CN109843284A - 用于增强抗癌剂功效的包含epa和dha的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过用于在实体瘤的治疗中使用的包含水相、油相、EPA和DHA的组合物增强抗癌剂的功效，其中EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，其中所述组合物以1:2至1:4的重量比包含EPA和DHA，或者其中所述组合物以6:1至4:1的重量比包含EPA和DHA，并且其中所述治疗包括施用所述组合物和施用至少一种抗癌剂。

Description

用于增强抗癌剂功效的包含EPA和DHA的组合物
本发明涉及包含水相、油相、EPA和DHA的组合物，其增强抗癌剂的功效，特别是在实体瘤的治疗中。
最著名的癌症治疗之一是化疗。其通常涉及使用一种或多种抗癌剂，通常作为标准化化疗方案的一部分。独立于特定类型的化疗，例如，对有丝分裂的抑制、激素治疗或靶向治疗，抗癌剂通常全身施用给患者并且通常伴有严重的副作用。对于具有细胞毒性并且干扰细胞分裂的非特异性抗癌剂尤其如此，因为不仅癌细胞被所述药剂损伤和/或胁迫。除了一般性的不适，例如由于恶心和/或虚弱所造成的，化疗最常见的副作用包括骨髓抑制(并因此还有免疫抑制)、粘膜炎和脱发。
尽管抗癌剂的全身施用允许治疗患者体内的大多数解剖位置，但是其需要以相当高的剂量进行，以确保足够量的抗癌剂到达癌症细胞。然而，不利的是，这种高剂量导致抗癌剂的上述严重副作用。另外，要施用的剂量的计算通常只是粗略估计，例如，根据患者的体重计算。显然，这样的方案可能会加重副作用。本领域已经描述了通过施用各种化合物(例如包含EPA和DHA的化合物)改善这些副作用。然而，这些组合物仅治疗因施用给定量的细胞毒性抗癌剂所引起的症状。
US 2003/0068385 A1描述了包含衍生自鱼油的n-3脂肪酸的制剂。XP-002767899描述了化疗期间鱼油的使用。XP-027178516描述了含有鱼油的脂质乳剂与5-氟尿嘧啶组合的效果。WO2012/028543A1描述了包含DHA和EPA的组合物，用于在开始化疗前施用。XP-002767900描述了通过鱼油乳剂进行的结肠癌细胞的化学感受作用(chemosensation)。XP-028586045描述了n-3多不饱和脂肪酸在体外对人结肠直肠癌干细胞样细胞的抗增殖和凋亡作用。
然而，还是需要改善化疗。
发明内容
令人惊讶的是，发现特定比例的EPA和DHA增强了抗癌剂的功效，因此允许施用减少量的所述抗癌剂。因此并且有利的是，与抗癌剂的施用相关的副作用从其源头已经得到了降低或者甚至得到了预防。
本发明涉及包含水相、油相、EPA和DHA的组合物，其用于在实体瘤的治疗中的用途，其中EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，并且其中所述治疗包含胃肠外施用所述液体组合物和施用至少一种抗癌剂。本发明另外还涉及作为药物的包含水相、油相、EPA和DHA的组合物和次优量的至少一种抗癌剂。
发明详述
在第一方面，本发明涉及包含水相、油相、EPA和DHA的组合物，其用于在实体瘤的治疗中的用途，其中EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，并且其中所述治疗包括胃肠外施用所述液体组合物和施用至少一种抗癌剂。
本文在治疗疾病的背景下使用的术语“治疗”或“进行治疗”通常涉及患者的治疗和疗法，其中实现了一些期望的治疗效果，例如抑制与疾病如癌症相关的症状，并且包括进展速度的降低、进展速度的停止、症状的改善和症状的治愈。还包括作为预防措施的治疗(即预防)。
优选地，根据本发明的组合物是液体组合物。还优选地，该组合物是用于肠胃外施用的组合物。
在另一个优选的实施方案中，所述治疗包括胃肠外施用根据本发明的液体组合物。甚至更优选地，所述治疗包括施用根据本发明的液体组合物并同时施用至少一种抗癌剂。
水包油乳剂
根据本发明的组合物和通过根据本发明的方法获得或可以获得的组合物包含水相和按重量计5至30％的油相。优选地，所述组合物包含按重量计5至25％的油相，更优选按重量计5至20重量％的油相，更优选按重量计5至15重量％的油相，更优选按重量计5至10％的油相，更优选按重量计9至10％的油相。
水相优选包含纯度适于静脉内施用的水。水的量优选范围在按重量计95至70％，优选按重量计95至75％，更优选按重量计95至80％，更优选按重量计90至80％。
优选地，根据本发明的组合物是乳剂，特别是水包油乳剂。在乳剂是水包油乳剂的情况下，油滴优选具有0.1μm至0.3μm，优选0.15μm至0.25μm的平均液滴尺寸(D4,3)，其使用根据USP<729>的LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)测量。
DHA和EPA
根据本发明的组合物包含选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)及其混合物的ω-3脂肪酸。优选地，EPA和DHA以甘油三酯的形式存在。在下文中，提及“EPA”或“DHA”优选指EPA和DHA甘油三酯。甚至更优选地，EPA和DHA由组合物的油相包含。
本文所用的术语“二十碳五烯酸甘油三酯”指(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(icosapentaenoic acid)的甘油三酯，也称为20:5(n-3)。EPA是一种具有20个碳的链和5个顺式双键的ω-3脂肪酸；第一个双键位于ω端的第三个碳上。本文所用的术语“二十二碳六烯酸甘油三酯”指全-顺-二十二-4,7,10,13,16,19-六-烯酸的甘油三酯，也称为22:6(n-3)。DHA是一种ω-3脂肪酸，其是人脑、大脑皮层、皮肤、精子、睾丸和视网膜的主要结构性组分。二十二碳六烯酸是具有六个顺式双键的22碳的链，第一个双键位于从ω端起的第三个碳处。EPA和DHA甘油三酯可以通过本领域技术人员已知的任何方式获得。
已知DHA和EPA及其衍生物本身、或是以甘油酯的形式和以其它衍生物的形式包含在天然脂肪和油中，特别是在水生动物(例如，鱼类、海洋哺乳动物和甲壳类动物如磷虾(krill)和其他磷虾类动物(euphausiids))、动物组织(如脑、肝、眼等)和动物产品如蛋或奶的脂肪和油中。因此，例如，它们可以从动物来源提取，包括水生动物(例如，鱼、海洋哺乳动物和甲壳类动物如磷虾和其他磷虾类动物)、动物组织(例如，脑、肝、眼等)和/或动物产品如蛋或奶。
本领域描述了一些用于分离这些二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物以及将其转化为纯二十二碳六烯酸(DHA)甘油三酯和二十碳五烯酸(EPA)甘油三酯的方法。通过纯化进行的这种分离可以通过本领域技术人员已知的任何方法实现，并且可以包括对来自产生DHA和/或EPA的生物体的油的提取(例如通过超临界流体提取)，和后续的通过色谱方法进行的纯化。或者，可以使用例如美国专利号6,750,048中所述的提取技术提取油。其他提取和/或纯化技术在WO2001076715和WO/2001/076385中教导。
EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在。换言之，在根据本发明的组合物中或在通过上述方法获得的或可以获得的组合物中，油相按重量计的至少65％，例如油相按重量计的65％至按重量计的95％，更优选油相按重量计的至少70％，更优选油相按重量计的至少75％，更优选油相按重量计的至少80％，更优选油相按重量计的85至90％，由二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯或其混合物组成。
优选地，所述油相包含EPA甘油三酯和DHA甘油三酯的混合物，其中EPA甘油三酯相对于全部DHA甘油三酯的重量比的范围在1:5至7:1，例如1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1或7:1。更优选地，所述组合物包含重量比为1:2至1:4或6:1至4:1的EPA和DHA。甚至更优选地，该组合物包含重量比为6:1至4.5:1的EPA和DHA。令人惊讶地发现，这些比例的EPA和DHA增强了抗癌剂的功效，因此有利地允许施用减少量的所述抗癌剂。
中链脂肪酸衍生物
优选地，所述组合物中存在的油相包含少于按重量计1％的，更优选少于按重量计0.5％的，更优选少于按重量计0.1％的，更优选少于按重量计0.05％的，更优选少于按重量计0.01％的，更优选基本上不含，更优选不含中链脂肪酸衍生物，其中该量指存在的所有中链脂肪酸衍生物的总和，并且是基于油相的总重量。在这种上下文中，术语“基本上不”指按重量计<0.01％的量，包括按重量计0％的量。
如下文和上文所用的术语“中链脂肪酸衍生物”指脂肪酸衍生物，例如甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯(MCT)，其包含中链脂肪酸或中链脂肪酸的烷基酯，这些脂肪酸的长度为6至12个碳原子。中链脂肪酸包括但不限于己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。
令人惊奇的是，已经发现可以提供没有这些中链脂肪酸衍生物的稳定的组合物，由于可以省略MCT这一事实，所述组合物可以包含更高量的EPA衍生物和DHA衍生物。这一发现特别令人惊讶，因为现有技术强调含有ω-3脂肪酸的组合物应含有MCT以增强其稳定性。
表面活性剂
本发明的组合物优选包含至少一种兼性表面活性剂。在本发明的含义内使用的术语“表面活性剂”指通过降低油相和水相之间的界面张力来稳定组合物并且通常包含至少一个疏水基团(它们的尾部)和至少一个亲水基团(它们的头部)的化合物。这些表面活性剂(也可称其为乳化剂)优选以有效提供(任选地与存在的其它表面活性剂一起)油相在水相中稳定且均匀的分布的量存在。具体来说，这些表面活性剂选自已批准用于肠胃外施用的表面活性剂。术语“兼性表面活性剂”是指带有根据溶液的pH而变化的电荷的表面活性剂。在低pH(酸性条件)下，它们充当阳离子表面活性剂，而在高pH(碱性)下，它们充当阴离子表面活性剂。当两种电荷基团都是永久性的时，表面活性剂有时也称为是两性离子的。
