CN109843820B - 确定玻璃容器的化学不均匀性的方法 - Google Patents
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Abstract
方法包括：获得玻璃容器，添加5.0体积％至小于或等于50.0体积％的溶剂。加热到提升的温度和冷却到室温。对溶剂进行合并和滴定，其中，滴定剂的量是刚接收到的滴定剂体积。对玻璃容器进行蚀刻，和添加8.0体积％至小于或等于25.0体积％的第二溶剂。将容器加热到提升的温度和冷却到室温。对第二溶剂进行合并和滴定，其中，滴定剂的量是经蚀刻的滴定剂体积。计算所述多个玻璃容器的化学耐久性比率(CDR)，其中：
Description
相关申请交叉参考
本说明书要求2016年10月12日提交的题为“Methods for Determining ChemicalHeterogeneity of Glass Containers(确定玻璃容器的化学不均匀性的方法)”的美国临时申请系列第62/407,321号的优先权，其全文通过引用结合入本文。
背景技术
技术领域
本说明书一般地涉及确定玻璃包装中的不均匀性程度。更具体来说，本说明书涉及确定药物玻璃包装中的不均匀性程度的方法和设备。
技术背景
历史上，因为玻璃具有相对于其它材料的气密性、光学清晰度、和优异的化学耐久性，已将其用作药物包装的优选材料。具体来说，在药物包装中使用的玻璃必须具有足够的化学耐久性，从而不会影响药物包装中容纳的药物组合物的稳定性。具有合适的化学耐久性的玻璃包括ASTM标准E438.92“IA型”和“IB型”玻璃组合物或者USP<660>的I型组合物(下文称作“I型”)所定义的玻璃组合物中的那些玻璃组合物，其具有久经考验的化学耐久性。总的来说，化学耐久性玻璃是当玻璃暴露于溶液持续延长的时间段之后，其组成组分不从玻璃溶解出来的玻璃。但是，即使是化学耐久性玻璃组合物，其也具有在暴露于药物溶液之后玻璃颗粒脱层或脱落的趋势。
导致玻璃容器脱层的主要因素是玻璃容器的化学不均匀性。某些化学物质具有较低的挥发温度，这导致它们在玻璃容器的形成过程中挥发。然后，这些物质可能以较高的量沉积到玻璃容器内部的某些区域上；导致玻璃容器的化学不均匀性。此外，从玻璃表面去除挥发性物质会导致化学不均匀性。玻璃容器中的这些挥发物质已经发生沉积和结合到玻璃表面中的区域，或者已经从玻璃表面去除挥发性物质的区域降低了耐久性且富集了挥发性物质，这与容器内含物发生反应的程度高于玻璃组合物中的其他物质。作为结果，增强了这些区域中的玻璃腐蚀量。硼酸钠从富集区域发生损失，留下主要是二氧化硅的表皮。这种二氧化硅表皮作为脱层薄片损失。这在玻璃容器的踵部(heel)或较低侧壁中最常观察到。
测量玻璃容器的不均匀性的常规方法(例如，DSIMS和XPS)是昂贵的，并且没有取样足够的玻璃容器表面积来代表与药物发生接触面积。研究脱层机制的常规方法(例如，USP<1660>)涉及不确定的响应和长交货时间。此外，用于化学耐久性的常规测试(例如，USP<1660>)涉及玻璃容器填充至90％的物质(例如，甘氨酸溶液)填充，并使得溶液与玻璃容器随时间发生反应。此类测试需要玻璃容器完全填充物质，并且会需要延长的时间段以实现可靠结果。对于一些方法，会需要8个月或更久来实现可靠结果。由于导致脱层的化学不均匀性可能是由于局部化制造条件所引起的，取样不一定足以确保生产的玻璃容器不会倾向于发生脱层，因为在一个样品中不存在薄片(flake)或薄片状物质(lamellae)不一定必然保证在另一个样品中不存在薄片或薄片状物质。由于8个月或更久的交货时间和需要玻璃容器近乎完全填充物质，用常规测试方法来测试每个玻璃容器在商业上不是可行的选项。
因此，存在对于测量玻璃容器的化学不均匀性的设备和工艺的需求，其不需要8个月或更久来实现可靠结果，并且不需要玻璃容器完全填充物质(例如，甘氨酸)。
发明内容
本文所揭示的实施方式描述了对多个容器的脱层风险进行确定的方法。方法包括：获得多个玻璃容器，所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器具有相似组成和相似几何形貌；和向所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加溶剂，使得每个玻璃容器中的溶剂体积包括大于或等于5体积％的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的玻璃容器。然后，将所述多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度，然后将所述多个玻璃容器冷却到室温。方法还包括：将溶剂从所述多个玻璃容器取出和进行合并(consolidating)，以得到合并溶剂，和对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积。之后，通过至少使得玻璃容器的内表面与蚀刻剂接触来对所述多个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻从每个玻璃容器去除了一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃容器，以及然后对所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂。然后，向所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃容器中的第二溶剂体积包括大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器，以及将所述多个经过蚀刻的玻璃容器加热到90℃至130℃的温度，和冷却到室温。从所述多个经过蚀刻的玻璃容器去除所述第二溶剂，以及合并以获得经过蚀刻的合并溶剂。然后，方法包括对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积。最终，所述多个玻璃容器的化学耐久性比率(CDR)计算为
在另一个实施方式中，描述了对多个玻璃容器的脱层风险进行确定的方法。方法包括：获得多个玻璃容器，所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器具有相似组成和相似几何形貌；和向所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加溶剂，使得每个玻璃容器中的溶剂体积包括大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的玻璃容器。此外，所述多个玻璃容器中的每个容器用防水塞堵塞住，和将所述多个玻璃容器中的每个容器倒过来。然后，方法包括将所述多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度，和将所述多个玻璃容器冷却到室温。之后，将溶剂从所述多个玻璃容器取出和进行合并(consolidated)，以得到合并溶剂，和对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积。方法还包括：通过至少使得每个玻璃容器的内表面与蚀刻剂接触来对所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻从每个玻璃容器去除了一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃容器。所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器进行清洗以去除残留蚀刻剂，以及方法包括：向所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃容器中的第二溶剂体积包括大于或等于8.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器。之后，所述多个玻璃容器中的每个容器用防水塞堵塞住，并倒过来。所述多个经过蚀刻的玻璃容器加热到90℃至130℃的温度，和冷却到室温。然后，方法包括：将第二溶剂从所述多个经过蚀刻的玻璃容器取出和进行合并(consolidating)，以得到经过蚀刻的合并溶剂，和对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积。最终，所述多个玻璃容器的化学耐久性比率(CDR)计算为
在以下的详细描述中给出了附加特征和优点，通过所作的描述，其中的部分特征和优点对于本领域的技术人员而言是显而易见的，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所描述的实施方式而被认识。
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述都描述了各种实施方式且都旨在提供用于理解所要求保护的主题的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对各种实施方式的进一步理解，附图并入本说明书中并构成说明书的一部分。附图例示了本文所描述的各种实施方式，且与描述一起用于解释所要求保护的主题的原理和操作。
附图说明
图1示意性显示根据本文所述一个或多个实施方式的玻璃容器，具体来说玻璃瓶的横截面图；
图2示意性显示根据本文所述一个或多个实施方式的图1的玻璃容器在去除内表面层之前的侧壁区域；
图3图示性显示根据本文所揭示和所述一个或多个实施方式的以12.5％填充体积进行测试的6个容器样品类型的刚接收到的滴定剂体积和经蚀刻的滴定剂体积；
图4图示性显示根据本文所揭示和所述一个或多个实施方式的以90.0％填充体积进行测试的6个容器样品类型的刚接收到的滴定剂体积和经蚀刻的滴定剂体积；和
图5图示性显示根据本文所揭示和所述的实施方式的玻璃容器的各种种类的CDR值。
具体实施方式
下面将详细参考用于测量玻璃容器(例如，玻璃瓶)的不均匀性的设备和方法的各种实施方式，这些实施方式的例子在附图中示出。只要有可能，在所有附图中使用相同的附图标记来表示相同或类似的部分。在一个实施方式中，用于确定多个玻璃容器的脱层风险的方法包括：获得多个玻璃容器，所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器具有相似组成和相似几何形貌；向所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加溶剂，使得每个玻璃容器中的溶剂体积包括大于或等于5.0体积％的玻璃容器至小于或等于50体积％的玻璃容器；将所述多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个玻璃容器冷却到室温；将溶剂从所述多个玻璃容器取出和合并(consolidating)以获得合并溶剂；向合并溶剂添加指示剂；对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积；通过向每个玻璃容器添加蚀刻剂来对所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了每个玻璃容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15.0μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃容器；对所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；向所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃容器中的第二溶剂体积包括大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器；将所述多个经过蚀刻的玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个经过蚀刻的玻璃容器冷却到室温；将第二溶剂从所述多个经过蚀刻的玻璃容器取出和合并(consolidating)以获得经过蚀刻的合并溶剂；对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积；计算所述多个玻璃容器的化学耐久性比率(CDR)，其中：
如本文所使用，术语“化学耐久性”指的是当暴露于特定化学条件之后，玻璃组合物抵抗降解的能力。具体来说，本文所述的玻璃组合物的化学耐久性根据4种建立的材料测试标准进行评估：DIN 12116(日期为2001年3月，题为“Testing of glass—Resistance toattack by a boiling aqueous solution of hydrochloric acid—Method of test andclassification(玻璃对于沸腾的盐酸水性溶液侵袭的抗性测试-测试方法和评级)”)；ISO695:1911(题为“Glass—Resistance to attack by a boiling aqueous solution ofmixed alkali—Method of test and classification(玻璃对于沸腾的混合碱性物质的水性溶液侵袭的抗性-测试方法和评级)”；ISO 720:1985(题为“Glass—Hydrolyticresistance of glass grains at 121degrees C—Method of test and classification(在121摄氏度下玻璃对于玻璃颗粒的水解抗性-测试方法和评级)”)；以及ISO 719:1985(题为“Glass—Hydrolytic resistance of glass grains at 98degrees C—Method oftest and classification(在98摄氏度下玻璃对于玻璃颗粒的水解抗性-测试方法和评级)”)。本文将进一步详细描述各标准以及各标准的评级。作为替代，可以根据USP<660>(题为“Surface Glass Test(表面玻璃测试)”)和/或欧洲药典3.2.1(题为“Glass ContainersFor Pharmaceutical Use(用于药物用途的玻璃容器)”，用于评估玻璃内表面的耐久性)来评估玻璃组合物的化学耐久性。
本文所述的方法和设备可用于测量任意玻璃容器的化学不均匀性。在实施方式中，玻璃容器可以是用于装纳药物组合物的玻璃瓶。
用于容纳药物组合物的玻璃容器或玻璃封装通常是由已知展现出良好的化学耐久性和低的热膨胀的玻璃组合物形成的，例如IA型或IB型碱性硼硅酸盐玻璃。虽然碱性硼硅酸盐玻璃展现出良好的化学耐久性，但是容器制造商观察到分散在玻璃容器中所含的溶液中的二氧化硅富集的玻璃薄片或薄片状物质。这种现象在本文中被称作脱层。特别是当溶液与玻璃表面持续长时间直接接触(数月至数年)时，发生脱层。因此，在上文归类为展现出最高水平的化学耐久性的玻璃可能不一定对于脱层具有抗性。因此，在例如美国专利申请公开号2014/0151370和2013/0327740中揭示了减少或消除了脱层的用于玻璃包装的玻璃组合物和用于制造玻璃包装的工艺，其全文通过引用结合入本文。
