KR20190058494A - 모낭 줄기 세포 활성화 및 모발 성장 - Google Patents

모낭 줄기 세포 활성화 및 모발 성장 Download PDF

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Abstract

특히 모발 성장의 유도를 요하는 대상체에서 모발 성장을 유도하기 위한 방법 및 화합물 및 방법이 제공된다.

Description

모낭 줄기 세포 활성화 및 모발 성장
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 8월 26일자로 출원된 미국 가출원 제62/380,205호(본 명세서에 그 전문이 모든 목적을 위해 참고로 포함됨)의 이익을 주장한다.
모낭 줄기 세포(hair follicle stem cell: HFSC)는 대개 모낭의 세포 항상성을 유지시키는 것을 담당하는 휴지의 오래 사는 세포이다. HFSC는, 대개는 휴면기이지만, 새로운 모발 주기 동안 분열하도록 빨리 활성화된다. HFSC의 휴지는 다수의 내인성 및 외인성 기전에 의해 조절된다. 또한, 모발 성장 및 모발 재생의 분야에서 안전하고 효과적인 치료에 대한 수요가 존재한다. 당해 분야에서 이들 및 다른 논쟁에 대한 해결책이 특히 본 명세서에 개시되어 있다.
일 양태에서 모발 성장의 유도를 요하는 대상체에서 모발 성장을 유도하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
. 화학식 (III)에 대해, A는 CR14 또는 N이고; B는 CR16 또는 N이고; X는 O, NR19 또는 S이고; L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고; R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11 .1 3, -OCHX11.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12 .1 3, -OCHX12.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13 .1 3, -OCHX13.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14 .1 3, -OCHX14.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16 .1 3, -OCHX16.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17 .1 3, -OCHX17.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18 .1 3, -OCHX18.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A , R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다. 실시형태에서, 모발 성장은 화합물의 투여의 부재에 대한 모발 성장의 증가이다.
또 다른 양태에서, 모발 재생의 유도를 요하는 대상체에서 모발 재생을 유도하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
. 화학식 (III)에 대해, A는 CR14 또는 N이고; B는 CR16 또는 N이고; X는 O, NR19 또는 S이고; L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고; R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10.1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11.1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11 .1 3, -OCHX11.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12 .1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13 .1 3, -OCHX13.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14 .1 3, -OCHX14.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16 .1 3, -OCHX16.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17 .1 3, -OCHX17.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18 .1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1A , R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A , R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고; 이의 실시형태들이다. 실시형태에서, 모발 재생은 화합물의 투여의 부재에 대한 모발 재생의 증가이다.
또 다른 양태에서, 휴지 모낭 줄기 세포의 활성화를 요하는 대상체에서 휴지 모낭 줄기 세포(HFSC)를 활성화시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 휴지 HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
. 화학식 (III)에 대해, A는 CR14 또는 N이고; B는 CR16 또는 N이고; X는 O, NR19 또는 S이고; L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고; R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10.1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11.1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11 .1 3, -OCHX11.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12 .1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13 .1 3, -OCHX13.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14 .1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16 .1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17 .1 3, -OCHX17.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18 .1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1A , R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A , R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고; 이의 실시형태들이어서, 상기 휴지 HFSC를 활성화한다. 실시형태에서, HFSC는 유기체(예를 들어, 인간)의 일부를 형성하고, 활성화는 (예를 들어, 화합물의 부재에 대해) 유기체에서의 모발 성장의 증가를 발생시킨다.
또 다른 양태에서, 모낭 줄기 세포(HFSC)에서 해당과정을 유도하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00004
. 화학식 (III)에 대해, A는 CR14 또는 N이고; B는 CR16 또는 N이고; X는 O, NR19 또는 S이고; L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고; R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11 .1 3, -OCHX11.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12 .1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13 .1 3, -OCHX13.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14 .1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16 .1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17 .1 3, -OCHX17.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18 .1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1A , R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A , R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고; 이의 실시형태들이어서, 해당과정을 증가시킨다. 실시형태에서, HFSC는 유기체(예를 들어, 인간)의 일부를 형성하고, 해당과정의 증가는 (예를 들어, 화합물의 부재에 대해) 유기체에서 모발 성장의 증가를 발생시킨다. 실시형태에서, 해당과정의 유도는 (예를 들어, 화합물의 부재에 대해) 해당과정 활성의 증가이다.
또 다른 양태에서, 모낭 줄기 세포(HFSC)에서 락테이트 탈수소효소를 활성화시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
. 화학식 (III)에 대해, A는 CR14 또는 N이고; B는 CR16 또는 N이고; X는 O, NR19 또는 S이고; L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고; R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11 .1 3, -OCHX11.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12 .1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13 .1 3, -OCHX13.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14 .1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16 .1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17 .1 3, -OCHX17.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18 .1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1A , R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A , R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고; 이의 실시형태들이어서, HFSC에서 락테이트 탈수소효소를 활성화한다. 실시형태에서, HFSC는 유기체(예를 들어, 인간)의 일부를 형성하고, 락테이트 탈수소효소의 활성화는 (예를 들어, 화합물의 부재에 대해) 유기체에서 모발 성장의 증가를 발생시킨다. 실시형태에서, 락테이트 탈수소효소의 활성화는 (예를 들어, 화합물의 부재에 대해) 락테이트 탈수소효소 효소 활성의 증가이다.
