器沾湿试样等或者通过注射底座单元150沾湿试样等之后向底座100的特定区间插入并进行分离及浓缩，从而可以在特定区域获取浓缩的目标物质或分离对象物质。
图5示出根据本发明一实施例的生物试样分离装置的浓缩及分离区域。以下，参照图2对图5进行说明。
作为底座100的基本单位的底座单元可根据需要截取至少一个来选择性地获取所述试样的目标物质或分离对象物质。
底座100可按规定间隔折叠，在此情况下，作为折叠基本单位，多个底座单元相互重叠，若在底座100的两端产生电位差，则试样等通过重叠的贮器因电渗透(electroosmosis flow，EOF)或电泳(electrophoresis，EP)和试样成分的移动性(mobility)差异而分离及浓缩。在此情况下，根据需要，对一个以上的底座单元截取(Separation)特定区间来选择性地获取靶物质或分离对象物质。
例如，血浆的成分中，白蛋白(Albumin)及球蛋白(Globulin)为在血浆内具有最大容积的蛋白质成分，由于是信号的噪音而需要被分离。因此，作为本发明的实施例，在将血浆(Plasma)作为处理对象试样进行分离的情况下，向贮器直接投入或者通过额外的贮器收容血浆试样，若向底座100的两端施加电位，则会发生血浆成分的分离，如图5所示，分离的白蛋白及球蛋白可分离浓缩的底座单元。
图6a及图6b示出根据本发明一实施例的生物试样分离装置的涂层的形成方法。
涂层200可包含用于防止试样的吸附的疏水性物质，通过作为物理切割方式的切割形成规定图案的所述疏水性物质的涂膜之后在底座100的两面附着，或者可根据所述图案涂敷所述疏水性物质的图案化工序形成。
根据本发明的一实施例，涂层200与底座100相结合来防止试样等吸附在底座100，试样可通过作为未与涂层200相结合而是处于露出状态的底座100的贮器其他通道储存或移动。
如图6a所示，涂层200将已形成的膜形态的物质切割成所需要的图案来附着或加热附着在底座100的两端，如图6b所示，在底座100以所要的图案进行涂敷及渗透来形成。只是，优选地，由于在多个贮器300之间发生试样的移动的本发明的特性，进行涂敷及渗透来制作的方式可防止试样等的损失。
图7示出根据本发明一实施例的生物试样分离装置10折叠的状态。图7的说明如下。
试样分离装置10可包括：底座100，呈多个底座单元折叠的结构，选择性地解除折叠结构；涂层200，位于底座单元各个的至少一部分区域，用于防止处理对象试样的吸附并区分储存空间或移动路径；多个贮器300，通过涂层200形成区域，分别位于所述底座单元，用于吸附包含在所要测定的试样来需要分离的目标物质或在所述试样中的除所述目标物质的分离对象物质来存储或提供移动路径；以及选择性离子渗透层400，至少一部分与在所述贮器中的至少一部分贮器重叠，使离子选择性地渗透。
试样分离装置10具有底座100，底座100以使具有规定间隔的底座单元相互重叠的方式折叠。在此情况下，第一末端底座单元110和第二末端底座单元120并不与其他底座单元重叠，而是变成整个底座100的支架。底座100与按规定形态图案化的涂层200相结合，在各个底座形成贮器300，所述贮器300并不与涂层相结合，而是作为露出的底座100，可储存试样等或使其移动。
在折叠的底座100中，贮器300可以相互折叠，在此情况下，试样等可在折叠的多个贮器300之间移动。所述多个贮器中，位于第一末端底座单元110的贮器300为第一末端贮器510，位于第二末端底座单元120的贮器300为第二末端贮器320。第一末端贮器可以与第一电极510相连接，第二末端贮器320可以与第二电极520相连接。根据本发明的一实施例，向第一电极施加V+，第二电极接地(Ground)来施加电压，利用电渗透(EOF)、电泳(EP)现象来分离试样等。
与第一末端底座单元110相邻的底座单元为第三末端底座单元130，第三末端贮器310位于第三末端底座单元130，与第二末端底座单元120相邻的底座单元为第四末端底座单元，第四末端贮器340位于第四末端底座单元140。第三末端贮器330及第四末端贮器340可以与使离子选择性地渗透的选择性离子渗透膜400相结合。
根据本发明的一实施例，试样分离装置10还可包括与第一末端贮器310相连接的第一电极510及与第二末端贮器320相连接的第二电极520。