脱层指的是这样一种现象，其中，在一系列的浸出、腐蚀和/或风化反应之后，从玻璃表面释放了玻璃颗粒。通常来说，颗粒是源自容器内表面的二氧化硅富集的玻璃薄片或薄片状物质，其是作为进入容器内所含溶液的改性剂离子或弱网络成形剂(例如，硼)的浸出的结果。这些薄片或薄片状物质通常厚1nm至2um，宽度大于约50um。由于这些薄片或薄片状物质主要包含二氧化硅，因此在从玻璃表面释放之后，薄片或薄片状物质通常不发生进一步分解。
先前都猜想脱层是由于当玻璃暴露于用于使得玻璃再成形为容器形状的提升温度时碱性硼硅酸盐玻璃中发生的相分离所导致的。但是，现在相信，来自玻璃容器内表面的二氧化硅富集的玻璃薄片或薄片状物质的脱层是由于玻璃容器处于其刚接收到的时候或者刚形成状态时的组成特性所导致的。具体来说，碱性硼硅酸盐玻璃的高含量二氧化硅导致玻璃具有较高熔融温度和成形温度。但是，玻璃组合物中的碱性物质(例如，钠)和硼酸盐组分在低得多的温度下熔化和/或蒸发。具体来说，玻璃中的硼酸盐物质是高度挥发性的，并且在玻璃形成和再成形所需的高温下从玻璃表面发生蒸发。
具体来说，玻璃储藏材料(例如玻璃管等)在高温下和在直接火焰中再成形为玻璃容器(例如，玻璃瓶等)。以较高装配速度所需的高温导致更多的挥发性硼酸盐物质从玻璃的表面区域蒸发。当在玻璃容器的内部体积发生这种蒸发时，蒸发的硼酸盐物质再沉积在玻璃容器表面的其他区域中，导致玻璃容器表面的组成不均匀性，特别是相对于玻璃容器内部的近表面区域而言(即，处于玻璃容器的内表面或者与玻璃容器的内表面直接相邻的那些区域)。
举例来说，参见图1，示意性显示了玻璃容器，例如用于储存药物组合物的玻璃容器的横截面图。玻璃容器100一般地包括具有玻璃主体102的玻璃容器。玻璃主体102在内表面104和外表面106之间延伸，并且大致包封了内部体积108。在如图1所示的玻璃容器100的实施方式中，玻璃主体102一般地包括壁区域110和底板区域112。壁区域110和底板区域112的厚度通常可以是0.5mm至3.0mm。壁区域110经由踵区域114过渡到底板区域112。虽然图1所示的玻璃容器100具有特定的形状形式(即，瓶子)，但是应理解的是，玻璃容器100可具有其他形状形式，包括但不限于，真空器、药筒、注射器、注射器筒、安瓿瓶、瓶、烧瓶、药瓶、管或烧杯等。
如本文所述，可以通过使得玻璃管转变成容器形状或者将玻璃模制为容器形状(例如，瓶子)，来形成玻璃容器100。例如，当加热玻璃管的一端使得玻璃管封闭并且形成容器100的底部或底板区域112时，较多的高挥发性物质(例如，硼酸盐物质和/或碱性物质(例如，钠)等)可以从容器的底部区域挥发并再沉积到容器中的其他地方。材料从容器的底板区域发生挥发是特别明显的，因为容器的这些区域经受最为广泛的再成形，因而暴露于最高的温度。作为结果，容器暴露于较高温度的区域(例如，底板区域112)可具有二氧化硅富集的表面。容器的内表面104的其他区域(其可受影响沉积挥发性物质)，例如踵区域114，可具有由于挥发性物质的冷凝形成的内表面层105(如图2示意性所示)，因而，该表面富集了挥发性物质(例如，钠和硼)。例如，在硼酸盐物质的情况下，易受硼沉积影响的区域(其所处的温度高于玻璃组合物的退火点但是低于玻璃在经受再成形过程中的最热温度)会导致硼结合到玻璃的表面上。
现参见图1和2，图2所示的实施方式示意性显示了玻璃容器100的一个区域的内表面104，其包括内表面层105，其包括沉积的挥发性物质。内表面层105的组成不同于壁区域中更深处(例如，壁区域110的中点MP处)的玻璃的组成。具体来说，图2示意性显示图1的玻璃容器100的壁区域110的部分横截面。玻璃容器100的玻璃主体102包括内表面层105，其从玻璃容器100的内表面104延伸进入壁区域110的厚度，延伸的深度是距离玻璃容器的内表面104的深度DSL。相对于壁区域的中点MP处的玻璃，内表面层105中的玻璃组合物具有持久的层不均匀性，因而，应理解的是，在内表面层105中的玻璃组成不同于壁区域110的中点MP处的玻璃。在一些实施方式中，内表面层的厚度TSL至少是30nm。在一些实施方式中，内表面层的厚度TSL至少是50nm。在一些实施方式中，内表面层的厚度TSL至少是100nm。在一些实施方式中，内表面层的厚度TSL至少是150nm。在一些其他实施方式中，内表面层的厚度TSL至少是200nm或者甚至是约250nm。在一些其他实施方式中，内表面层的厚度TSL至少是300nm或者甚至是约350nm。在其他实施方式中，内表面层的厚度TSL至少是500nm。在一些实施方式中，内表面层可延伸到至少1um或者甚至至少2um的厚度TSL。
在本文所述的实施方式中，术语“持久的层不均匀性”表示内表面层105中的玻璃组合物的组成组分(例如，SiO2、Al2O3、Na2O等)的浓度相对于玻璃主体的厚度中点处(即，沿着使玻璃主体在内表面104和外表面106之间均匀一分为二的中点线MP的点)的相同组成组分的浓度发生变化，变化的量会导致玻璃主体在长期暴露于玻璃容器内所含的溶液之后发生脱层。在本文所述的实施方式中，玻璃主体的内表面层中的持久的层不均匀性使得内表面层105中的玻璃组合物的每种组成组分的层浓度的极值(即，最小值或最大值)小于当玻璃容器100处于刚接收到的状态时的玻璃主体的厚度的中点处的相同组成组分的92％或者大于108％。在其他实施方式中，玻璃主体的内表面层105中的持久的层不均匀性使得内表面层105中的玻璃组合物的每种组成组分的层浓度的极值小于当玻璃容器100处于刚接收到的状态时的玻璃主体的厚度的中点处的相同组成组分的90％或者大于110％。在其他实施方式中，玻璃主体的内表面层105中的持久的层不均匀性使得内表面层105中的玻璃组合物的每种组成组分的层浓度的极值小于当玻璃容器100处于刚接收到的状态时的玻璃主体的厚度的中点处的相同组成组分的80％或者大于120％。在一些实施方式中，持久的层不均匀性排除了以小于2摩尔％的量存在的玻璃组合物的组成组分。持久的层不均匀性还排除了可能存在于玻璃组合物中的任何水。
在本文所述的实施方式中，术语“持久的层均匀性”表示内部区域中的玻璃组合物的组成组分(例如，SiO2、Al2O3、Na2O等)的浓度相对于玻璃主体的厚度中点处(即，沿着使玻璃主体在改性内表面104和外表面106之间均匀一分为二的中点线MP的点)的相同组成组分的浓度没有发生变化，所述变化的量会导致玻璃主体在长期暴露于玻璃容器内所含的溶液之后发生脱层。在本文所述的实施方式中，玻璃主体的内部区域中的持久的层均匀性使得内部区域120中的玻璃组合物的每种组成组分的层浓度的极值(即，最小值或最大值)大于或等于在从玻璃容器去除具有持久的层不均匀性的内表面层之后的玻璃主体的厚度中点处的相同组成组分的80％且小于或等于120％。在其他实施方式中，玻璃主体的内部区域中的持久的层均匀性使得内部区域120中的玻璃组合物的每种组成组分的层浓度的极值大于或等于在从玻璃容器去除具有持久的层不均匀性的内表面层之后的玻璃主体的厚度中点处的相同组成组分的90％且小于或等于110％。在其他实施方式中，玻璃主体的内部区域中的持久的层均匀性使得内部区域120中的玻璃组合物的每种组成组分的层浓度的极值大于或等于在从玻璃容器去除具有持久的层不均匀性的内表面层之后的玻璃主体的厚度中点处的相同组成组分的92％且小于或等于108％。在一些实施方式中，持久的层均匀性排除了以小于2摩尔％的量存在的玻璃组合物的组成组分。持久的层均匀性还排除了可能存在于玻璃组合物中的任何水。
如本文所用，术语“刚接收到的状态”指的是玻璃容器100的组成处于现成(offthe shelf)条件，具有在最终商业产品中通常包含的任意涂层或处理。在“刚接收到的状态”下，玻璃容器上可含有的涂层可以包括润滑和热涂层，或者诸如PECVD硅酮二氧化物(silicone dioxide)的阻隔涂层。“刚接收到的状态”的容器可能经受的处理包括化学或热强化或者退火等。“刚接收到的状态”的一个例外是经过硫酸盐或氟化物处理的玻璃容器。如下文进一步详述，在一些实施方式中，在进行处理之前，对经过处理的玻璃容器的CDR进行测量。
如果沉积的挥发性物质的内表面层105留在内表面104上或者在退火过程中发生重新结合，则容器中所含的溶液可能使得沉积的挥发性物质从内表面层105浸出出来。随着这些挥发性物质从玻璃中浸出出来，高二氧化硅玻璃网络(凝胶)留在内表面104上，其在水合过程中发生溶胀和应变，并最终使得表面破碎(即，玻璃容器100的内表面104脱层)，将颗粒物质潜在地引入到玻璃容器内所含的溶液中。在玻璃容器是瓶子的实施方式中(例如，如图1所示)，形成瓶子的颈部可能导致硼酸盐物质和碱性物质(例如，钠)的挥发。这些挥发的硼酸盐物质和碱性物质可能随后重新沉积到玻璃容器100的壁区域110、肩区域116、底板区域112、和踵区域114以及下侧壁(靠近114的110区域)上。因而，在此类实施方式中，相比于玻璃容器100的壁区域110，玻璃容器100的下侧壁区域和踵区域114包括较高量的硼酸盐物质和碱性物质。一旦玻璃容器100填充了溶液(例如，药物化合物)，硼酸盐物质和碱性物质可能溶解到药物化合物中，使得踵区域114的表面具有相比于壁区域110的高浓度二氧化硅(例如，二氧化硅凝胶)。随时间的推移，这种具有高浓度二氧化硅的表面层由于与药物的持续反应发生溶胀，并由于诱发的应力变弯曲，导致材料从玻璃容器100的下侧壁区域和踵区域114发生脱层。事实上，这种脱层是如此普遍，以至于在2011年3月24日，美国食药监局发布建议通知制造商可能在小体积玻璃瓶中形成玻璃薄片状物质。
如上文所述，脱层可能导致在暴露于溶液的延长时间后，二氧化硅富集的玻璃薄片或薄片状物质释放到玻璃容器内所含的溶液中。并且，由于某些物质(例如，硼酸盐和碱性物质)的挥发，玻璃容器的底板区域和踵区域是玻璃容器最有可能具有二氧化硅富集层的区域。因此，玻璃容器发生脱层的最高风险是在玻璃容器的下侧壁区域和踵区域。但是，用于确定玻璃容器的化学不均匀性的常规方法没有精细地调整或聚焦产生基于上述考虑的可靠结果。
用于调查玻璃制品的化学不均匀性的常规方法包括：USP<660>测试，亚甲基蓝测试，USP<1660>测试，和Schott快速测试，其参见美国专利第9,322,766号所述。但是，这些测试方法的每一种都具有如下文所述的缺点。
USP<660>表面玻璃测试要求用处理流体填充玻璃容器的90％容积，因而，它平均了玻璃的整个内表面积上的结果，并且没有聚焦于具有更高脱层风险的玻璃容器的踵和下侧壁。例如，踵区域的高的化学不均匀性会被90％填充所稀释。此外，用于每个容器的流体量近乎为玻璃容器的整个量。此外，USP<660>表面玻璃测试结果会掩盖硫酸铵或表面涂层的存在。因而，USP<660>表面玻璃测试没有具体指向玻璃容器可能发生脱层的区域，阻碍了对于可能在转化过程期间产生的沉积材料的检测。USP<660>表面玻璃测试对于确定玻璃容器的化学不均匀性不是可靠的测试。
亚甲基蓝测试常规用于通过对存在某些化学组分的区域进行着色来进行表征。但是，亚甲基蓝没有对玻璃的高脱层风险区域进行可靠地着色，并且亚甲基蓝没有提供定量结果。此外，亚甲基蓝倾向于提供假阳性。因此，亚甲基蓝对于确定玻璃容器的化学不均匀性不是可靠的测试。
USP<1660>测试推荐在提升的温度下加热。这些提升的温度可能导致薄片或薄片状物质溶解在测试溶液中，这导致不可靠结果。此外，二氧化硅富集层的溶胀和移动需要延长的时间段，这并不总是可以通过加速测试程序重现的。此外，加速测试过程会激活化学机制，所述化学机制在玻璃容器的可用寿命中是不存在的或者不同于实际发生的化学机制。因此，USP<1660>的加速测试过程会导致不可靠的测试结果。最后，USP<1660>不提供正性对照。USP<1660>所用的加速测试过程和测试方案不提供具有测试群体与证实具有脱层风险的玻璃容器的正性对照组的对比。因此，USP<1660>对于确定玻璃容器的化学不均匀性不是可靠的测试。
Schott快速测试没有考虑玻璃容器中的所有化学不均匀性。因此，通过Schott快速测试的玻璃容器仍然可能在它们的玻璃表面上具有会导致脱层的化学不均匀性。具体来说，Schott快速测试仅测量玻璃表面上的钠沉积量；其没有考虑硼酸盐物质的挥发和沉积。Schott快速测试也没有考虑退火对于玻璃容器的影响(这导致来自玻璃表面的沉积材料重新结合到玻璃网络中)。因此，Schott快速测试对于确定玻璃容器的化学不均匀性不是可靠的测试。
鉴于常规测试的上述缺点，本文所揭示的实施方式提供了用于确定玻璃容器的化学不均匀性的方法，以及一些实施方式具体地提供了用于确定玻璃容器对于由于它们的化学不均匀性所导致的脱层具有高风险区域的化学不均匀性。通过聚焦于对玻璃容器具有高脱层风险的区域进行测试，可以实现准确结果而不需要像USP<660>所要求的那样将玻璃容器填充至90％的填充比。因此，在实施方式中，可以用非常少量的溶剂同时测试多个玻璃容器，并得到高度准确的结果。
在本文所揭示的实施方式中，可以通过计算玻璃容器的化学耐久性比率(CDR)来测量玻璃容器的化学不均匀性。玻璃容器的CDR是刚接收到的玻璃容器的滴定剂体积与经蚀刻的玻璃容器的滴定剂体积之比。如本文所用，术语“刚接收到的玻璃容器”指的现成(off the shelf)状态的容器，具有在最终商业产品中通常包含的任意涂层或处理。但是，“刚接收到的玻璃容器”的一个例外是经过硫酸盐或氟化物处理的玻璃容器。如下文进一步详述，在一些实施方式中，在进行硫酸盐或氟化物处理之前，对经过硫酸盐处理的玻璃容器或氟化物玻璃容器的CDR进行测量。在“刚接收到的玻璃容器”中，在玻璃容器上可含有的涂层可以包括润滑和热涂层，或者诸如PECVD硅酮二氧化物(silicone dioxide)的阻隔涂层。“刚接收到的玻璃容器”可能经受的处理包括化学或热强化或者退火等。玻璃容器的CDR可以采用下式(1)计算：
通过采用如上等式(1)计算玻璃容器的CDR，可以确定玻璃容器的化学不均匀性。即，CDR近似是一的玻璃容器(即，CDR≈1)具有最小的化学不均匀性，并且因此会几乎不具有或者不具有脱层风险。类似地，CDR极大地偏离一的玻璃容器(CDR远大于或远小于1)具有化学不均匀性，并且因此会具有更高的脱层风险。在实施方式中，CDR是大于或等于0.6至小于或等于1.6(例如，大于或等于0.7至小于或等于1.5)的玻璃容器可以被认为具有最小化的化学不均匀性，并且不可能会脱层。在其他实施方式中，CDR是大于或等于0.8至小于或等于1.2(例如，大于或等于0.9至小于或等于1.1)的玻璃容器可以被认为不具有化学不均匀性，并且不可能会脱层。当CDR偏离所需范围时，脱层风险增加。
在一个或多个实施方式中，如果CDR值小于6.0，例如：小于或等于5.5、小于或等于5.0、小于或等于4.5、小于或等于4.0、小于或等于3.5、小于或等于3.0、小于或等于2.5、小于或等于2.0、或者小于或等于1.5，则玻璃容器不可能脱层。如上文所述，CDR值越靠近一(即，CDR≈1.0)，则发生脱层的可能性越小。因此，即使CDR值小于6.0表明不可能发生脱层，但是CDR值是例如3.0的玻璃容器发生脱层的可能性小于CDR值高于3.0的玻璃容器(例如，CDR值是4.0的玻璃容器)。因此，还应理解的是，CDR测试测量了玻璃容器中会发生脱层的可能性。因此，虽然CDR值小于6.0的玻璃容器具有低的脱层倾向性，但是，CDR值小于6.0没有确保玻璃容器在任何条件下(例如，长期储存时间和具有腐蚀性容器内含物)都不会发生脱层。随着CDR值从1.0开始增加，脱层的可能性也增加。因此，甚至CDR值为2.0的玻璃容器的脱层风险也大于CDR值为1.0的玻璃容器。所以，在玻璃容器的脱层几乎不可能导致损害的某些情况下，CDR值是例如2.0的玻璃容器就可能足够了。但是，在脱层会导致极大损害的情况下，可能需要CDR值是约1.0的玻璃容器。