优选地，至少一种兼性表面活性剂是卵磷脂。在本发明的含义内，术语“卵磷脂”指可以适当精制的天然存在的或合成的卵磷脂。合适的卵磷脂包括但不限于衍生自蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。其他合适的卵磷脂包括但不限于二己酰基-L-α-卵磷脂、二辛酰基-L-α-卵磷脂、二癸酰基-L-α-卵磷脂、十二烷酰基-L-α-卵磷脂、二十四烷酰基-L-α-卵磷脂、二十六烷酰基-L-α-卵磷脂、二十八烷酰基-L-α-卵磷脂、二油酰基-L-α-卵磷脂、二亚油酰基-L-α-卵磷脂和α-棕榈醇。卵磷脂通常是与磷酸的胆碱酯连接的脂肪酸的甘油二酯的混合物，并且取决于分离的方法可以含有不同量的其它化合物。通常，商用卵磷脂是不溶于丙酮的磷脂的混合物。优选地，使用本领域熟知的方法从蛋或从包括大豆和玉米在内的种子获得卵磷脂。从大豆获得的卵磷脂在本文中称为大豆卵磷脂。从蛋中获得的卵磷脂在本文中称为蛋卵磷脂。
优选地，所述组合物包含卵磷脂作为兼性表面活性剂，更优选地所述卵磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂及其混合物。
关于大豆卵磷脂，所述大豆卵磷脂通常包含基于大豆卵磷脂的总重量按重量计至少50％的磷脂，更优选按重量计50至95％，更优选按重量计70至80％，并且最优选按重量计75至85％。如上所述，大豆卵磷脂通常至少包含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolethanolamine)，并且通常还包含磷脂酰肌醇和磷脂酸。典型的组合物基于大豆卵磷脂的总重量包含范围在按重量计70％至按重量计80％的量的磷脂酰胆碱和范围在按重量计5至10％的量的磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolethanolamine)。这种大豆卵磷脂是可商购获得的，例如EpikurinTM170。
关于蛋卵磷脂，所述蛋卵磷脂通常包含基于蛋卵磷脂的总重量按重量计至少50％的磷脂，优选按重量计至少80％，更优选按重量计至少90％。如上所述，蛋卵磷脂通常还包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolethanolamine)、磷脂酰肌醇和磷脂酸。典型的组合物基于蛋卵磷脂的总重量包含范围在按重量计60至85％的量的磷脂酰胆碱和范围在按重量计7至18％的量的磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolethanolamine)。这种蛋卵磷脂可商购获得，例如作为PL 90或Lipoid E80。应理解的是，卵磷脂可以与其它兼性表面活性剂组合使用。优选地，所述组合物仅包含卵磷脂作为兼性表面活性剂。
所述组合物中的兼性表面活性剂，更优选卵磷脂的总量优选为基于所述组合物的总重量范围在按重量计0.5-5％，更优选按重量计0.75-3％，更优选按重量计0.5-3％，更优选范围在按重量计1％至按重量计2％，例如按重量计1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0％。
助溶剂
所述组合物优选还包含至少一种助溶剂。术语助溶剂指可以增加根据本发明的组合物的稳定性的分子。除了通过降低水的介电常数使环境更加疏水之外，助溶剂还增加水相中分子分散的表面活性剂的量。可用的游离表面活性剂通过在水相内产生疏水区口袋而有助于疏水分子的溶解。助溶剂的实例包括乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。
优选地，所述至少一种助溶剂是聚亚烷基二醇或亚烷基二醇，优选聚乙二醇或丙二醇，更优选聚乙二醇。
助表面活性剂
所述组合物优选包含至少一种助表面活性剂。助表面活性剂是两亲分子，即同时含有亲水和亲脂基团的分子。通常助表面活性剂基本上与表面活性剂一起累积在界面层。
亲水亲油平衡(HLB)数分别用作表面活性剂或助表面活性剂中存在的亲水基团和亲脂基团的比例的量度。通常，具有非常低的HLB值(因此对油具有相对高的亲和力)的助表面活性剂与具有高HLB的表面活性剂一起使用以改变体系的总体HLB。与表面活性剂不同，助表面活性剂本身可能无法像胶束那样形成自结合结构(self-associated structure)。包括非离子表面活性剂、醇、胺和酸在内的几种分子可以在给定体系中起助表面活性剂的作用。体系中助表面活性剂的量通常低于表面活性剂的量，并且它通常用于改变体系的总体HLB值。助表面活性剂具有进一步降低界面张力的作用，同时增加界面的流动性。助表面活性剂还可以通过在表面活性剂链的尾部之间分配来调节界面膜的曲率，从而允许油在表面活性剂尾部之间更大的渗透。
优选地，所述至少一种助表面活性剂是不饱和脂肪酸，优选ω-9脂肪酸，更优选单不饱和ω-9脂肪酸，更优选油酸。令人惊讶的是，已发现包含油酸与助溶剂和兼性表面活性剂的组合的乳剂特别稳定。
至少一种助表面活性剂的总量基于所述组合物的总重量优选范围在按重量计0.01-1％，更优选范围在按重量计0.02％至按重量计0.5％，更优选范围在按重量计0.03％至按重量计0.25％。优选地，所述组合物包含基于组合物总重量少于按重量计0.03％的油酸钠。更优选地，所述组合物包含少于按重量计0.02％的油酸钠，甚至更优选少于按重量计0.01％的油酸钠。
优选地，如上所述的组合物包含作为助表面活性剂的油酸，作为兼性表面活性剂的卵磷脂和/或作为助溶剂的聚乙二醇和/或丙二醇。应理解的是，聚乙二醇可以与其他助溶剂组合使用，例如上述助溶剂中的任何一种。优选地，所述组合物仅包含聚乙二醇和/或丙二醇作为助溶剂。
在使用聚乙二醇作为助溶剂的情况下，聚乙二醇优选具有范围在100-20000Da的平均分子量，更优选范围在200-1000Da，更优选范围在300-600Da，最优选约400Da。
优选地，所述助溶剂选自下组：PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000和PEG20000。最优选地，所述助溶剂是PEG 400。
优选地，存在的助溶剂的总量基于所述组合物的总重量范围在按重量计0.1-2.0％，更优选按重量计0.25-1.75％，更优选按重量计0.50-1.50％，更优选按重量计0.70-1.40％，更优选按重量计0.80-1.30％，并且甚至更优选按重量计0.90-1.20％。
令人惊讶的是，已发现包含聚乙二醇和/或丙二醇以及卵磷脂的乳剂特别稳定。
其它表面活性剂
应注意如上所述的组合物可包含任何其它合适的表面活性剂或任何其它助表面活性剂，条件是所述组合物包含基于组合物总重量少于按重量计0.03％的油酸钠。作为合适的其它表面活性剂，可提及例如非离子或阴离子表面活性剂。因此，同样在上述方法中，可以加入任何其它表面活性剂，例如非离子或阴离子表面活性剂，例如特别是在步骤(a)中，条件是在该方法期间基于最终组合物的总重量加入少于按重量计0.03％的油酸钠。
优选地，所述组合物包含少于按重量计0.02％的，更优选少于按重量计0.01％的，更优选基本上不含油酸钠，优选不含油酸钠。术语“基本上不”表示基本上没有，即在制备过程期间向所述组合物中加入按重量计<0.01％(包括按重量计0％)的量的油酸钠，优选按重量计0％。应注意的是，在制备所述组合物期间向混合物中加入油酸的情况下，并且在制备过程期间加入任何其它钠盐如氢氧化钠的情况下，可能不能排除至少将一部分的这种油酸转化为其相应的钠盐，即转化为油酸钠，尽管预期基本上所有的油酸应存在于油相中，并因此不应转化为相应的钠盐。因此，将可能形成的这种少量的油酸钠包括在术语“基本上不含”中。
张力剂
优选地，根据本发明的组合物包含至少一种张力剂。张力剂是为例如药物组合物赋予张力的物质。可用于本发明组合物的张力剂可以是任何药学上可接受的张力剂。常见的张力剂包括但不限于选自氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖(含水或无水)、蔗糖、甘油和山梨糖醇的作用剂，以及前述各项的溶液。因此，根据本发明的优选实施方案，本发明还涉及如上所述的组合物，以及通过根据本发明的方法获得或可以获得的组合物，其中所述组合物包含至少一种张力剂。优选地，所述张力剂是甘油。
如果存在，优选存在的张力剂的总量基于所述组合物的总重量范围在按重量计0-10％，更优选按重量计1-5％，更优选按重量计1-4％，更优选按重量计1-3％，更优选按重量计1.5-2.8％，并且甚至更优选按重量计2.0-2.5％。
优选地，所述组合物具有范围在305至420mOsmol/kg的渗透质量摩尔浓度，更优选范围在300至420mOsmol/kg，其根据USP<785>使用蒸汽压力渗透压计(Vapor PressureOsmometer)，型号5520(Vapro TM)测量。
抗氧化剂
优选地，根据本发明的组合物包含至少一种抗氧化剂，即具有抗氧化活性的作用剂，优选至少两种具有抗氧化活性的作用剂。
可用于本发明组合物的抗氧化剂可以是具有抗氧化活性的任何药学上可接受的化合物，包括偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸钠、甲醛亚硫酸氢钠、硫代甘油、硫代山梨醇、硫代乙醇酸、盐酸半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、Trolox(维生素E的可溶形式)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、lopurinol、肌肽、组氨酸、酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q 10、生育三烯酚、类胡萝卜素、醌、生物类黄酮、多酚、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯，从迷迭香和迷迭香提取物获得或可以获得的抗氧化剂。
