CN109843265A - 毛囊干细胞活化和毛发生长 - Google Patents

毛囊干细胞活化和毛发生长 Download PDF

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Abstract

本发明尤其提供了方法和化合物，以及用于诱导有需要的受试者的毛发生长的方法。

Description

毛囊干细胞活化和毛发生长
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月26日提交的美国临时申请号62/380,205的权益，该临时申请以引用的方式整体并入本文并用于所有目的。
发明背景
毛囊干细胞(HFSC)通常是负责维持毛囊的细胞稳态的静止、长寿命细胞。虽然HFSC通常是休眠的，但是它们在新毛发周期期间迅速活化以发生分裂。HFSC的静止状态由许多内在和外在机制来调控。此外，毛发生长和毛发再生领域需要安全和有效的治疗。本文尤其公开了本领域中的这些和其他问题的解决方案。
发明内容
在一个方面提供了一种用于诱导有需要的受试者的毛发生长的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐。对于式(III)，A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。在多个实施方案中，毛发生长相对于不施用化合物的情况下的毛发生长增加。
在另一个方面，提供了一种用于诱导有需要的受试者的毛发再生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式(III)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐。对于式(III)，A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(0)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F；以及它们的实施方案。在多个实施方案中，毛发再生相对于不施用化合物的情况下的毛发再生增加。
在另一个方面，提供了一种用于活化有需要的受试者的静止毛囊干细胞(HFSC)的方法。所述方法包括使静止的HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐。对于式(III)，A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，以及它们的实施方案，从而活化所述静止的HFSC。在多个实施方案中，HFSC来自生物体(如，人)的一部分，并且活化的结果是生物体的毛发生长增加(如相对于不存在化合物的情况)。
在另一个方面，提供了一种用于诱导毛囊干细胞(HFSC)中的糖酵解的方法。所述方法包括使HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐。对于式(III)，A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，以及它们的实施方案，从而增加糖酵解。在多个实施方案中，HFSC来自生物体(如，人)的一部分，并且糖酵解增加的结果是生物体的毛发生长增加(如相对于不存在化合物的情况)。在多个实施方案中，诱导糖酵解是糖酵解活性增加(如相对于不存在化合物的情况)。
在另一个方面，提供了一种用于活化毛囊干细胞(HFSC)中的乳酸脱氢酶的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐。对于式(III)，A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(Om1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，以及它们的实施方案，从而活化HFSC中的乳酸脱氢酶。在多个实施方案中，HFSC来自生物体(如，人)的一部分，并且乳酸脱氢酶活化的结果是生物体的毛发生长增加(如相对于不存在化合物的情况)。在多个实施方案中，乳酸脱氢酶的活化是乳酸脱氢酶的酶活性增加(如相对于不存在化合物的情况)。
附图说明
图1A-1E.乳酸脱氢酶活性富集在HFSC中。图1A：在毛发周期中Ldha表达的IHC染色显示Ldha蛋白局限于HFSC龛(niche)中，即以括号指示的隆突。连续切片上的Sox9的IHC染色划定了HFSC群体的界限。比例尺表示20微米。图1B：FACS分离的HFSC群体(α6low/Cd34+和α6hiCd34+)与全部表皮(Epi)的免疫印迹显示出干细胞龛中Ldha的差异表达。Sox9是HFSC的标志物，β-肌动蛋白是上样对照。图1C：表皮中Ldh酶活性的比色测定显示在隆突(括号)和表皮下肌肉层(括号)中具有最高活性。此活性富集在毛发周期的不同阶段的隆突中。活性如图所示。还应注意，如此处所示，在色素沉着的小鼠中发育的毛干显示出黑色素的强烈沉着；毛干从未显示出指示Ldh活性的任何染色。比例尺表示50微米。图1D：使用基于酶标仪的测定测量的分选的细胞群中的Ldh活性，还显示出与表皮细胞(Epi)和成纤维细胞(FB)相比，在两个独立的HFSC群体(α6hi/Cd34和α6low/Cd34)中具有最高Ldh活性。每个条柱表示每种细胞类型的平均信号，其中n＝9只小鼠(从3次独立实验合并)。以平均值±SEM显示。对每种细胞类型与表皮细胞进行配对t-检验，显示p＜0.05。图1E：在休止期(第50天)通过FACS分离HFSC和表皮细胞，提取代谢物并通过LC-MS进行分析。热图显示出在独立的实验(细胞各自来自三只动物)中从不同小鼠分离的细胞的糖酵解和TCA循环代谢物的相对水平。星号表示表皮细胞和HFSC之间代谢物水平的显著差异。对于图1E，进行配对t-检验；*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001，ns表示p＞0.05，并且n＝9只小鼠(从3次独立实验合并)。
图2A-2E.在HFSC活化期间Ldh活性增加。图2A：来自HFSC与全部表皮的RNA测序转录物组数据的GSEA显示糖酵解相关基因富集在HFSC中(NES＝1.72)。图2B：来自HFSC与全部表皮的微阵列转录物组数据的GSEA显示糖酵解相关基因富集在HFSC中(NES＝1.45)。结果从每种条件的三只小鼠产生。图2C：在休止期或休止期-生长期过渡期期间分选的HFSC的RNA测序数据显示出Ldha21的诱导。数据表示每个时间点三只单独动物的平均值。图2D：由于干细胞在休止期至生长期过渡期(Tel-Ana)活化，使用基于酶标仪的测定测量的分选的干细胞群中的Ldh活性，显示出Ldh活性升高。每个条柱表示每种条件的平均信号，其中n＝9只小鼠(从3次独立实验合并)。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图2E：从静止(休止期，第50天)、活化(休止期-生长期，第70天)以及返回静止状态的HFSC(生长期，第90天)提取的糖酵解和TCA循环代谢物的相对水平的热图。所示的数据从3次独立实验中每个时间点的n＝3只动物产生。
图3A-3I.Ldha的缺失阻断HFSC活化。图3A：如通过从第50天开始的剃毛和观察所测量，Ldha+/+动物在大约第70天同步进入毛发周期(生长期)。用米非司酮处理的K15CrePR；Ldhafl/fl动物显示出生长期进入的缺陷。所示的结果代表每种基因型的至少33只动物。图3B：皮肤病理学显示，K15CrePR；Ldhafl/fl动物未显示出上述两种情况且保留在休止期。比例尺表示50微米。图3C：Ldh酶活性测定显示，K15CrePR；Ldha fl/fl动物在HFSC中缺乏该活性(以括号指示)。比例尺表示20微米。图3D：显示在K13CrePR；Ldha+/+小鼠与K15CrePR；Ldhafl /fl小鼠中处于休止期、休止期至生长期过渡期以及生长期的毛囊的百分比的图(来自每种基因型3只小鼠的n＝225个毛囊)。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图3E：显示从Ldha+/+HFSC和Ldhafl/flHFSC提取并通过LC-MS测定的糖酵解和TCA循环代谢物的相对水平的热图。星号指示基因型之间代谢物水平的显著差异。对于图3E，进行配对t-检验，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001，ns表示p＞0.05，并且n＝9只小鼠(从3次独立实验合并)。图3F.Ldhafl/flHFSC中缺乏Ki-67(增殖的标志物)的免疫组织化学染色。Ldhafl /flHFSC中缺乏磷酸化S6(在新毛发周期开始时HFSC中的标志物)。Ldha蛋白的染色显示出HFSC中的特异性缺失。括号指示隆突。Sox9的染色显示HFSC仍然存在于Ldha缺失的龛中。比例尺表示20微米。图3G：由Lgr5CreER控制的HFSC中Ldha特异性缺失的动物显示出进入生长期的严重缺陷。右图，皮肤病理学显示，Lgr3CreER；Ldhafl/fl动物大部分保留在休止期。比例尺表示100微米。所示的结果代表每种基因型的至少12只动物。图3H：表皮中的Ldh酶活性测定显示，Lgr5CreER；Ldhafl/fl动物在HFSC中缺乏该活性。比例尺表示20微米。图3I：来自指示小鼠的代谢物的LC-MS分析。所示的数据从每种条件n＝3只动物产生(从3次独立实验合并)。
图4A-4G.Mpc1的缺失增加了乳酸产生和HFSC的活化。图4A：Mpc1fl/fl动物显示出色素沉着和毛发生长，与在8.5周进入生长期周期一致，而Mpc1+/+动物在早期不显示出背侧色素沉着和毛发生长。所示的动物代表每种基因型的至少12只动物。图4B：FACS分离Mpc1+/+与Mpc1fl/fl小鼠中的HFSC隆突群体，然后进行western印迹显示干细胞龛中的Mpc1蛋白的成功缺失。β-肌动蛋白是上样对照。图4C：对分选的HFSC群体进行Ldh活性的酶标仪测定显示，与Mpc1+/+HFSC相比，Mpc1fl/fl HFSC的活性升高。每个条柱表示每种基因型的平均信号，其中n＝9只小鼠(从3次独立实验合并)。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图4D：WT与Mpc1缺失皮肤的组织学分析显示，在不存在Mpc1的情况下诱导生长期。比例尺表示100微米。右侧的表型定量显示在Mpc1+/+小鼠与Mpclfl/fl小鼠中处于休止期、休止期至生长期过渡期以及生长期的背侧毛囊的百分比(来自每种基因型3只小鼠的n＝250个毛囊)。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图4E：Ki-67(在新毛发周期开始时仅在HFSC中具有活性的增殖标志物)的免疫组织化学染色，仅存在于8.5周的Mpc1f1/f1HFSC中，与它们加速进入新毛发周期一致。磷酸化S6(仅在新毛发周期开始时HFSC中具有活性的另一个标志物)仅存在于Mpc1fl/fl HFSC中。Sox9的染色显示HFSC存在于Mpc1缺失的龛中。以60X放大率拍摄图像。图4F：携带Lgr5CreER等位基因的小鼠中Mpc1的缺失显示出毛发周期的强烈诱导。结果代表每种基因型的至少9只动物。图4G：在三个独立的窝中的指示基因型中的色素沉着定量(每种基因型n＝5只小鼠)。
图5.Jak-Stat信号传导和毛发周期的刺激。在第50天将RCGD423局部施用于剃毛的小鼠。处理后48小时，采集皮肤并准备进行IHC。使用指示抗体进行的IHC展示了媒介物与RCGD423处理的皮肤中Stat信号传导的相对活性。比例尺表示20微米。
图6A-6H.Myc水平的刺激促进了HFSC活化。图6A：来自休止期和休止期-生长期过渡期的分选的HFSC的RNA测序数据21。每个时间点n＝3只小鼠。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图6B：核蛋白级分显示与表皮细胞相比n-Myc和c-Myc在HFSC中表达。H3k27ac是核蛋白的上样对照。图6C：与接受2个局部剂量的媒介物对照的动物相比，来自用2个局部剂量的RCGD423(50uM)处理的皮肤的总蛋白制备物显示出c-Myc、n-Myc和Ldha蛋白水平增加。β-肌动蛋白是上样对照。图6D：表皮中Ldh酶活性的酶标仪测定。每个条柱表示每种条件的平均信号，其中n＝9只小鼠(从3次独立实验合并)。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图6E：媒介物对照和RCGD423处理的动物中表皮中的Ldh酶活性测定。比例尺表示50微米。图6F：从RCGD423处理48小时的皮肤分离的HFSC的乳酸代谢物组分析。每个条柱表示每种条件的平均信号，其中n＝9只小鼠(从3次独立实验合并)。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图6G：Ki-67和磷酸化Stat3(RCGD423活性的下游标志物)的免疫组织化学染色。比例尺表示20微米。图6H：在5个剂量后，用RCGD423(50uM)处理的动物显示出色素沉着和毛发生长，表明进入生长期。所示的图像代表来自7次独立实验的至少14只小鼠。比例尺表示100微米。表型的定量显示出在媒介物与RCGD423处理的小鼠中观察到表型的时间。每种条件n＝6只小鼠。以平均值±SEM显示。
图7A-7C.关键试剂和测定的验证。图7A：上图，使用特异性识别Ldha的抗体(与图1A所用的相同)进行的IHC；下图，使用识别Ldh蛋白的多个同种型的抗体进行的IHC。比例尺表示20微米。图7B：用于分离来自隆突的两个细胞群的分选策略。该特定分选用于分离图1B中的western印迹所示的蛋白质样品。图7C：比色Ldh酶活性测定的验证。在HFSC隆突中和肌肉中观察到最高Ldh酶活性。活性如图所示。在不存在底物乳酸的情况下，检测不到活性；右图，比色Ldh酶活性测定的其他验证。在加入底物乳酸的染色液之前通过用HCl处理皮肤来抑制酶活性。未检测到Ldh活性。其中盐酸(HCl)未抑制酶活性的皮肤显示出在HFSC隆突中和肌肉中具有最高Ldh酶活性。比例尺表示50微米。
图8A-8B.毛发周期阶段的验证。图8A.RNA测序数据的分析验证，休止期-生长期过渡期中的HFSC实际上处于该过渡期中。已知休止期-生长期过渡期由Shh(Gli因子是靶标)和Wnt(Lefl、Axin、Ccnd1是靶标)信号传导驱动，并且与增殖增加(Ki67和Pcna)相关。此外，Sox4此前被鉴定为休止期-生长期过渡期的调节剂。每个时间点n＝3只小鼠。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。图8B：Ki-67的染色标记了在毛发周期的各阶段期间的分裂细胞。括号表示HFSC龛。比例尺表示100微米。
图9A-9D.HFSC中Ldha的长期缺失。图9A：允许在休止期(第50天)期间用米非司酮处理的K15CrePR；Ldhafl/fl动物生长6个月。与毛皮完全恢复的对照动物相比，K15CrePR；Ldhafl/fl小鼠均未显示出完全毛发再生。图像代表每种基因型的至少12只动物。图9B：长期K15CrePR；Ldhafl/fl小鼠的组织学检查显示无Ldha的HFSC仍然处于休止期，而WT HFSC则经历生长期然后返回休止期。这将从厚切片(50微米，右图)显而易见，该切片显示相对于无Ldha的毛囊，WT中的杵状毛(club hair)的数量增加。比例尺表示100微米(左图)和20微米(中图和右图)。图9C：HFSC标志物Sox9的IHC显示，即使在6个月后，Ldha从HFSC中缺失也不影响它们在隆突中的存在。此外，IHC和Ldh活性测定展示Ldha的缺失得到维持。由于缺失的镶嵌性，在K15CrePR；Ldhafl/fl皮肤的一些部分中Ldha不缺失。最后一行示出了其中仍然表达Ldha的K15CrePR；Ldhafl/fl小鼠中的带毛皮肤的组织，其示出了K15CrePR；Ldhafl/fl小鼠中的新毛发生长是由于用于介导Cre重组的镶嵌方法所导致的Ldha缺失的缺乏。比例尺表示20微米。图9D：为了确定此前与毛发周期相关的各种信号传导途径如何受到HFSC中Ldha缺失的影响，我们进行了标志物的IHC，这些标志物指示了休止期和休止期-生长期过渡期中这些途径的活性。注意到，pStat5似乎在正常休止期-生长期过渡期中受到抑制，而这似乎不发生在无Ldha的HFSC中。pStat1和pStat3似乎不受Ldha缺失的影响。Gli3(Shh信号传导的靶标)的表达通常在来源于HFSC的活化的毛胚中诱导，但是无Ldha的HFSC不产生活化的毛胚。Wnt途径的活化由β-连环蛋白的核定位指示，并且在无Ldha的HFSC中很少检测到核β-连环蛋白。比例尺表示6微米。
图10A-10D.HFSC中Mpc1的长期缺失。图10A：在HFSC(K15CrePR；Mpclfl/fl)中开始缺失Mpc1后六个月，如通过毛发周期(左图)、病理学(中图，苏木精和伊红染色)、或HFSC染色(右图，Sox9)所测量，缺失Mpc1的小鼠不显示出有害影响。中图的比例尺表示100微米，右图的指示50微米。图像代表每种基因型的至少12只动物。图10B：为了证明Mpc1的缺失在HFSC中特异性地促进增殖，我们使用携带lox-stop-lox-Tomato等位基因的K15CrePR；Ldhafl/fl小鼠来观察K15+HFSC以及在存在和不存在Mpc1缺失情况下的增殖(左图)。此外，我们利用Lgr5CreER等位基因中的ires-GFP来对Ki-67和GFP染色并观察在存在和不存在Mpc1缺失的情况下的共定位(右图)。白色括号表示隆突区域。比例尺表示20微米。图10C：携带Lgr6CreER等位基因的小鼠中Mpc1的缺失不显示出毛发周期的过早诱导。图10D：来自对照或Lgr6CreER介导的Mpc1缺失小鼠的分选的HFSC的Ldh活性测定显示出在缺乏Mpc1的细胞中活性增加。每种基因型n＝6只小鼠(从2次独立实验合并)。以平均值±SEM显示。进行配对t-检验，p＜0.05。
具体实施方式
I.定义
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。
在取代基基团用其从左到右书写的常规化学式指定时，它们同样涵盖从右到左书写该结构而得到的在化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，否则本身或作为另一个取代基的一部分的术语“烷基”意指直链(即，无支链的)或支链的碳链(或碳)或它们的组合，它可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括单价、二价和多价基。烷基可以包括指定数目的碳(如，C1-C10意指一个至十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于下列基团：诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等等。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级的同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-O-)连接到分子的其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包括多于一个双键和/或除一个或多个双键之外的一个或多个三键。炔基可以包括多于一个三键和/或除一个或多个三键之外的一个或多个双键。
除非另有说明，否则本身或作为另一个取代基的一部分的术语“亚烷基”意指从烷基衍生的二价基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1个至24个碳原子。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链较短的烷基或亚烷基基团，其通常具有八个或更少的碳原子。
除非另有说明，否则本身或与另一个术语组合的术语“杂烷基”意指稳定的直链或支链，或它们的组合，由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、S、Se和Si的杂原子组成，并且其中所述氮、硒和硫原子可以是任选地氧化的，并且所述氮杂原子可以是任选地季铵化的。杂烷基是未环化的。杂原子O、N、P、S、Se和Si可以置于杂烷基基团的任何内部位置或置于烷基基团连接至分子的其余部分的位置。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
类似地，除非另有说明，否则本身或作为另一个取代基的一部分的术语“杂亚烷基”意指从杂烷基衍生的二价基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据链末端中的任一者或两者(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团化学式的书写方向并不暗示该连接基团的取向。例如，化学式-C(O)2R′-代表-C(O)2R′-和-R′C(O)2-二者。如上所述，如本文所用，杂烷基基团包括通过杂原子连接至分子的其余部分的那些基团，诸如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SeR’、-SR′和/或-SO2R′。在提到“杂烷基”，随后提到特定的杂烷基基团(诸如-NR′R″等等)的情况下，应当理解，术语杂烷基和-NR′R″既不多余，也不相互排斥。相反，提到特定的杂烷基基团是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应当被解释为排除特定的杂烷基基团，诸如-NR′R″等等。
除非另有说明，否则本身或与其他术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环连接至分子的其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚环烷基”和“杂亚环烷基”分别意指从环烷基和杂环烷基衍生的二价基。
除非另有说明，否则本身或作为另一个取代基的部分的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语诸如“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。
除非另有说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(例如1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠合的环中至少一个是芳环。术语“杂芳基”是指含有一个至四个杂原子(例如N、O或S)的芳基基团(或环)，其中硫杂原子是任选地氧化的，并且氮杂原子是任选地季铵化的。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即，稠合在一起的多个环，其中稠合的环中至少一个是杂芳环)。5，6-稠环杂亚芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环的元数是5，另一个环的元数是6，并且其中至少一个环是杂芳环。同样，6，6-稠环杂亚芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环的元数是6，另一个环的元数是6，并且其中至少一个环是杂芳环。并且6，5-稠环杂亚芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环的元数是6，另一个环的元数是5，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基基团可以通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上文提及的芳环系和杂芳环系中的每个的取代基都选自下文描述的可接受的取代基。单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚芳基”和“杂亚芳基”分别意指从芳基和杂芳基衍生的二价基。
稠环杂环烷基-芳基是与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地是未取代的或者被一个或多个本文所述的取代基取代。螺环是两个或更多个环，其中相邻环通过单个原子连接。螺环中的单个环可以是相同的或不同的。螺环中的单个环可以是取代的或未取代的并且可以具有与一组螺环中的另一个单环不同的取代基。螺环中的单个环的可能的取代基是相同环不是螺环的一部分时的可能取代基(例如环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂环烷基，并且螺环基团中的单个环可以是先前列出中的任何一个，包括具有一种类型的所有环(例如所有环都是取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同的或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同环的螺环。当提及螺环系时，取代的螺环意指至少一个环是取代的并且每个取代基都可以是任选地不同的。
如本文所用，术语“氧代”意指双键键合至碳原子的氧。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O2)-R′的部分，其中R′是如上文所定义的烷基基团。R′可以具有指定数目的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
如本文所用，单独或组合的术语“氧基”是指-O-。
如本文所用，单独或组合的术语“芳氧基”是指通过氧基(即醚基团)连接至母体分子部分的取代的或未取代的芳基基团。未取代的芳基醚基团的实例是苯氧基(即C6H5O-)。
如本文所用，单独或组合的术语“杂芳氧基”是指通过氧基(即杂芳基醚基团)连接至母体分子部分的取代的或未取代的杂芳基基团。未取代的杂芳基醚基团的实例是苯硫基(即C4H3SO-)。
以上每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)均包括指定基团的取代和未取代形式。下文提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多个基团中的一者或多者：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，数目在零至(2m′+1)的范围内，其中m′是此基团中碳原子的总数。R′、R″、R″′和R″″各自优选独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团或芳烷基基团。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，独立地选择每个R基团，正如每个R′、R″、R″′和R″″基团一样(当存在多于一个这些基团时)。当R′和R″连接至相同的氮原子时，它们可以与该氮原子组合形成4、5、6或7元环。例如，-NR′R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上文对取代基的讨论，本领域的技术人员将会理解，术语“烷基”旨在包括这样的基团：这些基团包含与除氢基团之外的基团连接的碳原子，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)。