现在将描述用于获得刚接收到的滴定剂体积和经蚀刻的滴定剂体积的方法实施方式。使用多个玻璃容器，并且所述多个中的每个玻璃容器可以与所述多个中的其他玻璃容器具有相似的组成、几何形貌、和容量。如本文所用，“相似的组成、几何形貌、和容量”指的是每个玻璃容器具有相同组成，具有相同容量，并且在考虑合理制造容差的情况下具有相同形状。首先，玻璃容器用高纯度水至少清洗三次，以去除玻璃容器的内表面上可能存在的任意环境污染物。如本文所用，“高纯度水”指的是具有至少10MΩ-cm的水(例如，USP<1231>所定义的纯净水)、新鲜蒸馏的水、与现行EP纯净水一致的水[EP 4.1.1章，水]、水R或R1、或者USP不含二氧化碳的水。在玻璃容器用高纯度水清洗之后，它们清空并倒出高纯度水，并且容器完全清空和轻敲打干燥，例如，通过将容器重复轻敲打软表面直到不再从玻璃容器释出额外的高纯度水。
一旦对玻璃容器进行了清洗，计算确定玻璃容器的化学不均匀性所需要的溶剂量。如上文所揭示，玻璃容器的踵区域具有由于化学不均匀性所引起的脱层的高风险。因此，可以通过用足够的溶剂填充玻璃容器以覆盖玻璃容器的不均匀性区域(例如，踵和略高于踵)来评估玻璃容器的脱层风险。在实施方式中，这可以通过用溶剂填充玻璃容器来实现，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的5.0体积％至小于或等于玻璃容器的50.0体积％，例如：大于或等于玻璃容器的6.0体积％至小于或等于玻璃容器的35.0体积％，大于或等于玻璃容器的8.0体积％至小于或等于玻璃容器的25.0体积％，大于或等于玻璃容器的9.0体积％至小于或等于玻璃容器的15.0体积％，或者甚至大于或等于玻璃容器的10.0体积％至小于或等于玻璃容器的14.0体积％。在其他实施方式中，可以用溶剂填充玻璃容器，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的11.0体积％至小于或等于玻璃容器的13.0体积％，例如玻璃容器的约12.5体积％。通过填充至少6个玻璃容器至盈满容量并对所述至少6个玻璃容器的盈满容量取平均值，来计算将玻璃容器填充至所需百分比所需要的溶剂量。然后，可以使用这个平均盈满容量来计算会添加到玻璃容器至对应所需百分比的溶剂体积。例如，如果所述至少6个玻璃容器的平均盈满容量是10.0mL，且所需的百分比是12.5体积％，则玻璃容器填充的溶剂的实际体积是1.25mL(测量精度至少是0.1mL)，但不限于此。在实施方式中，溶剂是高纯度水。在其他实施方式中，溶剂可以是酸、碱、或甘氨酸溶液。
在实施方式中，会基于添加到玻璃容器的溶剂的实际体积和进行滴定所需的溶液体积，来确定待测试的玻璃容器的总数。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于25mL的溶液，例如大于或等于40mL的溶液，或者甚至大于或等于45mL的溶液。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于50mL的溶液，例如大于或等于60mL的溶液，或者甚至大于或等于100mL的溶液。应理解的是，可以形成过量的溶液(即，超过进行滴定所需的溶液量)，然后可以从该过量的溶液分离出进行滴定所需的溶液量。然后，可以将过量的溶液用于其他测试。对于具有高标准化滴定值的小容器，可以使用25mL，并且仅需要1次重复。但是，随着容器容量增加和滴定剂体积减小，汇总体积(pooled volume)增加到50mL，以及重复增加到2和3次。对于>100mL盈满容量的瓶子，测试需要100mL的溶液，至少3个容器滴定3次重复滴定。所以，为了计算所需的容器数量：[(待滴定的汇总体积–25,50,或100mL)/0.125*(盈满体积)]＝每次重复的瓶子数。这个数字应该大于3，并且通常增加5-10％以考虑高压釜期间的蒸发损耗。需要的瓶子总数＝每次重复的瓶子数*(重复次数)。在实施方式中，可以测试的玻璃容器数量是大于或等于10个玻璃容器至小于或等于300玻璃容器，例如：大于或等于100个玻璃容器至小于或等于250个玻璃容器，或者甚至大于或等于120个玻璃容器至小于或等于220个玻璃容器。应理解的是，这个数字会取决于进行测试的容器尺寸发生变化。
通过上述计算确定的待测试的玻璃容器数量用溶剂填充至所需百分比并覆盖了清洁的超高真空铝箔或浸出的玻璃制品，例如陪替氏培养皿。一旦覆盖之后，将玻璃容器加热到大于或等于90℃至小于或等于130℃的温度，例如大于或等于95℃至小于或等于125℃。根据一些实施方式，加热包括将经覆盖的玻璃容器放入处于环境温度的含水高压釜中。可以将经覆盖的玻璃容器保持在高于高压釜中的水的水平上，以确保它们没有被高压釜中的水污染。一旦高压釜装载了玻璃容器，将其加热到约100℃，并允许蒸汽从放气旋塞流出持续约10分钟。在过去了约10分钟之后，关闭放气旋塞并以约1℃/分钟的速率将高压釜从约100℃加热到约121℃。高压釜温度维持在121±1℃持续60±1分钟。之后，高压釜的温度以约0.5℃/分钟的速率从约121℃下降到约100℃，进行放气以防止在高压釜中形成真空。然后，使得高压釜冷却到约95℃，之后打开并从高压釜取出玻璃容器。然后，可以在补充冷流自来水的约80℃的水浴中对玻璃容器进行冷却。在一些实施方式中，使用冷却板和风扇来代替水浴。无论是使用水浴或是冷却板来冷却玻璃容器，玻璃容器应该冷却小于或等于30分钟，例如小于或等于25分钟、小于或等于20分钟、或者甚至小于或等于10分钟。在冷却之后，玻璃容器中的溶液的温度应该小于或等于25℃，例如小于或等于23℃。
在实施方式中，在玻璃容器从高压釜中取出小于或等于1小时之后，对溶液进行滴定。为了滴定溶液，采用预先清洁过的漏斗将来自每个玻璃容器的溶液合并到单个容器中。合并溶液的体积应该大于或等于滴定所需的量。测量合并溶液的准确体积(25、50、或100mL)，并放入适合进行滴定的预浸出的容器中。根据实施方式，一旦合并之后，收集滴定所需的合并溶液的适当量，并添加甲基红指示剂。在实施方式中，每25mL溶液添加约0.05mL甲基红指示剂。
配制具有与来自玻璃容器的合并溶液基本相同体积的空白滴定，并且配制来自高纯度水的空白滴定(每25mL高纯度水添加0.05mL甲基红)。
在实施方式中，空白滴定通过以逐滴方式向空白滴定中添加0.01M HCl来进行滴定。记录下使得空白滴定的颜色发生变化所需的HCl体积，并且其应该低于0.1mL每100mL合并溶液。通过以逐滴方式向合并溶液中添加0.01MHCl对来自玻璃容器的合并溶液进行类似滴定。记录下合并溶液的颜色发生变化所需的HCl的体积。应理解的是，可以以任意顺序来滴定合并溶液和空白样。在一些实施方式中，从合并溶液的颜色发生变化所需的HCl体积减去滴定空白的颜色发生变化所需的HCl体积。滴定结果记录为每100mL合并溶液的0.01MHCl的mL数。这个结果是刚接收到的滴定剂体积。
现在将揭示用于确定经蚀刻的滴定剂体积的方法实施方式。用于确定经蚀刻的滴定剂体积的方法类似于上文所述的用于刚接收到的滴定剂体积的方法；但是，为了确定经蚀刻的滴定剂体积，通过蚀刻去除了玻璃容器的一层内表面薄层。可以在玻璃容器的内表面上进行蚀刻，或者可以在玻璃容器的内表面和外表面上进行蚀刻。
根据实施方式，用于去除玻璃容器的内表面层的合适的蚀刻剂是HCl和HF的混合物。合适的蚀刻剂如美国专利申请公开第2016/0145150号所揭示，其全文通过引用结合入本文。在实施方式中，蚀刻剂是痕量金属等级蚀刻剂，例如，费舍尔科学公司(FisherScientific)制造的HCl A1445-212和JT烘焙公司(JT Baker)制造的HF 9560-06，或者如美国专利第9,346,707号所揭示，其全文通过引用结合入本文。在一些实施方式中，蚀刻剂可以包含浓度大于或等于约1.0M至小于或等于3.0M(例如大于或等于1.5M至小于或等于2.5M，例如约2.0M)的HF。在一些实施方式中，蚀刻剂可以包含浓度大于或等于约2.0M至小于或等于4.0M(例如大于或等于2.5M至小于或等于3.5M，例如约3.0M)的HCl。应理解的是，可以对HF和HCl这两者的浓度进行选择，从而对进行蚀刻的特定玻璃组合物实现所需的蚀刻速率。应理解的是，在一个或多个实施方式中，可以使用其他无机酸(例如，H2SO4、HNO3、H3PO4、H3BO3、和HBr)来作为HF和/或HCl的替代或补充。
如上文所述，对蚀刻剂中的HF和HCl的浓度进行选择，从而蚀刻剂以所需蚀刻速率蚀刻玻璃容器。对所需的蚀刻速率进行选择，从而对于大于或等于1分钟至小于或等于60分钟的持续时间，蚀刻的玻璃容器的内表面层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm。在实施方式中，去除掉的玻璃容器的内表面层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于5μm，例如大于或等于0.85μm至小于或等于1.5μm、或者甚至大于或等于0.95μm至小于或等于1.25μm。在实施方式中，去除掉的玻璃容器的内表面层的厚度是至少1.00μm。在实施方式中，蚀刻过程的持续时间是大于或等于1.0分钟至小于或等于60分钟，例如大于或等于2.0分钟至小于或等于4.0分钟。在其他实施方式中，蚀刻过程的持续时间是大于或等于2.5分钟至小于或等于3.5分钟，例如约3.0分钟。不受限于任何特定理论，相信玻璃容器上沉积和重新结合的挥发性组分的深度最高至约500nm。因此，通过蚀刻去除超过500nm是合乎希望的，从而滴定剂与玻璃容器具有块体浓度(即，没有挥发性和沉积组分的浓度)的区域发生接触。应理解的是，可以通过将蚀刻剂放入玻璃容器的内部或者通过将玻璃容器浸没在蚀刻剂浴中来进行蚀刻。在实施方式中，可以通过如下等式来确定厚度：厚度＝蚀刻的质量/密度/表面积。
根据实施方式，一旦对玻璃容器进行了蚀刻，将它们浸泡在室温水浴中持续约5分钟。在完成5分钟浸泡时间之后，将玻璃容器浸泡在第二水浴中持续约5分钟。这个过程可以重复任意次数，从而从玻璃容器去除残留蚀刻剂。在完成了所有浸泡步骤之后，根据一些实施方式，玻璃容器用导电率大于或等于18MΩ-cm的水清洗约6次，例如，USP<1231>所定义的纯净水、新鲜蒸馏的水、与现行EP纯净水一致的水[EP 4.1.1章，水]、水R或R1、或者USP不含二氧化碳的水。在一些实施方式中，玻璃容器在16MΩ-cm的水中清洗3次，之后，容器在18MΩ-cm的水中清洗至少3次，以确保玻璃容器的经过蚀刻的表面不含污染物。
一旦对玻璃容器进行了蚀刻和清洁，计算确定玻璃容器的化学不均匀性所需要的溶剂量。根据实施方式，添加到经过蚀刻的玻璃容器的溶剂量应该与添加到刚接收到的玻璃容器的溶剂量粗略相等，从而在蚀刻之后，通过滴定测量了玻璃容器的粗略相同的区域。在实施方式中，这可以通过用溶剂填充经过蚀刻的玻璃容器来实现，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的5.0体积％至小于或等于玻璃容器的50.0体积％，例如：大于或等于玻璃容器的6.0体积％至小于或等于玻璃容器的35.0体积％，大于或等于玻璃容器的8.0体积％至小于或等于玻璃容器的25.0体积％，大于或等于玻璃容器的9.0体积％至小于或等于玻璃容器的15.0体积％，或者甚至大于或等于玻璃容器的10.0体积％至小于或等于玻璃容器的14.0体积％。在其他实施方式中，可以用溶剂填充经过蚀刻的玻璃容器，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的11.0体积％至小于或等于玻璃容器的13.0体积％，例如玻璃容器的约12.5体积％。通过填充至少6个经过蚀刻的玻璃容器至盈满容量并对所述至少6个经过蚀刻的玻璃容器的盈满容量取平均值，来计算将经过蚀刻的玻璃容器填充至所需百分比所需要的溶剂量。然后，可以使用这个平均盈满容量来计算会添加到玻璃容器至对应所需百分比的实际溶剂体积。在实施方式中，溶剂是高纯度水。在一些实施方式中，溶剂可以是酸、碱、或甘氨酸溶液。
在实施方式中，会基于添加到玻璃容器的溶剂的实际体积和进行滴定所需的溶液体积，来确定待测试的经过蚀刻的玻璃容器的总数。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于25mL的溶液，例如大于或等于40mL的溶液，或者甚至大于或等于45mL的溶液。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于50mL的溶液，例如大于或等于60mL的溶液，或者甚至大于或等于100mL的溶液。应理解的是，可以形成过量的溶液(即，超过进行滴定所需的溶液量)，然后可以从该过量的溶液分离出进行滴定所需的溶液量。可以如上文定义的那样来确定待测试的经过蚀刻的玻璃容器的数量。在实施方式中，可以测试的玻璃容器数量是大于或等于10个玻璃容器至小于或等于300玻璃容器，例如：大于或等于100个玻璃容器至小于或等于250个玻璃容器，或者甚至大于或等于120个玻璃容器至小于或等于220个玻璃容器。应理解的是，容器数量会取决于进行测试的容器容量发生变化。
通过上述计算确定的待测试的经过蚀刻的玻璃容器数量用溶剂填充至所需百分比并覆盖了清洁的超高真空铝箔或浸出的玻璃制品，例如陪替氏培养皿。一旦覆盖之后，将玻璃容器加热到大于或等于90℃至小于或等于130℃的温度，例如大于或等于95℃至小于或等于125℃。在一些实施方式中，加热包括将经过蚀刻的玻璃容器放入处于环境温度的含水高压釜中。可以将经覆盖的经过蚀刻的玻璃容器保持在高于高压釜中的水的水平上，以确保它们没有被高压釜中的水污染。一旦高压釜装载了经过蚀刻的玻璃容器，将其加热到约100℃，并允许蒸汽从放气旋塞流出持续约10分钟。在过去了约10分钟之后，关闭放气旋塞并以约1℃/分钟的速率将高压釜从约100℃加热到约121℃。高压釜温度维持在121±1℃持续60±1分钟。之后，高压釜的温度以约0.5℃/分钟的速率从约121℃下降到约100℃，进行放气以防止在高压釜中形成真空。然后，使得高压釜冷却到约95℃，之后打开并从高压釜取出玻璃容器。然后，可以在补充冷流自来水的约80℃的水浴中对玻璃容器进行冷却。在一些实施方式中，使用冷却板和风扇来代替水浴。无论是使用水浴或是冷却板来冷却玻璃容器，玻璃容器应该冷却小于或等于30分钟，例如小于或等于25分钟、或者甚至小于或等于20分钟。在冷却之后，经过蚀刻的玻璃容器中的溶液的温度应该小于或等于25℃，例如小于或等于23℃。
在实施方式中，在经过蚀刻的玻璃容器从高压釜中取出小于或等于1小时之后，对溶液进行滴定。为了滴定溶液，采用预先清洁过的漏斗将来自每个经过蚀刻的玻璃容器的溶液合并到单个容器中。如上文所述，溶液的合并体积量应该大于或等于滴定溶液所需的量。根据实施方式，一旦合并之后，提取进行滴定所需的合并溶液的量，并添加红色指示剂。在实施方式中，每25mL溶液添加约0.05mL甲基红指示剂。