具有抗氧化活性的至少一种作用剂优选为生育酚，甚至更优选其选自下组：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸及其两种或多种的混合物。
如果存在，具有抗氧化活性的作用剂的总量基于所述组合物的总重量优选范围在按重量计0.01至0.05％，更优选按重量计0.01至0.04％，更优选按重量计0.01至0.03％，并且甚至更优选按重量计0.015至0.025％。
更优选地，所述组合物包含至少两种不同的具有抗氧化活性的作用剂。例如，本发明包含α-生育酚和β-生育酚，或α-生育酚和γ-生育酚，或β-生育酚和γ-生育酚，或α-生育酚和抗坏血酸，或β-生育酚和抗坏血酸，或γ-生育酚和抗坏血酸。根据另一个优选的实施方案，本发明包含β-生育酚、α-生育酚和γ-生育酚的混合物。
其它添加剂
应理解的是，根据本发明的组合物中还可存在其它生理上安全的添加剂，包括但不限于通常用于静脉内应用的盐，例如氯化钠和非电解质如葡萄糖，pH调节剂(例如乙酸和乙酸钠)，和缓冲剂(如由酸和酸的盐组成的乙酸盐、乳酸盐和磷酸盐缓冲体系)以及硒化合物。
本领域技术人员将理解，组合物的pH可以例如通过使用缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂)或中和剂(例如氢氧化钠)来调节。优选地，根据本发明的组合物具有接近生理pH或更高的pH值，因为预期在这样的pH值下脂肪酸较不倾向于过氧化。所述组合物的最终pH优选范围在7.0至10，优选范围在8至10。
举例来说，所述组合物可以进一步包含通常用于药物组合物中的其它添加剂。这些添加剂包括碳水化合物营养物、电解质、氨基酸、维生素、痕量矿物质、防腐剂、消泡剂、缓冲剂、螯合剂及其混合物。本领域技术人员可根据所需的特定性质容易地确定这些添加剂的量。
只要不产生明显的不一致性，上述根据本发明的组合物的组分可以自由组合。下文仍然明确地描述了根据本发明的组合物的特别优选的实施方案。
根据本发明的组合物优选进一步包含至少一种兼性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中至少一种助表面活性剂是油酸，并且其中所述组合物包含基于组合物的总重量少于按重量计0.03％，更优选少于按重量计0.01％的油酸钠。
根据本发明的组合物更优选进一步包含至少一种兼性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中所述组合物包含基于组合物的总重量少于按重量计0.03％的油酸钠，并且其中至少一种助溶剂是聚亚烷基二醇或亚烷基二醇，优选聚乙二醇或丙二醇，更优选聚乙二醇。
根据本发明的组合物更优选进一步包含至少一种兼性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中所述至少一种兼性表面活性剂是卵磷脂，并且其中所述助溶剂是聚乙二醇和/或丙二醇，并且其中所述组合物包含基于组合物的总重量少于按重量计0.03％的油酸钠。
抗癌剂
根据本发明的组合物可以与任何合适的抗癌剂一起使用。多种抗癌剂是已知的并且技术人员可以容易地获得。
在一个优选的实施方案中，所述至少一种抗癌剂包含激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、细胞生长抑制性抗生素、DNA嵌入剂、有丝分裂抑制剂、激素、激素受体激动剂、激素拮抗剂、放射性试剂、光动力剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗体或选自下组的作用剂：三氧化二砷、天冬酰胺酶、羟基脲、米曲霉素、维甲酸、阿利维A酸、贝沙罗汀、沙利度胺、来那度胺和mifamurtide。
更优选地，所述至少一种抗癌剂包含激酶抑制剂、抗代谢物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂、激素拮抗剂或抗体。
激酶抑制剂，也称为蛋白激酶抑制剂，优选是阻断至少一种向蛋白质添加磷酸基团的蛋白激酶作用的酶抑制剂。蛋白激酶抑制剂可用于治疗由过度活跃的蛋白激酶(包括癌症中的突变体或过表达的激酶)介导的疾病。更优选地，所述激酶抑制剂选自下组：舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、威罗菲尼(vemurafenib)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、克唑替尼(crizotinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegabtanib)、普纳替尼(ponatinib)、瑞格非尼(regorafenib)、博舒替尼(bosutinib)、曲美替尼(trametinib)和坦西莫司(temsirolimus)。
根据本发明的抗代谢物是抑制代谢物使用的任何合适的试剂，代谢物是作为正常代谢的一部分的另一种化学物质。抗代谢物优选是细胞毒性的，甚至更优选它抑制细胞生长和/或细胞分裂。更优选地，所述抗代谢物选自下组：甲氨蝶呤、普拉曲沙(pralatrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、尼拉滨(nelarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、Pentostatine、氟尿嘧啶(fluoruracil)、替加氟(tegafur)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氮杂胞苷(azacytidine)、氟尿嘧啶(floxuridine)和吉西他滨(gemcitabine)。
根据本发明的烷化剂可以是任何合适的烷化剂。优选地，烷化剂是烷化抗肿瘤剂并且将烷基连接到DNA上。更优选地，烷基连接到DNA的鸟嘌呤碱基嘌呤环的7号氮原子上。在根据本发明的更优选的实施方案中，烷化剂选自下组：环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、美法仑、苯丁酸氮芥(chlorambuci)、塞替派(thiotepa)、白消安(busulfane)、苏消安(treosulfane)、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、链脲佐菌素(streptozotocin)、甲基苄肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、曲贝替定(trabectedine)和替莫唑胺(temozolomide)。
根据本发明的拓扑异构酶抑制剂可以是任何合适的拓扑异构酶抑制剂。拓扑异构酶抑制剂抑制拓扑异构酶的作用，更优选拓扑异构酶I和/或II的作用。更优选地，拓扑异构酶抑制剂阻断细胞周期的连接步骤和/或诱导细胞凋亡。在根据本发明的更优选的实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂选自下组：拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、替尼泊苷(teniposide)、HU-331、依托泊苷(etoposide)和依托泊苷磷酸盐(etoposidephosphate)。
根据本发明的有丝分裂抑制剂可以是抑制有丝分裂的任何合适的作用剂。优选地，有丝分裂抑制剂在细胞分裂过程中破坏微管和/或微管聚合。有丝分裂抑制剂优选衍生自植物生物碱(plant alkaloid)。在更优选的实施方案中，所述有丝分裂抑制剂选自下组：长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春氟宁(vinflunin)、艾日布林(eribulin)、雌莫司汀(estramustine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、卡巴他赛(cabacitaxel)、紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)。
根据本发明的细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂可以是技术人员已知的任何合适的细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂。优选地，细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂中断细胞分裂，嵌入DNA中，产生高反应性自由基，其破坏细胞间分子和/或抑制拓扑异构酶。在更优选的实施方案中，细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂选自下组：蒽环霉素类(anthracyclines)和博来霉素类(bleomycins)。在甚至更优选的实施方案中，所述细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂选自下组：更生霉素(dactinomycine)、右拉唑安(dexrazosan)、柔红霉素(daunorubicine)、甲氧柔红霉素(idarubicine)、多柔比星(doxorubicine)、表柔比星(epirubicine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、博莱霉素(bleomycine)和丝裂霉素(mitomycine)。