类似于针对烷基基团所述的取代基，芳基和杂芳基基团的取代基是不同的并且选自例如：-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN、-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数目在零至芳环系上开放价键的总数之间；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，独立地选择每个R基团，正如每个R′、R″、R″′和R″″基团一样(当存在多于一个这些基团时)。
环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以描述为环上的取代基而非环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以与任何环原子(遵守化学价规则)连接并且在稠环或螺环情况下，描述为与稠环或螺环的一个成员相连的取代基(单环上的浮动取代基)，可以是任何稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而不是特定原子连接(浮动取代基)，并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以在相同原子、相同环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以是任选不同的。环与分子剩余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环情况下，任何稠环或螺环的任何原子同时遵守化学价规则。环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且环、稠环或螺环显示带有再一个多个浮动取代基(包括但不限于，与分子剩余部分的连接点)时，浮动取代基可以与杂原子键合。环杂原子显示与带有浮动取代基的结构或化学式中的一个或多个氢键合(例如环氮的两个键与环原子键合并且第三个键与氢键合)时，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将理解为替换氢，同时遵守化学价规则。
两个或更多个取代基可以任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团。据发现此类所谓的成环取代基通常(虽然不一定)连接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基与基础结构的相邻成员连接。例如，与环状基础结构的相邻成员连接的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个成环取代基产生螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基与基础结构的非相邻成员连接。
芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立地是-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是1至4的整数。这样形成的新环的一个单键可以任选地被双键替换。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-的取代基替换，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X′是-O-、-NR′、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们被选自以下的至少一个取代基取代：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
如本文所用，“大小限制的取代基”或“大小限制的取代基基团”意指选自上文针对“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C8环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至8元杂环烷基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自上文针对“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C7环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至7元杂环烷基。
在一些实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代的基团被至少一个取代基基团取代。更具体地讲，在一些实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。
在本文的化合物的其他实施方案中，每个取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C8环烷基，和/或每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至8元杂环烷基。在本文的化合物的一些实施方案，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代的或未取代的杂亚烷基是取代的或未取代的2至20元杂亚烷基，每个取代的或未取代的环亚烷基是取代的或未取代的C3-C8环亚烷基，和/或每个取代的或未取代的杂环亚烷基是取代的或未取代的3至8元杂环亚烷基。
在一些实施方案中，每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C7环烷基，和/或每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代的或未取代的杂亚烷基是取代的或未取代的2至8元杂亚烷基，每个取代的或未取代的环亚烷基是取代的或未取代的C3-C7环亚烷基，和/或每个取代的或未取代的杂环亚烷基是取代的或未取代的3至7元杂环亚烷基。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言，对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式可以定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-，并且单个异构体涵盖在本发明的范围之内。本发明的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至于不能合成和/或分离的那些化合物。本发明旨在包括外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子(synthon)或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，否则意图是这些化合物包括E型几何异构体和Z型几何异构体二者。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子，因此具有相同的分子量，但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指以平衡形式存在，并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
除非另有说明，否则在数值的语境中，术语“约”意指标称数值±其10％。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有这些互变异构形式均在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文所述的结构还旨在包括结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物和非对映体混合物均在本发明的范围之内。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同的化合物。例如，具有本发明的结构，但氢被氘或氚替换、或碳被13C富集的碳或14C富集的碳替换的化合物在本发明的范围之内。
本发明的化合物也可以在构成此类化合物的一个或多个原子中含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变化形式，无论是否具有放射性，均涵盖在本发明的范围之内。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“一个”或“一种”意指一个(种)或多个(种)。此外，如本文所用，短语“被[n]取代”意指指定的基团可以被任何或所有所命名的取代基中的一个或多个取代。例如，在诸如烷基或杂芳基基团之类的基团“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”的情况下，该基团可以含有一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
另外，在一个部分被R取代基取代的情况下，该基团可以被称为“R取代的”。在一个部分是R取代的部分的情况下，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地是不同的。当特定R基团存在于化学种类的描述中时(如式(I))，罗马字母符号可以用于区分特定R基团的各种形态。例如，当存在多个R13取代基时，每个R13取代基可以例如区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中每个R13A、R13B、R13C、R13D等定义在R13的定义范围内并且是任选地不同的。
对本发明化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原则的限制。因此，在一个基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，对这些取代进行选择，以便符合化学键合原则并且得到并非在本质上不稳定和/或本领域的普通技术人员已知有可能在环境条件(诸如水性、中性和许多已知的生理条件)下不稳定的化合物。例如，遵照本领域技术人员已知的化学键合原则使杂环烷基或杂芳基经由环杂原子连接到分子的其余部分，从而避免获得在本质上不稳定的化合物。
如本文所用，术语“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等等)、有机酸盐(乙酸盐、丙酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐等等)、季铵盐(甲基碘化铵盐、乙基碘化铵盐等等)。
“腈”是指具有-CN基团的有机化合物。
“受保护的仲胺”是指单价化学部分共价连接至胺氮原子，用于防止胺部分与本文所述的化学合成方法中所用的试剂反应(通常称为“保护”胺基)，并且可以在实质上不降解胺部分形成其一部分的分子的条件下移除(通常称为使胺基“脱保护”)，从而产生游离胺。胺保护基团可以是酸不稳定的、碱不稳定的或在存在其他试剂的情况下不稳定的。胺保护基团包括但不限于：-氨基甲酸酯(诸如-苄氧羰基(Cbz)、-叔丁氧羰基(t-Boc)、-芴甲氧羰基(Fmoc)和-烯丙基氨基甲酸酯)、-苄基、-4-甲氧基苯基或-2，4-二甲氧基苯基。
在一些实施方案中，所述化合物是实施例部分或附图中阐述的化学物类。
“接触”根据其简单普通含义使用并且是指使至少两种不同种类(例如包括生物分子或细胞的化学化合物)变得足够接近从而反应、相互作用或物理接触的过程。然而应当理解；所得的反应产物可以由添加的试剂之间的反应直接生成，或者由来自添加的试剂中的一种或多种的中间体生成，中间体可以在反应混合物中生成。
术语“接触”和“反应”可以同义使用，并且可以包括允许两种物类反应、相互作用或物理接触，其中这两种物类可以是本文所述的化合物以及蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与参与信号传导途径的蛋白质或酶相互作用。
如本文所用，“生物分子”以其常规意义使用，并且是指存在于活生物体中的分子及其合成衍生物，包括大分子(诸如蛋白质、碳水化合物、脂质和核酸)，以及小分子(诸如初级代谢物、次级代谢物和天然产物)。生物分子包括但不限于核酸(如DNA和RNA)、肽核酸、糖、肽、蛋白质、抗体、脂质、小分子亲和配体(如抑制剂、生物素和半抗原)。
术语“gp130受体”、“gp130”、“gp130蛋白”、“IL6ST受体”、“IL6ST”或“IL6ST蛋白”在此处可互换使用，并且根据它们的常见普通含义(如，跨膜蛋白“糖蛋白130”)，是指具有相同或相似名称的蛋白质及其功能片段和同系物。该术语包括维持gp130活性(如与gp130相比，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性之内)的任何重组或天然存在的形式，或它们的变体。
术语“药学上可接受的盐”旨在包括根据本文所述的化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式在无溶剂的情况下或在合适的惰性溶剂中接触足够量的所需碱来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式在不加溶剂的情况下或在合适的惰性溶剂中与足量的所需酸接触，从而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来源于像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等等无机酸的那些盐，以及来源于像乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲烷磺酸等等相对非毒性的有机酸的盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐以及像葡糖醛酸或半乳糖醛酸等等有机酸的盐(参见例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物包含碱性官能团和酸性官能团二者，这两种官能团允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可以以盐形成存在，诸如与药学上可接受的酸一起存在。本发明包括此类盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与氨基酸(诸如谷氨酸)一起形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触，然后以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面与许多盐形式有所不同。
除了盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药包括在生理条件下容易经历化学或酶学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当通过合适的酶或化学试剂将前药置于经皮贴片储库中时，前药可以缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式(包括水合物形式)存在。一般来讲，溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物能够以多重结晶或无定形形式存在。一般来讲，所有物质形式对于本发明所设想的用途来说均是等同的，并且旨在落入本发明的范围之内。
如本文所用，术语“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等等)、有机酸盐(乙酸盐、丙酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐等等)、季铵盐(甲基碘化铵盐、乙基碘化铵盐等等)。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指能够成功治疗或改善损伤、疾病、病理或疾患的任何指标，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；减轻症状或使患者更能耐受损伤、病理或疾患；减缓退行或退化的速率；使退行的终点不太衰弱；或改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观的参数，包括身体检查、神经精神检查和/或精神评估的结果。术语“治疗”及其词形变化，包括损伤、病理、疾患或疾病的预防。
“有效量”是足以实现指定目的(例如，达到其施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减轻疾病或疾患的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(以及该短语的语法等同物)意指一种或多种症状的严重程度或频率下降，或者一种或多种症状的消除。药物的“预防有效量”是在施用于受试者时具有预期的预防效果的药物的量，所述预防效果例如预防或延迟损伤、疾病、病理或疾患的发作(或复发)，或者减小损伤、疾病、病理、疾患或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防效果并不一定由于施用一个剂量而出现，而可以仅在施用一系列剂量之后才出现。因此，预防有效量可以是在一次或多次施用的过程中施用的。确切的量将取决于治疗的目的，并且可以由本领域技术人员使用已知的技术来确定(参见例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992年)；Lloyd，The Art，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar，Dosage Calculations(1999)；和Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第20版，2003年，Gennaro编，Lippincott，Williams&Wilkins)。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定确定。目标浓度将是一种或多种活性化合物的能够实现本文所述方法的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的。
如本领域中所熟知的，在人体中使用的治疗有效量也可以从动物模型确定。例如，用于人体的剂量可以配制成达到已在动物中发现有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物有效性并向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其他方法来调整剂量以达到在人体中的最大功效，这完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者的需求和所用的化合物而变化。在本发明的语境中，施用于患者的剂量应当足以随时间推移在患者中实现有益的治疗响应。剂量的大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定特定情形的适当剂量在从业者的技术范围内。一般来讲，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在多种情况下的最佳效果为止。
剂量和时间间隔可以单独调整，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文提供的教导内容，可以设计有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不会引起显著的毒性，却能够有效地治疗特定患者表现出的临床症状。该设计应当涉及通过考虑下列因素来谨慎地选择活性化合物，这些因素诸如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、是否存在不良副作用及其严重程度、优选的施用模式以及所选择剂的毒性特征。
“对照”或“对照实验”根据其平常的普通含义使用，是指其中除省略了实验的程序、试剂或变量之外，将实验的受试者或试剂如同平行实验中一样进行处理的实验。在一些情况下，将对照用作评价实验效果的比较标准。在多个实施方案中，对照是在不存在本文(包括实施方案和实施例)所述的化合物的情况下对蛋白质的活性的测量。
如本文所定义，关于蛋白质-活化剂相互作用的术语“活化”、“激活”、“活化作用”等等意指相对于在不存在活化剂的情况下蛋白质的活性或功能，对该蛋白质的活性或功能有正面影响(例如提高)。活化可以指疾病或疾病的症状的减轻。活化可以指特定蛋白质或核酸靶标的活性增加。蛋白质可以是gp130。因此，活化至少部分地包括部分或完全增加的刺激，增加、促进或促进活化，或者活化、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白质的量。
术语“调节剂”是指提高或降低靶分子的水平，或靶分子的功能或分子靶标的物理状态的组合物。
术语“调节”根据其平常的普通含义使用，是指改变或变更一种或多种性质的行为。“调节”是指改变或变更一种或多种性质的过程。例如，靶蛋白的调节剂通过增加或降低靶分子的性质或功能或者靶分子的量来改变。疾病的调节剂减少了目标疾病的症状、致因或特征。
化合物的“选择”或“选择性”等等是指化合物区分分子靶标的能力。化合物的“特异”、“特异地”、“特异性”等等是指化合物对特定分子靶标产生特定作用(诸如抑制)，而对细胞中的其他蛋白质的作用最小或无作用的能力。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指这样的物质：该物质有助于向受试者施用活性剂并被该受试者吸收，并且可以包含在本发明的组合物中而不会对患者造成显著的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏溶液(lactated Ringer’s)、生理蔗糖、生理葡萄糖、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣料、甜味剂、风味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液(Ringer′s solution))、醇类、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等等。此类制剂可以被灭菌，并且如果需要，可以同不会与本发明的化合物有害地反应的辅助剂混合，这些辅助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等等。本领域的技术人员将认识到，本发明中可以使用其他药物赋形剂。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载剂的包封材料的配制物，该配制物用于提供这样的胶囊：其中含有或不含有其他载剂的活性组分被载剂包围，从而与该活性组分缔合。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合经口施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指经口施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内施用、肠胃外施用、腹膜内施用、肌肉内施用、病灶内施用、鞘内施用、鼻内施用或皮下施用，或者向受试者植入缓释装置(例如，微量渗透泵)。施用通过任何途径进行，包括肠胃外途径和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、齿龈、鼻、阴道、直肠或透皮)途径。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。在多个实施方案中，施用不包括施用除所述活性剂之外的任何活性剂。
本文公开的组合物可经皮，通过局部途径递送，配制为涂抹棒、溶液、混悬液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、涂剂、粉剂和气溶胶。口服制剂包括适合患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水溶液或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可以另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量的阴离子类粘液状(mucomimetic)聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体基质。这些组分在美国专利号4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中更详细地讨论。这些专利的全部内容全文以引用方式并入本文用于所有目的。本文公开的组合物也可以作为微球体递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球体可以经由皮内注射在皮下缓慢释放的含药微球体而施用(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；可以作为可生物降解和可注射的凝胶配制物而施用(参见例如，GaoPharm.Res.12：857-863，1995)；或者作为用于经口施用的微球体而施用(参见例如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。在另一个实施方案中，本发明组合物的配制物可以通过使用与细胞膜融合或被细胞内吞的脂质体来递送，即，通过采用与脂质体连接的受体配体来递送，这些受体配体结合到细胞的表面膜蛋白受体，从而引起细胞内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带了特别针对靶细胞或者说是优先涉及特定器官的受体配体的情况下，可以集中地将本发明的组合物递送到体内的靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。组合物也可以作为纳米粒子递送。