配制与来自玻璃容器的合并溶液具有基本相同体积的空白滴定。空白滴定的体积与滴定溶液所需的体积基本相同，并且由高纯度水配制，例如，USP<1231>所定义的纯净水、新鲜蒸馏的水、与现行EP纯净水一致的水[EP 4.1.1章，水]、水R或R1、或者USP不含二氧化碳的水，每25mL高纯度水添加0.05mL甲基红。
在实施方式中，空白滴定通过以逐滴方式向空白滴定中添加0.01M HCl来进行滴定。记录下空白滴定的颜色发生变化所需的HCl的体积。通过以逐滴方式向合并溶液中添加0.01M HCl对来自经过蚀刻的玻璃容器的合并溶液进行滴定。记录下合并溶液的颜色发生变化所需的HCl的体积。在一些实施方式中，从合并溶液的颜色发生变化所需的HCl体积减去滴定空白的颜色发生变化所需的HCl体积。滴定结果记录为每100mL合并溶液的0.01MHCl的mL数。这个结果是经蚀刻的滴定剂体积。
应理解的是，上文的滴定过程(对于刚接收到的玻璃容器和经蚀刻的玻璃容器这两者)都可以通过使用校准的自动滴定装置自动进行。此类装置是本领域众所周知的，并且包括例如：含814USB样品处理器自动进样器的888Titrando交换单元(运行4/25/14)的Metrohm。自动滴定装置参数可以设定如下：5mL/分钟剂量率；每次添加之间60秒暂停；0.02mL剂量体积增加；和25mV/分钟信号漂移。
一旦经过了测量，然后可以将刚接收到的滴定剂体积和经蚀刻的滴定剂体积用于等式(1)以得到CDR值，其代表了玻璃容器的踵区域和底板区域的耐久性。如上文所述，接近一的CDR值表明在玻璃容器的踵区域和底板区域基本不存在化学不均匀性至不存在化学不均匀性，从而玻璃容器会几乎没有脱层至没有脱层。但是，CDR值越远离一，脱层的风险增加。
如上文所述，对于“刚接收到的状态”的一个例外是用硫酸盐处理过的玻璃容器。已经发现，即使一些硫酸盐处理过的玻璃容器的CDR值约为1，但是用硫酸盐处理过的一些玻璃容器仍然会发生脱层。不受限于任何特定理论，相信用硫酸盐处理过的玻璃容器的浅表面层具有少量硼酸盐，因为硫酸盐处理将硼酸盐物质拉出了玻璃容器表面的浅部分。因此，在此类情况下，刚接收到的容器的滴定剂体积对于硼酸盐是低的，并且类似于经蚀刻的容器的滴定剂体积，这得到1.0或者接近1.0的CDR值。但是，已经显示的是，在硫酸盐处理过的玻璃容器的储存过程中，会发生脱层。相信尽管硫酸盐处理将硼酸盐拉出了玻璃容器的浅表面，但是硼酸盐物质仍然存在超过该浅表面进入玻璃容器的侧壁的厚度中。这种含硼酸盐的层会导致脱层。换言之，在硫酸盐处理过的玻璃容器中，存在：玻璃容器的表面处的具有少量硼酸盐的浅层，更深入玻璃容器的侧壁厚度中的具有较高量硼酸盐的中间层，和甚至更深入玻璃容器的侧壁厚度中的具有少量硼酸盐的块体层(其位于或者接近侧壁的中心厚度)。在这种情况下，CDR测试中的刚接收到的滴定剂体积测量的是具有少量硼酸盐的浅层，而经蚀刻的滴定剂体积测量的是具有少量硼酸盐的块体层。这导致1.0或接近1.0的CDR值，但是忽视了会导致脱层的具有较高量硼酸盐的中间层。
因此，根据实施方式，如本文详细所述，在进行硫酸盐处理之前对硫酸盐处理的玻璃容器进行测试。当完成了这种情况时，刚接收到的滴定剂体积不会受到硫酸盐处理的影响。当玻璃容器在进行硫酸盐处理之前所具有的CDR值表明玻璃容器不可能发生脱层(例如，CDR值小于6.0)时，则可以对玻璃容器进行硫酸盐处理，并且不可能发生脱层。但是，当玻璃容器在进行硫酸盐处理之前所具有的CDR值表明玻璃容器可能发生脱层(例如，CDR值大于6.0)时，则即使是在硫酸盐处理之后玻璃容器仍然可能发生脱层。因此，仅在硫酸盐处理之前的CDR值表明玻璃容器不倾向于发生脱层的玻璃容器(例如，CDR值小于6.0)应该进行硫酸盐处理。
如上文所述，玻璃容器的踵区域具有高风险的脱层，因为挥发性物质倾向于沉积在玻璃容器的踵区域上。再次参见图1，玻璃容器具有脱层风险的另一个区域是玻璃容器100的肩区域116。因此，在一些实施方式中，可能希望测量肩区域116的CDR，以确定肩区域116是否具有化学不均匀性，并且因而倾向于脱层，这对于模制瓶是特别普遍的。玻璃容器的肩区域116进行测试的方式类似于玻璃容器的踵区域114的测试，不同之处在于，一旦向玻璃容器添加了滴定剂，倒转玻璃容器以测量玻璃容器的肩部处的CDR值。下面更详细地描述这种倒转CDR测试。
使用多个玻璃容器，并且所述多个中的每个玻璃容器可以与所述多个中的其他玻璃容器具有相似的几何形貌和容量。首先，玻璃容器用高纯度水至少清洗三次，以去除玻璃容器的内表面上可能存在的任意环境污染物。在玻璃容器用高纯度水清洗之后，它们清空并倒出高纯度水。
一旦对玻璃容器进行了清洗，计算确定玻璃容器的化学不均匀性所需要的溶剂量。如上文所揭示，玻璃容器的肩区域具有由于化学不均匀性所引起的脱层风险。因此，可以通过如下方式来准确地确定一些玻璃容器的脱层：用足够的溶剂填充玻璃容器，从而当玻璃容器处于倒过来的位置时，覆盖了玻璃容器的肩区域和靠近肩区域的一部分纵向侧壁。在实施方式中，这可以通过用溶剂填充玻璃容器来实现，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的5.0体积％至小于或等于玻璃容器的50.0体积％，例如：大于或等于玻璃容器的6.0体积％至小于或等于玻璃容器的35.0体积％，大于或等于玻璃容器的8.0体积％至小于或等于玻璃容器的25.0体积％，大于或等于玻璃容器的9.0体积％至小于或等于玻璃容器的15体积％，或者甚至大于或等于玻璃容器的10.0体积％至小于或等于玻璃容器的14.0体积％。在其他实施方式中，可以用溶剂填充玻璃容器，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的11.0体积％至小于或等于玻璃容器的13.0体积％，例如玻璃容器的约12.5体积％。通过填充至少6个玻璃容器至盈满容量并对所述至少6个玻璃容器的盈满容量取平均值，来计算将玻璃容器填充至所需百分比所需要的溶剂量。然后，可以使用这个平均盈满容量来计算会添加到玻璃容器至对应所需百分比的实际溶剂体积。例如，如果所述至少6个玻璃容器的平均盈满容量是10mL，且所需的百分比是12.5体积％，则待测试的容器填充的溶剂的实际体积是1.25mL，但不限于此。在实施方式中，溶剂是高纯度水。
在实施方式中，会基于添加到玻璃容器的溶剂的实际体积和进行滴定所需的溶液体积，来确定待测试的玻璃容器的总数。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于25mL的溶液，例如大于或等于40mL的溶液，或者甚至大于或等于45mL的溶液。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于50mL的溶液，例如大于或等于60mL的溶液，或者甚至大于或等于100mL的溶液。应理解的是，可以形成过量的溶液(即，超过进行滴定所需的溶液量)，然后可以从该过量的溶液分离出进行滴定所需的溶液量。然后，可以将过量的溶液用于其他测试。可以如上文所述的那样来确定待测试的玻璃容器的数量。在实施方式中，可以测试的玻璃容器数量是大于或等于10个玻璃容器至小于或等于300玻璃容器，例如：大于或等于100个玻璃容器至小于或等于250个玻璃容器，或者甚至大于或等于120个玻璃容器至小于或等于220个玻璃容器。应理解的是，容器数量会取决于待测试的容器容量发生变化。
通过上述计算确定的待测试的玻璃容器的数量填充了所需百分比的溶剂，并覆盖了防水塞。根据实施方式，防水塞应该由对于玻璃容器的滴定结果几乎没有影响至没有影响的材料构造。在一些实施方式中，由于防水塞导致的刚接收到的滴定剂体积的偏差可以小于或等于0.20mL/100mL溶液，例如，小于或等于0.15mL/100mL溶液，或者甚至小于或等于0.10mL/100mL溶液。在一些实施方式中，防水塞可以是涂覆了TeflonTM的橡胶或塑料塞。在使用之前，塞子应该通过暴露于高压釜循环的水中进行预浸出。其他实施方式可以包括覆盖了Teflon条或PTFE隔膜的塞子。
然后，塞住的玻璃容器倒过来，从而使得溶液与玻璃容器的肩区域接触。将玻璃容器加热到大于或等于90℃至小于或等于130℃的温度，例如大于或等于95℃至小于或等于125℃。在一些实施方式中，加热包括将玻璃容器放入处于环境温度的含水高压釜中。一旦高压釜装载了堵塞住的玻璃容器，将其加热到约100℃，并允许蒸汽从放气旋塞流出持续约10分钟。在过去了约10分钟之后，关闭放气旋塞并以约1℃/分钟的速率将高压釜从约100℃加热到约121℃。高压釜温度维持在121±1℃持续60±1分钟。之后，高压釜的温度以约0.5℃/分钟的速率从约121℃下降到约100℃，进行放气以防止在高压釜中形成真空。然后，使得高压釜冷却到约95℃，之后打开并从高压釜取出堵塞住的玻璃容器，同时维持它们的倒过来的位置。然后，可以在补充冷流自来水的约80℃的水浴中对堵塞住的玻璃容器进行冷却。在一些实施方式中，使用冷却板和风扇来代替水浴。无论是使用水浴或是冷却板来冷却堵塞住的玻璃容器，堵塞住的玻璃容器应该冷却小于或等于30分钟，例如小于或等于25分钟、小于或等于20分钟、或者甚至小于或等于10分钟。在整个冷却过程中，堵塞住的玻璃容器维持它们倒过来的位置。在冷却之后，堵塞住的玻璃容器中的溶液的温度应该小于或等于25℃，例如小于或等于23℃。
在实施方式中，在倒过来的堵塞住的玻璃容器从高压釜中取出小于或等于1小时之后，对溶液进行滴定。为了滴定溶液，取出玻璃容器的塞子，和采用预先清洁过的漏斗将来自每个玻璃容器的溶液合并到单个容器中。溶液的合并体积量应该大于或等于滴定溶液所需的量。根据实施方式，一旦合并之后，从合并溶液提取完成滴定所需的溶液量，并添加甲基红指示剂。在实施方式中，每25mL溶液添加约0.05mL甲基红指示剂。
配制与来自玻璃容器的合并溶液具有基本相同体积的空白滴定。空白滴定的体积基本等于溶液滴定所需的体积，并且由每25mL高纯度水添加0.05mL甲基红的高纯度水配制。
在实施方式中，空白滴定通过以逐滴方式向空白滴定中添加0.01M HCl来进行滴定。记录下空白滴定的颜色发生变化所需的HCl的体积。通过以逐滴方式向合并溶液中添加0.01M HCl对来自玻璃容器的合并溶液进行滴定。记录下合并溶液的颜色发生变化所需的HCl的体积。在一些实施方式中，从合并溶液的颜色发生变化所需的HCl体积减去滴定空白的颜色发生变化所需的HCl体积。滴定结果记录为每100mL合并溶液的0.01M HCl的mL数。这个结果是刚接收到的滴定剂体积。
现在将揭示用于确定倒转CDR测试的经蚀刻的滴定剂体积的方法实施方式。用于确定经蚀刻的滴定剂体积的方法类似于上文所述的用于刚接收到的滴定剂体积的方法；但是，为了确定经蚀刻的滴定剂体积，通过蚀刻去除了玻璃容器的一层内表面薄层。用于去除玻璃容器的内表面薄层的蚀刻剂与上文关于CDR测试所述的蚀刻剂相同。
如上文所述，对蚀刻剂中的HF和HCl的浓度进行选择，从而蚀刻剂以所需蚀刻速率蚀刻玻璃容器。对所需的蚀刻速率进行选择，从而对于大于或等于1分钟至小于或等于60分钟的持续时间，蚀刻的玻璃容器的内表面层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm。在实施方式中，去除掉的玻璃容器的内表面层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于5μm，例如大于或等于0.85μm至小于或等于1.5μm、或者甚至大于或等于0.95μm至小于或等于1.25μm。在实施方式中，去除掉的玻璃容器的内表面层的厚度是至少1.00μm。在实施方式中，蚀刻过程的持续时间是大于或等于1.0分钟至小于或等于60分钟，例如大于或等于2.0分钟至小于或等于4.0分钟。在其他实施方式中，蚀刻过程的持续时间是大于或等于2.5分钟至小于或等于3.5分钟，例如约3.0分钟。不受限于任何特定理论，相信玻璃容器上沉积和重新结合的挥发性组分的深度最高至约500nm。因此，通过蚀刻去除超过500nm是合乎希望的，从而滴定剂与玻璃容器具有块体浓度(即，没有挥发性和沉积组分的浓度)的区域发生接触。应理解的是，可以通过将蚀刻剂放入玻璃容器的内部或者通过将玻璃容器浸没在蚀刻剂浴中来进行蚀刻。
根据实施方式，一旦对玻璃容器进行了蚀刻，排出蚀刻剂。然后将玻璃容器浸泡在水浴中持续约5分钟。在完成了所有浸泡步骤之后，根据一些实施方式，玻璃容器用导电率大于或等于18MΩ-cm的水清洗至少6次，例如，USP<1231>所定义的纯净水、新鲜蒸馏的水、与现行EP纯净水一致的水[EP 4.1.1章，水]、水R或R1、或者USP不含二氧化碳的水。在一些实施方式中，玻璃容器在10MΩ-cm的水中清洗3次，之后，容器在10MΩ-cm的水中清洗至少3次，以确保玻璃容器的经过蚀刻的表面不含污染物。
一旦对玻璃容器进行了蚀刻和清洁，计算确定玻璃容器的化学不均匀性所需要的溶剂量。根据实施方式，添加到经过蚀刻的玻璃容器的溶剂量应该与添加到刚接收到的玻璃容器的溶剂量粗略相等，从而通过滴定测量了玻璃容器的相同区域。在实施方式中，这可以通过用溶剂填充经过蚀刻的玻璃容器来实现，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的5.0体积％至小于或等于玻璃容器的50.0体积％，例如：大于或等于玻璃容器的6.0体积％至小于或等于玻璃容器的35.0体积％，大于或等于玻璃容器的8.0体积％至小于或等于玻璃容器的25.0体积％，大于或等于玻璃容器的9.0体积％至小于或等于玻璃容器的15体积％，或者甚至大于或等于玻璃容器的10.0体积％至小于或等于玻璃容器的14.0体积％。在其他实施方式中，可以用溶剂填充经过蚀刻的玻璃容器，使得溶剂占据了大于或等于玻璃容器的11.0体积％至小于或等于玻璃容器的13.0体积％，例如玻璃容器的约12.5体积％。通过填充至少6个经过蚀刻的玻璃容器至盈满容量并对所述至少6个经过蚀刻的玻璃容器的盈满容量取平均值，来计算将经过蚀刻的玻璃容器填充至所需百分比所需要的溶剂量。然后，可以使用这个平均盈满容量来计算会添加到玻璃容器至对应所需百分比的实际溶剂体积。在实施方式中，溶剂是高纯度水。在一些实施方式中，溶剂可以是酸、碱、或甘氨酸。
在实施方式中，会基于添加到玻璃容器的溶剂的实际体积和进行滴定所需的溶液体积，来确定待测试的经过蚀刻的玻璃容器的总数。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于25mL的溶液，例如大于或等于40mL的溶液，或者甚至大于或等于45mL的溶液。在一些实施方式中，滴定会需要大于或等于50mL的溶液，例如大于或等于60mL的溶液，或者甚至大于或等于100mL的溶液。应理解的是，可以形成过量的溶液(即，超过进行滴定所需的溶液量)，然后可以从该过量的溶液分离出进行滴定所需的溶液量。可以通过滴定所需的体积除以添加到每个玻璃容器的溶剂的实际体积，来确定待测试的经过蚀刻的玻璃容器的数量。