根据本发明的激素拮抗剂可以是拮抗激素介导的作用的任何作用剂，例如，它可以是激素受体拮抗剂。激素受体优选位于癌细胞的细胞表面上，或者其位于细胞内。更优选地，激素受体是肽激素、糖蛋白激素或类固醇激素的受体。在另一个优选的实施方案中，激素拮抗剂是雌激素或雄激素受体的拮抗剂。激素拮抗剂也可以是酶抑制剂，其阻止体内功能性激素的形成。在更优选的实施方案中，激素拮抗剂选自下组：阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿巴瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和氟他胺(flutamide)。
根据本发明的激素激动剂可以是任何传递激素作用的作用剂，例如，它可以是作用于激素受体的激动剂。更优选地，所述激素激动剂对肿瘤细胞具有生长抑制和/或细胞毒性作用。在优选的实施方案中，所述激素激动剂选自下组：孕激素、雄激素、雌激素和生长抑素类似物。在更优选的实施方案中，所述激素激动剂选自下组：他莫昔芬(tamoxifen)、甲羟孕酮(medroxyprogesteron)、甲地孕酮(megestrol)、雌二醇(estramustin)、布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组氨瑞林(histrelin)。
抗体可以是适合作为抗癌剂的任何抗体。优选地，所述抗体是单克隆抗体，用放射性化合物标记的抗体和/或与细胞毒性药物或前药缀合的抗体。更优选地，所述抗体使癌细胞更加能被患者的免疫系统看到，所述抗体阻断癌细胞的生长，优选通过阻断生长因子受体，所述抗体抑制或阻止血管生成，所述抗体向癌症递送辐射，所述抗体将细胞毒性药物或前药递送至癌细胞和/或所述抗体被癌细胞摄取。在更优选的实施方案中，所述抗体选自下组：贝伐珠单抗(bevacizumab)、帕尼单抗(panitumumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、Abituzumab、Amatuximab、Anetumabravtansine、阿特朱单抗(atezolizumab)、Codrituzumab、登西珠单抗(demcizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、Emibetuzumab、Ensituximab、Imalumab、Indusatumab vedotin、Lifastuzumab vedotin、美登素洛妥珠单抗(lorvotuzumab mertansine)、Lumretuzumab、Margetuximab、Mirvetuximab、纳武单抗(nivolumab)、奥拉单抗(olaratumab)、Onutuximab、Oportuzumab、Patritumab、Pemtumomab、帕妥珠单抗(pertuzumab)、Racotumomab、Sacituzumab govitecan、Seribantumab、替加珠单抗(tigatuzumab)、Tremelimumab、Vanicizumab、Dalotuzumab、Ficlatuzumab、Icrucumab、派姆单抗(pembrolizumab)和巴维昔单抗(bavituximab)。
甚至更优选地，所述治疗是联合治疗并且最优选包括施用至少两种、两种、至少三种、三种或四种不同的抗癌剂。优选地，所述至少两种不同的抗癌剂破坏细胞周期的不同阶段和/或作用于癌细胞的不同分子类别，更优选核酸，例如DNA或RNA，和蛋白质，例如酶或受体。
优选地，在待治疗的实体瘤是结肠直肠癌更优选结肠癌的情况下，所述至少一种抗癌剂选自下组：5-FU、伊立替康、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、卡培他滨(Capecitabin)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼莫单抗(Panitumomab)、瑞格非尼(Regorafenib)、阿柏西普(Aflibercept)和贝伐珠单抗(Bevacizumab)。更优选地，所述至少一种抗癌剂是三种抗癌剂亚叶酸、5-FU和奥沙利铂的组合或三种抗癌剂亚叶酸、5-FU和伊立替康的组合。最优选地，所述至少一种抗癌剂是四种抗癌剂的组合，其由上述三种抗癌剂的两种组合中的任一种进一步与瑞格非尼或选自西妥昔单抗、帕尼莫单抗和贝伐珠单抗的抗体组合而成。
优选地，在待治疗的实体瘤是乳腺癌的情况下，所述至少一种抗癌剂选自下组：贝伐珠单抗，蒽环类，优选多柔比星、表柔比星，紫杉烷，优选多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨和艾日布林。
更优选地，在待治疗的实体瘤是乳腺癌的情况下，所述至少一种抗癌剂是以下组合之一：多西他赛和多柔比星；卡培他滨和紫杉醇；吉西他滨和紫杉醇；多西他赛和卡培他滨；多柔比星和环磷酰胺；表柔比星和环磷酰胺；紫杉醇和曲妥珠单抗；紫杉醇和贝伐珠单抗；贝伐珠单抗和卡培他滨；或吉西他滨和卡铂。甚至更优选地，所述至少一种抗癌剂是以下三种抗癌剂的组合：5-FU、多柔比星和环磷酰胺；环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-FU；或环磷酰胺和表柔比星和紫杉醇。
优选地，在待治疗的实体瘤是雌激素受体阳性乳腺癌的情况下，所述至少一种抗癌剂包含适合于抗雌激素疗法的抗癌剂。更优选地，所述至少一种抗癌剂包含选自以下的两种抗癌剂的组合：他莫昔芬和芳香酶抑制剂；他莫昔芬和氟维司群；或他莫昔芬和GNRH类似物，甚至更优选选自以下的三种抗癌剂的组合：他莫昔芬、芳香酶抑制剂和GNRH-类似物；或他莫昔芬、氟维司群和GNRH类似物。
优选地，在待治疗的实体瘤是HER2阳性乳腺癌的情况下，所述至少一种抗癌剂包含适合于抗HER2疗法的抗癌剂，优选曲妥珠单抗。更优选地，在实体瘤是HER2阳性肿瘤的情况下，所述至少一种抗癌剂包括以下组合之一：他莫昔芬和芳香酶抑制剂；他莫昔芬和氟维司群；或他莫昔芬和GNRH类似物。甚至更优选的是以下组合之一：他莫昔芬、芳香酶抑制剂和GNRH类似物；或他莫昔芬、氟维司群和GNRH类似物。
组合物的施用
如上所述，根据本发明的组合物的施用有利地增强抗癌剂的功效，而不是仅仅降低和/或改善这种抗癌剂的副作用。在优选的实施方案中，根据本发明的组合物因此增强了施用的至少一种抗癌剂在实体瘤治疗中的功效，从而允许与该作用剂的标准剂量相比减少所述至少一种抗癌剂的剂量。
术语“标准剂量”指在不考虑由本发明的组合物带来的抗癌剂增强功效的情况下待施用给患者的抗癌剂的量。换言之，术语“标准剂量”指如果本发明的创造性组合物不可用和/或在治疗包括施用所述至少一种抗癌剂而不施用本发明的组合物的这样的治疗中，将会给予有需要的患者的抗癌剂的量。
示例性且优选地，所述剂量可以以施用至患者的至少一种抗癌剂的g、mg或ml给出。所述标准剂量可以优选与待治疗患者的体重相关，优选以g/kg、mg/kg或ml/kg为单位。所述剂量还可以优选为在指定的时间间隔内施用的日剂量，例如，g/h、mg/h或ml/h。还优选的是，所述剂量可以是相对于待治疗患者的体重并且相对于指定的时间间隔给定的剂量，例如，g/kg/h、mg/kg/h或ml/kg/h。更优选地，所述剂量是每日剂量，优选是针对待治疗的特定患者计算的每日剂量。
在优选的实施方案中，所述至少一种抗癌剂以低于所述抗癌剂的标准剂量的剂量施用。更优选地，所述至少一种抗癌剂以所述至少一种抗癌剂的标准剂量的20-90％的剂量，甚至更优选30-80％或30-70％并且最优选40-70％的剂量施用。在所述至少一种抗癌剂不是单一抗癌剂的情况下，剂量标准剂量优选作为超过一种抗癌剂的总和来计算。
令人惊讶的是，发现每千克患者体重0.1ml本发明组合物的剂量已经足以介导抗癌剂功效的创造性增强。因此，在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物以≥0.1且≤3.0ml/kg体重/天的剂量施用。更优选地，本发明的组合物以≥0.5且≤2.5ml/kg体重/天的剂量施用，并且最优选地，本发明的组合物以≥1.0且≤2.0ml/kg体重/天的剂量施用。
本发明的组合物优选用于治疗实体瘤，其中所述治疗包括施用所述组合物和施用至少一种抗癌剂。优选地，将所述组合物和/或所述至少一种抗癌剂胃肠外施用。本发明的组合物可以在所述至少一种抗癌剂的施用的同时、之前或之后施用。优选地，本发明的组合物在所述至少一种抗癌剂的施用之前施用。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物与所述至少一种抗癌剂同时施用。
如果通过注射或输注进行施用，则在施用所述至少一种抗癌剂的同时或之前施用根据本发明的组合物是特别优选的。
待治疗的肿瘤可以是通过施用的所述至少一种抗癌剂能够治疗的任何肿瘤。优选地，所述肿瘤是实体瘤。更优选地，其是实体恶性肿瘤。甚至更优选地，所述肿瘤是癌瘤或肉瘤。最优选地，所述肿瘤是腺癌或鳞状细胞癌，优选腺癌。
在另一个优选的实施方案中，所述实体瘤选自下组：结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、黑素瘤、食道癌、胆道癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、阴道癌、ENS肿瘤、软组织肉瘤和原发灶未知的癌(CUP)。
更优选地，所述实体瘤选自下组：结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。甚至更优选地，所述实体瘤选自下组：结肠直肠癌、乳腺癌和胰腺癌。甚至更优选地，所述实体瘤是结肠直肠癌或乳腺癌。最优选地，所述实体瘤是结肠癌(colon cancer)。
在另一个优选的实施方案中，所述结肠直肠癌选自下组：结肠癌(coloncarcinoma)、小肠癌(carcinoma of the small intestine)和直肠癌(carcinoma of therectum)。更优选地，所述结肠直肠癌是结肠癌(colon carcinoma)或小肠癌。最优选地，所述结肠直肠癌是结肠癌(colon carcinoma)。