药物组合物可以包括其中含有治疗有效量(即，有效实现其预期目的量)的活性成分(例如，本文(包括实施方案或实施例)所述的化合物)的组合物。对特定应用有效的实际量将尤其取决于正在治疗的疾患。当在治疗疾病的方法中施用时，此类组合物将包含能够有效实现所需结果(例如调节靶分子的活性，和/或减少、消除或减缓疾病症状的进展)的量的活性成分。
施用于哺乳动物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，这些因素例如哺乳动物是否患有另一种疾病，及其施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病的症状的性质和程度、同步治疗的类型、所治疗的疾病的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或治疗剂可以联合申请人的发明的方法和化合物使用。对已确定的剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操纵完全在本领域技术人员的能力范围内。
本文所述的化合物可以彼此组合使用，与已知用于治疗疾病(如关节表面损伤、关节炎或软骨退行性疾病)的其他活性药物组合使用或与可能单独无效、但可能有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。因此，本文所述的化合物可以彼此共施用或与已知用于治疗疾病的其他活性药物共施用。
所谓“共施用”意指本文所述的化合物在施用一种或多种另外疗法(例如本文所述的抗软骨退行性剂)的同时、之前或之后施用。本文所述的化合物可以单独施用，或者可以共施用于患者。共施用旨在包括单独或呈组合同时或依次施用化合物(多于一种化合物或试剂)。因此，如果需要，制剂也可以与其他活性物质(如抗软骨退行性剂或抗关节炎剂)组合。
共施用包括在第二活性剂(如抗软骨退行性剂)的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂(如本文所述的复合物)。本文还设想了其中共施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂的实施方案。共施用包括同时施用、大致同时(例如，彼此相差不到约1、5、10、15、20或30分钟)施用或者以任何顺序依次施用两种活性剂。共施用可以通过共配制(即制备含有两种活性剂的单一药物组合物)来实现。在其他实施方案中，所述活性剂可以分开配制。活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。本文所述的化合物可以与软骨退行性疾病的治疗组合。
在与疾病相关的物质或物质活性或功能的语境中，术语“相关”或“与......相关”意指该疾病(全部或部分)由物质或物质活性或功能导致，该疾病的症状(全部或部分)由物质或物质活性或功能导致，或化合物副作用(如毒性)(全部或部分)由物质或物质活性或功能导致。
“患者”、“受试者”、“有需要的患者”和“有需要的受试者”在本文中可互换使用，并且是指患有或易患可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或疾患的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、乳牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。在多个实施方案中，患者是中年人(如，45-65岁)。在多个实施方案中，患者为30岁以上。在多个实施方案中，患者为40岁以上。在多个实施方案中，患者为50岁以上。在多个实施方案中，患者为60岁以上。在多个实施方案中，患者为70岁以上。在多个实施方案中，患者为80岁以上。在多个实施方案中，患者为40至90岁。在多个实施方案中，患者为50至90岁。在多个实施方案中，患者为60至90岁。在多个实施方案中，患者为40至60岁。在多个实施方案中，患者为50、60、70、80或90岁。在多个实施方案中，患者为40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90岁。
“疾病”或“疾患”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的身体状态或健康状况。如本文所用，疾病可以指软骨退行性疾病、关节表面损伤或关节炎。
如本文所述，术语“接头”是将一个化学部分共价连接至另一个的二价化学基团。接头的具体实例如本文所述。接头可以是聚乙烯(PEG)接头或生物缀合物接头。
如本文中所用，“细胞”是指执行足以保存或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。细胞可以通过本领域熟知的方法鉴定，包括例如完整膜的存在，用特定染料染色，产生后代的能力，或者在配子的情况下，与第二配子组合产生活性后代的能力。细胞可以包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，夜蛾(spodoptera))和人细胞。当细胞天然不粘附或经过处理(例如通过胰蛋白酶消化)不粘附于表面时，细胞可为有用的。
“核酸”是指呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物以及其互补物。术语“多核苷酸”是指线性核苷酸序列。术语“核苷酸”通常是指多核苷酸的单个单位，即单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其修饰形式。本文考虑的多核苷酸的实例包括单链和双链DNA、单链和双链RNA(包括siRNA)以及具有单链和双链DNA和RNA混合物的杂合分子。本文所用的核酸还指具有与天然存在的核酸相同的基本化学结构的核酸。此类类似物具有经修饰的糖和/或经修饰的环取代基，但保持与天然存在的核酸相同的基本化学结构。核酸模拟物是指具有与核酸的一般化学结构不同的结构，但以类似于天然存在的核酸的方式发挥功能的化学化合物。此类类似物的实例包括但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸和肽-核酸(PNA)。
如本文所用，术语“增殖程序”等等是指细胞增殖的能力。在多个实施方案中，细胞增殖需要产生胶原。术语“活化化合物”等等是指具有增加p-STAT3和c-Myc在感受态成人软骨细胞中的表达的能力本文公开的化合物。
在通常和常规意义上，术语“毛发生长”等等是指毛干的表达。在通常和常规意义上，术语“毛干”等等是指在真皮上延伸的毛囊的硬丝状部分。在通常和常规意义上，术语“毛发再生”、“毛发恢复”等等是指在此前已经显示出毛干，但随后毛干的数量减少或甚至消失的真皮区域中出现毛干。如本领域所熟知，在通常和常规意义上，术语“毛囊干细胞”、“HFSC”等等是指产生毛发的毛囊内的细胞。如本领域所熟知，在通常和常规意义上，术语“静止毛囊干细胞”等等是指处于休止期的毛囊干细胞。如本领域所熟知，在通常和常规意义上，术语“活化静止毛囊干细胞”等等是指从静息期(休止期)或退化期(退行期)至增长期(生长期)的过渡期。
I.方法
在一个方面提供了一种用于诱导有需要的受试者的毛发生长的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐施用。对于式(III)，A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键、O、N(R20)、S或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；n1是0至4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
在多个实施方案中，L1是键，并且X是NH。在另外的实施方案中，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。在另外的实施方案中，R8、R9、R11和R12独立地是氢。在另外的实施方案中，A是CR14；并且B是CR16。在多个实施方案中，R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。在多个实施方案中，A是N，B是CR16，并且R16是氢。在多个实施方案中，R10是氟、氯、溴或碘。在多个实施方案中，A和B独立地是N，并且R10是氟、氯、溴或碘。
在多个实施方案中，R10是氢、氟、氯、碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；并且R14和R16独立地是氢。在多个实施方案中，R10是氟、氯或碘。在多个实施方案中，R10是氟。在多个实施方案中，R10是氯。在多个实施方案中，R10是碘。在多个实施方案中，R10是溴。在多个实施方案中，R10是-CX10.1 3、-CHX10.1 2或-CH2X10.1。在多个实施方案中，R10是-CF3、-CHF2或-CH2F。在多个实施方案中，R10是-CBr3、-CHBr2或-CH2Br。在多个实施方案中，R10是-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。在多个实施方案中，R10是-CI3、-CHI2或-CH2I。
在所述方法的实施方案中，具有式(III)的结构的化合物具有式(IIIa)的结构：或其药学上可接受的盐，其中：R10是氢、氟、氯或碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R14是氢。在多个实施方案中，R16是氢。
在所述方法的实施方案中，具有式(III)的结构的化合物具有式(IIIb)的结构：或其药学上可接受的盐。
在所述方法的实施方案中，具有式(III)的结构的化合物具有式(IIIc)的结构：或其药学上可接受的盐。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中A、B、L1、R18和R10如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中A、B、R13、R15、R17、X、R8、R9、R10、R11和R12如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中A、B、R19、R8、R9、R10、R11和R12如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中R19、R8、R9、R10、R11和R12如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中R19、R8、R9、R10、R11和R12如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中R19、R8、R9、R10、R11和R12如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中R19和R10如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中R10和R19如本文所述。
在所述方法的实施方案中，化合物具有式：其中R8、R9、R10、R11和R12如本文所述。
在多个实施方案中，R13、R15和R17独立地是氢。在多个实施方案中，R8、R9、R11和R12独立地是氢。在多个实施方案中，R18是氢。在多个实施方案中，R19是氢。在多个实施方案中，R19是-CH3。在多个实施方案中，R10是氟、氯或碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R10是氟、氯、溴或碘。在多个实施方案中，R10是氟、氯或碘。在多个实施方案中，R10是氟。在多个实施方案中，R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17、R18和R19独立地是氢。
在多个实施方案中，R8独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8E取代的或未取代的烷基、R8E取代的或未取代的杂烷基、R8E取代的或未取代的环烷基、R8E取代的或未取代的杂环烷基、R8E取代的或未取代的芳基或R8E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R8独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8E取代的或未取代的C1-C6烷基、R8E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R8E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R8E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R8E取代的或未取代的苯基或R8E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R8E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8F取代的或未取代的烷基、R8F取代的或未取代的杂烷基、R8F取代的或未取代的环烷基、R8F取代的或未取代的杂环烷基、R8F取代的或未取代的芳基或R8F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R8E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8F取代的或未取代的C1-C6烷基、R8F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R8F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R8F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R8F取代的或未取代的苯基或R8F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R9独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9E取代的或未取代的烷基、R9E取代的或未取代的杂烷基、R9E取代的或未取代的环烷基、R9E取代的或未取代的杂环烷基、R9E取代的或未取代的芳基或R9E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R9独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9E取代的或未取代的C1-C6烷基、R9E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R9E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R9E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R9E取代的或未取代的苯基或R9E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R9E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9F取代的或未取代的烷基、R9F取代的或未取代的杂烷基、R9F取代的或未取代的环烷基、R9F取代的或未取代的杂环烷基、R9F取代的或未取代的芳基或R9F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R9E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9F取代的或未取代的C1-C6烷基、R9F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R9F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R9F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R9F取代的或未取代的苯基或R9F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R10独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10E取代的或未取代的烷基、R10E取代的或未取代的杂烷基、R10E取代的或未取代的环烷基、R10E取代的或未取代的杂环烷基、R10E取代的或未取代的芳基或R10E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R10独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10E取代的或未取代的C1-C6烷基、R10E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R10E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R10E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R10E取代的或未取代的苯基或R10E取代的或未取代的5至6元杂芳基。在多个实施方案中，R10是氟、氯或碘。
R10E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10F取代的或未取代的烷基、R10F取代的或未取代的杂烷基、R10F取代的或未取代的环烷基、R10F取代的或未取代的杂环烷基、R10F取代的或未取代的芳基或R10F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R10E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10F取代的或未取代的C1-C6烷基、R10F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R10F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R10F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R10F取代的或未取代的苯基或R10F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R11独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11E取代的或未取代的烷基、R11E取代的或未取代的杂烷基、R11E取代的或未取代的环烷基、R11E取代的或未取代的杂环烷基、R11E取代的或未取代的芳基或R11E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R11独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11E取代的或未取代的C1-C6烷基、R11E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R11E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R11E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R11E取代的或未取代的苯基或R11E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R11E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11F取代的或未取代的烷基、R11F取代的或未取代的杂烷基、R11F取代的或未取代的环烷基、R11F取代的或未取代的杂环烷基、R11F取代的或未取代的芳基或R11F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R11E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11F取代的或未取代的C1-C6烷基、R11F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R11F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R11F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R11F取代的或未取代的苯基或R11F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R12独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12E取代的或未取代的烷基、R12E取代的或未取代的杂烷基、R12E取代的或未取代的环烷基、R12E取代的或未取代的杂环烷基、R12E取代的或未取代的芳基或R12E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R12独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12E取代的或未取代的C1-C6烷基、R12E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R12E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R12E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R12E取代的或未取代的苯基或R12E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R12E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12F取代的或未取代的烷基、R12F取代的或未取代的杂烷基、R12F取代的或未取代的环烷基、R12F取代的或未取代的杂环烷基、R12F取代的或未取代的芳基或R12F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R12E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12F取代的或未取代的C1-C6烷基、R12F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R12F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R12F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R12F取代的或未取代的苯基或R12F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13E取代的或未取代的烷基、R13E取代的或未取代的杂烷基、R13E取代的或未取代的环烷基、R13E取代的或未取代的杂环烷基、R13E取代的或未取代的芳基或R13E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13E取代的或未取代的C1-C6烷基、R13E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R13E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R13E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R13E取代的或未取代的苯基或R13E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R13E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13F取代的或未取代的烷基、R13F取代的或未取代的杂烷基、R13F取代的或未取代的环烷基、R13F取代的或未取代的杂环烷基、R13F取代的或未取代的芳基或R13F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R13E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13F取代的或未取代的C1-C6烷基、R13F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R13F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R13F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R13F取代的或未取代的苯基或R13F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R14独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14E取代的或未取代的烷基、R14E取代的或未取代的杂烷基、R14E取代的或未取代的环烷基、R14E取代的或未取代的杂环烷基、R14E取代的或未取代的芳基或R14E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R14独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14E取代的或未取代的C1-C6烷基、R14E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R14E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R14E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R14E取代的或未取代的苯基或R14E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R14E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14F