通过上述计算确定待测试的经过蚀刻的玻璃容器的数量填充了所需百分比的溶剂，并用防水塞堵塞住，如上文所述。然后，将堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器放置成倒过来的位置，并加热到大于或等于90℃至小于或等于130℃的温度，例如大于或等于95℃至小于或等于125℃。在一些实施方式中，加热包括将容器以它们处于倒过来的位置的方式放入处于环境温度的含水高压釜中。一旦高压釜装载了堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器，将其加热到约100℃，并允许蒸汽从放气旋塞流出持续约10分钟。在过去了约10分钟之后，关闭放气旋塞并以约1℃/分钟的速率将高压釜从约100℃加热到约121℃。高压釜温度维持在121±1℃持续60±1分钟。之后，高压釜的温度以约0.5℃/分钟的速率从约121℃下降到约100℃，进行放气以防止在高压釜中形成真空。然后，使得高压釜冷却到约95℃，之后打开并从高压釜以倒过来的位置取出堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器。然后，可以在补充冷流自来水的约80℃的水浴中对堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器进行冷却。在一些实施方式中，使用冷却板和风扇来代替水浴。无论是使用水浴或是冷却板来冷却堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器，玻璃容器应该冷却小于或等于30分钟，例如小于或等于25分钟、或者甚至小于或等于20分钟。在冷却之后，堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器中的溶液的温度应该小于或等于25℃，例如小于或等于23℃。在整个冷却过程中，堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器维持它们倒过来的位置。
在实施方式中，在堵塞住的经过蚀刻的玻璃容器从高压釜中取出小于或等于1小时之后，对溶液进行滴定。为了滴定溶液，取出玻璃容器的塞子，和采用预先清洁过的漏斗将来自每个经过蚀刻的玻璃容器的溶液合并到单个容器中。如上文所述，溶液的合并体积量应该大于或等于滴定溶液所需的量。根据实施方式，一旦合并之后，提取进行滴定所需的合并溶液的量，并添加甲基红指示剂。在实施方式中，每25mL溶液添加约0.05mL甲基红指示剂。
配制与来自玻璃容器的合并溶液具有基本相同体积的空白滴定。空白滴定的体积基本等于溶液滴定所需的体积，并且由每25mL高纯度水添加0.05mL甲基红的高纯度水配制。
在实施方式中，空白滴定通过以逐滴方式向空白滴定中添加0.01M HCl来进行滴定。记录下空白滴定的颜色发生变化所需的HCl的体积。通过以逐滴方式向合并溶液中添加0.01M HCl对来自经过蚀刻的玻璃容器的合并溶液进行滴定。记录下合并溶液的颜色发生变化所需的HCl的体积。在一些实施方式中，从合并溶液的颜色发生变化所需的HCl体积减去滴定空白的颜色发生变化所需的HCl体积。滴定结果记录为每100mL合并溶液的0.01MHCl的mL数。这个结果是经蚀刻的滴定剂体积。
应理解的是，上文的滴定过程(对于刚接收到的玻璃容器和经蚀刻的玻璃容器这两者)都可以通过使用校准的自动滴定装置自动进行。此类装置是本领域众所周知的，并且包括例如：含814USB样品处理器自动进样器的888Titrando交换单元(运行4/25/14)的Metrohm。自动滴定装置参数可以设定如下：5mL/分钟剂量率；每次添加之间60秒暂停；0.02mL剂量体积增加；和25mV/分钟信号漂移。
一旦经过了测量，然后可以将刚接收到的滴定剂体积和经蚀刻的滴定剂体积用于等式(1)，利用刚接收到的滴定剂体积来获得玻璃容器的肩区域的CDR值。如上文所述，接近一的CDR值表明在玻璃容器的肩区域基本不存在化学不均匀性至不存在化学不均匀性，这会几乎不具有脱层风险至不具有脱层风险。但是，CDR值越远离一，脱层风险增加。
在实施方式中，当CDR值小于或等于0.6时，可任选地进行额外分析，以确定低的CDR值是不是化学不均匀性的结果或者低的CDR值是不是一些其他异常情况的结果。无论进行的是标准CDR测试还是倒转CDR测试，都可以进行该额外分析。这种额外分析可以包括多次蚀刻步骤，其蚀刻了玻璃容器的多个薄层，从而可以以各种蚀刻间隔进行滴定。例如，在一些实施方式中，额外分析可以包括蚀刻掉玻璃表面的100nm厚层，以及然后进行滴定过程，例如上文所揭示的滴定过程。一旦完成了滴定过程，可以再次蚀刻玻璃容器以去除玻璃容器的额外100nm厚层，以及可以在总计为200nm的蚀刻深度进行额外的滴定过程，例如上文所述的滴定过程。这种滴定过程之后的蚀刻可以进行多次，直到从玻璃容器去除了所需的厚度。例如，当从玻璃制品蚀刻掉了100nm厚层，并且从玻璃容器去除的所需厚度是1μm，则可以进行10次蚀刻和滴定步骤以达到1μm的所需厚度，但不限于此。应理解的是，基于玻璃容器的厚度和待通过蚀刻去除的玻璃的所需厚度，可以改变该额外分析中的蚀刻间隔。根据实施方式，额外分析的蚀刻间隔可以是大于或等于50nm至小于或等于250nm，例如：大于或等于75nm至小于或等于225nm、或者甚至大于或等于100nm至小于或等于200nm。在一些实施方式中，额外分析的蚀刻间隔可以是大于或等于125nm至小于或等于175nm，例如约150nm。在这些实施方式中，所需的厚度指的是玻璃容器蚀刻掉的去除层的最大厚度。在某些实施方式中，所需厚度会是进行的所有蚀刻过程的总和。
在进行额外分析的实施方式中，会有多个要考虑的离散滴定体积(即，蚀刻间隔和所需厚度处的滴定中的每一个的至少一个滴定体积)。在此类实施方式中，会使用蚀刻间隔的滴定的最大滴定体积和所需厚度处的滴定体积来计算CDR。因此，可以通过等式(2)计算CDR：
在等式(2)中，间隔的最大滴定体积是排除了最大蚀刻水平的滴定体积之外的所有间隔滴定体积的最大离散值，而最大厚度处的滴定体积是在最高蚀刻水平测得的滴定体积。
在一些实施方式中，可能在药物包装中存在由除了玻璃容器的玻璃组合物之外的材料制造的物体，例如，塞子、注射器、集成盖子(下文称作“物体”)。当在此类药物包装上进行CDR测试时，可能需要分开地确定来自物体的滴定剂体积结果和来自玻璃容器的滴定剂体积结果。在实施方式中，可以通过隔离物体并进行滴定来完成这种确定。例如，如果可以从玻璃容器去除物体，则可以去除物体，(通过例如高压釜)清洁，以观察何种组分被提取到了溶液中，然后可以进行滴定。可以通过将物体放入对滴定结果几乎不会有影响至不会有影响的容器中，并用滴定剂填充容器，来进行这个滴定。一旦容器填充了滴定剂，可以如上文关于CDR测试所述进行滴定。可以记录这个滴定结果并作为CDR测试中的玻璃容器的滴定结果的考虑因素，例如，物体滴定结果的使用方式与上文过程中空白滴定的使用相同。如果不可从玻璃容器去除物体，则可以通过操控玻璃容器的取向使得滴定剂最大程度地接触物体，来隔离物体。例如，如果物体是不可从玻璃容器去除的活塞，则可以将滴定剂添加到玻璃容器，以及可以使得玻璃容器倒转或者任意其他方式取向使得滴定剂最大程度地接触活塞。一旦玻璃容器取向成使得滴定剂最大程度地接触活塞，则可以如上文关于CDR测试所揭示的那样进行滴定。可以记录这个滴定结果并作为CDR测试中的玻璃容器的滴定结果的考虑因素，例如，作为空白减去该结果。
在本文所述的实施方式中，玻璃容器可以由符合题为“Standard Specificationfor Glasses in Laboratory Apparatus(用于实验室设备的玻璃的标准规格)”的ASTM标准E438-92(2011)的I型A类(IA型)或I型B类(IB型)玻璃要求的玻璃组合物形成。硼硅酸盐玻璃符合I型(A类或B类)标准，并且常用于药物包装。硼硅酸盐玻璃的例子包括但不限于，
7740、7800，Wheaton 180、200和400，Schott
Schott
N-51A，以及Gerresheimer GX-51Flint等。
形成玻璃容器的玻璃组合物是化学耐久性且抗降解性的，根据ISO 720标准所确定。ISO 720标准是玻璃在蒸馏水中的抗降解性的测量(即，玻璃的抗水解性)。简而言之，ISO 720标准规程采用碾碎的玻璃颗粒与10MΩ-cm水在高压锅条件(121℃，2atm)下接触30分钟。然后用稀HCl比色滴定溶液至中性pH。然后将滴定至中性溶液所需的HCl量转换成等量的从玻璃提取的Na2O，记录的单位是ug，值越小表明玻璃的耐久性越好。ISO 720(题为“Testing of glass—Resistance to attack by a boiling aqueous solution ofhydrochloric acid—Method of test and classification(玻璃对于沸腾的盐酸水性溶液侵袭的抗性测试-测试方法和评级)”)；ISO 695:1991(题为“Glass—Resistance toattack by a boiling aqueous solution of mixed alkali—Method of test andclassification(玻璃对于沸腾的混合碱性物质的水性溶液侵袭的抗性-测试方法和评级)”；ISO720:1985(题为“Glass—Hydrolytic resistance of glass grains at121degrees C—Method of test and classification(在121摄氏度下玻璃对于玻璃颗粒的水解抗性-测试方法和评级)”)；以及ISO 719:1985(题为“Glass—Hydrolyticresistance of glass grains at 98degrees C—Method of test and classification(在98摄氏度下玻璃对于玻璃颗粒的水解抗性-测试方法和评级)”)。将每种标准和评级标准分成单独类型。HGA1型表示最高至62ug的Na2O提取量；HGA2类型表示超过62ug且最高至527ug的Na2O提取量；以及HGA3类型表示超过527ug且最高至930ug的Na2O提取量。本文所述的玻璃容器在刚接收到的状态具有ISO720HGA1型抗水解性。
形成玻璃容器的玻璃组合物还是化学耐久性且抗降解性的，根据ISO 719标准所确定。ISO 719标准是玻璃在蒸馏水中的抗降解性的测量(即，玻璃的抗水解性)。简而言之，ISO 719标准规程采用碾碎的玻璃颗粒与18MΩ-cm水在2atm的压力和98℃的温度下下接触60分钟。然后用稀HCl比色滴定溶液至中性pH。然后将滴定至中性溶液所需的HCl量转换成等量的从玻璃提取的Na2O，记录的单位是ug，值越小表明玻璃的耐久性越好。ISO 719标准分成单独类型。HGB1型表示最高至31ug的Na2O提取量；HGB2型表示超过31ug且最高至62ug的Na2O提取量；HGB3型表示超过62ug且最高至264ug的Na2O提取量；HGB4型表示超过264ug且最高至620ug的Na2O提取量；以及HGB5型表示超过620ug且最高至1085ug的Na2O提取量。本文所述的玻璃容器在刚接收到的状态具有ISO 719HGB1型抗水解性。
对于USP<660>测试和/或欧洲药典3.2.1测试，本文所述的玻璃容器在刚接收到的状态具有I型化学耐久性。如上文所述，USP<660>和/或欧洲药典3.2.1测试是在完好的玻璃容器上进行的，而非是在碾碎的玻璃颗粒上进行的，因而USP<660>和/或欧洲药典3.2.1测试可用于直接评估玻璃容器的内表面的化学耐久性。
形成玻璃容器的玻璃组合物在刚接收到的状态还是在酸性溶液中具有化学耐久性和抗降解性的，根据DIN 12116标准所确定。简而言之，DIN 12116标准采用具有已知表面积的抛光玻璃样品，对其进行称重然后放置成与一定量的沸腾的6M盐酸接触6小时。然后从溶液中取出样品，干燥并再次称重。在暴露于酸性溶液期间损失的玻璃质量是样品的酸耐久性测量，数值越小表明耐久性越好。测试结果记录的单位是半质量/表面积，具体为mg/dm2。DIN 12116标准分成单独等级。S1等级表明重量损失最高至0.7g/dm2；S2等级表明重量损失从0.7g/dm2至最高至1.5mg/dm2；S3等级表明重量损失从1.5g/dm2至最高至15mg/dm2；以及S4等级表明重量损失大于15g/dm2。本文所述的玻璃容器在刚接收到的状态具有DIN12116S2等级或更好的抗酸性。
形成玻璃容器的玻璃组合物在刚接收到的状态还是在碱性溶液中具有化学耐久性和抗降解性的，根据ISO 695标准所确定。简而言之，ISO 695标准采用抛光玻璃样品，对其进行称重然后放入沸腾的1M的NaOH+0.5M Na2CO3的溶液中持续3小时。然后从溶液中取出样品，干燥并再次称重。在暴露于碱性溶液期间损失的玻璃质量是样品的碱耐久性测量，数值越小表明耐久性越好。如同DIN 12116标准那样，ISO 695标准的结果记录单位是质量/表面积，具体为mg/dm2。ISO 695标准分成单独等级。A1等级表明重量损失最高至75mg/dm2；A2等级表明重量损失从75mg/dm2至最高至175mg/dm2；以及A3等级表明重量损失超过175mg/dm2。本文所述的玻璃容器在刚接收到的状态具有ISO 695A2等级或更好的抗碱性。
应理解的是，当涉及上文根据ISO 695、ISO 719、ISO 720或DIN 12116的评级时，具有特定评级“或更好”评级的玻璃组合物或玻璃容器表示玻璃组合物的性能如该特定评级那样好或者更好。例如，具有“A2等级”或更好的ISO 695耐碱性的玻璃容器可具有A2等级或A1等级的ISO 695评级。
现在将在各项中定义本文所述的方法和设备的实施方式。以下项是示例性的，并且不限制本文所揭示和所述的其他实施方式。应理解的是，下面所述的任意项可以与一个或多个其他项结合。
第1项包括用于确定多个玻璃容器的脱层风险的方法，所述方法包括：获得多个玻璃容器，所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器具有相似组成和相似几何形貌；向所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加溶剂，使得每个玻璃容器中的溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的玻璃容器；将所述多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个玻璃容器冷却到室温；将溶剂从所述多个玻璃容器取出和合并以获得合并溶剂；对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积；通过至少使得每个玻璃容器的内表面与蚀刻剂接触，对所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了每个玻璃容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃容器；对所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；向所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃容器中的第二溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器；将所述多个经过蚀刻的玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个经过蚀刻的玻璃容器冷却到室温；将第二溶剂从所述多个经过蚀刻的玻璃容器取出和合并以获得经过蚀刻的合并溶剂；对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积；计算所述多个玻璃容器的化学耐久性比率(CDR)，其中：