도 1a 내지 도 1e. 락테이트 탈수소효소 활성은 HFSC에서 농후화된다. 도 1a: 모발 주기에 걸친 Ldha 발현에 대한 IHC 염색은 괄호에 의해 표시된 벌지(bulge)인 HFSC 니치(niche)로 국한된 Ldha 단백질을 보여준다. 연속 단면에서 Sox9에 대한 IHC 염색은 HFSC 집단을 경계 표시한다. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 1b: 전체 표피(Epi)에 대한 FACS 단리된 HFSC 집단(α6low/Cd34+ 및 α6hiCd34+)에 대한 면역블로팅은 줄기 세포 니치에서의 Ldha의 차등 발현을 보여준다. Sox9는 HFSC의 마커이고, β-액틴은 주요 대조군이다. 도 1c: 표피에서의 Ldh 효소 활성에 대한 비색 검정은 벌지(괄호) 및 표피하 근육 층(괄호)에서 가장 높은 활성을 보여준다. 이 활성은 모발 주기의 상이한 단계에 걸쳐 벌지에서 농후화된다. 활성은 숫자로 표시된다. 색소침착된 마우스에서의 발생하는 모간이 여기 관찰된 바대로 멜라닌의 강한 침착물을 보여준다는 것을 또한 주목하고; 모간은 Ldh 활성을 나타내는 어떠한 염색도 나타내지 않았다. 스케일 막대는 50마이크로미터를 나타낸다. 도 1d: 플레이트 판독기 기반 검정을 이용하여 측정된, 분류된 세포 집단에서의 Ldh 활성은 표피 세포(Epi) 및 섬유아세포(FB)와 비교하여 2개의 별개의 HFSC 집단(α6hi/Cd34 및 α6low/Cd34)에서 가장 높은 Ldh 활성을 또한 보여준다. 각각의 막대는 각각의 세포 유형(여기서, n = 9마리의 마우스는 3개의 독립 실험으로부터 혼주됨)에 대한 평균 신호를 나타낸다. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05는 표피 세포에 대해 각각의 세포 유형에 대해 표시된다. 도 1e: HFSC 및 표피 세포는 FACS에 의해 휴지기(50일) 동안 단리되고, 대사물질은 추출되고 LC-MS에 의해 분석되었다. 열지도는 각각에서 3마리의 동물로부터의 세포에 의한 독립 실험에서 상이한 마우스로부터 단리된 세포로부터의 해당과정 및 TCA 회로 대사물질의 상대 수준을 보여준다. 별표는 표피 세포와 HFSC 사이의 대사물질 수준의 유의미한 차이를 나타낸다. 도 1e에 대해, 쌍별 t 시험을 수행하고; *는 p<0.05를 나타내고, **는 p<0.01을 나타내고, ***는 p<0.001을 나타내고, ns는 p>0.05를 나타내고, n = 9마리의 마우스는 3개의 독립 실험으로부터 혼주되었다.
도 2a 내지 도 2e. Ldh 활성은 HFSC 활성화 동안 증가한다. 도 2a: 전체 표피에 대한 HFSC로부터의 RNA-seq 전사체 데이터에 대한 GSEA는 HFSC에서의 해당과정 관련된 유전자에 대한 농후화를 보여준다(NES = 1.72). 도 2b: 전체 표피에 대한 HFSC로부터의 마이크로어레이 전사체 데이터에 대한 GSEA는 HFSC에서의 해당과정 관련된 유전자에 대한 농후화를 보여준다(NES = 1.45). 결과는 각각의 컨디션의 3마리의 마우스로부터 생성되었다. 도 2c: 휴지기 또는 휴지기-성장기 이행 동안 분류된 HFSC로부터의 RNA-seq 데이터는 Ldha의 유도를 보여준다21. 데이터는 각각의 시점에서 별개의 3마리의 동물의 평균을 나타낸다. 도 2d: 플레이트 판독기 기반 검정을 이용하여 측정된, 분류된 줄기 세포 집단에서의 Ldh 활성은, 줄기 세포가 휴지기-성장기 이행(Tel-Ana)에서 활성화되면서, 상승한 Ldh 활성을 보여준다. 각각의 막대는 각각의 컨디션(여기서, n = 9마리의 마우스는 3개의 독립 실험으로부터 혼주됨)에 대한 평균 신호를 나타낸다. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 2e: 휴지(휴지기, 50일), 활성화된(휴지기-성장기, 70일) 및 휴지 상태로 돌아간 HFSC(성장기, 90일)로부터 추출된 해당과정 및 TCA 회로 대사물질의 상대 수준을 보여주는 열지도. 도시된 데이터는 3개의 독립 실험에서 시점마다 n = 3마리의 동물로부터 생성되었다.