取代的或未取代的烷基、R14F取代的或未取代的杂烷基、R14F取代的或未取代的环烷基、R14F取代的或未取代的杂环烷基、R14F取代的或未取代的芳基或R14F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R14E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14F取代的或未取代的C1-C6烷基、R14F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R14F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R14F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R14F取代的或未取代的苯基或R14F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R15独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15E取代的或未取代的烷基、R15E取代的或未取代的杂烷基、R15E取代的或未取代的环烷基、R15E取代的或未取代的杂环烷基、R15E取代的或未取代的芳基或R15E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R15独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15E取代的或未取代的C1-C6烷基、R15E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R15E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R15E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R15E取代的或未取代的苯基或R15E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R15E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15F取代的或未取代的烷基、R15F取代的或未取代的杂烷基、R15F取代的或未取代的环烷基、R15F取代的或未取代的杂环烷基、R15F取代的或未取代的芳基或R15F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R15E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15F取代的或未取代的C1-C6烷基、R15F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R15F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R15F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R15F取代的或未取代的苯基或R15F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R16独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16E取代的或未取代的烷基、R16E取代的或未取代的杂烷基、R16E取代的或未取代的环烷基、R16E取代的或未取代的杂环烷基、R16E取代的或未取代的芳基或R16E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R16独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16E取代的或未取代的C1-C6烷基、R16E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R16E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R16E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R16E取代的或未取代的苯基或R16E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R16E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16F取代的或未取代的烷基、R16F取代的或未取代的杂烷基、R16F取代的或未取代的环烷基、R16F取代的或未取代的杂环烷基、R16F取代的或未取代的芳基或R16F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R16E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16F取代的或未取代的C1-C6烷基、R16F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R16F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R16F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R16F取代的或未取代的苯基或R16F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R17独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17E取代的或未取代的烷基、R17E取代的或未取代的杂烷基、R17E取代的或未取代的环烷基、R17E取代的或未取代的杂环烷基、R17E取代的或未取代的芳基或R17E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R17独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17E取代的或未取代的C1-C6烷基、R17E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R17E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R17E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R17E取代的或未取代的苯基或R17E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R17E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17F取代的或未取代的烷基、R17F取代的或未取代的杂烷基、R17F取代的或未取代的环烷基、R17F取代的或未取代的杂环烷基、R17F取代的或未取代的芳基或R17F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R17E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17F取代的或未取代的C1-C6烷基、R17F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R17F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R17F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R17F取代的或未取代的苯基或R17F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R18独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18E取代的或未取代的烷基、R18E取代的或未取代的杂烷基、R18E取代的或未取代的环烷基、R18E取代的或未取代的杂环烷基、R18E取代的或未取代的芳基或R18E取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R18独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18E取代的或未取代的C1-C6烷基、R18E取代的或未取代的2至6元杂烷基、R18E取代的或未取代的C3-C6环烷基、R18E取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R18E取代的或未取代的苯基或R18E取代的或未取代的5至6元杂芳基。
R18E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18F取代的或未取代的烷基、R18F取代的或未取代的杂烷基、R18F取代的或未取代的环烷基、R18F取代的或未取代的杂环烷基、R18F取代的或未取代的芳基或R18F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R18E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18F取代的或未取代的C1-C6烷基、R18F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R18F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R18F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R18F取代的或未取代的苯基或R18F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R19独立地是氢、-COH、-C(O)NHNH2、-C(O)OH、-SO2H、-C(O)NH2、R19E取代的或未取代的烷基、R19E取代的或未取代的杂烷基、R19E取代的或未取代的环烷基、R19E取代的或未取代的杂环烷基、R19E取代的或未取代的芳基或R19E取代的或未取代的杂芳基。
R19E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19F取代的或未取代的烷基、R19F取代的或未取代的杂烷基、R19F取代的或未取代的环烷基、R19F取代的或未取代的杂环烷基、R19F取代的或未取代的芳基或R19F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R19E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19F取代的或未取代的C1-C6烷基、R19F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R19F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R19F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R19F取代的或未取代的苯基或R19F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R8A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8AF取代的或未取代的烷基、R8AF取代的或未取代的杂烷基、R8AF取代的或未取代的环烷基、R8AF取代的或未取代的杂环烷基、R8AF取代的或未取代的芳基或R8AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R8A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R8AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R8AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R8AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R8AF取代的或未取代的苯基或R8AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R8B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8BF取代的或未取代的烷基、R8BF取代的或未取代的杂烷基、R8BF取代的或未取代的环烷基、R8BF取代的或未取代的杂环烷基、R8BF取代的或未取代的芳基或R8BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R8B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R8BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R8BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R8BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R8BF取代的或未取代的苯基或R8BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R8C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8CF取代的或未取代的烷基、R8CF取代的或未取代的杂烷基、R8CF取代的或未取代的环烷基、R8CF取代的或未取代的杂环烷基、R8CF取代的或未取代的芳基或R8CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R8C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R8CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R8CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R8CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R8CF取代的或未取代的苯基或R8CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R8B和R8C可以任选地连接以形成R8CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R8CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R8D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8DF取代的或未取代的烷基、R8DF取代的或未取代的杂烷基、R8DF取代的或未取代的环烷基、R8DF取代的或未取代的杂环烷基、R8DF取代的或未取代的芳基或R8DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R8D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R8DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R8DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R8DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R8DF取代的或未取代的苯基或R8DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R9A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9AF取代的或未取代的烷基、R9AF取代的或未取代的杂烷基、R9AF取代的或未取代的环烷基、R9AF取代的或未取代的杂环烷基、R9AF取代的或未取代的芳基或R9AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R9A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R9AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R9AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R9AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R9AF取代的或未取代的苯基或R9AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R9B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9BF取代的或未取代的烷基、R9BF取代的或未取代的杂烷基、R9BF取代的或未取代的环烷基、R9BF取代的或未取代的杂环烷基、R9BF取代的或未取代的芳基或R9BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R9B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R9BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R9BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R9BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R9BF取代的或未取代的苯基或R9BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R9C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9CF取代的或未取代的烷基、R9CF取代的或未取代的杂烷基、R9CF取代的或未取代的环烷基、R9CF取代的或未取代的杂环烷基、R9CF取代的或未取代的芳基或R9CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R9C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R9CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R9CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R9CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R9CF取代的或未取代的苯基或R9CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R9B和R9C可以任选地连接以形成R9CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R9CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R9D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9DF取代的或未取代的烷基、R9DF取代的或未取代的杂烷基、R9DF取代的或未取代的环烷基、R9DF取代的或未取代的杂环烷基、R9DF取代的或未取代的芳基或R9DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R9D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R9DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R9DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R9DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R9DF取代的或未取代的苯基或R9DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R10A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10AF取代的或未取代的烷基、R10AF取代的或未取代的杂烷基、R10AF取代的或未取代的环烷基、R10AF取代的或未取代的杂环烷基、R10AF取代的或未取代的芳基或R10AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R10A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R10AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R10AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R10AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R10AF取代的或未取代的苯基或R10AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R10B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10BF取代的或未取代的烷基、R10BF取代的或未取代的杂烷基、R10BF取代的或未取代的环烷基、R10BF取代的或未取代的杂环烷基、R10BF取代的或未取代的芳基或R10BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R10B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R10BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R10BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R10BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R10BF取代的或未取代的苯基或R10BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R10C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10CF取代的或未取代的烷基、R10CF取代的或未取代的杂烷基、R10CF取代的或未取代的环烷基、R10CF取代的或未取代的杂环烷基、R10CF取代的或未取代的芳基或R10CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R10C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R10CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R10CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R10CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R10CF取代的或未取代的苯基或R10CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R10B和R10C可以任选地连接以形成R10CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R10CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R10D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10DF取代的或未取代的烷基、R10DF取代的或未取代的杂烷基、R10DF取代的或未取代的环烷基、R10DF取代的或未取代的杂环烷基、R10DF取代的或未取代的芳基或R10DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R10D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R10DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R10DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R10DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R10DF取代的或未取代的苯基或R10DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R11A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11AF取代的或未取代的烷基、R11AF取代的或未取代的杂烷基、R11AF取代的或未取代的环烷基、R11AF取代的或未取代的杂环烷基、R11AF取代的或未取代的芳基或R11AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R11A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R11AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R11AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R11AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R11AF取代的