第2项包括根据第1项的方法，其中，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的玻璃容器，以及添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器。
第3项包括根据第1和第2项的方法，其中，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了约12.5体积％的玻璃容器，以及添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了约12.5体积％的玻璃容器。
第4项包括根据第1至第3项的方法，其中，溶剂和第二溶剂中的至少一个是高纯度水。
第5项包括根据第1至第4项的方法，其还包括丢弃CDR小于0.6或大于1.6的玻璃容器。
第6项包括根据第1至第5项的方法，其还包括丢弃CDR小于0.8或大于1.2的玻璃容器。
第7项包括根据第1至第6项的方法，其中，包括所述多个玻璃容器的玻璃容器的数量是大于或等于10个玻璃容器至小于或等于300个玻璃容器。
第8项包括根据第1至第7项的方法，其中，进行蚀刻以去除厚度大于或等于0.75μm至小于或等于5μm的层。
第9项包括根据第1至第8项的方法，其中，在确定了CDR之后，所述方法还包括：(a)通过向第二组多个玻璃容器中的每个容器添加蚀刻剂，来对所述第二组多个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了所述第二组多个容器中的每个容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于50nm至小于或等于250nm；(b)对所述第二组多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；(c)向所述第二组多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加第三溶剂，使得所述第二组多个玻璃容器中的每个玻璃容器中的第三溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的所述第二组多个玻璃容器的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的所述第二组多个玻璃容器的玻璃容器；(d)将所述第二组多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；(e)将所述第二组多个玻璃容器冷却至室温；(f)从所述第二组多个经过蚀刻的玻璃容器去除第三溶剂和合并第三溶剂，以获得经过蚀刻的第二合并溶剂；(g)对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定的滴定剂量是间隔的滴定体积；(h)重复(a)至(g)直到通过蚀刻去除的玻璃容器的内表面的总厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm；(i)计算所述多个玻璃容器的第二化学耐久性比率(CDR)，其中：
第10项包括根据第1至第9项的方法，其中，玻璃容器是药物包装。
第11项包括根据第1至第10项的方法，其中，根据USP<660>，玻璃容器具有I型抗水解性。
第12项包括根据第1至第11项的方法，其中，加热所述多个玻璃容器包括：将所述多个玻璃容器放入高压釜中；将高压釜加热到约100℃；将高压釜在约100℃保持约10分钟；以约1℃/分钟的速率将高压釜从约100℃加热到约121℃；将高压釜在约121℃保持约60分钟；和以约0.5℃/分钟的速率将高压釜从约121℃冷却到约100℃。
第13项包括根据第12项的方法，其中，加热所述多个经过蚀刻的玻璃容器包括：将所述多个经过蚀刻的玻璃容器放入高压釜中；将高压釜加热到约100℃；将高压釜在约100℃保持约10分钟；以约1℃/分钟的速率将高压釜从约100℃加热到约121℃；将高压釜在约121℃保持约60分钟；和以约0.5℃/分钟的速率将高压釜从约121℃冷却到约100℃。
第14项包括根据第1至第13项的方法，其中，合并溶剂和经过蚀刻的合并溶剂用0.01M HCl滴定。
第15项包括根据第1至第14项的方法，其中，所述多个玻璃容器包括组成不同于玻璃容器的组成的物体，以及所述方法还包括：将所述物体隔离在物体容器中；向物体容器添加物体溶剂；将物体和物体溶剂加热到90℃至130℃的温度；将物体和物体溶剂冷却到室温；合并溶剂以获得合并的物体溶剂；对合并的物体溶剂进行滴定，其中，用于对合并的物体溶剂进行滴定的滴定剂量是物体滴定剂体积；基于物体滴定剂体积修改CDR。
第16项包括用于确定多个玻璃容器的脱层风险的方法，所述方法包括：获得多个玻璃容器，所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器具有相似组成和相似几何形貌；向所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加溶剂，使得每个玻璃容器中的溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的玻璃容器；用防水塞堵塞住所述多个玻璃容器中的每个容器；将所述多个玻璃容器中的每个容器倒过来；将所述多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个玻璃容器冷却到室温；将溶剂从所述多个玻璃容器取出和合并以获得合并溶剂；对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积；通过至少使得每个玻璃容器的内表面与蚀刻剂接触，对所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了每个玻璃容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃容器；对所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；向所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃容器中的第二溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器；用防水塞堵塞住所述多个玻璃容器中的每个容器；将所述多个玻璃容器中的每个容器倒过来；将所述多个经过蚀刻的玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个经过蚀刻的玻璃容器冷却到室温；去除防水塞和合并来自所述多个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂，以获得经过蚀刻的合并溶剂；对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积；计算所述多个玻璃容器的化学耐久性比率(CDR)其中：
第17项包括根据第16项的方法，其中，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的玻璃容器，以及添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器。
第18项包括根据第16至第17项的方法，其中，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了约12.5体积％的玻璃容器，以及添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了约12.5体积％的玻璃容器。
第19项包括根据第16至第18项的方法，其还包括丢弃CDR小于0.6或大于1.6的玻璃容器。
第20项包括根据第16至第19项的方法，其中，进行蚀刻以去除厚度大于或等于0.85μm至小于或等于1.15μm的层。
第21项包括用于确定多个玻璃药物容器的脱层风险的方法，其包括：通过对比处于刚形成的状态的所述多个玻璃药物容器的性质与处于经过蚀刻的状态的所述多个玻璃药物容器的性质，来计算化学耐久性比率(CDR)；和如果CDR大于或等于3.0，则对于所述多个玻璃药物容器评价为高脱层风险。
第22项包括根据第21项的方法，其中，所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器具有相似组成和相似几何形貌；以及计算CDR包括：向所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器添加溶剂，使得每个玻璃药物容器中的溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的玻璃药物容器至小于或等于50.0体积％的玻璃药物容器；将所述多个玻璃药物容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个玻璃药物容器冷却到室温；将溶剂从所述多个玻璃药物容器取出和合并以获得合并溶剂；对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积；通过至少使得每个玻璃药物容器的内表面与蚀刻剂接触，对所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了每个玻璃药物容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃药物容器；对所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；向所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃药物容器中的第二溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃药物容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃药物容器；将所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器加热到90℃至130℃的温度；将所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器冷却到室温；将第二溶剂从所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器取出和合并以获得经过蚀刻的合并溶剂；对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积；计算所述多个玻璃药物容器的CDR，其中：
第23项包括根据第21和第22项中任一项的方法，其中，添加到所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器的溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃药物容器至小于或等于25.0体积％的玻璃药物容器，以及添加到所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器的第二溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃药物容器至小于或等于25.0体积％的经过蚀刻的玻璃药物容器。
第24项包括根据第21至第23项中任一项的方法，其中，添加到所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器的溶剂占据了约12.5体积％的玻璃药物容器，以及添加到所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器的第二溶剂占据了约12.5体积％的玻璃药物容器。
第25项包括根据第21至第24项中任一项的方法，其中，溶剂和第二溶剂中的至少一个是高纯度水。
第26项包括根据第21至第25项中任一项的方法，其还包括丢弃CDR小于0.6或大于1.6的玻璃药物容器。
第27项包括根据第21至第26项中任一项的方法，其还包括丢弃CDR小于0.8或大于1.2的玻璃药物容器。
第28项包括根据第21至第27项中任一项的方法，其中，包括所述多个玻璃药物容器的玻璃药物容器的数量是大于或等于10个玻璃药物容器至小于或等于300个玻璃药物容器。
第29项包括根据第21至第28项中任一项的方法，其中，进行蚀刻以去除厚度大于或等于0.75μm至小于或等于5μm的层。
第30项包括根据第21至第29项中任一项的方法，其中，在确定了CDR之后，所述方法还包括：(a)通过向第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器添加蚀刻剂，来对所述第二组多个玻璃药物容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了所述第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于50nm至小于或等于250nm；(b)对所述第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；(c)向所述第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器添加第三溶剂，使得所述第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器中的第三溶剂体积占据了大于或等于8.0体积％的所述第二组多个玻璃药物容器的玻璃药物容器至小于或等于25.0体积％的所述第二组多个玻璃药物容器的玻璃药物容器；(d)将所述第二组多个玻璃药物容器加热到90℃至130℃的温度；(e)将所述第二组多个玻璃药物容器冷却至室温；(f)从所述第二组多个经过蚀刻的玻璃药物容器去除第三溶剂和合并第三溶剂，以获得经过蚀刻的第二合并溶剂；(g)对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定的滴定剂量是间隔的滴定体积；(h)重复(a)至(g)直到通过蚀刻去除的玻璃药物容器的内表面的总厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm；(i)计算所述多个玻璃药物容器的第二化学耐久性比率(CDR)，其中：