도 3a 내지 도 3i. Ldha의 결실은 HFSC 활성화를 차단한다. 도 3a: Ldha +/+ 동물은 면도 및 50일에 시작한 관찰에 의해 측정된 바와 같이 대략 70일에 동시기에 모발 주기(성장기)에 진입한다. 미페프리스톤에 의해 치료된 K15CrePR;Ldha fl /fl 동물은 성장기 진입에서의 결함을 보여준다. 도시된 결과는 각각의 유전자형의 적어도 33마리의 동물을 나타낸다. 도 3b: K15CrePR;Ldha fl /fl 동물이 어느 것도 나타내지 않고 휴지기에 있다는 것을 보여주는 피부 병리학. 스케일 막대는 50마이크로미터를 나타낸다. 도 3c: Ldh 효소 활성 검정은 K15CrePR;Ldha fl/fl 동물이 HFSC에서 이 활성이 결여되었다는 것을 보여준다(괄호에 의해 표시됨). 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 3d: K15CrePR;Ldha fl /fl 마우스에 대한 K15CrePR;Ldha +/+ 마우스에서의 휴지기, 휴지기-성장기 이행 및 성장기에서의 모낭의 백분율을 보여주는 그래프(유전자형마다 3마리의 마우스로부터의 n = 225개의 모낭). 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 3e: Ldha +/+ HFSC 및 Ldha fl /fl HFSC로부터 추출되고 LC-MS에 의해 측정된 해당과정 및 TCA 회로 대사물질의 상대 수준을 보여주는 열지도. 별표는 유전자형 사이의 대사물질 수준의 유의미한 차이를 나타낸다. 도 3e에 대해, 쌍별 t 시험을 수행하고, *는 p<0.05를 나타내고, **는 p<0.01을 나타내고, ***는 p<0.001을 나타내고, ns는 p>0.05를 나타내고, n = 9마리의 마우스는 3개의 독립 실험으로부터 혼주되었다. 도 3f. 증식의 마커인 Ki-67에 대한 면역조직화학 염색은 Ldha fl /fl HFSC에서 부재한다. 새로운 모발 주기의 시작에서의 HFSC에서의 마커인 Phospo-S6은 Ldha fl /fl HFSC에서 부재한다. Ldha 단백질에 대한 염색은 HFSC에서의 특이적인 결실을 보여준다. 괄호는 벌지를 나타낸다. Sox9에 대한 염색은 HFSC가 Ldha 결실된 니치에서 여전히 존재한다는 것을 보여준다. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 3g: Lgr5CreER에 의해 제어된 바대로 HFSC에서 특이적으로 결실된 Ldha를 갖는 동물은 성장기로의 진입에서 엄청난 결함을 보여준다. 오른쪽, Lgr5CreER;Ldha fl /fl 동물이 대부분 휴지기에 있다는 것을 보여주는 피부 병리학. 스케일 막대는 100마이크로미터를 나타낸다. 도시된 결과는 각각의 유전자형의 적어도 12마리의 동물을 나타낸다. 도 3h: 표피에서의 Ldh 효소 활성 검정은 Lgr5CreER;Ldha fl /fl 동물이 HFSC에서 이 활성이 결여된다는 것을 보여준다. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 3i: 표시된 마우스로부터의 대사물질의 LC-MS 분석. 도시된 데이터는 3개의 독립 실험으로부터 혼주된 컨디션마다 n = 3마리의 동물로부터 생성되었다.
도 4a 내지 도 4g. Mpc1의 결실은 락테이트 생성 및 HFSC의 활성화를 증가시킨다. 도 4a: Mpc1fl/fl 동물은, 8.5주에 성장기 사이클로의 진입과 일치하여, 색소침착 및 모발 성장을 보여주는 한편, Mpc1+/+ 동물은 이 초기에 등측 색소침착 및 모발 성장을 보여주지 않는다. 도시된 동물은 각각의 유전자형의 적어도 12마리의 동물을 나타낸다. 도 4b: Mpc1fl/fl 마우스에 대한 Mpc1+/+에서의 HFSC 벌지 집단의 FACS 단리, 이어서 웨스턴 블로팅은 줄기 세포 니치에서의 Mpc1 단백질의 성공적인 결실을 보여준다. β-액틴은 주요 대조군이다. 도 4c: 분류된 HFSC 집단에 대한 Ldh 활성에 대한 플레이트 판독기 검정은 Mpc1+/+ HFSC와 비교하여 Mpc1fl/fl HFSC에서의 상승한 활성을 보여준다. 각각의 막대는 각각의 유전자형(여기서, n = 9마리의 마우스는 3개의 독립 실험으로부터 혼주됨)에 대한 평균 신호를 나타낸다. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 4d: Mpc1 결실 피부에 대한 WT에 대한 조직학은 Mpc1의 부재 하의 성장기의 유도를 보여준다. 스케일 막대는 100마이크로미터를 나타낸다. 오른쪽에서의 표현형의 정량화는 Mpc1fl/fl 마우스에 대한 Mpc1 +/+ 마우스에서의 휴지기, 휴지기-성장기 이행 및 성장기에 등측 모낭의 백분율을 보여준다(유전자형마다 3마리의 마우스로부터의 n = 250개의 모낭). 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 4e: 새로운 모발 주기의 시작에서 HFSC에서 오직 활성인 증식의 마커인 Ki-67에 대한 면역조직화학 염색은, 새로운 모발 주기로의 이의 가속화된 진입과 일치하여, 8.5주에 Mpc1fl/fl HFSC에 오직 존재한다. 새로운 모발 주기의 시작에서 HFSC에서 오직 활성인 또 다른 마커인 Phospo-S6은 Mpc1fl/fl HFSC에 오직 존재한다. Sox9에 대한 염색은 HFSC가 Mpc1 결실된 니치에 존재한다는 것을 보여준다. 60배 배율에서 취한 영상. 도 4f: Lgr5CreER 대립유전자를 보유하는 마우스에서의 Mpc1의 결실은 모발 주기의 강한 유도를 보여준다. 결과는 유전자형마다 적어도 9마리의 동물을 나타낸다. 도 4g: 3마리의 독립 한배 새끼에 걸친 표시된 유전자형에서의 색소침착의 정량화(유전자형마다 n = 5마리의 마우스).