或未取代的苯基或R11AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R11B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11BF取代的或未取代的烷基、R11BF取代的或未取代的杂烷基、R11BF取代的或未取代的环烷基、R11BF取代的或未取代的杂环烷基、R11BF取代的或未取代的芳基或R11BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R11B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R11BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R11BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R11BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R11BF取代的或未取代的苯基或R11BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R11C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11CF取代的或未取代的烷基、R11CF取代的或未取代的杂烷基、R11CF取代的或未取代的环烷基、R11CF取代的或未取代的杂环烷基、R11CF取代的或未取代的芳基或R11CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R11C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R11CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R11CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R11CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R11CF取代的或未取代的苯基或R11CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R11B和R11C可以任选地连接以形成R11CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R11CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R11D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11DF取代的或未取代的烷基、R11DF取代的或未取代的杂烷基、R11DF取代的或未取代的环烷基、R11DF取代的或未取代的杂环烷基、R11DF取代的或未取代的芳基或R11DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R11D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R11DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R11DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R11DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R11DF取代的或未取代的苯基或R11DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R12A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12AF取代的或未取代的烷基、R12AF取代的或未取代的杂烷基、R12AF取代的或未取代的环烷基、R12AF取代的或未取代的杂环烷基、R12AF取代的或未取代的芳基或R12AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R12A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R12AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R12AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R12AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R12AF取代的或未取代的苯基或R12AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R12B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12BF取代的或未取代的烷基、R12BF取代的或未取代的杂烷基、R12BF取代的或未取代的环烷基、R12BF取代的或未取代的杂环烷基、R12BF取代的或未取代的芳基或R12BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R12B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R12BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R12BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R12BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R12BF取代的或未取代的苯基或R12BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R12C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12CF取代的或未取代的烷基、R12CF取代的或未取代的杂烷基、R12CF取代的或未取代的环烷基、R12CF取代的或未取代的杂环烷基、R12CF取代的或未取代的芳基或R12CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R12C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R12CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R12CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R12CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R12CF取代的或未取代的苯基或R12CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R12B和R12C可以任选地连接以形成R12CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R12CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R12D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12DF取代的或未取代的烷基、R12DF取代的或未取代的杂烷基、R12DF取代的或未取代的环烷基、R12DF取代的或未取代的杂环烷基、R12DF取代的或未取代的芳基或R12DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R12D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R12DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R12DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R12DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R12DF取代的或未取代的苯基或R12DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R13A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13AF取代的或未取代的烷基、R13AF取代的或未取代的杂烷基、R13AF取代的或未取代的环烷基、R13AF取代的或未取代的杂环烷基、R13AF取代的或未取代的芳基或R13AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R13A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OC HI2、R13AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R13AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R13AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R13AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R13AF取代的或未取代的苯基或R13AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R13B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13BF取代的或未取代的烷基、R13BF取代的或未取代的杂烷基、R13BF取代的或未取代的环烷基、R13BF取代的或未取代的杂环烷基、R13BF取代的或未取代的芳基或R13BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R13B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R13BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R13BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R13BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R13BF取代的或未取代的苯基或R13BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R13C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13CF取代的或未取代的烷基、R13CF取代的或未取代的杂烷基、R13CF取代的或未取代的环烷基、R13CF取代的或未取代的杂环烷基、R13CF取代的或未取代的芳基或R13CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R13C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R13CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R13CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R13CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R13CF取代的或未取代的苯基或R13CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R13B和R13C可以任选地连接以形成R13CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R13CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R13D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13DF取代的或未取代的烷基、R13DF取代的或未取代的杂烷基、R13DF取代的或未取代的环烷基、R13DF取代的或未取代的杂环烷基、R13DF取代的或未取代的芳基或R13DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R13D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R13DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R13DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R13DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R13DF取代的或未取代的苯基或R13DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R14A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14AF取代的或未取代的烷基、R14AF取代的或未取代的杂烷基、R14AF取代的或未取代的环烷基、R14AF取代的或未取代的杂环烷基、R14AF取代的或未取代的芳基或R14AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R14A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R14AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R14AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R14AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R14AF取代的或未取代的苯基或R14AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R14B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14BF取代的或未取代的烷基、R14BF取代的或未取代的杂烷基、R14BF取代的或未取代的环烷基、R14BF取代的或未取代的杂环烷基、R14BF取代的或未取代的芳基或R14BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R14B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R14BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R14BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R14BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R14BF取代的或未取代的苯基或R14BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R14C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14CF取代的或未取代的烷基、R14CF取代的或未取代的杂烷基、R14CF取代的或未取代的环烷基、R14CF取代的或未取代的杂环烷基、R14CF取代的或未取代的芳基或R14CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R14C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R14CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R14CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R14CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R14CF取代的或未取代的苯基或R14CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R14B和R14C可以任选地连接以形成R14CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R14CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R14D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14DF取代的或未取代的烷基、R14DF取代的或未取代的杂烷基、R14DF取代的或未取代的环烷基、R14DF取代的或未取代的杂环烷基、R14DF取代的或未取代的芳基或R14DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R14D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R14DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R14DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R14DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R14DF取代的或未取代的苯基或R14DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R15A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15AF取代的或未取代的烷基、R15AF取代的或未取代的杂烷基、R15AF取代的或未取代的环烷基、R15AF取代的或未取代的杂环烷基、R15AF取代的或未取代的芳基或R15AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R15A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R15AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R15AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R15AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R15AF取代的或未取代的苯基或R15AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R15B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15BF取代的或未取代的烷基、R15BF取代的或未取代的杂烷基、R15BF取代的或未取代的环烷基、R15BF取代的或未取代的杂环烷基、R15BF取代的或未取代的芳基或R15BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R15B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R15BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R15BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R15BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R15BF取代的或未取代的苯基或R15BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R15C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15CF取代的或未取代的烷基、R15CF取代的或未取代的杂烷基、R15CF取代的或未取代的环烷基、R15CF取代的或未取代的杂环烷基、R15CF取代的或未取代的芳基或R15CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R15C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R15CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R15CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R15CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R15CF取代的或未取代的苯基或R15CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R15B和R15C可以任选地连接以形成R15CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R15CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R15D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15DF取代的或未取代的烷基、R15DF取代的或未取代的杂烷基、R15DF取代的或未取代的环烷基、R15DF取代的或未取代的杂环烷基、R15DF取代的或未取代的芳基或R15DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R15D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R15DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R15DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R15DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R15DF取代的或未取代的苯基或R15DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R16A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16AF取代的或未取代的烷基、R16AF取代的或未取代的杂烷基、R16AF取代的或未取代的环烷基、R16AF取代的或未取代的杂环烷基、R16AF取代的或未取代的芳基或R16AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R16A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R16AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R16AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R16AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R16AF取代的或未取代的苯基或R16AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R16B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16BF取代的或未取代的烷基、R16BF取代的或未取代的杂烷基、R16BF取代的或未取代的环烷基、R16BF取代的或未取代的杂环烷基、R16BF取代的或未取代的芳基或R16BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R16B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R16BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R16BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R16BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R16BF取代的或未取代的苯基或R16BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R16C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16CF取代的或未取代的烷基、R16CF取代的或未取代的杂烷基、R16CF取代的或未取代的环烷基、R16CF取代的或未取代的杂环烷基、R16CF取代的或未取代的芳基或R16CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R16C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R16CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R16CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R16CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R16CF取代的或未取代的苯基或R16CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R16B和R16C可以任选地连接以形成R16CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R16CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R16D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16DF取代的或未取代的烷基、R16DF取代的或未取代的杂烷基、R16DF取代的或未取代的环烷基、R16DF取代的或未取代的杂环烷基、R16DF取代的或未取代的芳基或R16DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R16D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R16DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R16DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R16DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R16DF取代的或未取代的苯基或R16DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R17A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17AF取代的或未取代的烷基、R17AF取代的或未取代的杂烷基、R17AF取代的或未取代的环烷基、R17AF取代的或未取代的杂环烷基、R17AF取代的或未取代的芳基或R17AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R17A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R17AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R17AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R17AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R17AF取代的或未取代的苯基或R17AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R17B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17BF取代的或未取代的烷基、R17BF取代的或未取代的杂烷基、R17BF取代的或未取代的环烷基、R17BF取代的或未取代的杂环烷基、R17BF取代的或未取代的芳基或R17BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R17B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R17BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R17BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R17BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R17BF取代的或未取代的苯基或R17BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R17C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17CF取代的或未取代的烷基、R17CF取代的或未取代的杂烷基、R17CF取代的或未取代的环烷基、R17CF取代的或未取代的杂环烷基、R17CF取代的或未取代的芳基或R17CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R17C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R17CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R17CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R17CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R17CF取代的或未取代的苯基或R17CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R17B和R17C可以任选地连接以形成R17CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R17CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R17D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17DF取代的或未取代的烷基、R17DF取代的或未取代的杂烷基、R17DF取代的或未取代的环烷基、R17DF取代的或未取代的杂环烷基、R17DF取代的或未取代的芳基或R17DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R17D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R17DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R17DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R17DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R17DF取代的或未取代的苯基或R17DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R18A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18AF取代的或未取代的烷基、R18AF取代的或未取代的杂烷基、R18AF取代的或未取代的环烷基、R18AF取代的或未取代的杂环烷基、R18AF取代的或未取代的芳基或R18AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R18A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R18AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R18AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R18AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R18AF取代的或未取代的苯基或R18AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R18B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18BF取代的或未取代的烷基、R18BF取代的或未取代的杂烷基、R18BF取代的或未取代的环烷基、R18BF取代的或未取代的杂环烷基、R18BF取代的或未取代的芳基或R18BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R18B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R18BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R18BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R18BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R18BF取代的或未取代的苯基或R18BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R18C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18CF取代的或未取代的烷基、R18CF取代的或未取代的杂烷基、R18CF取代的或未取代的环烷基、R18CF取代的或未取代的杂环烷基、R18CF取代的或未取代的芳基或R18CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R18C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R18CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R18CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R18CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R18CF取代的或未取代的苯基或R18CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R18B和R18C可以任选地连接以形成R18CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R18CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18DF取代的或未取代的烷基、R18DF取代的或未取代的杂烷基、R18DF取代的或未取代的环烷基、R18DF取代的或未取代的杂环烷基、R18DF取代的或未取代的芳基或R18DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R18DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R18DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R18DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R18DF取代的或未取代的苯基或R18DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R19A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19AF取代的或未取代的烷基、R19AF取代的或未取代的杂烷基、R19AF取代的或未取代的环烷基、R19AF取代的或未取代的杂环烷基、R19AF取代的或未取代的芳基或R19AF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R19A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19AF取代的或未取代的C1-C6烷基、R19AF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R19AF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R19AF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R19AF取代的或未取代的苯基或R19AF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R19B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19BF取代的或未取代的烷基、R19BF取代的或未取代的杂烷基、R19BF取代的或未取代的环烷基、R19BF取代的或未取代的杂环烷基、R19BF取代的或未取代的芳基或R19BF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R19B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19BF取代的或未取代的C1-C6烷基、R19BF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R19BF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R19BF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R19BF取代的或未取代的苯基或R19BF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R19C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19CF取代的或未取代的烷基、R19CF取代的或未取代的杂烷基、R19CF取代的或未取代的环烷基、R19CF取代的或未取代的杂环烷基、R19CF取代的或未取代的芳基或R19CF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R19C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19CF取代的或未取代的C1-C6烷基、R19CF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R19CF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R19CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R19CF取代的或未取代的苯基或R19CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。键合至相同的氮原子的R19B和R19C可以任选地连接以形成R19CF取代的或未取代的3至6元杂环烷基或R19CF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19DF取代的或未取代的烷基、R19DF取代的或未取代的杂烷基、R19DF取代的或未取代的环烷基、R19DF取代的或未取代的杂环烷基、R19DF取代的或未取代的芳基或R19DF取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19DF取代的或未取代的C1-C6烷基、R19DF取代的或未取代的2至6元杂烷基、R19DF取代的或未取代的C3-C6环烷基、R19DF取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R19DF取代的或未取代的苯基或R19DF取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，L1独立地是键、O、N(R20)、S或R20E取代的或未取代的C1-C3亚烷基。在多个实施方案中，L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基。
在多个实施方案中，R20独立地是氢、-COH、-C(O)NHNH2、-C(O)OH、-SO2H、-C(O)NH2、R20E取代的或未取代的烷基、R20E取代的或未取代的杂烷基、R20E取代的或未取代的环烷基、R20E取代的或未取代的杂环烷基、R20E取代的或未取代的芳基或R20E取代的或未取代的杂芳基。
R20E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R20F取代的或未取代的烷基、R20F取代的或未取代的杂烷基、R20F取代的或未取代的环烷基、R20F取代的或未取代的杂环烷基、R20F取代的或未取代的芳基或R20F取代的或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R20E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R20F取代的或未取代的C1-C6烷基、R20F取代的或未取代的2至6元杂烷基、R20F取代的或未取代的C3-C6环烷基、R20F取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R20F取代的或未取代的苯基或R20F取代的或未取代的5至6元杂芳基。
在多个实施方案中，R8F、R9F、R10F、R11F、R12F、R13F、R14F、R15F、R16F、R17F、R18F、R19F、R20F、R8AF、R8BF、R8CF、R8DF、R9AF、R9BF、R9CF、R9DF、R10AF、R10BF、R10CF、R10DF、R11AF、R11BF、R11CF、R11DF、R12AF、R12BF、R12CF、R12DF、R13AF、R13BF、R13CF、R13DF、R14AF、R14BF、R14CF、R14DF、R15AF、R15BF、R15CF、R15DF、R16AF、R16BF、R16CF、R16DF、R17AF、R17BF、R17CF、R17DF、R18AF、R18BF、R18CF、R18DF、R19AF、R19BF、R19CF和R19DF独立地是氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在多个实施方案中，R8F、R9F、R10F、R11F、R12F、R13F、R14F、R15F、R16F、R17F、R18F、R19F、R20F、R8AF、R8BF、R8CF、R8DF、R9AF、R9BF、R9CF、R9DF、R10AF、R10BF、R10CF、R10DF、R11AF、R11BF、R11CF、R11DF、R12AF、R12BF、R12CF、R12DF、R13AF、R13BF、R13CF、R13DF、R14AF、R14BF、R14CF、R14DF、R15AF、R15BF、R15CF、R15DF、R16AF、R16BF、R16CF、R16DF、R17AF、R17BF、R17CF、R17DF、R18AF、R18BF、R18CF、R18DF、R19AF、R19BF、R19CF和R19DF独立地是氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的C1-C6烷基、未取代的2至6元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以包括R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R20E、m1、n1、v1的多个例子和/或其他变量。在此类实施方案中，每个变量可以任选地不同，并且被适当地标记以便更加清楚地区分每个基团。例如，在每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R20E、m1、n1、v1不同的情况下，它们可以分别称为例如R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6、R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R14.6、R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、R15.5、R15.6、R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、R16.5、R16.6、R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R17.5、R17.6、R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R18.5、R18.6、R19.1、R19.2、R19.3、R19.4、R19.5、R19.6、R20.1、R20.2、R20.3、R20.4、R20.5、R20.6、R20E.1、R20F.2、R20E.3、R20E.4、R20E.5、R20E.6、m11、m12、m13、m14、m15、m16、n11、n12、n13、n14、n15、n16、v11、v12、v13、v14、v15、v16，其中R8的定义表示为R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6，R9的定义表示为R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6，R10的定义表示为R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6，R11的定义表示为R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6、R11.7，R12的定义表示为R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6、R12.7，R13的定义表示为R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6，R14的定义表示为R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R14.6，R15的定义表示为R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、R15.5、R15.6，R16的定义表示为R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、R16.5、R16.6，R17的定义表示为R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R17.5、R17.6，R18的定义表示为R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R18.5、R18.6，R19的定义表示为R19.1、R19.2、R19.3、R19.4、R19.5、R19.6，R20的定义表示为R20.1、R20.2、R20.3、R20.4、R20.5、R20.6，R20E的定义表示为R20E.1、R20E.2、R20E.3、R20E.4、R20E.5、R20E.6，m1的定义表示为m11、m12、m13、m14、m15、m16，n1的定义表示为n11、n12、n13、n14、n15、n16，并且v1的定义表示为v11、v12、v13、v14、v15、v16。
多个例子中出现的并且不同的R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R20E、m1、n1、v1的定义中所用的变量和/或其他变量可以类似地被适当标记以便更加清楚地区分每个基团。
在多个实施方案中，化合物是(MPA-3)。
在多个实施方案中，化合物是(MPA-2/RCGD 423N)。
在多个实施方案中，化合物是(MPA-1/RCGD 423F)。
在多个实施方案中，化合物是(MPA-4/RCGD 423/RCGD423B)。
在一个方面，提供了一种用于诱导有需要的受试者的毛发再生的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。从而使受试者的毛发再生。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，诱导毛发再生的结果是毛发生长增加。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD 423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，诱导的结果是毛发再生增加。
在一个方面提供了一种用于活化有需要的受试者的静止毛囊干细胞(HFSC)的方法，所述方法包括使静止HFSC接触有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。从而活化静止HFSC。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD 423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，活化的结果是静止HFSC活性(如使毛发生长的活性)增加。
在一个方面提供了一种用于诱导毛囊干细胞(HFSC)中的糖酵解的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。从而诱导HFSC中的糖酵解。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD 423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B。在多个实施方案中，所述方法体外进行。在多个实施方案中，HFSC在有需要的受试者中，其中所述方法包括向受试者施用有效量的化合物。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，诱导的结果是糖酵解增加。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，诱导的结果是毛发生长增加。
在一个方面提供了一种用于活化毛囊干细胞(HFSC)中的乳酸脱氢酶的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。从而活化HFSC中的乳酸脱氢酶。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD423/RCGD423B。在多个实施方案中，所述方法体外进行。在多个实施方案中，HFSC在有需要的受试者中，其中所述方法包括向受试者施用有效量的化合物。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，活化的结果是乳酸脱氢酶活性(如使毛发生长增加的活性)增加。
在另一个方面，提供了一种用于毛发再生的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。从而使受试者的毛发再生。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD423/RCGD 423B。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，毛发再生是毛发生长的量增加。