根据本发明的一实施例，试样分离装置10还可包括：第一末端贮器310，位于底座100的一侧末端，作为位于作为底座100的支架的第一末端底座110的贮器；第二末端贮器320，位于底座100的另一侧末端，作为位于作为底座的支架的第二末端底座120的贮器；第三末端贮器330，在多个贮器中，位于与第一末端底座单元110相邻的第三末端底座单元130，作为与第一末端贮器相连接的贮器300；以及第四末端贮器340，位于与第二末端底座单元120相邻的第四末端底座单元140，作为与第二末端贮器320相连接的贮器300。
试样分离装置10还可包括注射底座单元150，注射底座单元150与底座单元直接连接，不与第一末端底座单元110、第二末端底座单元120、第三末端底座单元130及第四末端底座单元140相连接，至少一部分还位于折叠的底座100的外部，用于投入样品等。
在注射底座单元150的至少一部分涂敷用于防止试样或缓冲液的吸附的涂层200或者可通过切割附着的方式结合，并不与涂层200相结合，而是作为露出的底座，并不与作为贮器300的注射贮器153及涂层200相结合，而是处于露出状态，从而可形成作为连接所述连接的底座单元的贮器和所述注射贮器153的处理对象试样等的移动路径的样品注射通道155。
注射底座单元150向贮器300注入用于沾湿的处理对象试样或缓冲液等。作为本发明的一实施例，通过注射底座单元150注入血液样品等之后，可截取所连接的底座单元和注射底座单元150，从而可防止样品的再次扩散(Diffuse)。
作为本发明的一实施例，独立于底座100的滑层单元600可利用在滑层贮器630沾湿试样等或者未沾湿试样而是向折叠的底座100的特定区间插入之后，向第一电极及第二电极施加电压来进行试样等的分离，回收滑层单元600来在特定区域利用浓缩或者分离的试样等。
作为本发明的内容，在向试样分离装置10施加电压的情况下，通过选择性离子渗透膜的浓缩的一实施例如下。
例如，若向贮器300投入血液样品，则在贮器300与选择性离子渗透膜400重叠的区域中，选择性离子渗透膜400的表面与血液流体相接触并在两者之间产生不同性质的诱导电荷。如上所述，将存在在流体内发生的诱导电荷的特定层称为双电层(Electric DoubleLayer，EDL)。在此情况下，若向配置于两端的第一末端贮器310及第二末端贮器320施加外部电源而发生电压差，则通过基于电压差的电场，存在于流体内的离子向各个离子的电性质相反的电极侧移动。如上所述，根据离子的电性质，在贮器300之间移动并通过粘性一同拉动流体粒子。因此，发生整体流体的流动，将所述流体的移动现象称为电渗透(electro-osmosis flow，EOF)，将离子的移动称为电泳(electrophoresis，EP)。
这种电泳及电渗透的特性在通过选择性离子渗透膜(ipsm)实现的纳米通道附近发生变化，从而产生离子移动极化(ion concentration polarization)。因此，在与起到纳米通道功能的选择性离子渗透膜400重叠配置的贮器300的反应区域中，在负极侧发生离子浓缩(enrichment)，在正极侧发生离子缺乏(depletion)。在此情况下，通过缺乏的低离子浓度和基于此的高电场，缺乏区域(depletion zone)对带有电荷(charge)的蛋白质起到一种电屏障(electric barrier)的作用。结果，蛋白质无法通过缺乏区域，而是在之前被浓缩。即，作为靶物质的蛋白质在贮器300内的缺乏区域之前迅速浓缩。
图8示出利用本发明一实施例的生物试样分离装置的实验过程及结果的图。以下，参照图7对图8进行说明。
图8a示出未施加电压的状态。参照图7及图8a，向每个贮器300投入1ml的作为橙色G染料(1mg/ml orange G dye)、磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline，PBS)溶液的处理对象试样，使选择性离子渗透膜400位于第三末端贮器330及第四末端贮器340。