도 5. Jak-Stat 신호전달 및 모발 주기의 자극. RCGD423은 50일에 면도된 마우스에 국소로 적용되었다. 치료 후 48시간에, 피부는 수확되고 IHC에 대해 준비되었다. 표시된 항체에 의한 IHC는 RCGD423 치료된 피부에 대한 비히클에서 Stat 신호전달의 상대 활성을 나타낸다. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다.
도 6a 내지 도 6h. Myc 수준의 자극은 HFSC 활성화를 촉진한다. 도 6a: 휴지기 및 휴지기-성장기 이행에서 분류된 HFSC로부터의 RNA-seq 데이터21. 시점마다 n = 3마리의 마우스. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 6b: 핵 단백질 분획은 표피 세포와 비교된 HFSC에서의 n-Myc 및 c-Myc의 발현을 보여준다. H3k27ac는 핵 단백질에 대한 주요 대조군이다. 도 6c: RCGD423(50μM)의 2개의 국소 용량에 의해 치료된 피부로부터 준비된 전체 단백질은 비히클 대조군의 2개의 국소 용량을 받은 동물과 비교하여 증가된 c-Myc, n-Myc 및 Ldha 단백질 수준을 보여준다. β-액틴은 주요 대조군이다. 도 6d: 표피에서의 Ldh 효소 활성에 대한 플레이트 판독기 검정. 각각의 막대는 각각의 컨디션(여기서, n = 9마리의 마우스는 3개의 독립 실험으로부터 혼주됨)에 대한 평균 신호를 나타낸다. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 6e: 비히클 대조군 및 RCGD423 치료된 동물에서 표피에서의 Ldh 효소 활성 검정. 스케일 막대는 50마이크로미터를 나타낸다. 도 6f: 48시간 동안 RCGD423 치료된 피부로부터 단리된 HFSC에서의 락테이트의 대사체학 분석. 각각의 막대는 각각의 컨디션(여기서, n = 9마리의 마우스는 3개의 독립 실험으로부터 혼주됨)에 대한 평균 신호를 나타낸다. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 6g: RCGD423 활성의 하류 마커인 phospo-Stat3 및 Ki-67에 대한 면역조직화학 염색. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 6h: RCGD423(50μM)에 의해 치료된 동물은 5 용량 후 성장기로의 진입을 나타내는 색소침착 및 모발 성장을 보여준다. 도시된 영상은 7개의 독립 실험으로부터의 적어도 14마리의 마우스를 나타낸다. 스케일 막대는 100마이크로미터를 나타낸다. RCGD423 치료된 마우스에 대한 비히클에서의 관찰된 표현형에 대한 시간을 보여주는 표현형의 정량화. 컨디션마다 n = 6마리의 마우스. 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 7a 내지 도 7c. 중요한 시약 및 검정의 검증. 도 7a: 상부, Ldha를 특이적으로 인식하는 항체에 의한 IHC(도 1a에 사용된 것과 동일); 하부, Ldh 단백질의 다수의 아이소폼을 인식하는 항체에 의한 IHC. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 7b: 벌지로부터 세포의 2개의 집단을 단리시키도록 이용된 분류 전략. 이 특정한 분류는 도 1b에서 웨스턴 블롯에 의해 도시된 단백질 샘플을 단리시키도록 이용되었다. 도 7c: 비색 Ldh 효소 활성 검정의 검증. 가장 높은 Ldh 효소 활성은 HFSC 벌지 및 근육에서 관찰되었다. 활성은 숫자로 표시된다. 기질 락테이트의 부재 하에, 검출 가능한 활성이 없었다; 오른쪽, 비색 Ldh 효소 활성 검정의 부가적인 검증. 기질 락테이트를 갖는 염색 용액의 첨가 전에 HCl에 의해 피부를 치료함으로써 효소 활성은 저해되었다. Ldh 활성이 검출되지 않았다. 효소 활성이 염산(HCl)에 의해 저해되지 않는 피부는 HFSC 벌지 및 근육에서 가장 높은 Ldh 효소 활성을 보여준다. 스케일 막대는 50마이크로미터를 나타낸다.
도 8a 내지 도 8b. 모발 주기 단계의 검증. 도 8a. 휴지기-성장기 이행에서의 HFSC가 사실 이러한 이행에 있다는 것을 입증하기 위한 RNA-seq 데이터의 분석. 휴지기-성장기 이행은 Shh(Gli 인자가 표적임) 및 Wnt(Lef1, Axin, Ccnd1이 표적임) 신호전달에 의해 추진되고 증가된 증식(Ki67 및 Pcna)과 상관되는 것으로 공지되어 있다. 또한, Sox4는 휴지기-성장기 이행의 조절자로서 이전에 확인되었다. 시점마다 n = 3마리의 마우스. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05. 도 8b: Ki-67에 대한 염색은 모발 주기의 다양한 단계 동안 분열 세포를 마킹한다. 괄호는 HFSC 니치를 나타낸다. 스케일 막대는 100마이크로미터를 나타낸다.