在另一个优选的实施方案中，所述结肠癌选自下组：腺癌、类癌(carcinoid)和肉瘤。最优选地，所述结肠癌是腺癌。
在另一个优选的实施方案中，所述肿瘤位于结肠中，更优选升结肠、横结肠、降结肠或乙状结肠。
在另一个优选的实施方案中，所述实体瘤是选自原位癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌和髓样癌的乳腺癌。更优选地，所述乳腺癌是浸润性导管癌或小叶癌。
在另一个优选的实施方案中，所述乳腺癌是激素受体阳性或激素受体阴性。在另一个优选的实施方案中，所述乳腺癌是HER2阳性或HER2阴性。
在另一个优选的实施方案中，所述肿瘤，优选实体瘤，处于I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa或IVb期，更优选处于IIa、IIIb、IVa或IVb期。
在另一个优选的实施方案中，所述实体瘤是选自小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的肺癌。更优选地，肺癌是NSCLC并且选自腺癌、鳞状细胞癌和大细胞肺癌。更优选地，NSCLC是腺癌或鳞状细胞癌。最优选地，NSCLC是腺癌。在另一个优选的实施方案中，肺癌，优选NSCLC，表现出活化的EGFR突变。在另一个优选的实施方案中，肺癌，优选NSCLC，处于II、III或IV期。
在另一个优选的实施方案中，所述实体瘤是选自恶性上皮肿瘤、恶性生殖带和/或基质肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤和交界性肿瘤的卵巢癌。更优选地，所述恶性上皮肿瘤选自下组：浆液性、子宫内膜样、透明细胞、粘液性、未分化和不可分类的上皮性卵巢癌。更优选地，所述恶性生殖细胞肿瘤是卵巢畸胎瘤，优选未成熟的畸胎瘤。更优选地，所述基质肿瘤是颗粒肿瘤。
在另一个优选的实施方案中，所述实体瘤是选自下组的胰腺癌：结缔组织肿瘤、外分泌胰腺癌和内分泌胰腺癌。更优选地，所述外分泌胰腺癌选自下组：腺癌、囊腺癌和印戒细胞癌。内分泌胰腺癌更优选选自恶性胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤(VIPoma)和生长抑素瘤。胰腺结缔组织的肿瘤更优选选自肉瘤和淋巴瘤。
制备组合物的方法
本发明还提供制备本发明组合物的方法。所述方法包括：
(a)提供包含至少一种助溶剂和至少一种兼性表面活性剂的水相；
(b)提供包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯的油相，
(c)将根据(b)的油相与根据(a)的水相混合，
其中在步骤(b)或在步骤(c)中添加所述至少一种助表面活性剂，并且其中在所述方法期间添加基于最终组合物总重量少于按重量计0.03％的油酸钠。
应理解的是，组合物的任选的其他组分中的任一种可以在步骤(a)至(c)的任何一步中添加，或在一个或多个额外的步骤中添加。
步骤(a)
步骤(a)优选通过将至少一种助溶剂和至少一种兼性表面活性剂与水一起混合或随后与水混合来进行。该步骤优选在25至70℃的温度下进行，其中在该步骤期间，温度可以变化或保持基本恒定。优选地，最初，将至少一种助溶剂与水混合。优选地，随后，将至少一种兼性表面活性剂添加到包含水和所述至少一种助溶剂的混合物中，从而形成分散体。优选地，将所得混合物例如用高剪切混合器混合。优选地，随后将混合物加热至40至70℃的温度，优选地50至65℃，更优选55至60℃，优选持续1分钟至2小时的时间，更优选5分钟至1小时，更优选10分钟至15分钟。
应理解的是，在步骤(a)中可以添加其它添加剂。例如，在组合物包含至少一种张力剂的情况下，原则上可以在上述方法的任何步骤中添加它。根据一个优选的实施方案，如果存在，则在步骤(a)中添加该添加剂。因此，优选地，步骤(a)还包括将至少一种张力剂与水混合，更优选将甘油与水混合。在添加所述至少一种助溶剂和/或至少一种兼性表面活性剂之前或之后，可将这些添加剂与水混合。更优选地，在添加所述至少一种助溶剂之前或之后，将这些添加剂与水混合。
优选地，步骤(a)进一步包括调节水相的pH至期望的pH值，例如通过使用缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂，或中和剂，例如氢氧化钠，所述期望的pH值优选在7.0到10，更优选在8到10的范围内。
步骤(b)
如上所述，首先提供包含EPA和DHA甘油三酯的混合物，其中EPA和DHA甘油三酯可以通过本领域技术人员已知的任何方式获得。优选地，在步骤(b)中，即在步骤(c)之前，将油相加热至30至70℃，更优选40至65℃，更优选50至60℃的温度，更优选至约55℃的温度，优选持续1分钟至30分钟，更优选3分钟至20分钟，更优选为5分钟至15分钟的时间。优选地，在步骤(b)中，添加所述至少一种助表面活性剂。在加热油相的情况下，可以在加热步骤之前、期间或之后添加助表面活性剂。优选地，在加热步骤期间添加助表面活性剂。优选均化所述油相，优选在30至70℃，更优选40至65℃，更优选50至60℃的温度下，更优选至约55℃的温度。
根据优选的实施方案，在步骤(b)中另外添加至少一种具有抗氧化活性的作用剂(如果存在的话)。因此，在这种情况下，在步骤(b)中，将任选的至少一种助表面活性剂和任选的至少一种具有抗氧化活性的作用剂添加至EPA甘油三酯和DHA甘油三酯的混合物中，更优选在步骤(b)中添加油酸和/或至少一种生育酚。因此，步骤(b)优选包括通过将二十碳五烯酸甘油三酯和二十二碳六烯酸甘油三酯与至少一种助表面活性剂和/或至少一种具有抗氧化活性的作用剂混合来提供油相，其中按重量计至少60％的油相由二十碳五烯酸甘油三酯和二十二碳六烯酸甘油三酯组成。或者，所提供的包含EPA和DHA甘油三酯的混合物可以已经包含所述至少一种助表面活性剂和/或所述至少一种具有抗氧化活性的作用剂的总量或至少部分。
步骤(c)
所述方法还包括将根据(b)的油相与根据(a)的水相混合，以得到油相和水相的混合物。优选地，由此形成预乳剂(pre-emulsion)或乳剂。混合可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行。优选地，混合使用高剪切混合器进行。
优选地，在50至70℃，更优选55至65℃的范围的温度下将油相添加至水相，或反之。优选地，在压力下，例如在氮气压力下，在0.20至0.80巴的范围内，更优选在0.20至0.40巴，例如在约0.30巴，将油相添加至水相，或反之。在该步骤期间，压力可以变化或保持基本恒定。根据优选的实施方案，将混合物搅拌1分钟至1小时，优选10分钟至30分钟的时间，以得到预乳剂。在该步骤期间，温度可以变化或保持基本恒定。应理解的是，在形成预乳剂之后还可以加入其他组分。根据优选的实施方案，如有必要，将预乳剂的pH调节至范围在8-10的pH，特别是通过加入氢氧化钠来进行。
步骤(d)
优选地，所述方法还包括对步骤(c)获得的混合物的均化。该均化可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法进行。优选地，将所述混合物在40至70℃，更优选50至70℃，更优选50至60℃的温度下均化。优选地，将混合物在400至600巴，更优选在450至550巴的压力下均化。在该步骤期间，压力可以变化或保持基本恒定。在该步骤期间，压力可以变化或保持基本恒定。优选地，均化可以例如使用高压均化器或微流化仪进行。
因此，本发明还涉及如上所述的用于制备本发明组合物的方法，所述方法还包括：
(d)在范围在50至60℃的温度下和400至600巴的压力下，均化获得自(c)的混合物，优选预乳剂。在所述均化步骤，可以进行其它步骤，如纯化步骤或过滤步骤。
步骤(e)
优选地，对(c)或(d)中获得的组合物进行热处理，更优选进行灭菌，以确保其适合肠胃外施用。灭菌可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法进行。特别地，灭菌通过高压灭菌进行，优选在119℃至122℃的温度范围内，更优选在约121℃的温度下，优选持续1分钟至30分钟，优选10分钟至15分钟的时间。
因此，本发明还涉及如上所述的用于制备肠胃外施用的组合物的方法，以及通过所述方法获得或可以获得的组合物，所述方法还包括：
(e)在范围在119℃至122℃的温度下，高压灭菌获得自(c)或(d)的混合物，优选获得自(d)的混合物，持续范围在10分钟至15分钟的时间。
应理解的是，组合物的制备优选在GMP标准条件下进行，以确保组合物在用作药物或肠胃外营养时的质量、安全性和有效性。药学上可接受的成分或组合物的进一步标准可以来自管理机构的审批规定和/或普遍认可的药典。应理解的是，本发明的组合物以有效量施用，特别是以治疗有效量施用，即以允许治疗如上所述疾病的量施用。组合物的量是否有效可由技术人员确定而无需周折。
治疗的方法
另一方面，本发明涉及治疗肿瘤，优选实体瘤的方法，包括上文公开的本发明组合物的施用和至少一种抗癌剂的施用。优选地，根据本发明的组合物的施用和/或至少一种抗癌剂的施用是肠胃外施用。此外，根据本发明的组合物的施用优选在至少一种抗癌剂的施用之前、同时或之后进行。优选地，根据本发明的组合物以有效量施用。更优选地，根据本发明的组合物以有效增强至少一种抗癌剂的功效的量施用。根据本发明的组合物和至少一种抗癌剂优选施用于哺乳动物，更优选施用于人。
以上关于根据本发明的组合物公开的所有特征和优选实施方案，以及它们的组合，是在关于本发明的治疗方法的情况下被明确提及的。
药物
另一方面，本发明涉及包含如上公开的组合物和至少一种抗癌剂的药物。优选地，所述药物是用于肿瘤治疗的药物，更优选实体瘤。
特别地，在另一方面，本发明因此涉及作为药物的包含水相、油相、EPA和DHA的组合物和至少一种抗癌剂，其中EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，并且所述至少一种抗癌剂以次优量存在。优选地，所述药物是用于肿瘤治疗的药物，更优选是实体瘤。最优选地，所述药物是用于肠胃外施用的药物。术语“次优量”指抗癌剂的量，其导致施用至患者的剂量低于标准剂量。