第31项包括根据第21至第30项中任一项的方法，其中，根据USP<660>，玻璃药物容器具有I型抗水解性。
第32项包括根据第21至第31项的方法，其中，加热所述多个玻璃药物容器包括：将所述多个玻璃药物容器放入高压釜中；将高压釜加热到约100℃；将高压釜在约100℃保持约10分钟；以约1℃/分钟的速率将高压釜从约100℃加热到约121℃；将高压釜在约121℃保持约60分钟；和以约0.5℃/分钟的速率将高压釜从约121℃冷却到约100℃。
第34项包括根据第21至第33项中任一项的方法，其中，合并溶剂和经过蚀刻的合并溶剂用0.01M HCl滴定。
第35项包括根据第21至第34项中任一项的方法，其中，所述多个玻璃药物容器包括组成不同于玻璃药物容器的组成的物体，以及所述方法还包括：将所述物体隔离在物体容器中；向物体容器添加物体溶剂；将物体和物体溶剂加热到90℃至130℃的温度；将物体和物体溶剂冷却到室温；合并溶剂以获得合并的物体溶剂；对合并的物体溶剂进行滴定，其中，用于对合并的物体溶剂进行滴定的滴定剂量是物体滴定剂体积；和基于物体滴定剂体积修改CDR。
实施例
通过以下用于测量玻璃容器的CDR的实施例将进一步阐明实施方式。
实施例1
对于这个实施例，获得6种类型的玻璃容器。容器1是由康宁有限公司(CorningIncorporated)制造的3mL碱性铝硅酸盐玻璃容器；容器2是由格雷斯海默公司(Gerresheimer AG)制造的3mL硼硅酸盐玻璃容器；容器3是已经更名为OMPI公司的肖特公司(Schott AG)制造的3mL硼硅酸盐玻璃容器；容器4是肖特公司制造的2mL玻璃容器；容器5是3mL玻璃容器；和容器6是格雷斯海默公司制造的模制3mL玻璃容器。
首先，每个玻璃容器用高纯度水清洗3次。一旦对玻璃容器进行了清洗之后，添加高纯度水将每个容器填充至12.5体积％，过量进行蒸发。对于3mL玻璃容器，每种容器添加0.60mL高纯度水；和对于2mL玻璃容器，每种容器添加0.50mL高纯度水。采用这些实际填充体积，对于这6种类型的玻璃容器，分别计算需要填充至12.5体积％的玻璃容器的数量。对于玻璃容器1-3、5、和6，计算得到每种玻璃容器类型需要填充100个玻璃容器，以获得滴定所需的50mL溶液(即，50mL/0.60mL每种容器)。对于玻璃容器4，计算得到需要填充120个玻璃容器，以获得滴定所需的50mL溶液(即，50mL/0.50mL每种容器)。在添加了高纯度水之后，将陪替氏培养皿放在每个玻璃容器的开口上，并将玻璃容器放入高压釜中。
一旦高压釜装载了玻璃容器，将其关闭并加热到100℃，以及允许蒸汽从放气旋塞流出持续10分钟。在过去了10分钟之后，关闭放气旋塞并以1℃/分钟的速率将高压釜从100℃加热到121℃。高压釜温度维持在121±1℃持续60分钟。之后，高压釜的温度以0.5℃/分钟的速率从121℃下降到100℃，进行放气以防止在高压釜中形成真空。然后，使得高压釜冷却到95℃，之后打开并从高压釜取出这6个玻璃容器。然后，玻璃容器在约20分钟内冷却到25℃。
采用预先清洁过的漏斗，将来自每种类型的玻璃容器的溶液合并到6个不同容器中，每种类型的玻璃容器一个容器。一旦合并之后，从过量液体分别分离50mL的6种合并溶液，并移液到预浸出的100mL烧杯中。对于每种溶液，添加100μL指示剂，每种分别分开地采用Metrohm滴定器进行滴定，所述Metrohm滴定器具有888Titrando交换单元(运行4/25/14)，含814USB样品处理器自动进样器。自动滴定装置参数可以设定如下：5mL/分钟剂量率；每次添加之间60秒暂停；0.02mL剂量体积增加；和25mV/分钟信号漂移。冲洗自动滴定装置线，以去除气泡，0.01M HCl作为滴定剂。将这6种类型的玻璃容器的滴定结果分别记录为刚接收到的滴定体积。这些滴定结果如图3的柱状图和下表1所示。这6种类型的玻璃容器的滴定分别重复3次，以确保结果的可靠性。
一旦记录了刚接收到的滴定体积，则确定了经蚀刻的滴定体积。上述进行测试的玻璃容器分别进行清洗，和采用2M HF和3M HCl的混合物作为蚀刻剂进行蚀刻。瓶子完全浸没在含200-500mL蚀刻剂的蚀刻剂浴中，并确保所有的玻璃容器都完全浸没和填充。用蚀刻剂对玻璃容器蚀刻3分钟。
一旦玻璃容器经过蚀刻，将它们浸泡在水浴中持续5分钟。在完成5分钟浸泡时间之后，将玻璃容器浸泡在第二水浴中持续5分钟。在完成了第二次浸泡步骤之后，玻璃容器在16MΩ-cm水中洗涤3次。之后，玻璃容器在18MΩ-cm水中洗涤至少3次。
一旦对玻璃容器进行了蚀刻和清洁之后，添加高纯度水将每个容器填充至12.5体积％，过量用于进行蒸发。对于3mL玻璃容器，每种容器添加0.60mL高纯度水；和对于2mL玻璃容器，每种容器添加0.50mL高纯度水。在添加了高纯度水之后，将陪替氏培养皿放在每个玻璃容器的开口上，并将玻璃容器放入高压釜中。
一旦高压釜装载了经过蚀刻的玻璃容器，将其加热到100℃，以及允许蒸汽从放气旋塞流出持续10分钟。在过去了10分钟之后，关闭放气旋塞并以1℃/分钟的速率将高压釜从100℃加热到121℃。高压釜温度维持在121±1℃持续60分钟。之后，高压釜的温度以0.5℃/分钟的速率从121℃下降到100℃，进行放气以防止在高压釜中形成真空。然后，使得高压釜冷却到95℃，之后打开并从高压釜取出玻璃容器。然后，玻璃容器在具有外部冷却器的冷却板上冷却。玻璃容器在冷却板上冷却约20分钟。
采用预先清洁过的漏斗，将来自每种类型的经过蚀刻的玻璃容器的溶液合并到6个不同容器中，每种类型的玻璃容器一个容器。一旦合并之后，6个合并溶液中每个的50mL分开地采用Metrohm滴定器进行滴定，所述Metrohm滴定器具有888Titrando交换单元(运行4/25/14)，含814USB样品处理器自动进样器。自动滴定装置参数可以设定如下：5mL/分钟剂量率；每次添加之间60秒暂停；0.02mL剂量体积增加；和25mV/分钟信号漂移。冲洗自动滴定装置线，以去除气泡，0.01M HCl作为滴定剂。将这6种类型的玻璃容器的滴定结果分别记录为经蚀刻的滴定体积。这些滴定结果如图3的柱状图和下表1所示。这6种类型的玻璃容器的滴定分别重复3次，以确保结果的可靠性。
表1
然后，将如上所揭示获得的刚接收到的滴定体积和经蚀刻的滴定体积用于等式(1)，来计算玻璃容器的CDR值。这些测试的结果提供在下表2中。
表2
比较例1
提供了实施例1与将玻璃容器填充至90.0体积％的标准测试的结果对比。容器7是由康宁有限公司(Corning Incorporated)制造的3mL碱性铝硅酸盐玻璃容器；容器8是由格雷斯海默公司(Gerresheimer AG)制造的3mL硼硅酸盐玻璃容器；容器9是已经更名为OMPI公司的肖特公司(Schott AG)制造的3mL硼硅酸盐玻璃容器；容器10是肖特公司制造的2mL玻璃容器；容器11是3mL模制玻璃容器；和容器12是格雷斯海默公司制造的3mL玻璃容器。
首先，每个玻璃容器用高纯度水清洗3次。一旦对玻璃容器进行了清洗之后，添加高纯度水将每个容器填充至90.0体积％，过量考虑进行蒸发。对于3mL玻璃容器，每种容器添加4.3mL高纯度水；和对于2mL玻璃容器，每种容器添加4.0mL高纯度水。采用这些实际填充体积，对于这6种类型的玻璃容器，分别计算需要填充至90.0体积％的玻璃容器的数量。对于玻璃容器1-3、5、和6，计算得到每种玻璃容器类型需要填充15个玻璃容器，以获得滴定所需的50mL溶液(即，50mL/4.3mL每种容器)。对于玻璃容器4，计算得到需要填充20个玻璃容器，以获得滴定所需的50mL溶液(即，50mL/4.0mL每种容器)。在添加了高纯度水之后，将陪替氏培养皿放在每个玻璃容器的开口上，并将玻璃容器放入高压釜中。
容器7-12的高压釜处理和滴定方式与上文容器1-6相同，以获得刚接收到的滴定体积。之后，以与容器1-6相同的方式获得容器7-12的经蚀刻的滴定体积，不同之处在于，在容器7-12蚀刻之后，向它们添加了90.0体积％的溶液。获得的滴定结果用作经蚀刻的滴定体积。刚接收到的滴定体积和蚀刻滴定体积的结果提供在图4和下表3中。
表3
然后，将如上所揭示获得的刚接收到的滴定体积和经蚀刻的滴定体积用于等式(1)，来计算玻璃容器的类似USP<660>表面测试和类似USP<660>蚀刻测试值。这些测试的结果提供在下表4中。
表4
通过检查实施例和比较例可以确定，在12.5％低填充体积情况下，化学耐久性比率的结果得到放大。
实施例2
对于各种市售可得和药物相关玻璃容器种类进行上文所述的CDR测量。图5总结了超过50种单体的CDR测量，并通过容器类型对结果分组(显示在具有任意排布的y轴上)。在最下组中，标准管式硼硅酸盐容器显示从约2至约9的宽范围的CDR值。附图中的误差柱表示对于该种类可以经由重复样获得的最大CDR值和最小CDR值(最大刚接收÷最小经蚀刻＝最大误差柱，最小刚接收÷最大经蚀刻＝最小误差柱)。结果显示较厚的容器壁倾向于展现出更大的CDR值(1.2mm&1.5mm壁容器导致7-9的CDR值，相比较而言，1.0mm&1.1mm壁容器导致2-4的CDR值)。这种CDR值的差异与形成较厚壁的瓶子所需的更多热量相一致。
相比于管式容器，模制的硼硅酸盐容器展现出成形过程中小得多的表面化学性变化，如USP<1660>所述。图5显示模制的硼硅酸盐容器的宽范围的CDR结果，其始终在0.8与1.5之间。测试的容器包括从5到>1000mL的标称体积，以及透明和琥珀色组合物两种。观察到的这种更均匀的表面化学性和因而更均匀的耐久性(CDR值接近1.0)与模制容器相关的较低的脱层风险相一致。
模制的钠钙硅酸盐容器(USP<660>III型)展现出接近1.0的CDR值；表明它们的表面是化学均匀的。经处理的钠钙硅酸盐容器(USP<660>II型)展现出远小于1.0的CDR值；表明它们的表面与下方玻璃非常不同。由于钠钙硅酸盐玻璃相对于I型玻璃具有极低的化学耐久性。因此，这些玻璃可能不适用于许多药物用途。
对10类脱层管式硼硅酸盐容器进行测试显示，在大于或等于6.0的CDR值时，容器具有展现出脱层的高风险。此外，具有小于6.0的CDR值的一个容器展现出脱层，但是具有约5.0的CDR值的一个容器没有展现出脱层。因此，根据这个例子，CDR值大于6.0的所有测试瓶子都展现出脱层。
对在相同条件下产生但是后续用硫酸铵进行处理的瓶子进行检查，其展现出明显更低的CDR值，例如，1.0至5.0。如上文更详细所述，无法直接用这种方法来对硫酸盐处理的硼硅酸盐容器进行评估，因为处理掩盖了感兴趣的不均匀性。如果在硫酸盐处理之前评估CDR性能且CDR值是低的话(例如，小于5.0)，则硫酸盐处理不会明显增加脱层风险。但是，如果在硫酸盐处理之前评估的CDR性能是高的话(例如，大于5.0)，则脱层风险仍然是高的，并且应该避免这些种类。
检查的最后种类是“不含硼”或“铝硅酸盐玻璃”组合物的管式瓶。如图5所示，这些容器会展现出接近1.0的CDR值，这表明转化过程没有诱发明显的耐久性下降。
本领域的技术人员显而易见的是，可以在不偏离要求专利权的主题的精神和范围的情况下，对本文所述的实施方式进行各种修改和变动。因此，本说明书旨在涵盖本文所述的各种实施方式的修改和变化形式，且这些修改和变化形式落入所附权利要求及其等同内容的范围之内。
Claims (34)
1.一种用于确定多个玻璃容器的脱层风险的方法，所述方法包括：
获得多个玻璃容器，所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器具有相似组成和相似几何形貌；
向所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加溶剂，使得每个玻璃容器中的溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的玻璃容器；
将所述多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；
将所述多个玻璃容器冷却到室温；
将所述溶剂从所述多个玻璃容器取出和合并以获得合并溶剂；
对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积；
通过至少使得每个玻璃容器的内表面与蚀刻剂接触，对所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了每个玻璃容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃容器；
对所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；
向所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃容器中的第二溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器；
将所述多个经过蚀刻的玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；
将所述多个经过蚀刻的玻璃容器冷却到室温；
将所述第二溶剂从所述多个经过蚀刻的玻璃容器取出和合并以获得经过蚀刻的合并溶剂；
对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积；
计算所述多个玻璃容器的化学耐久性比率CDR，其中：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的玻璃容器，和
添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了12.5体积％的玻璃容器，和
添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了12.5体积％的玻璃容器。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂和所述第二溶剂中的至少一个是高纯度水。
5.如权利要求1所述的方法，其还包括丢弃CDR小于0.6或大于1.6的玻璃容器。
6.如权利要求1所述的方法，其还包括丢弃CDR小于0.8或大于1.2的玻璃容器。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括所述多个玻璃容器的玻璃容器的数量是大于或等于10个玻璃容器至小于或等于300个玻璃容器。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进行蚀刻以去除厚度大于或等于0.75μm至小于或等于5μm的层。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在确定了CDR之后，所述方法还包括：
(a)通过向第二组多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加蚀刻剂，来对所述第二组多个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了所述第二组多个容器中的每个玻璃容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于50nm至小于或等于250nm；