도 9a 내지 도 9d. HFSC에서의 Ldha의 장기간 결실. 도 9a: 휴지기(50일) 동안 미페프리스톤에 의해 치료된 K15CrePR;Ldha fl /fl 동물은 6개월 동안 발생하도록 허용되었다. K15CrePR;Ldha fl /fl 마우스는 어느 것도, 모두 완전히 뒤로 이의 모발 코트로 성장한 대조군 동물과 비교하여, 완전한 모발 재성장을 보여주었다. 영상은 유전자형마다 적어도 12마리의 동물을 나타낸다. 도 9b: 장기간 K15CrePR;Ldha fl /fl 마우스의 조직 검사는 Ldha-null HFSC가 휴지기에 있는 한편, WT HFSC가 성장기를 지나가고 이후 휴지기로 돌아간다는 것을 보여주었다. 이것은 Ldha-null 모낭에 비해 WT에서 곤봉상모의 증가된 수를 보여주는 두꺼운 절편(50마이크론, 오른쪽)으로부터 명확하다. 스케일 막대는 100마이크로미터(왼쪽) 및 20마이크로미터(중간 및 오른쪽)를 나타낸다. 도 9c: HFSC 마커 Sox9에 대한 IHC는 HFSC로부터의 Ldha의 결실이 6개월 후에도 벌지에서의 이의 존재에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 또한, IHC 및 Ldh 활성 검정은 Ldha의 결실이 지속된다는 것을 입증한다. 결실의 모자이크 현상 때문에, K15CrePR;Ldha fl/fl 피부의 몇몇 부분에서 Ldha는 결실되지 않았다. Ldha가 여전히 발현된 K15CrePR;Ldha fl/fl 마우스에서의 모발 보유 피부로부터의 조직이 하부 열에 도시되어 있고, 이는 K15CrePR;Ldha fl/fl 마우스에서의 새로운 모발 성장이 Cre 재조합을 매개하기 위해 사용된 모자이크 접근법에 의해 생긴 Ldha의 결실의 결여로 인한다는 것을 보여준다. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 9d: 이전에 모발 주기에 연결된 다양한 신호전달 경로가 HFSC에서 Ldha의 소실에 의해 어떻게 영향을 받는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 휴지기 및 휴지기-성장기 이행에서의 이 경로의 활성을 나타내는 마커에 대한 IHC를 수행하였다. pStat5가 정상 휴지기-성장기 이행에서 억제되는 것으로 보이고, Ldha-null HFSC에서 이것이 생길 것 같지 않다는 것에 주목한다. pStat1 및 pStat3은 Ldha의 소실에 의해 영향을 받을 것 같지 않았다. Shh 신호전달의 표적인 Gli3의 발현은 HFSC로부터 유래된 활성화된 모아에서 전형적으로 유도되지만, Ldha-null HFSC는 활성 모아를 만들지 않는다. Wnt 경로의 활성화는 β-카테닌의 핵 국재화에 의해 표시되고, Ldha-null HFSC에서 매우 적은 핵 β-카테닌이 검출되었다. 스케일 막대는 6마이크로미터를 나타낸다.
도 10a 내지 도 10d. HFSC에서의 Mpc1의 장기간 결실. 도 10a: HFSC에서의 Mpc1의 결실(K15CrePR;Mpc1fl /fl)의 개시 후 6개월에, Mpc1이 결여된 마우스는 모발 주기(왼쪽), 병리학(중간, 헤마톡실린 및 에오신 염색) 또는 HFSC에 대한 염색(오른쪽, Sox9)에 의해 측정된 바대로 해로운 효과를 보여주지 않는다. 스케일 막대는 중간 패널에서의 100마이크로미터, 및 오른쪽 패널에서의 50마이크로미터를 나타낸다. 영상은 유전자형마다 적어도 12마리의 동물을 나타낸다. 도 10b: Mpc1의 결실이 HFSC에서 증식을 특이적으로 촉진한다는 것을 입증하기 위해, 본 발명자들은 Mpc1 결실의 유 및 무에 의한 증식 및 K15+ HFSC를 살펴보도록 lox-stop-lox-토마토 대립유전자를 보유하는 K15CrePR;Ldha fl /fl 마우스를 사용하였다(왼쪽). 또한, 본 발명자들은 Ki-67 및 GFP를 염색하고 Mpc1 결실의 유 및 무에 의한 동시국재화를 살펴보도록 Lgr5CreER 대립유전자 내의 ires-GFP의 이점을 취했다(오른쪽). 백색의 괄호는 벌지 영역을 나타낸다. 스케일 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 10c: Lgr6CreER 대립유전자를 보유하는 마우스에서의 Mpc1의 결실은 모발 주기의 조기 유도를 나타내지 않는다. 도 10d: 대조군 또는 Lgr6CreER 매개된 Mpc1 결실 마우스로부터의 분류된 HFSC에서 Ldh 활성 검정은 Mpc1이 결여된 세포에서의 증가된 활성을 보여주었다. 2개의 독립 실험으로부터 혼주된 유전자형마다 n = 6마리의 마우스. 평균 ± SEM으로 표시된다. 쌍별 t 시험을 수행하고, p<0.05.
I. 정의
본 명세서에 사용된 약어는 화학 분야 및 생물 분야 내에 이의 종래의 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
치환기가 왼쪽으로부터 오른쪽으로 쓰인 이의 종래의 화학식에 의해 기재되는 경우, 이것은 오른쪽으로부터 왼쪽으로 구조를 쓰는 것으로부터 생기는 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하고, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
용어 "알킬"은, 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 기재되지 않는 한, 완전히 포화, 일불포화 또는 다중불포화일 수 있고, 1가, 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는, 직쇄(즉, 비분지된) 또는 분지쇄 탄소 사슬(또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미한다. 알킬은 지칭된 수의 탄소(예를 들어, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소를 의미함)를 포함할 수 있다. 알킬은 비고리화된 사슬이다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 메틸, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸의 동족체 및 이성질체 등과 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 불포화된 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화된 알킬기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 2-(뷰타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-뷰틴일, 및 더 고차의 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬이다. 알킬 모이어티는 알켄일 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 알킨일 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 완전히 포화될 수 있다. 알켄일은 하나 이상의 이중 결합 이외에 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알킨일은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
용어 "알킬렌"은, 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 기재되지 않는 한, -CH2CH2CH2CH2-(이것으로 제한되지는 않음)의 예시된 바와 같은 알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는, 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌기이다.