图8b示出施加电压的状态。参照图7及图8b，在将底座100底座单元相互折叠来使其与各个贮器300的区域重叠之后，使第一末端贮器310与第一电极510相连接，使第二末端贮器320与第二电极520相连接之后，第一电极510接地(Ground)，向第二电极520施加100V的电压10分钟之后展开底座100的结果。在此情况下，作为选择性离子渗透膜400的效果，发生离子浓度极化，结果，产生如下的分离，即，越靠近施加V+的底座单元试样的浓度越浓，且可完全区分试样的枯竭区域(depletion area)和浓缩区域(preconcentrated area)。
图9示出本发明一实施例的生物试样分离装置的折叠过程。
底座100可按预先确定的间隔折叠。在此情况下，将按预先确定的间隔折叠的单位定义为底座单元，如图9所示，折叠方式如下，通过褶皱折叠(Pleat Fold)，使位于各个底座单元的贮器300与相邻的贮器300相接触。如图所示，各个贮器300可呈圆形，当然，可呈三角形、四边形及星形等多种形态，各个底座单元所包括的贮器300的形状无需相同。
在多个贮器中，收集对象物浓缩的位置可根据电场的强度、移动通道的长度、底座单元的厚度、微细孔的大小不同。折纸芯片(Origami-chip)或垂直流动分析(VFAs，Vertical Flow Assays)结构比以往的侧向流动分析(LFAs，Lateral Flow Assays)更减少反应时间(Reaction Time)，可减少线路干扰(Line Interference)，尤其，可去除钩效应(Hook Effect)。
尤其，可在层中间简单地添加层。即，在每个或一个层形成多个贮器来选择性检测不同目标。
图10a及图10b示出本发明另一实施例的生物试样分离装置及基于此的模拟实验结果。参照图1至图9进行的说明如下。
图10a示出本发明一实施例的试样分离装置，作为图1至图9中所示的试样分离装置10的一实施例，具有多个由提供移动路径的多个贮器构成的试样分离通道。在试样分离装置10中，在试样分离装置10以底座单元的间隔折叠的情况下，多个贮器300可相邻来形成试样分离通道。在此情况下，如图10a所示，各个单位底座单元包括多个贮器300来形成多个试样分离通道，并可同时分离及浓缩不同的试样。图10a所示的试样分离装置10可以折叠，包括A试样分离通道、B试样分离通道、C试样分离通道以及D试样分离通道。
图10b示出利用具有图10a所示的多个试样分离通道的试样分离装置10来进行与不同试样有关的模拟实验的结果。如图10a所示，在利用具有多个试样分离通道的试样分离装置10在两端分别施加V+电压和接地的情况下，产生试样的分离及浓缩，对作为不同试样的A～D获取不同的分离及浓缩结果。虚线表示试样分离装置的可折叠的单位间隔，与本发明的底座单元间隔相对应。
图11为包括本发明另一实施例的过滤层的生物试样分离装置的主视图。试样分离装置包括底座、涂层、多个贮器、选择性离子渗透层以及过滤层。
底座包括多个底座单元，多个底座单元1110处于折叠状态。在多个底座单元中的至少一部分底座单元可以分离。
涂层位于底座的至少一部分区域，用于防止试样的吸附并区分储存空间或移动路径。
多个贮器通过涂层设定区域并位于多个底座单元。多个贮器储存需要从试样分离的收集对象物或进行移动。或多个贮器储存试样所包含的并非为收集对象物的分离对象物并进行移动。
位于底座的一侧末端的第一末端底座单元1150包括第一末端贮器，位于底座的另一侧末端的第二末端底座单元1160包括第二末端贮器。试样分离装置可追加包括与第一末端底座单元相连接的第一电极及与所述第二末端底座单元相连接的第二电极。
选择性离子渗透层与在多个贮器中的一部分贮器相结合来使离子选择性地渗透。选择性离子渗透层的数量可以为多个。多个选择性离子渗透层1130、1140沿着收集对象物的移动方向以已设定的距离分离设置。多个选择性离子渗透层分别与第一末端贮器及第二末端贮器相连接。
向多个选择性离子渗透层施加电场1190来在由多个底座单元折叠而成的收集对象物的移动路径中间浓缩收集对象物。试样分离装置在由多个底座单元折叠而成的收集对象物的移动路径，即，试样分离通道形成浓缩区域1104。
过滤层1101、1102、1103位于由多个底座单元1110折叠而成的收集对象物的移动路径1120的中间来对分离对象物进行过滤。过滤层包括多孔性膜，在过滤层中的微细孔的大小可以预先设定。过滤层的微细孔(Pore)的大小大于收集对象物的大小且小于所述分离对象物的大小。