(b)对所述第二组多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；
(c)向所述第二组多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加第三溶剂，使得所述第二组多个玻璃容器中的每个玻璃容器中的第三溶剂体积占据了大于或等于8.0体积％的所述第二组多个玻璃容器的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的所述第二组多个玻璃容器的玻璃容器；
(d)将所述第二组多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；
(e)将所述多个第二组玻璃容器冷却到室温；
(f)从所述第二组多个经过蚀刻的玻璃容器去除第三溶剂和合并第三溶剂，以获得经过蚀刻的第二合并溶剂；
(g)对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定的滴定剂量是间隔的滴定体积；
(h)重复(a)至(g)直到通过蚀刻去除的玻璃容器的内表面的总厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm；
(i)计算所述多个玻璃容器的第二化学耐久性比率CDR，其中：
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述玻璃容器是药物包装。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，根据USP<660>，所述玻璃容器具有I型抗水解性。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，加热所述多个玻璃容器包括：
将所述多个玻璃容器放入高压釜中；
将高压釜加热到100℃；
将高压釜在100℃保持10分钟；
以1℃/分钟的速率将高压釜从100℃加热到121℃；
将高压釜在121℃保持60分钟；和；
以0.5℃/分钟的速率将高压釜从121℃冷却到100℃。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，加热所述多个经过蚀刻的玻璃容器包括：
将所述多个经过蚀刻的玻璃容器放入高压釜中；
将高压釜加热到100℃；
将高压釜在100℃保持10分钟；
以1℃/分钟的速率将高压釜从100℃加热到121℃；
将高压釜在121℃保持60分钟；和；
以0.5℃/分钟的速率将高压釜从121℃冷却到100℃。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，合并溶剂和经过蚀刻的合并溶剂用0.01MHCl滴定。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个玻璃容器包括组成不同于玻璃容器的组成的物体，以及
所述方法还包括：
将所述物体隔离在物体容器中；
向物体容器添加物体溶剂；
将物体和物体溶剂加热到90℃至130℃的温度；
将物体和物体溶剂冷却到室温；
合并溶剂以获得合并的物体溶剂；
对合并的物体溶剂进行滴定，其中，用于对合并的物体溶剂进行滴定的滴定剂量是物体滴定剂体积；
基于物体滴定剂体积修改CDR。
16.一种用于确定多个玻璃容器的脱层风险的方法，所述方法包括：
获得多个玻璃容器，所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器具有相似组成和相似几何形貌；
向所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器添加溶剂，使得每个玻璃容器中的溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的玻璃容器；
用防水塞堵塞住所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器；
将所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器倒过来；
将所述多个玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；
将所述多个玻璃容器冷却到室温；
将所述溶剂从所述多个玻璃容器取出和合并以获得合并溶剂；
对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积；
通过至少使得每个玻璃容器的内表面与蚀刻剂接触，对所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了每个玻璃容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃容器；
对所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；
向所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃容器中的第二溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器；
用防水塞堵塞住所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器；
将所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器倒过来；
将所述多个经过蚀刻的玻璃容器加热到90℃至130℃的温度；
将所述多个经过蚀刻的玻璃容器冷却到室温；
去除防水塞和合并来自所述多个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂，以获得经过蚀刻的合并溶剂；
对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积；
计算所述多个玻璃容器的化学耐久性比率CDR，其中：
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的玻璃容器，和
添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃容器至小于或等于25.0体积％的经过蚀刻的玻璃容器。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，添加到所述多个玻璃容器中的每个玻璃容器的溶剂占据了12.5体积％的玻璃容器，和
添加到所述多个经过蚀刻的玻璃容器中的每个经过蚀刻的玻璃容器的第二溶剂占据了12.5体积％的玻璃容器。
19.如权利要求16所述的方法，其还包括丢弃CDR小于0.6或大于1.6的玻璃容器。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，进行蚀刻以去除厚度大于或等于0.85μm至小于或等于1.15μm的层。
21.一种确定用于多个玻璃药物容器的脱层风险的方法，其包括：
通过对比处于刚形成的状态的所述多个玻璃药物容器的性质与处于经过蚀刻的状态的所述多个玻璃药物容器的性质，来计算化学耐久性比率CDR；和
如果CDR大于或等于3.0，则对于所述多个玻璃药物容器评价为高脱层风险，其特征在于，
所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器具有相似组成和相似几何形貌；以及
计算CDR包括：
向所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器添加溶剂，使得每个玻璃药物容器中的溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的玻璃药物容器至小于或等于50.0体积％的玻璃药物容器；
将所述多个玻璃药物容器加热到90℃至130℃的温度；
将所述多个玻璃药物容器冷却到室温；
将所述溶剂从所述多个玻璃药物容器取出和合并以获得合并溶剂；
对合并溶剂进行滴定，其中，用于对合并溶剂进行滴定的滴定剂量是刚接收到的滴定剂体积；
通过至少使得每个玻璃药物容器的内表面与蚀刻剂接触，对所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了每个玻璃药物容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm，以获得多个经过蚀刻的玻璃药物容器；
对所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；
向所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器添加第二溶剂，使得每个经过蚀刻的玻璃药物容器中的第二溶剂体积占据了大于或等于5.0体积％的经过蚀刻的玻璃药物容器至小于或等于50.0体积％的经过蚀刻的玻璃药物容器；
将所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器加热到90℃至130℃的温度；
将所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器冷却到室温；
将所述第二溶剂从所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器取出和合并以获得经过蚀刻的合并溶剂；
对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的合并溶剂进行滴定的滴定剂量是经蚀刻的滴定剂体积；
计算所述多个玻璃药物容器的CDR，其中：
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，添加到所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器的溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃药物容器至小于或等于25.0体积％的玻璃药物容器，和
添加到所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器的第二溶剂占据了大于或等于8.0体积％的玻璃药物容器至小于或等于25.0体积％的经过蚀刻的玻璃药物容器。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，添加到所述多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器的溶剂占据了12.5体积％的玻璃药物容器，和
添加到所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器中的每个经过蚀刻的玻璃药物容器的第二溶剂占据了12.5体积％的玻璃药物容器。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶剂和所述第二溶剂中的至少一个是高纯度水。
25.如权利要求21所述的方法，其还包括丢弃CDR小于0.6或大于1.6的玻璃药物容器。
26.如权利要求21所述的方法，其还包括丢弃CDR小于0.8或大于1.2的玻璃药物容器。
27.如权利要求21所述的方法，其特征在于，包括所述多个玻璃药物容器的玻璃药物容器的数量是大于或等于10个玻璃药物容器至小于或等于300个玻璃药物容器。
28.如权利要求21所述的方法，其特征在于，进行蚀刻以去除厚度大于或等于0.75μm至小于或等于5μm的层。
29.如权利要求21所述的方法，其特征在于，在确定了CDR之后，所述方法还包括：
(a)通过向第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器添加蚀刻剂，来对所述第二组多个玻璃药物容器进行蚀刻，其中，蚀刻去除了所述第二组多个容器中的每个玻璃药物容器的一层内表面，该层的厚度是大于或等于50nm至小于或等于250nm；
(b)对所述第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器进行清洗，以去除残留蚀刻剂；
(c)向所述第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器添加第三溶剂，使得所述第二组多个玻璃药物容器中的每个玻璃药物容器中的第三溶剂体积占据了大于或等于8.0体积％的所述第二组多个玻璃药物容器的玻璃药物容器至小于或等于25.0体积％的所述第二组多个玻璃药物容器的玻璃药物容器；
(d)将所述第二组多个玻璃药物容器加热到90℃至130℃的温度；
(e)将所述多个第二组玻璃药物容器冷却到室温；
(f)从所述第二组多个经过蚀刻的玻璃药物容器去除第三溶剂和合并第三溶剂，以获得经过蚀刻的第二合并溶剂；
(g)对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定，其中，用于对经过蚀刻的第二合并溶剂进行滴定的滴定剂量是间隔的滴定体积；
(h)重复(a)至(g)直到通过蚀刻去除的玻璃药物容器的内表面的总厚度是大于或等于0.75μm至小于或等于15μm；
(i)计算所述多个玻璃药物容器的第二化学耐久性比率CDR，其中：
30.如权利要求21所述的方法，其特征在于，根据USP<660>，所述玻璃药物容器具有I型抗水解性。
31.如权利要求21所述的方法，其特征在于，加热所述多个玻璃药物容器包括：
将所述多个玻璃药物容器放入高压釜中；
将高压釜加热到100℃；
将高压釜在100℃保持10分钟；
以1℃/分钟的速率将高压釜从100℃加热到121℃；
将高压釜在121℃保持60分钟；和；
以0.5℃/分钟的速率将高压釜从121℃冷却到100℃。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，加热所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器包括：
将所述多个经过蚀刻的玻璃药物容器放入高压釜中；
将高压釜加热到100℃；
将高压釜在100℃保持10分钟；
以1℃/分钟的速率将高压釜从100℃加热到121℃；
将高压釜在121℃保持60分钟；和；
以0.5℃/分钟的速率将高压釜从121℃冷却到100℃。
33.如权利要求21所述的方法，其特征在于，合并溶剂和经过蚀刻的合并溶剂用0.01MHCl滴定。
34.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述多个玻璃药物容器包括组成不同于玻璃药物容器的组成的物体，以及
所述方法还包括：
将所述物体隔离在物体容器中；
向物体容器添加物体溶剂；
将物体和物体溶剂加热到90℃至130℃的温度；
将物体和物体溶剂冷却到室温；
合并溶剂以获得合并的物体溶剂；
对合并的物体溶剂进行滴定，其中，用于对合并的物体溶剂进行滴定的滴定剂量是物体滴定剂体积；和
基于物体滴定剂体积修改CDR。
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