용어 "헤테로알킬"은, 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 기재되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소 원자 및 O, N, P, S, Se 및 Si로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 이종원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 질소, 셀레늄 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 이종원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로알킬은 고리화되지 않는다. 이종원자(들) O, N, P, S, Se 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착된 위치에서 위치할 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH-2-CH3 및 -CN을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 2개 이하의 이종원자는 연속적일 수 있고, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 등이다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은, 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 기재되지 않는 한, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-(이들로 제한되지는 않음)의 예시된 바와 같은 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 대해, 이종원자는 또한 사슬 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등). 더 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 배향은 연결기의 화학식이 쓰인 방향에 의해 시사되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 다를 나타낸다. 상기 기재된 바대로, 헤테로알킬기는, 본 명세서에 사용된 바대로, 이종원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 기, 예컨대 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SeR', -SR', 및/또는 -SO2R'를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고 이후 구체적인 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R'' 등이 언급된 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''가 중복이 아니거나 상호 배타적인 것으로 이해될 것이다. 오히려, 구체적인 헤테로알킬기는 명확성을 부가하도록 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 구체적인 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R'' 등을 배제하는 것으로 본 명세서에서 해석되지 않아야 한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 기재되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭 버전을 의미한다. 부가적으로, 헤테로사이클로알킬에 대해, 이종원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥센일, 3-사이클로헥센일, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라진일, 2-피페라진일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 기재되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드 원자를 의미한다. 부가적으로, 용어 예컨대 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로뷰틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "아실"은 달리 기재되지 않는 한, -C(O)R(여기서, R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴임)을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 기재되지 않는 한, 함께 융합된(즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어, 1개 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 융합된 고리의 적어도 1개가 아릴 고리인 함께 융합된 다중 고리를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 황 이종원자가 선택적으로 산소화되고, 질소 이종원자가 선택적으로 4급화된 1개 내지 4개의 이종원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 의미한다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴기(즉, 융합된 고리의 적어도 1개가 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다중 고리)를 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 5원을 갖고 다른 고리가 6원을 가지며, 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 의미한다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 6원을 갖고 다른 고리가 6원을 가지며, 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 의미한다. 그리고 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 1개의 고리가 6원을 갖고 다른 고리가 5원을 가지며, 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 의미한다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 이종원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 기재된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 각각에 대한 치환기는 하기 기재된 허용 가능한 치환기의 군으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
융합된 고리 헤테로사이클로알킬-아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로아릴이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬은 사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬은 또 다른 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-아릴, 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴, 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬, 또는 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 스피로환식 고리는 인접한 고리가 단일 원자를 통해 부착된 2개 이상의 고리이다. 스피로환식 고리 내의 개별 고리는 동일하거나 상이할 수 있다. 스피로환식 고리 내의 개별 고리는 치환되거나 비치환될 수 있고, 스피로환식 고리의 세트 내에 다른 개별 고리로부터 상이한 치환기를 가질 수 있다. 스피로환식 고리 내의 개별 고리에 가능한 치환기는 스피로환식 고리의 일부가 아닐 때 동일한 고리에 가능한 치환기(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 대한 치환기)이다. 스피로환식 고리는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 스피로환식 고리 기 내의 개별 고리는 하나의 유형의 모든 고리를 가짐(예를 들어, 모든 고리는 치환된 헤테로사이클로알킬렌임, 여기서 각각의 고리가 동일한 또는 상이한 치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있음)을 포함하여, 바로 이전의 목록 중 어느 것일 수 있다. 스피로환식 고리 시스템을 언급할 때, 헤테로사이클릭 스피로환식 고리는 적어도 1개의 고리가 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 고리가 상이한 고리일 수 있는 스피로환식 고리를 의미한다. 스피로환식 고리 시스템을 언급할 때, 치환된 스피로환식 고리는 적어도 1개의 고리가 치환되고, 각각의 치환기가 선택적으로 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "옥소"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 "알킬설포닐"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 화학식 -S(O2)-R'(여기서, R'는 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)를 갖는 모이어티를 의미한다. R'는 기재된 수의 탄소를 가질 수 있다(예를 들어, "C1-C4 알킬설포닐").
용어 "옥시"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 조합되어, -O-를 의미한다.
용어 "아릴옥시"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 조합되어, 옥시를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 치환된 또는 비치환된 아릴기, 즉 에터기를 의미한다. 비치환된 아릴 에터기의 예는 페녹시(즉, C6H5O-)이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 조합되어, 옥시를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 즉 헤테로아릴 에터기를 의미한다. 비치환된 헤테로아릴 에터기의 예는 티오페닐(즉, C4H3SO-)이다.