试样分离装置根据收集对象物的大小向试样分离通道插入具有规定大小的过滤层或者进行折叠来形成可按步骤分离的试样分离通道。即，试样分离装置可分离收集对象物和分离对象物。
过滤层与在多个底座单元中的未位于末端的底座单元直接连接，在多个底座单元折叠的过程中，向收集对象物的移动路径的中间插入过滤层。例如，如图3所示的注射底座单元150，可以与底座相连接。
另一方面，如图4所示的滑层单元，过滤层可向所折叠的底座单元的中间插入。过滤层以能够容易插入的方式包括把手。
过滤层的数量为多个，多个过滤层位于由多个所述底座单元折叠而成的收集对象物的移动路径，可按步骤分离两个以上的分离对象物。
过滤层可追加包括显示向过滤层施加的压力的强度或微细孔的大小的显示部。
收集对象物浓缩位置可根据电场的强度、移动通道的长度、底座单元的厚度、底座的微细孔的大小及过滤层的位置不同。试样分离装置在收集对象物的移动路径上预先分离对象物来调节收集对象物浓缩的位置。
可简单利用手压机(Hand Press Machine)来对膜(例如，底座单元或过滤层)进行压接。对固定于如负荷传感器(Load Cell)的测定压力强度的传感器上的膜进行压接。可通过与负荷传感器相连接的压力显示器确认所施加的压力并可观察根据压力强度的膜的物理变化。
压力显示器将仿真信号方式的压力强度变换为数字信号。压力显示器显示纸的厚度(Thickness)和微细孔大小(Pore Size)根据向纸施加的压力的大小变化。可确认微细孔的大小根据压力强度显著减小。例如，可通过扫描电子显微镜(Scanning ElectronMicroscope，SEM)分析压接的纸的微细孔。
图12示出本发明另一实施例的生物试样分离装置的过滤层的动作。
参照图12，可在生物试样分离装置的分离通道的中间形成多个过滤层及浓缩区域。例如，多个过滤层可形成第一过滤层1101、第二过滤层1102、第三过滤层1103以及浓缩区域1104。多个过滤层1101、1102、1103利用机械或物理方法或者利用普及的不同膜具有不同的微细孔大小。
若从左侧向右侧方向施加电场，则对象物质整体上也会从左侧向右侧移动。即，向选择性离子渗透层施加电场来浓缩多个对象物，同时，多个对象物通过一部分过滤层，或者无法通过一部分过滤层而被分离。
若第一过滤层1101的微细孔的大小为10μm，则过滤大于10μm的物质A，若第二过滤层1102的微细孔的大小为1μm，则过滤大于1μm的物质B，若第三过滤层1103的微细孔的大小为100nm，则过滤大于100nm的物质C，最终，浓缩物质D来形成浓缩区域1104。通过具有不同的微细孔大小(Pore Size)的膜逐渐分离A、B、C，结果，仅可分离最小的D微粒(Particle)(例如，外来体(Exosomes))。结果，仅可分离及浓缩纯粹的D目标。利用过滤层来在分离通道上过滤分离对象物A、B、C，由此，可减少底座单元的整体数量并可调节浓缩区域的位置，并可减少浓缩时间。
包含所浓缩的收集对象物的底座单元以容易从底座分离的方式可包括预先形成有小孔的截取线。
本实施例用于说明本实施例的技术思想，本实施例的技术思想的范围并不局限于这种实施例。本实施例的保护范围通过以下的发明要求保护范围解释，与此等同范围内的所有技术思想均属于本实施例的权利范围。

Claims (14)

1.一种试样分离装置，其特征在于，包括：
底座，包括多个底座单元；
涂层，位于所述底座的至少一部分区域，用于防止试样的吸附并区分储存空间或移动路径；
多个贮器，通过所述涂层形成区域，位于多个所述底座单元，用于储存或移动需要从所述试样分离的收集对象物或所述试样所包含的并非为所述收集对象物的分离对象物；
选择性离子渗透层，在多个所述贮器中，与一部分贮器相结合，用于使离子选择性地渗透；以及
多个过滤层，位于多个所述底座单元形成的所述收集对象物的移动路径的中间，用于过滤所述分离对象物，
其中，当在所述底座的折叠状态下向所述选择性离子渗透层施加电场时，产生离子浓度极化，并且在所述多个底座单元中的一些底座单元中分别形成枯竭区域和浓缩区域，
其中，具有不同孔径的所述过滤层被布置在所述收集对象物的所述移动路径中，以减少所述收集对象物穿过的底座单元的数量并且调节形成所述收集对象物所浓缩的所述浓缩区域的位置。