在另一个方面，提供了一种用于活化静止毛囊干细胞(HFSC)的方法。所述方法包括使静止HFSC接触有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。从而活化静止HFSC。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD 423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B。
在多个实施方案中，静止HFSC是人HFSC。在多个实施方案中，静止HFSC在人受试者中。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD 423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD423/RCGD 423B。
在另一个方面，提供了一种用于诱导毛囊干细胞(HFSC)中的糖酵解的方法。所述方法包括使HFSC接触有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD 423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD423/RCGD 423B。在多个实施方案中，所述方法体外进行。在多个实施方案中，HFSC在有需要的受试者中，其中所述方法包括向受试者施用有效量的化合物。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，诱导的结果是糖酵解增加(如使毛发生长的活性)。
在多个实施方案中，HFSC是人HFSC。在多个实施方案中，HFSC在人受试者中。在多个实施方案中，HFSC是静止HFSC。
在多个实施方案中，相对于不施用化合物的情况，细胞中糖酵解代谢物的水平增加。在多个实施方案中，糖酵解代谢物是葡萄糖、果糖-6-磷酸、果糖-二磷酸、二羟丙酮磷酸、3-磷酸甘油酸或乳酸。在多个实施方案中，糖酵解代谢物是葡萄糖。在多个实施方案中，糖酵解代谢物是果糖-6-磷酸。在多个实施方案中，糖酵解代谢物是果糖-二磷酸。在多个实施方案中，糖酵解代谢物是二羟丙酮磷酸。在多个实施方案中，糖酵解代谢物是3-磷酸甘油酸。在多个实施方案中，糖酵解代谢物是乳酸。
在另一个方面，提供了一种用于活化毛囊干细胞(HFSC)中的乳酸脱氢酶的方法。所述方法包括使HFSC接触有效量的本文所述的化合物(如具有本文所示的式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构)，包括其实施方案。在多个实施方案中，化合物是MPA-3。在多个实施方案中，化合物是MPA-2/RCGD 423N。在多个实施方案中，化合物是MPA-1/RCGD423F。在多个实施方案中，化合物是MPA-4/RCGD423/RCGD 423B。在多个实施方案中，所述方法体外进行。在多个实施方案中，HFSC在有需要的受试者中，其中所述方法包括向受试者施用有效量的化合物。在多个实施方案中，相对于不存在化合物的情况，活化的结果是乳酸脱氢酶活性(如使毛发生长的活性)增加。
在多个实施方案中，HFSC是人HFSC。在多个实施方案中，HFSC在人受试者中。在多个实施方案中，HFSC是静止HFSC。
除本文公开的设想HFSC及其实施方案的任何方面之外，在另外的实施方案中，HFSC形成生物体(如哺乳动物)的一部分。在多个实施方案中，生物体是人。
在多个实施方案中，化合物是本文(如，在一个方面、实施方案、实例、表、附图、方案、附录或权利要求)所述的化合物。
在本文提供的方法的多个实施方案中，受试者是人受试者。在多个实施方案中，受试者是男性人受试者。在多个实施方案中，受试者是女性人受试者。人受试者可以患有毛发脱落。毛发脱落可以是由于家族史(遗传或遗传学)、激素变化、医疗条件(如切割性蜂窝组织炎、真菌感染(诸如头癣)、毛囊炎、二期梅毒、毛囊蠕形螨)、药物或医学治疗。在多个实施方案中，毛发脱落是由于雄激素性毛发脱落、雄性秃或脂溢性脱发。在多个实施方案中，毛发脱落是由于牵引性脱发、拔毛癖、分娩、大手术、中毒或严重应激(如休止期脱发)。在多个实施方案中，毛发脱落是由于粘蛋白性脱发、生物素酶缺乏、慢性炎症、糖尿病、红斑狼疮、布罗克假斑秃、休止期脱发或簇状毛囊炎。
在多个实施方案中，受试者是家畜，诸如狗、猫或马。在多个实施方案中，受试者是猫。在多个实施方案中，受试者是马。
II.药物组合物
本文还提供了药物制剂。在一个方面是包含本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述药物组合物用于实践本文公开的方法。
在药物组合物的多个实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量包含在内。
1.制剂
可以以多种剂量制剂制备和施用药物组合物。所述化合物可以口服、直肠或通过注射(如静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。
对于从本文所述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载剂可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒剂。固体载剂可以是还可以作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
在粉剂中，载剂可以是与细碎的活性组分形成混合物的细碎的固体。在片剂中，活性组分可以以合适的比例与具有必要的粘合性质的载剂混合，并且压缩成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选地包含5％至70％的活性化合物。合适的载剂是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄著胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载剂的包封材料的配制物，该配制物用于提供这样的胶囊：其中含有或不含有其他载剂的活性组分被载剂包围，从而与该活性组分缔合。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合经口施用的固体剂型。
对于制备栓剂，首先熔化低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，然后通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入简易大小的模具中，使其冷却，从而凝固。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水溶液或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以在溶液中配制成聚乙二醇水溶液。
适用于口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解于水中，并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服使用的水性混悬液可以通过将细碎的活性组分与粘性材料(诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂)一起分散于水中来制备。
还包括旨在在使用前不久转化为用于经口施用的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除活性组分之外，这些制剂可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。
药物制剂优选地呈单位剂型。在这种形式的情况下，将该制剂细分为包含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，即含有独立量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉剂。另外，该单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数目的任何这些剂型的包装形式。
单位剂量制剂中活性组分的量可以根据具体应用和活性组分的效力在0.1mg至10000mg的范围内变化或调整。如果需要，该组合物还可以含有其他相容的治疗剂。
一些化合物在水中可具有有限的溶解度，并且因此在组合物中可需要表面活性剂或其他适当的共溶剂。此类共溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精；以及聚氧乙烯35蓖麻油。所述共溶剂通常在约0.01重量％与约2重量％之间的水平下使用。可希望粘性大于简单水溶液的粘性，以减小在分散制剂时的可变性，以减小制剂的混悬液或乳液的组分的物理分离和/或换句话讲以改善制剂。所述粘度构建剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、上述物质的组合。所述剂通常在约0.01重量％与约2重量％之间的水平下使用。
药物组合物可以另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。所述组分包括高分子量的阴离子类粘液状聚合物(mucomimetic polymer)、凝胶多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分在美国专利号4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中更详细地讨论。这些专利的全部内容全文以引用方式并入本文用于所有目的。
药物组合物可以用于静脉内使用。药学上可接受的赋形剂可以包括缓冲剂，以将pH调整至用于静脉内使用的所需范围。很多缓冲剂，包括无机酸的盐(诸如磷酸盐、硼酸盐和硫酸盐)是已知的。
2.有效剂量
药物组合物可包括其中活性成分以治疗有效量(即，能有效地实现其预期目的的量)包含在其中的组合物。对特定应用有效的实际量将尤其取决于正在治疗的疾患。
所施用的化合物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，这些因素包括施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病的症状的性质和程度；存在其他疾病或其他健康相关问题；同步治疗的类型；以及任何疾病或治疗方案的并发症。其他治疗方案或治疗剂可以联合本文公开的方法和化合物使用。
可以从动物模型确定用于人的治疗有效量。例如，用于人体的剂量可以配制成达到已在动物中发现有效的浓度。如上所述，可以通过监测便秘或干眼对治疗的响应并且上调或下调剂量来调整人体中的剂量。
剂量可以根据受试者的需求和所用的化合物而变化。在本文提供的药物组合物的语境中，施用于受试者的剂量应当足以随时间推移在受试者中实现有益的治疗响应。剂量的大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。通常，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在多种情况下的最佳效果为止。
剂量和时间间隔可以单独调整，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文提供的教导内容，可以设计有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不会引起显著的毒性，但能够完全有效地治疗特定患者表现出的临床症状。该设计应当涉及通过考虑下列因素来谨慎地选择活性化合物，这些因素诸如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、是否存在不良副作用及其严重程度、优选的施用模式以及所选择剂的毒性特征。
3.毒性
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率是其治疗指数，并且可以表示为LD50(在50％群体中致死的化合物的量)与ED50(在50％群体中有效的化合物的量)之比。展现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据可以用于制定用于人的剂量范围。此类化合物的剂量优选地位于包括只有很小的毒性或无毒性的ED50在内的血浆浓度范围内。剂量可以取决于采用的剂型和利用的施用途径，而在该范围内变化。参见例如，Fingl等人，载于：THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第1章，第1页，1975年。确切的配制物、施用途径和剂量可以由各个医师根据患者状况和使用该化合物的特定方法进行选择。
当必需或需要肠胃外施用时，包含在药物组合物中的特别合适的化合物的掺合物可以是灭菌注射液、油性或水性溶液，以及混悬液、乳液或植入物(包括栓剂)。具体地讲，用于肠胃外施用的载剂包括葡萄糖、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物等等的水溶液。安瓿是方便的单位剂量。适用于本文提供的药物组合物的药物掺合物可以包括例如Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Easton，PA)和WO96/05309中描述的那些，这两个文献的教导内容据此以引用的方式并入。
III.实施方案
实施方案P1.一种用于毛发生长的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是O至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案P2.根据实施方案P1所述的方法，其中L1是键，X是NH。
实施方案P3.根据实施方案P2所述的方法，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。
实施方案P4.根据实施方案P3所述的方法，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。
实施方案P5.根据实施方案P4所述的方法，其中：A是CR14；并且B是CR16。
实施方案P6.根据实施方案P5所述的方法，其中：
R10是氢、氟、氯、碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
R14和R16独立地是氢。
实施方案P7.根据实施方案P6所述的方法，其中R10是氟、氯或碘。
实施方案P8.根据实施方案P2所述的方法，其中R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。
实施方案P9.根据实施方案P8所述的方法，其中：
A是N；
B是CR16；并且
R16是氢。
实施方案P10.根据实施方案P9所述的方法，其中R10是氟、氯、溴或碘。
实施方案P11.根据实施方案P8所述的方法，其中：
A和B独立地是N；并且
R10是氟、氯、溴或碘。
实施方案P12.根据实施方案P1所述的方法，其中具有式(III)的结构的化合物具有式(IIIa)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R10是氢、氟、氯或碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNRl0BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
实施方案P13.根据实施方案P1所述的方法，其中具有式(III)的结构的化合物具有式(IIIb)的结构：
或其药学上可接受的盐。
实施方案P14.根据实施方案P1所述的方法，其中具有式(III)的结构的化合物具有式(IIIc)的结构：
或其药学上可接受的盐。
实施方案P15.一种用于毛发再生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案P1至P14中的一项所述的具有式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构的化合物。
实施方案P16.一种用于活化静止毛囊干细胞(HFSC)的方法，所述方法包括使静止HFSC接触有效量的如实施方案P1至P14中的一项所述的具有式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构的化合物，从而活化所述静止HFSC。
实施方案P17.根据实施方案P16所述的方法，其中所述静止HFSC是人HFSC。
实施方案P18.根据实施方案P17所述的方法，其中所述静止HFSC在人受试者中。
实施方案P19.一种用于增加毛囊干细胞(HFSC)中的糖酵解的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的如实施方案P1至P14中的一项所述的具有式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构的化合物。
实施方案P20.根据实施方案P19所述的方法，其中所述HFSC是人HFSC。
实施方案P21.根据实施方案P20所述的方法，其中所述HFSC在人受试者中。
实施方案P22.根据实施方案P19至P21中的任一项所述的方法，其中所述HFSC是静止HFSC。
实施方案P23.根据实施方案P19至P22中的任一项所述的方法，其中相对于不施用所述化合物的情况，糖酵解代谢物的水平增加。
实施方案P24.根据实施方案P23所述的方法，其中所述糖酵解代谢物是葡萄糖、果糖-6-磷酸、果糖-二磷酸、二羟丙酮磷酸、3-磷酸甘油酸或乳酸。
实施方案P25.一种用于活化毛囊干细胞(HFSC)中的乳酸脱氢酶的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的如实施方案P1至P14中的一项所述的具有式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的结构的化合物。
实施方案P26.根据实施方案P25所述的方法，所述HFSC是人HFSC。
实施方案P27.根据实施方案P26所述的方法，所述HFSC在人受试者中。
实施方案P28.根据实施方案P25至P27中的任一项所述的方法，其中所述HFSC是静止HFSC。
IV.附加实施方案
实施方案1.一种用于诱导有需要的受试者的毛发生长的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)n1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中L1是键，X是NH。
实施方案3.根据实施方案2所述的方法，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。
实施方案4.根据实施方案3所述的方法，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。
实施方案5.根据实施方案4所述的方法，其中：A是CR14；并且B是CR16。
实施方案6.根据实施方案5所述的方法，其中：
R10是氢、氟、氯、碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
R14和R16独立地是氢。
实施方案7.根据实施方案6所述的方法，其中R10是氟、氯或碘。
实施方案8.根据实施方案2所述的方法，其中R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。
实施方案9.根据实施方案8所述的方法，其中：
A是N；
B是CR16；并且
R16是氢。
实施方案10.根据实施方案9所述的方法，其中R10是氟、氯、溴或碘。
实施方案11.根据实施方案8所述的方法，其中：
A和B独立地是N；并且
R10是氟、氯、溴或碘。
实施方案12.根据实施方案1所述的方法，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R10是氢、氟、氯或碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
实施方案13.根据实施方案1所述的方法，其中所述化合物具有式(IIIb)的结构：
或其药学上可接受的盐。
实施方案14.根据实施方案1所述的方法，其中所述化合物具有式(IIIc)的结构：
或其药学上可接受的盐。
实施方案15.一种用于诱导有需要的受试者的毛发再生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案16.一种用于活化有需要的受试者的静止毛囊干细胞(HFSC)的方法，所述方法包括使静止HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案17.根据实施方案16所述的方法，其中所述静止HFSC是人HFSC。
实施方案18.根据实施方案17所述的方法，其中所述静止HFSC在人受试者中。
实施方案19.一种用于诱导毛囊干细胞(HFSC)中的糖酵解的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案20.根据实施方案19所述的方法，其中所述HFSC是人HFSC。
实施方案21.根据实施方案20所述的方法，其中所述HFSC在人受试者中。
实施方案22.根据实施方案19至21中的任一项所述的方法，其中所述HFSC是静止HFSC。
实施方案23.根据实施方案19至22中的任一项所述的方法，其中相对于不施用所述化合物的情况，所述细胞中糖酵解代谢物的水平增加。
实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中所述糖酵解代谢物是葡萄糖、果糖-6-磷酸、果糖-二磷酸、二羟丙酮磷酸、3-磷酸甘油酸或乳酸。
实施方案25.一种用于活化毛囊干细胞(HFSC)中的乳酸脱氢酶的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案26.根据实施方案25所述的方法，所述HFSC是人HFSC。
实施方案27.根据实施方案26所述的方法，所述HFSC在人受试者中。
实施方案28.根据实施方案25至27中的任一项所述的方法，其中所述HFSC是静止HFSC。
V.实施例
实施例1.乳酸产生驱动毛囊干细胞活化
虽然毛囊干细胞(HFSC)通常是休眠的，但是它在新毛发周期期间迅速活化以发生分裂。已知HFSC的静止状态由许多内在和外在机制来调控。在这里，我们提供了展示HFSC利用糖酵解代谢并产生比表皮中的其他细胞显著更多的乳酸的若干证据。此外，不希望受任何理论束缚，乳酸产生似乎对HFSC的活化至关重要，因为乳酸脱氢酶(Ldha)的缺失阻止了它们的活化。相反，通过线粒体丙酮酸载体(Mpc1)缺失在HFSC中遗传促进乳酸产生加速了它们的活化和毛发周期。最后，我们鉴定了通过刺激Myc水平或抑制Mpcl载体活性来增加乳酸产生并且可局部诱导毛发周期的小分子。这些数据表明，HFSC维持这样的代谢状态：允许它们保持休眠但对适当的增殖刺激迅速作出响应。
毛囊能够经历静息(休止期)、再生(生长期)和退化(退行期)的周期性循环。毛囊维持该循环的能力取决于毛囊干细胞的存在，毛囊干细胞驻留在隆突中(图1A-1E)。在生长期开始时，隆突干细胞通过从真皮乳头接收的信号来活化，真皮乳头在该阶段邻接隆突区域[1，2]。这些干细胞脱离隆突并向下增殖，产生成为外根鞘(ORS)的尾部。隆突干细胞能够产生毛囊的全部不同细胞类型。HFSC维持静止但在几天内发生增殖然后返回静止的能力在该组织中是独特的，并且将这种能力赋予这些细胞的精确机制尚不完全清楚。虽然大量工作已经产生了关于HFSC维持和产生各种谱系的转录和表观遗传学机制的丰富知识[3，4]，但关于体内毛囊或成体干细胞中的代谢途径知之甚少。
考虑到关于毛囊中的任何细胞的代谢状态的公开数据基本上不存在的事实，代谢的详细研究对于理解HFSC及其后代的性质是必要的。若干前述研究采用通过在泛表皮角蛋白启动子控制下的缺失而实现的表皮中线粒体电子传递链的基因断裂，并发现线粒体功能对毛囊的维持至关重要[8-11]。然而，这些研究未探索组织内特定细胞类型的代谢要求，也未探索糖酵解代谢的作用。如本文所公开，我们提出了研究体内HFSC代谢的方法，并提供了这些细胞利用其后代中不存在的独特代谢模式的证据。在此过程中，我们还鉴定了可利用在其他静止毛囊中开启毛发周期的HFSC独特代谢的小分子。
大量研究揭示了HFSC与其他毛囊细胞或滤泡间上皮细胞中的独特基因表达特征[12-15]。很多这些特征受转录因子的调控，所述转录因子其后显示出在HFSC稳态中发挥重要作用[16]。乳酸脱氢酶最常见由哺乳动物中的Ldha和Ldhb基因编码，其蛋白质产物形成同或异四聚体，以催化丙酮酸的NADH依赖性还原为乳酸以及乳酸的NAD+依赖性氧化为丙酮酸[18]。通过免疫染色，Ldha显示出原位富集在静止HFSC(休止期)中(图1A)，使用识别Ldha和Ldhb二者的抗体进行的IHC显示，仅Ldha显示出定位于HFSC龛(图7A)。
已知HFSC经历连续几轮静止(休止期)，期间间隔着与毛发周期开始相关的短暂增殖期(休止期-生长期过渡期)[4，19]。众所周知，HFSC的增殖或活化是促进毛发周期的先决条件。IHC分析还显示，Ldha表达在毛发周期的三个阶段富集在HFSC(Sox9+)中(图1A)。一致地，来自分选细胞的裂解物的免疫印迹显示，相对于全部表皮，Ldha在基部HFSC(α6HiCD34+)和上基部(α6LoCD34+)HFSC群体中具有强表达(图1B)[12](分选策略如图7B所示)。
为了确定Ldha表达模式是否与Ldh酶的活性相关联，我们使用基于比色的酶测定来评估原位Ldh活性能力。通常使用酶标仪对蛋白质裂解物或等分试样进行[20]，我们将Ldh活性测定修改为对冷冻组织切片原位进行。请注意，由于原位和体外Ldh活性测定均使用过量底物(乳酸)，这些测定的结果反映了Ldh活性的能力，而不是稳态活性。
将该分析应用于皮肤样品显示，Ldh活性能力在HFSC中显著较高，与Ldha的表达模式一致(图1C)。此外，Ldh活性在毛发周期中富集在HFSC中(图1C)。作为对照，在不存在酶底物(乳酸)的情况下或对酸处理的组织进行测定得到零活性(图7C)。为了进一步验证这些结果，我们对表皮群体进行分选，从分选的细胞产生细胞裂解物，并对分选的细胞裂解物进行类似的基于比色的酶测定，这还显示在HFSC中Ldh活性增加(图1D)。为了更好地表征HFSC的代谢，我们通过液相色谱-质谱(LC-MS)对来自小鼠皮肤的分选群体进行了代谢物组学分析(图1E)。在三次独立实验(在不同日期从不同的小鼠分离)中，相对于全部表皮，若干糖酵解代谢物(包括葡萄糖/果糖-6-磷酸、果糖-二磷酸、二羟丙酮磷酸、3-磷酸甘油酸和乳酸)在HFSC中通常更高。相反，大多数TCA循环代谢物在表皮和HFSC之间不一致地不同(图1E)。这些结果共同表明，虽然表皮中的所有细胞都广泛使用TCA循环来产生能量，但是HFSC还增加了Ldha表达、Ldh活性和糖酵解代谢。