상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")의 각각은 표시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 라디칼의 각각의 유형에 대한 바람직한 치환기는 하기 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(알킬렌, 아렌일, 헤테로알킬렌, 헤테로아렌일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로아렌일 및 헤테로사이클로아렌일이라 대개 칭해지는 기를 포함)에 대한 치환기는 0 내지 (2m'+1)(여기서, m'는 이러한 라디칼에서의 탄소 원자의 전체 수임)의 범위의 숫자의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN 및 -NO2(이들로 제한되지는 않음)로부터 선택된 다양한 기 중 하나 이상일 수 있다. R', R'', R''' 및 R''''는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 1개 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시기 또는 아릴알킬기를 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들어 R 기의 각각은 독립적으로 이들 기 중 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기로서 선택된다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 치환기의 상기 설명으로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 변하고, 예를 들어 0 내지 방향족 고리 시스템에서의 개방 원자가의 전체 수의 범위의 숫자의 -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬(여기서, R', R'', R''' 및 R''''는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택됨)로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들어 R 기의 각각은 독립적으로 이들 기 중 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기로부터 선택된다.
고리(예를 들어, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌)에 대한 치환기는 고리의 기재된 원자에서보다는 고리에서의 치환기(부유 치환기라 흔히 칭해짐)로서 도시될 수 있다. 이러한 경우에, 치환기는 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있고(화학 원자가의 규칙을 따름), 융합된 고리 또는 스피로환식 고리의 경우에, 융합된 고리 또는 스피로환식 고리의 하나의 구성원과 연관된 것으로 도시된 치환기(단일 고리에서의 부유 치환기)는 융합된 고리 또는 스피로환식 고리 중 어느 하나에서의 치환기(다중 고리에서의 부유 치환기)일 수 있다. 치환기가 특정한 원자(부유 치환기)가 아니라 고리에 부착되고, 치환기에 대한 첨자가 1보다 큰 정수일 때, 복수의 치환기는 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자, 상이한 융합된 고리, 상이한 스피로환식 고리에 있을 수 있고, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 분자의 나머지에 대한 고리의 부착의 점이 단일 원자(부유 치환기)로 제한되지 않는 경우, 부착 점은 고리의 임의의 원자, 및 융합된 고리 또는 스피로환식 고리의 경우에, 화학 원자가의 규칙을 따르는, 융합된 고리 또는 스피로환식 고리의 어느 하나의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 융합된 고리 또는 스피로환식 고리가 하나 이상의 고리 이종원자 및 고리를 함유하는 경우, 융합된 고리 또는 스피로환식 고리는 하나 초과의 부유 치환기(분자의 나머지에 대한 부착의 점(이것으로 제한되지는 않음)을 포함)에 의해 도시되어 있고, 부유 치환기는 이종원자에 결합될 수 있다. 고리 이종원자가 부유 치환기를 갖는 구조 또는 화학식에서 하나 이상의 수소(예를 들어, 고리 원자에 대한 2개의 결합 및 수소에 대한 제3 결합을 갖는 고리 질소)에 결합된 것으로 도시된 경우, 이종원자가 부유 치환기에 결합될 때, 치환기는 화학 원자가의 규칙을 따르면서 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이다.
2개 이상의 치환기는 선택적으로 연결되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리 형성 치환기는 반드시는 아니지만 전형적으로 사이클릭 기본 구조에 부착되는 것으로 발견된다. 일 실시형태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기는 융합된 고리 구조를 형성한다. 또 다른 실시형태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기는 스피로환식 구조를 형성한다. 더욱 또 다른 실시형태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 비인접한 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서의 치환기 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-(여기서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수임)의 고리를 형성할 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서의 치환기 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-(여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 치환기에 의해 대체될 수 있다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 1개는 선택적으로 이중 결합에 의해 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서의 치환기 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X'-(C''R''')d-(여기서, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-임)의 치환기에 의해 대체될 수 있다. 치환기 R, R', R'' 및 R'''는 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "이종원자" 또는 "고리 이종원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 의도된다.
"치환기"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 하기 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) 하기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 하기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴.
"크기 제한된 치환기" 또는 "크기 제한된 치환기 그룹"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬이 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 "치환기"에 대해 상기 기재된 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미한다.
"저급 치환기" 또는 "저급 치환기 그룹"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬이 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이 치환된 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬인 "치환기"에 대해 상기 기재된 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 1개의 치환기에 의해 치환된다. 더 구체적으로, 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 1개의 치환기에 의해 치환된다. 다른 실시형태에서, 이들 기 중 적어도 1개 또는 모두는 적어도 1개의 크기 제한된 치환기에 의해 치환된다. 다른 실시형태에서, 이들 기 중 적어도 1개 또는 모두는 적어도 1개의 저급 치환기에 의해 치환된다.
본 명세서에서 화합물의 다른 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬일 수 있고/있거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 본 명세서에서 화합물의 몇몇 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이다.
몇몇 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이다.
본 발명의 소정의 화합물은 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는, (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학의 면에서 정의될 수 있는 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이체, 기하 이성질체, 입체이성질체 형태를 보유하고, 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성 및/또는 단리시키기에 너무 불안정한 것으로 당해 분야에 공지된 것을 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태로 화합물을 포함하도록 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법을 이용하여 분할될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 기재되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "이성질체"는 원자의 동일한 수 및 종류, 및 그러므로 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 구조 배열 또는 구성과 관련하여 다른 화합물을 의미한다.
용어 "호변이체"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 평형으로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 의미한다.
숫자 값의 맥락에서 용어 "약"은, 달리 표시되지 않는 한, 이의 공칭 숫자 값±10%를 의미한다.