上文关于根据本发明的组合物公开的所有特征和优选实施方案，以及它们的组合，是在关于根据本发明的药物的情况下被明确提及的。
实施方案
在下文中，通过实施例描述了本发明的特别优选的实施方案：
1包含水相、油相、EPA和DHA的组合物，其用于在实体瘤的治疗中的用途，其中EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，并且其中所述治疗包括施用所述组合物和施用至少一种抗癌剂。
2根据实施方案1的组合物，其中所述组合物以6:1至4:1的重量比包含EPA和DHA。
3根据实施方案1或2的组合物，其中所述组合物以6:1至4.5:1的重量比包含EPA和DHA。
4根据实施方案1的组合物，其中所述组合物以1:2至1:4的重量比包含EPA和DHA。
5根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物是用于肠胃外施用的组合物，并且所述治疗包括肠胃外施用所述组合物和/或至少一种抗癌剂。
6根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物是液体组合物。
7根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述治疗包括在所述至少一种抗癌剂之前或与所述至少一种抗癌剂同时施用所述组合物。
8根据实施方案1至7中任一项的组合物，其中所述治疗包括在所述至少一种抗癌剂之前施用所述组合物。
9根据实施方案1至7中任一项的组合物，其中所述治疗包括与所述至少一种抗癌剂同时施用所述组合物。
10根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物基于组合物的总重量包含按重量计5至30％的油相和少于按重量计1％的中链甘油三酯。
11根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种兼性表面活性剂。
12根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种助表面活性剂。
13根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种助溶剂。
14根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种兼性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中所述组合物基于组合物的总重量优选包含按重量计少于0.03％的油酸钠。
15根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种张力剂。
16根据实施方案1至14中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种抗氧化剂。
17根据实施方案1至14中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种张力剂和至少一种抗氧化剂。
18实施方案15或17的组合物，其中所述至少一种张力剂是甘油。
19实施方案16或17的组合物，其中所述至少一种抗氧化剂是生育酚。
20根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物增强所述至少一种抗癌剂的功效。
21根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、细胞生长抑制性抗生素、DNA嵌入剂、有丝分裂抑制剂、激素、激素受体激动剂、激素拮抗剂、放射剂、光动力剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗体或选自下组的作用剂：三氧化二砷、天冬酰胺酶、羟基脲、米曲霉素、维甲酸、阿利维A酸、贝沙罗汀、沙利度胺、来那度胺和mifamurtide。
22根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含激酶抑制剂、抗代谢物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂、激素拮抗剂或抗体。
23根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的激酶抑制剂：舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、依鲁替尼、威罗菲尼、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡博替尼、克唑替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞格非尼、博舒替尼、曲美替尼和坦西莫司。
24根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的抗代谢物：甲氨蝶呤、普拉曲沙、培美曲塞、克拉屈滨、氟达拉滨、尼拉滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、Pentostatine、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、阿糖胞苷、地西他滨、氮杂胞苷、氟尿嘧啶和吉西他滨。
25根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺、氯乙环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、白消安、苏消安、苯达莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、顺铂、卡铂、奥沙利铂、链脲佐菌素、甲基苄肼、达卡巴嗪、曲贝替定和替莫唑胺。
26根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的拓扑异构酶抑制剂：拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、HU-331、依托泊苷和依托泊苷磷酸盐。
27根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的有丝分裂抑制剂：长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、长春氟宁、艾日布林、雌莫司汀、伊沙匹隆、卡巴他赛、紫杉醇和多西他赛。
28根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂：更生霉素、右拉唑安、柔红霉素、甲氧柔红霉素、多柔比星、表柔比星、米托蒽醌、安吖啶、博莱霉素和丝裂霉素。
29根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的激素拮抗剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、阿巴瑞克、地加瑞克、乙酸环丙孕酮、尼鲁米特、比卡鲁胺和氟他胺。
30根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的激素激动剂：他莫昔芬、甲羟孕酮、甲地孕酮、雌二醇、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林。
31根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含抗体。
32根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含选自下组的抗体：贝伐珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、易普利姆玛、卡妥索单抗、雷莫芦单抗、厄妥索单抗、Abituzumab、Amatuximab、Anetumab ravtansine、阿特朱单抗、Codrituzumab、登西珠单抗、德瓦鲁单抗、Emibetuzumab、Ensituximab、Imalumab、Indusatumab vedotin、Lifastuzumab vedotin、美登素洛妥珠单抗、Lumretuzumab、Margetuximab、Mirvetuximab、纳武单抗、奥拉单抗、Onutuximab、Oportuzumab、Patritumab、Pemtumomab、帕妥珠单抗、Racotumomab、Sacituzumab govitecan、Seribantumab、替加珠单抗、Tremelimumab、Vanicizumab、Dalotuzumab、Ficlatuzumab、Icrucumab、派姆单抗和巴维昔单抗。
33根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述治疗是联合治疗。
34根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述治疗包括至少两种不同抗癌剂的施用。
35根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述治疗包括至少三种不同抗癌剂的施用。
36根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂以低于所述抗癌剂标准剂量的剂量施用。
37根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂以标准剂量的20至90％的剂量施用。