所以，测量毛发周期中的代谢将捕获与活化或静止相关联的HFSC中发生的任何动态变化。在休止期或休止期-生长期过渡期期间分离的HFSC的RNA测序数据的分析不仅表明，Ldha是在HFSC中表达的主要Ldh同种型(图2C)，而且还在休止期-生长期过渡期期间诱导(图2A-2B，NIHGEOGSE67404和GSE51635)。为了确认通过RNA测序分析的细胞确实处于休止期或休止期至生长期过渡期，评估该过渡期的重要标志物(包括Shh和Wnt途径(Gli1、2、3；Lef1、Axin1、Axin2、Ccnd1)以及增殖标志物(Ki-67、Pcna和Sox4)(图8A)。
对来自分选的HFSC的裂解物的体外Ldh活性测定揭示了与休止期至生长期过渡期相关的Ldh活性的适度诱导(图2D)。通过Ki-67免疫染色来验证毛发周期分期以确定HFSC活化(图8B)。另外，从分选的HFSC提取的稳态代谢物的测量显示，随着从休止期转换到休止期-生长期过渡期，HFSC中的乳酸增加，然后随着HFSC返回静止，在生长期中再次减少(图2E)。
为了确定Ldh活性是否与HFSC维持静止或在毛发周期开始时活化的能力在功能上相关，我们使HFSC中的Ldha特异性缺失。利用具有Ldha的floxed等位基因的小鼠[22]，通过与携带K15CrePR等位基因的小鼠杂交来使HFSC中的该酶缺失[14]，这已知在HFSC中由米非司酮特异性诱导。HFSC中Ldha的缺失通过在休止期(第50天)期间施用米非司酮来引发，并且导致在背部皮肤中floxed等位基因的典型镶嵌重组[14，23]。具有HFSC特异性Ldha缺失的小鼠不能经历适当的毛发周期，在米非司酮处理后3-4周在至少33对同窝仔中大多数毛囊仍然处于休止期(图3A)。转基因动物的完整列表(包括出生日期、性别和基因型)提供于表1中。
表1.研究中所用的转基因动物。
组织学显示野生型毛囊通常在第70天进入休止期至生长期过渡期，这伴随着下面的真皮的典型扩张(图3B)。然而，在Ldha缺失的背部皮肤中，真皮不扩张，并且休止期至生长期过渡期被严重消除(图3B)。在强表型外显的区域中，HFSC区室中的Ldh活性被严重消除(图3C)，显示Ldha等位基因对HFSC中的Ldh活性至关重要，并且与Ldh的‘a’同种型以最高水平表达的事实一致。在许多动物中毛发周期进展的定量表明，大多数缺乏Ldha的毛囊仍然处于休止期(图3D)。
此外，为了确认表型，我们还通过独立的HFSC特异性Cre策略来缺失Ldha。Lgr5-CreER已被用于在多种成体干细胞模型中进行谱系跟踪，并且已显示出标记具有高再生能力的细胞(包括HFSC)[24]。在出生后第50天同步毛发周期之前用他莫西芬(tamoxifen)处理的Lgr5CreER；Ldhafl/fl小鼠也不能在至少20对同窝仔中活化生长期(图3G)。原位Ldh测定和代谢物组学证实这些动物中Ldha成功缺失(图3H和3I)。
我们还在六个月的时间内监测了K15+细胞中Ldha活性丧失的作用，并发现在背部皮肤的一些部分中Ldha的缺失会导致镶嵌、但的HFSC活化的永久阻断(图9A)。这些数据确认，Ldh活性对于HFSC活化是必须的，并且不仅仅是HFSC的标志物。这些长期Ldha缺失的仔细研究显示，无Ldha的HFSC继续表达典型标志物，但缺乏Ldh活性，且不能开启新毛发周期，而这些逃离缺失的毛囊继续表达Ldha和进行正常循环(图9B和9C)。
在从具有或不具有Ldha缺失的动物分选HFSC之后，基于LC-MS的代谢物组学分析展示，在不存在Ldha的情况下，乳酸水平以及其他糖酵解代谢物水平大大降低(图3E)，功能证据表明靶向策略是成功的。乳酸上游的糖酵解代谢物也被抑制的事实表明，HFSC可以修改其代谢以造成Ldh活性丧失。HFSC活化和增殖的标志物的免疫染色表明HFSC活化失败。Ki67和pS6清晰表明在毛发周期开始时富集于HFSC龛中[25]，并且这些标志物均不存在于Ldha缺失的背部皮肤中(图3F)。Ldha的免疫染色还确认该蛋白成功缺失，而Sox9(HFSC的标志物)的染色表明这些细胞仍然在它们的龛中，只是不能在不存在Ldha的情况下活化(图3F)。毛发周期的诱导也被认为受来自Shh、Wnt和Jak-Stat途径的信号传导的调控。我们在正常或Ldha缺失毛囊中通过IHC分析了这些途径中的每个，并发现通常在无Ldha的HFSC中这些途径未活化，不能进入休止期-生长期过渡期(图9D)。
为了确定乳酸产生的诱导是否可影响HFSC活化或毛发周期，我们使K15CrePR动物与线粒体丙酮酸载体1(Mpcl)的floxed型动物(K15CrePR；Mpc1fl/fl)杂交。作为与Mpc2形成的异二聚体，Mpc1形成线粒体丙酮酸载体MPC(丙酮酸进入线粒体所需的线粒体内膜上的转运蛋白)[26]。Mpc1的功能丧失已显示出通过由Ldh增强丙酮酸至乳酸的转化来驱动乳酸产生[27]。
在HFSC中具有Mpc1缺失的动物中，我们观察到腹侧和背侧毛发周期的强烈加速，并伴随有休止期-生长期过渡期的所有典型特征(图4A)(n＝12对同窝仔)。米非司酮处理的K15CrePR；Mpc1fl/fl动物是仅有的在第70天显示出背侧生长期的任何迹象的动物。对分选的HFSC进行的Western印迹验证了Mpcl蛋白的丧失(图4B)。重要的是，缺乏Mpcl的纯化的HFSC显示出Ldh活性的强烈诱导(图4C)。三对同窝仔中背侧毛发周期的定量显示出缺乏Mpc1的背部皮肤的生长期的强烈诱导(图4D，右图)，并且组织学分析显示生长期诱导在外观上是正常的，并且具有典型的皮下扩张(图4D)。免疫染色展示出在毛发周期活化的各种标志物(诸如Ki-67和pS6)的无Mpcl的HFSC中的诱导，而Sox9表达未受影响(图4E)。Mpcl的长期缺失不会导致异常毛囊或HFSC消耗，如根据Sox9的病理学和染色所判断(图10A)。此外，Lgr5CreER的Mpc1缺失显示出与K15CrePR的缺失非常类似的表型(图4F和4G)，这验证了HFSC中该蛋白的缺失导致其活化(n＝12对同窝仔)的事实。最后，Lgr5CreER转基因的Ires-GFP以及Ki-67的免疫荧光以及K15CrePR；Mpclfl/fl；lsl-Tomato小鼠的谱系跟踪还显示，在通过他莫西芬或米非司酮诱导Mpc1缺失之后，HFSC确实具有增殖性(图10B)。
在另一个方面，毛囊顶部Mpc1的缺失(漏斗部，皮脂腺祖细胞)和有限数量的具有Lgr6CreER的滤泡间细胞[28]似乎不影响毛发周期(Lgr6CreER；Mpc1fl/fl)(n＝10对同窝仔)或一般皮肤稳态达至少2个月(图10C)。对从野生型或缺失皮肤分选的Lgr6+细胞Ldh活性测定显示，Mpc1缺失是有效的(图10D)。这些结果共同表明，通过阻断丙酮酸进入TCA循环来增加乳酸产生对HFSC活化以开启新毛发周期的能力具有强烈影响，但对毛囊中的其他细胞则无影响。
因为HFSC中乳酸产生的变化似乎可以调控它们的活化，我们试图鉴定可利用这些发现来诱导毛发周期的其他小分子。已知Ldha受到Myc的转录调控，Myc显示出在HFSC活化和毛发周期中发挥重要作用[30-32]。对分选的HFSC的RNA测序表明，Myc在休止期-生长期过渡期期间被诱导(图6A)。在分选的HFSC与全部表皮中c-Myc和n-Myc二者的Westem印迹显示，在HFSC的细胞核中Myc蛋白强烈增加(图6B)。
我们利用具有通过GP130的结合和Jak/Stat信号传导的活化来促进Myc表达的强大能力的分子来局部处理小鼠48小时，以确定RCGD423对Stat信号传导和Myc表达的作用。我们发现，RCGD423(如，MPA-1/RCGD 423F)诱导了c-Myc和n-Myc二者以及Ldha的水平(图6C)，这与Stat3信号传导的活化导致Myc的诱导和Ldha蛋白表达一致。对来自全部表皮的裂解物进行的Ldh活性的体外测量显示RCGD423使活性增加(图6D)。Ldh活性的原位染色显示，在表皮和甚至真皮中用RCGD423处理时产生强烈诱导，如局部处理预期的那样(图6E)。从媒介物或RCGD423分离的表皮的基于LC-MS的代谢物组学显示，即使在仅仅48小时后，乳酸也大大增加(图6F)。
RCGD423结合至GP130(Jak-Stat信号传导的共受体)并活化Stat-3。我们发现，在用磷酸化Stat-3抗体进行免疫染色局部处理后，在HFSC中Stat-3被RCGD423活化(图6G)。这也与相同组织中HFSC中Ki-67的诱导相关(图6G)。pStat1和pStat5的IHC表明，RCGD423不会显著影响这些其他Stat家族成员(图5)。用RCGD423局部处理休止期(第50天)的动物会导致毛发周期的强烈加速(图6H)，以及滤泡间表皮的轻微过度增殖。
这些数据共同显示，通过Ldha产生乳酸对于HFSC活化至关重要，并且HFSC可以至少部分通过Myc的活性来维持高糖酵解代谢能力。我们的数据还显示，可以利用乳酸产生的遗传学或药理学破坏来调控HFSC的活性。可能这些结果对其他组织中的成体干细胞有影响。在所附稿件中，Rutter实验室描述了成体肠道干细胞中Mpc1的作用。与这里提供的关于HFSC的数据一致，Mpc1的缺失引起肠道干细胞形成类器官的能力增加。
此前的研究表明，造血干细胞(HSC)显示出更高的糖酵解活性，但是HSC中糖酵解的分布引起它们的循环的活化[7，33-35]，与我们关于HFSC的发现相反。虽然此区别可以是生物学的，但是对于潜在差异也存在技术原因。首先，不存在可特异性缺失HSC中的基因的Cre转基因品系，这与HFSC(K15+或Lgr5+)相反。其次，为了阻断HSC中的糖酵解，此前的研究缺失了PDK酶，PDK酶仅间接调控糖酵解，而在这里，我们特异性缺失了Ldh酶。此外，HSC和HFSC在功能上是不同的，因为HFSC仅在明确限定的时刻(休止期至生长期过渡期)循环，而HSC活化的时间安排不是很好地确立或同步。相反，我们假设HFSC中的糖酵解速率增加允许它们对协调新毛发周期开始的线索阻断迅速作出响应。对于仅基于RNA测序数据的神经干细胞也提出了这种情况[36]，但是迄今为止不存在证实这种可能性的体内功能证据。
小分子可用于促进HFSC活化的事实表明，它们可用于再生医学。不仅对于毛发生长情况如此，而且对于伤口愈合情况也可能如此。虽然HFSC通常对滤泡间表皮无贡献，但是如谱系跟踪所测量，在伤口环境中，HFSC迁移至伤口部位并作出贡献[44]。
实施例2.材料和方法：
小鼠。动物从Jackson实验室(K15-CrePR、Lgr5-CreER和Lgr6-CreER)、Rutter实验室(Mpcfl/fl)和Seth实验室[22](Ldhcfl/fl)获取，并在IUCUC和ARC所述的条件下维持。对于包括毛发周期的休止期阶段的分析的实验，在出生后第50天采集动物，对于休止期-生长期过渡期，在第70天采集动物，并且对于生长期，在出生后第90天采集动物。对于包括转基因动物的分析的实验，在休止期(出生后第50天)期间，将K15-CrePR动物剃毛并通过腹膜内注射米非司酮来处理，并将Lgr5-CreER和Lgr6-CreER动物剃毛并用他莫西芬(10mg/ml溶解于葵花籽油，2mg/天，达3天)处理，并在剃毛后监测毛发再生。对于图6A-6G，在出生后第50天将野生型C57BL/6J动物剃毛并用Transderma Plo Gel Ultramax Base(TR220)(媒介物)或RCGD423(50uM)局部处理指定时间期。该研究使用大约相等数目的雄性和雌性动物，且性别之间无显著表型差异。如每个实验的描述中所示，所有描述的表型代表最小n＝3对同窝仔。统计学度量不用于预先测定样品大小，统计学也不用于度量效果，因为如附图所提供，结果基本上是阳性或阴性。所述的结果包括来自所有处理动物的数据。在实验数据收集期间不对研究者进行分配设盲，也不对实验进行随机分组。所示的结果是来自至少三只独立处理的动物的代表性图像，并且在动物处理之前和之后进行基因型分析以进行确认。
组织学分析、免疫染色和免疫印迹。从指定基因型分离组织，新鲜包埋至OCT化合物中用于冷冻组织制备，或在4％福尔马林中固定过夜，并包埋入石蜡中。对于冷冻组织，在Leica 3200低温恒温器上进行切片，并在4％多聚甲醛中固定5分钟。将石蜡包埋的组织切片、脱石蜡并准备进行组织学分析。在含有适当对照IgG(山羊、兔等)的染色缓冲液中封闭所有制备用于染色的切片。对福尔马林固定的石蜡包埋的组织进行免疫组织化学，使用以下抗体进行柠檬酸或Tris缓冲液抗原修复：Ki67(Abcam ab16667，1：50)、p-S6(CellSignaling CST2215，1：50)、Sox9(Abcam ab185230，1：1000)、Ldha(Abcam ab47010，1：100)、Ldh(Abcam ab125683，1：100)、p-Stat3(Abcam ab68153，1：200)、p-Stat1(Abcamab109461，1：200)、p-Stat5(Abcam ab32364；1：50)、Gli3(Abcam ab6050；1：100)、β-连环蛋白(Abcam ab32572；1：500)。将DAKO EnVision+HRP过氧化物酶体系(Dako K400911-2)和Dako AEC底物显色剂(Dako K346430-2)用于检测。在Olympus BX43正置显微镜和ZeissModel Axio Imager M1正置荧光显微镜上采集图像。在含有Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Thermo-Fisher)的RIPA裂解缓冲液(Pierce)中，从FACS分选的表皮群体提取用于Westem印迹和酶测定的蛋白质样品，并沉淀于丙酮中以用于浓缩。使用以下抗体：β-肌动蛋白(Abcam ab8227；1：1000)、β-肌动蛋白(Santa Cruz sc-47778；1：1000)、C-Myc(Abcamab32072；1：1000)、N-Myc(Santa Cruz sc-53993；1：200)、H3K27Ac(Abcam ab177178；1：200)、Mpc1(Sigma HPA045119)。
细胞分离和FACS。切下整个背侧和腹侧小鼠皮肤并浸入胰蛋白酶(0.25％)在37°下放置1h或在4°下放置过夜。通过刮擦从真皮分离出表皮，使用移液管机械分离表皮细胞。用70μM细胞滤网将表皮细胞过滤至20％BCS中，以300g收集并用PBS洗涤两次。然后使细胞滤过40μM细胞滤网，并染色以使用CD34单克隆抗体(RAM34)、FITC、EBIOSCIENCETM(目录号：11-0341-82)和CD49d(整联蛋白α4)单克隆抗体(R1-2)、PE、EBIOSCIENCETM(目录号：12-0492-81)进行FACS处理。设门策略如图7B所示。使用BD FACSAria高速细胞分选仪分选细胞。将单阳性和双阳性群体收集至20％BCS、RIPA裂解缓冲液(Thermo Scientific，Pierce)或80％甲醇中，分别进行酶分析、western印迹或质谱分析。
酶标仪Ldh测定。通过以下方式来测定细胞裂解物中的Ldh活性：使用Synergy-MX酶标仪(Biotek Instruments)测量在37℃下475nm处随时间推移的与NADH的产生直接相关的可溶性XTT甲臜的形成。在RIPA缓冲液(Thermo Scientific Pierce)中制备裂解物。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Scientific Pierce)测定蛋白质含量。每孔使用10μg蛋白质。染色溶液含有50mM Tris缓冲液(pH 7.4)、150μM XTT(Sigma)、750μM NAD(Sigma)、80μM吩嗪硫酸甲酯(Sigma)和10mM底物乳酸(Sigma)。通过以下方式来测定细胞裂解物中的Ldh活性：使用Synergy-MX酶标仪(Biotek Instruments)测量在25℃下340nm处常见底物或产物NADH随时间推移的吸光度变化。
原位Ldh测定。将小鼠皮肤的低温恒温切片短暂固定(4％福尔马林5min)，用PBS(pH 7.4)洗涤，然后与适当的溶液一起温育以进行LDH活性测定。染色介质含有50mM Tris(pH 7.4)、750μM NAD(Sigma)、80μM吩嗪硫酸甲酯(Sigma)、600μM氯化硝基四氮唑蓝(Sigma)、10mM MgCl2(Sigma)和10mM底物乳酸(Sigma)。将载玻片与染色介质一起在37℃下温育直到它们达到所需的强度，然后使用Nuclear Fast Red(Vector，Burlingame，CA)进行复染并使用VectaMount(Vector，Burlingame，CA)装片。通过使用缺乏底物混合物或NAD的温育介质进行对照反应。
基于质谱的代谢物组学分析。如[1]所述进行实验。为了提取细胞内代谢物，用冷的150mM乙酸铵(pH 7.3)短暂冲洗FACS分选的细胞，然后在干冰上加入1ml冷的80％MeOH。将细胞悬浮液转移至Eppendorf管中，并加入10nmol D/L-正缬氨酸。在剧烈混合之后，通过离心(1.3*104rpm，4℃)沉淀悬浮液。将上清液转移至玻璃小瓶中，在真空下干燥代谢物，并重悬于70％乙腈中。对于样品的基于质谱的分析，将5υl注入Luna NH2(150mmx2mm，Phenomenex)柱中。用耦合至QExactive质谱仪(Thermo Scientific)的UltiMate 3000RSLC(Thermo Scientific)分析样品。在全扫描模式下以极性转换(+3.50kV/-3.50kV)运行QExactive，m/z范围为65-975。使用A)5mM NH4AcO(pH 9.9)和B)ACN实现分离。梯度从15％A)开始在18min内达到90％A)，然后进行等度步骤9min并逆转至初始15％A)7min。使用准确质量测定(≤3ppm)和保留时间，利用TraceFinder 3.3对代谢物进行定量。
统计学。该研究使用大约相等数目的雄性和雌性动物，且性别之间无显著表型差异。如每个实验的描述中所示，所有描述的表型代表最小n＝3对同窝仔。对于毛发再生表型的分析，统计学度量不用于预先测定样品大小，统计学也不用于度量效果，因为如附图所提供，结果基本上是阳性或阴性。所述的结果包括来自所有处理动物的数据。在实验数据收集期间不对研究者进行分配设盲，也不对实验进行随机分组。所有所示的结果都是来自至少三只独立处理的动物的代表性图像，并且在动物处理之前和之后进行基因型分析以进行确认。对于图形，所有比较以Student双尾非配对t-检验示出，所有图形，条棒或线条指示平均值，误差线表示平均值的标准误差(S.E.M.)。
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虽然已参考上述实施例描述了本发明，但应当理解修改和变型涵盖在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅受以下权利要求限制。

Claims (28)

1.一种用于诱导有需要的受试者的毛发生长的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是NR19、O或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是卤素、氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X101、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
2.根据权利要求1所述的方法，其中L1是键，并且X是NH。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其中：A是CR14；并且B是CR16。
6.根据权利要求1所述的方法，其中：
R10是氢、氟、氯、碘、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
R14和R16独立地是氢。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R10是氟、氯或碘。
8.根据权利要求1所述的方法，其中R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。
9.根据权利要求1所述的方法，其中：
A是N；
B是CR16；并且
R16是氢。
10.根据权利要求1所述的方法，其中R10是氟、氯、溴或碘。
11.根据权利要求1所述的方法，其中：
A和B独立地是N；并且
R10是氟、氯、溴或碘。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R10是氟、氯或碘、氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(IIIb)的结构：
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(IIIc)的结构：
或其药学上可接受的盐。
15.一种用于诱导有需要的受试者的毛发再生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是卤素、氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
16.一种用于活化有需要的受试者的静止毛囊干细胞(HFSC)的方法，所述方法包括使静止HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是卤素、氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述静止HFSC是人HFSC。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述静止HFSC在人受试者中。
19.一种用于诱导毛囊干细胞(HFSC)中的糖酵解的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是卤素、氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R19B和R19C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述HFSC是人HFSC。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述HFSC在人受试者中。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述HFSC是静止HFSC。
23.根据权利要求19所述的方法，其中相对于不施用所述化合物的情况，所述细胞中糖酵解代谢物的水平增加。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述糖酵解代谢物是葡萄糖、果糖-6-磷酸、果糖-二磷酸、二羟丙酮磷酸、3-磷酸甘油酸或乳酸。
25.一种用于活化毛囊干细胞(HFSC)中的乳酸脱氢酶的方法，所述方法包括使HFSC接触有效量的具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或取代的或未取代的C1-C3亚烷基；
n1是0至4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R10是卤素、氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.1 3、-CHX11.1 2、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.1 3、-OCHX11.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.1 3、-CHX12.1 2、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.1 3、-OCHX12.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.1 3、-CHX13.1 2、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.1 3、-OCHX13.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.1 3、-CHX14.1 2、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.1 3、-OCHX14.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.1 3、-CHX15.1 2、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.1 3、-OCHX15.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.1 3、-CHX16.1 2、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.1 3、-OCHX16.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.1 3、-CHX17.1 2、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.1 3、-OCHX17.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.1 3、-CHX18.1 2、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.1 3、-OCHX18.1 2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C和R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；键合至相同的氮原子的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B、R18C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1、X18.1和X19.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
26.根据权利要求25所述的方法，所述HFSC是人HFSC。
27.根据权利要求26所述的方法，所述HFSC在人受试者中。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述HFSC是静止HFSC。
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