2.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，位于所述底座的一侧末端的第一末端底座单元包括作为所述贮器的第一末端贮器，位于所述底座的另一侧末端的第二末端底座单元包括作为所述贮器的第二末端贮器，所述第一末端贮器和所述第二末端贮器分别与所述选择性离子渗透层相连接。
3.根据权利要求2所述的试样分离装置，其特征在于，所述选择性离子渗透层位于作为所述贮器的第三末端贮器及作为所述贮器的第四末端贮器，所述第三末端贮器位于与所述第一末端底座单元相邻的第三末端底座单元，所述第四末端贮器位于与所述第二末端底座单元相邻的第四末端底座单元。
4.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，还包括注射底座单元，所述注射底座单元与在多个所述底座单元中的未位于末端的底座单元直接连接，当所述底座处于折叠状态时，至少一部分位于外部，用于注入样品。
5.根据权利要求4所述的试样分离装置，其特征在于，在所述注射底座单元的至少一面包括：
注射底座单元涂层，位于所述注射底座单元的至少一部分区域，用于防止处理对象试样的吸附并区分储存空间或移动路径；
注射贮器，与在多个所述底座单元中的未位于末端的底座单元所包括的贮器相连接，为了投入处理对象试样而被沾湿；以及
作为处理对象试样的移动路径的样品注射通道，通过所述涂层形成区域，用于连接所述底座单元的贮器与所述注射贮器。
6.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，所述底座包括多孔性膜，所述底座被形成为多个所述底座单元折叠。
7.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，还包括滑层单元，所述滑层单元包括：滑层底座；滑层涂层，位于所述滑层底座的至少一部分区域；以及滑层贮器，通过所述滑层涂层形成区域，通过吸附所要测定的试样至少一部分来储存或者提供移动路径，所述滑层单元以能够向所述底座所包括的至少一部分的底座单元之间插入或从所述底座所包括的至少一部分的底座单元之间去除的方式设置，
为了投入试样，所述滑层贮器被作为处理对象的试样或导电性液体沾湿。
8.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，多个所述贮器被作为处理对象的试样或导电性液体沾湿。
9.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，所述底座单元能够根据需要截取至少一个来选择性地获取所述试样的目标物质或分离对象物质。
10.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，所述涂层包含用于防止试样的吸附的疏水性物质，在通过作为物理切断方式的切割来形成规定图案的所述疏水性物质的涂膜之后附着于所述底座的两面，或者通过按照所述图案涂敷所述疏水性物质的图案化方式形成。
11.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，
每个过滤层包括多孔性膜，
所述过滤层的微细孔的大小大于所述收集对象物的大小且小于所述分离对象物的大小。
12.根据权利要求11所述的试样分离装置，其特征在于，
通过对过滤层进行压接来调节所述微细孔的大小，
所述过滤层进一步包括显示部，用于显示向所述过滤层施加的压力的强度或所述微细孔的大小。
13.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，多个所述过滤层位于多个所述底座单元所形成的所述收集对象物的移动路径，用于按步骤分离两个以上的分离对象物。
14.根据权利要求1所述的试样分离装置，其特征在于，
每个过滤层与在多个所述底座单元中的未位于末端的底座单元直接连接，
以在多个所述底座单元折叠的过程中向所述收集对象物的移动路径的中间插入所述过滤层的方式形成。
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