38根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂以标准剂量的30至80％的剂量施用。
39根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂以标准剂量的30至70％，优选40至70％的剂量施用。
40根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物以≥0.1且≤3.0ml/kg体重/天的剂量施用。
41根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物以≥0.5且≤2.5ml/kg体重/天的剂量施用。
42根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物以≥0.5且≤2.0ml/kg体重/天的剂量施用。
43根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物以≥1.0且≤2.0ml/kg体重/天的剂量施用。
44根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是恶性肿瘤。
45根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的恶性肿瘤：癌瘤、肉瘤、腺癌和鳞状细胞癌。
46根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是腺癌或鳞状细胞癌。
47根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是腺癌。
48根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤选自下组：结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、黑素瘤、食道癌、胆道癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、阴道癌、ENS肿瘤、软组织肉瘤和原发灶未知的癌(CUP)。
49根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤选自下组：结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。
50根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤选自下组：结肠直肠癌或乳腺癌。
51根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是结肠癌。
52根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是结肠直肠癌。
53根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的结肠直肠癌：结肠癌(colon carcinoma)、小肠癌(carcinoma of the small intestine)和直肠癌(carcinoma of the rectum)。
54根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是结肠癌。
55根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的结肠癌：腺癌、类癌和肉瘤。
56根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤是结肠腺癌。
57根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述肿瘤位于升结肠、横结肠、降结肠或乙状结肠中。
58根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤处于I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa或IVb期。
59根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述实体瘤处于IIa、IIIb、IVa或IVb期。
60根据实施方案1至50中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的乳腺癌：原位癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌和髓样癌的乳腺癌，优选其中所述乳腺癌是浸润性导管癌或小叶癌。
61根据实施方案1至50和60中任一项的组合物，其中所述实体瘤是激素受体阳性乳腺癌。
62根据实施方案1至50和60中任一项的组合物，其中所述实体瘤是激素受体阳性乳腺癌。
63根据实施方案1至50和60中任一项的组合物，其中所述实体瘤是HER2阳性乳腺癌。
64根据实施方案1至50和60中任一项的组合物，其中所述实体瘤是HER2阴性乳腺癌。
65根据实施方案1至49中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的肺癌：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
66根据实施方案1至49和65中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的非小细胞肺癌(NSCLC)：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞肺癌。
67根据实施方案1至50和65至66中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的非小细胞肺癌(NSCLC)：腺癌或鳞状细胞癌。
68根据实施方案1至49和65至67中任一项的组合物，其中所述实体瘤展现活化的EGFR突变。
69根据实施方案1至49和65至68中任一项的组合物，其中所述肺癌处于II、III或IV期。
70根据实施方案1至49中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的卵巢癌：恶性上皮肿瘤、恶性生殖带和/或基质肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤和交界性肿瘤。
71根据实施方案1至49中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的胰腺癌：结缔组织肿瘤、外分泌胰腺癌和内分泌胰腺癌。
72根据实施方案1至49和71中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的外分泌胰腺癌：腺癌、囊腺癌和印戒细胞癌。
73根据实施方案1至49和71中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的内分泌胰腺癌：恶性胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤和生长抑素瘤。
74根据实施方案1至49和71中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的胰腺结缔组织的肿瘤：肉瘤和淋巴瘤。
75作为药物的包含水相、油相、EPA和DHA的组合物和至少一种抗癌剂，其中EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，并且其中所述至少一种抗癌剂以次优量存在。
76根据实施方案75的组合物，其中所述药物是用于肿瘤治疗的药物。
77根据实施方案75或76中任一项的组合物，其中所述药物是用于实体瘤治疗的药物。
78治疗肿瘤的方法，包括施用包含根据实施方案1至4或10至19中任一项的组分的组合物和至少一种抗癌剂。
79根据实施方案78的方法，其中所述至少一种抗癌剂是根据实施方案21至32中任一项的抗癌剂。
80根据实施方案78或79的方法，其中所述肿瘤是实体瘤。
81根据实施方案78至80中任一项的方法，其中所述肿瘤是根据实施方案44至74中任一项的肿瘤。
82根据实施方案78至81中任一项的方法，其中将组合物施用至哺乳动物。
83根据实施方案78至82中任一项的方法，其中将组合物施用至人。
84包含根据实施方案1至19中任一项的组合物和根据实施方案21至32中任一项的至少一种抗癌剂的套盒(Kit of parts)。
以下实施例旨在说明本发明而非对其进行限制。
实施例：
使用了自Solutex S.L获得的包含作为甘油三酯的高度浓缩的ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的不同混合物：
混合物1包含0.63g/g EPA甘油三酯和0.14g/g DHA甘油三酯。混合物2包含0.20g/g EPA甘油三酯和0.46g/g DHA甘油三酯。
实施例1：用于制备根据本发明的乳剂的通用流程A
使用剪切混合器，将卵磷脂(PL 90，可从蛋黄得到＝蛋卵磷脂，磷脂酰胆碱含量为64-79％，并且磷脂酰乙醇胺含量为10-18％，按重量计)在55-60℃之间的温度下，分散在先前含有甘油和聚乙二醇(PEG)的注射用水中，使用Rayneri TURBOTEST高剪切混合器，直至获得均匀的分散体。然后，将水性分散体的pH调节至9-10。将含有不同比例的二十二碳六烯酸/二十碳五烯酸甘油三酯的油相(混合物1和2)加热至55℃，然后添加油酸直至获得澄清均匀的溶液。然后将该水性分散体转移到单独的容器中，并使用Rayneri TURBOTEST高剪切混合器在连续搅拌下加入油相，得到油相浓度为10-30wt％的粗水包油乳剂。然后使该粗乳剂在500巴和50-60℃的温度下通过均化器(Niro Soavi Panda Plus 2000)六次。最后，将乳剂在122℃下高压灭菌15分钟。获得最终的脂质乳剂。使用Malvern Mastersizer 2000测量脂质乳剂的平均粒径。
表1：根据实施例1制备的制剂的组成
制备的其它组合物在表2中给出。对于这些组合物中的一些，不能获得稳定的乳剂。令人惊讶的是，具体来说包含PEG、油酸和卵磷脂的组合的乳剂结果特别稳定。
表2：测试的组合物的实例和一些相关参数
实施例2：EPA和DHA对皮下SW620异种移植模型中伊立替康功效的作用
动物
使用一组168只雌性BALB/c裸鼠。小鼠的体重是19-24g。将小鼠保持在约23℃恒温的单独的通风笼(IVC)系统中。饮食由自由采食的经消毒和Co60照射的干燥颗粒食物组成。
细胞培养物
将人高加索人结肠腺癌细胞系SW620的肿瘤细胞作为单层培养物在体外保持在37℃下补充有10％胎牛血清(Gibco)的L-15培养基(Gibco)中。通过胰蛋白酶-EDTA(Gibco)处理每周2-3次对该肿瘤细胞常规进行传代培养，一般分裂系数(general splittingfactor)为1:3。收获并计数处于指数生长期的细胞用于肿瘤接种。
当细胞达到约80％的汇合度时，将细胞用于接种。将它们用PBS洗涤，用5ml胰蛋白酶/EDTA进行胰蛋白酶消化并在室温下温育3-5min。使用Neubauer计数杯和台盼蓝染色(1:6)测定活细胞数。
接种和小组分配
每只小鼠使用在100μl PBS中的5×106个活SW620细胞。在第0天，在右胁区域皮下接种每只小鼠以进行肿瘤发育。使用卡尺监测肿瘤体积，并且当平均肿瘤体积达到154mm3时开始治疗。
使用基于它们的肿瘤体积的随机化区块设计将小鼠指派到组，以确保组具有可比较的基线。首先根据动物的初始肿瘤大小将它们分成均质的区块。其次，在每个区块内，进行实验动物相对于治疗的随机化以最小化系统误差。
无效、最优和次优剂量的确定
伊立替康(大连美伦生物技术有限公司)的次优剂量通过测试抗癌剂的以下剂量来确定：2、7、20、25、100mg/kg。2mg/kg的剂量可被鉴定为无效。7mg/kg的剂量可被鉴定为最优。4mg/kg的剂量可被定义为次优剂量。在下文中，使用2mg/kg(无效)和4mg/kg(次优)的剂量。
接种小鼠的治疗
在超过21天的过程中，用单独的伊立替康(第5组和第9组)，用单独的组合物1a和1b(参见上表2)(第2组和第3组)，和使用伊立替康与组合物1a和1b的分别组合(第6组，第7组，第10组和第11组)处理各组小鼠。
此外，另外的组合物(Omegaven 10％；Fresenius Kabi)或者单独测试(第4组)或与次优剂量的伊立替康组合测试(第8组)。Omegaven 10％是类似于组合物1a或1b的乳剂，并且具有约2.04g/g EPA和2.27g/g DHA的浓度。
将对照组小鼠(第1组)仅用载体对照(盐水)处理。
静脉内施用盐水、组合物1a、1b和Omegaven 10％，腹膜内施用伊立替康。根据下表3处理各组小鼠。
表3：接种小鼠的处理
肿瘤细胞接种的日期表示为第0天。因此，天数指接种后的天数。Q4D指每四天施用一次(给药1天，休息3天)。基于体重调整给药体积。对于伊立替康，给药体积为10ml/kg。
肿瘤生长抑制
使用卡尺在两个维度上每周两次测量肿瘤体积，并使用公式V＝0.5a x b2以mm3表示体积，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。
与对照相比，第21天的肿瘤体积和肿瘤生长抑制(TGI)在下表4中给出。对结果的显著性进行统计学分析。
表4：第21天的肿瘤体积和肿瘤生长抑制
组 处理 肿瘤体积[mm<sup>3</sup>] TGI[％]
1 盐水 1829 N/A
2 组合物1a 1669 9
3 组合物1b 1481 19
4 Omegaven 10％ 1849 -1
5 伊立替康(4mg/kg) 731 60
6 组合物1a+伊立替康(4mg/kg) 629 66
7 组合物1b+伊立替康(4mg/kg) 715 61
8 Omegaven 10％+伊立替康(4mg/kg) 734 60
9 伊立替康(2mg/kg) 1200 34
10 组合物1a+伊立替康(2mg/kg) 1049 43
11 组合物1b+伊立替康(2mg/kg) 1034 43
从表4中可以看出，根据本发明的组合物的组合施用显著增强了伊立替康的功效。具体来说，如果伊立替康以次优剂量施用(第5组)，则与根据本发明的组合物(第6或7组)的组合施用导致TGI增加，证明了抗癌剂的功效增强。
与此相反，与单独施用伊立替康相比，使用根据本发明的比例之外的EPA:DHA比例的组合施用(第8组)甚至导致肿瘤体积的增加，因此证明了可能的抗癌剂效力降低。
如第10组和第11组所证明的，根据本发明的组合物显示出对抗癌剂功效的增强，即使在后者以无效剂量施用时(第9组)。
根据表2将组合物1a和1b分别交换成组合物2a和2b以及6a和6b重复实施例2具有相似的结果。
实施例3：在皮下LS174T异种移植模型中EPA和DHA对氟尿嘧啶功效的作用
用抗癌剂氟尿嘧啶(5-FU)重复实施例2，并使用涉及人高加索人结肠腺癌细胞系LS174T的不同异种移植模型。
用75mg/kg测定次优剂量的5-FU。将该抗癌剂以每周一次(接种后第11、18和25天)的次优剂量腹膜内施用。每周五次(周一至周五)以2ml/kg的剂量静脉内施用乳剂。
第28天与对照相比的肿瘤体积和TGI在下表5中给出。对结果进行统计分析。
表5：第28天的肿瘤体积和肿瘤生长
从表5中可以看出，根据本发明的组合物的组合施用显著增强了5-FU的功效。具体来说，如果5-FU以次优剂量施用，则与根据本发明的组合物的组合施用导致TGI增加，证明了抗癌剂的功效增强。
根据表2将组合物1a和1b分别交换成组合物2a和2b以及6a和6b重复实施例3具有相似的结果。

Claims (13)

1.包含水相、油相、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的组合物，其用于在实体瘤的治疗中的用途，其中所述治疗包括施用所述组合物和施用至少一种抗癌剂，
所述组合物的特征在于
EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，并且
其中所述组合物以6:1至4:1的重量比包含EPA和DHA，或者其中所述组合物以1:2至1:4的重量比包含EPA和DHA。
2.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包含按重量计5至30％的油相和按重量计低于1％的中链甘油三酯。
3.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种兼性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中基于所述组合物的总重量，所述组合物优选包含按重量计低于0.03％的油酸钠。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物增强所述至少一种抗癌剂的功效。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、细胞生长抑制性抗生素(cytostatic antibiotic)、DNA嵌入剂、有丝分裂抑制剂、激素、激素受体激动剂、激素拮抗剂、放射剂、光动力剂(photodynamic agent)、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗体或选自下组的作用剂：三氧化二砷、天冬酰胺酶、羟基脲、米曲霉素、维甲酸、阿利维A酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexaroten)、沙利度胺、来那度胺和mifamurtide。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂包含激酶抑制剂、抗代谢物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、细胞生长抑制性抗生素和/或DNA嵌入剂、激素拮抗剂或抗体。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂以低于所述抗癌剂的标准剂量的剂量施用。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种抗癌剂以标准剂量的30至70％的剂量施用。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述实体瘤是选自下组的恶性肿瘤：癌、肉瘤、腺癌和鳞状细胞癌。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述实体瘤选自下组：结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、黑素瘤、食道癌、胆道癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、阴道癌、ENS肿瘤、软组织肉瘤和原发灶未知的癌(CUP)。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述实体瘤是结肠腺癌或乳腺癌。
12.作为药物的包含水相、油相、EPA和DHA的组合物和至少一种抗癌剂，其中所述至少一种抗癌剂以次优量存在，
所述组合物的特征在于
EPA和DHA以基于油相总重量的至少65％的量存在，并且
其中所述组合物以6:1至4:1的重量比包含EPA和DHA，或者其中所述组合物以1:2至1:4的重量比包含EPA和DHA。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述药物是用于肿瘤治疗的药物。
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