본 발명의 소정의 화합물이 호변이체 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 명확할 것이고, 화합물의 모든 이러한 호변이체 형태는 본 발명의 범위 내이다.
달리 기재되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학 형태; 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 화합물의 단일의 입체화학적 이성질체, 및 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 기재되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소로 농후화된 원자의 존재에서 오직 다른 화합물을 포함하도록 또한 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농후화된 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)에 의해 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 또는 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
기호 "
Figure pct00006
"은 분자 또는 화학식의 나머지에 대한 화학 모이어티의 부착의 점을 나타낸다.
용어 "일" 또는 "하나"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 하나 이상을 의미한다. 또한, 구절 "[n]에 의해 치환된"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 기재된 기가 임의의 또는 모든 명명된 치환기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 알킬 또는 헤테로아릴기와 같은 기가 "비치환된 C1-C20 알킬, 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬에 의해 치환"될 때, 그 기는 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
더구나, 모이어티가 R 치환기에 의해 치환되는 경우, 기는 "R-치환"된다고 말해질 수 있다. 모이어티가 R-치환되는 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기에 의해 치환되고, 각각의 R 치환기는 선택적으로 상이하다. 특정한 R 기가 화학 속(예컨대, 화학식 (I))의 설명에 존재하는 경우, 로마 알파벳 기호는 그 특정한 R 기의 각각의 존재를 구별하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 복수의 R13 치환기가 존재하는 경우, 각각의 R13 치환기는 예를 들어 R13A, R13B, R13C, R13D 등으로서 구별될 수 있고, R13A, R13B, R13C, R13D 등의 각각은 R13의 정의의 범위 내에 그리고 선택적으로 다르게 정의된다.
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원칙에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학 결합의 원칙을 준수하고, 본래 불안정하지 않고/않거나 주변 조건, 예컨대 수성, 중성 및 몇몇 공지된 생리학적 조건 하에 불안정할 것으로 당업자에게 공지된 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원칙을 준수하여 고리 이종원자를 통해 분자의 나머지에 부착되어서, 본래 불안정한 화합물을 피한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 의미한다. 허용 가능한 염의 예시적인 예는 광산(염산, 브로민산, 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등) 염이다.
"나이트릴"은 -CN 기를 갖는 유기 화합물을 의미한다.
"보호된 2차 아민"은 아민 모이어티가 본 명세서에 기재된 화학 합성 방법에서 사용된 시약과 반응하는 것을 막도록(보통 아민 기를 "보호"한다고 칭해짐) 기능하는 아민 질소 원자에 대한 1가 화학 모이어티의 공유 부착을 의미하고, 아민 모이어티가 부분을 형성하는 분자를 실질적으로 분해하지 않는 조건 하에 제거될 수 있다(이로써 유리 아민을 생성함)(보통 아민 기를 "탈보호"한다고 칭해짐). 아민 보호기는 산 불안정, 염기 불안정 또는 다른 시약의 존재 하에 불안정일 수 있다. 아민 보호기는 -카바메이트(예컨대, -카보벤질옥시(Cbz), -t-뷰톡시카보닐(t-Boc), -플루오렌일메틸옥시카보닐(Fmoc) 및 -알릴 카바메이트), -벤질, -4-메톡시페닐 또는 -2,4-다이메톡시페닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 실시예 부문 또는 도면에 기재된 화학 종이다.
"접촉"은 이의 보통의 일반 의미에 따라 사용되고, 적어도 2개의 명확한 종(예를 들어, 생물분자 또는 세포를 포함하는 화학 화합물)이 반응하거나, 상호작용하거나, 물리적으로 터치하기에 충분히 가깝게 하는 과정을 의미한다. 그러나, 생성된 반응 생성물이 직접적으로 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "접촉" 및 "반응"은 동의어로 사용되고, 2개의 종이 반응하거나, 상호작용하거나, 물리적으로 터치하게 하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 2개의 종은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 단백질 또는 효소일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 접촉은 본 명세서에 기재된 화합물이 신호전달 경로에 관여된 단백질 또는 효소와 상호작용하게 하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "생물분자"는 이의 습관적인 의미로 사용되고, 살아 있는 유기체에 존재하는 분자 및 이의 합성 유도체, 예를 들어 거대분자, 예컨대 단백질, 탄수화물, 지질 및 핵산, 및 소분자, 예컨대 1차 대사물질, 2차 대사물질, 및 천연 생성물을 의미한다. 생물분자는 핵산(예를 들어, DNA 및 RNA), 펩타이드 핵산, 당, 펩타이드, 단백질, 항체, 지질, 소분자 친화도 리간드, 예를 들어 저해제, 바이오틴 및 합텐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "gp130 수용체", "gp130", gp130 단백질", "IL6ST 수용체", "IL6ST" 또는 "IL6ST 단백질"은 여기서 상호 교환되어 그리고 이의 일반 보통의 의미(예를 들어, 막관통 단백질 "당단백질 130")에 따라 사용되고, 동일한 또는 유사한 명칭의 단백질 및 이의 기능적 단편 및 동족체를 의미한다. 상기 용어는 gp130 활성을 (예를 들어, gp130과 비교하여 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%의 활성 내) 유지시키는 임의의 재조합 또는 천연 발생 형태, 또는 이들의 변이체를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견된 특정한 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기에 의해 제조된 활성 화합물의 염을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유할 때, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 상태를 미반응 또는 적합한 불활성 용매 중의 원하는 염기의 충분한 양과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유할 때, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 상태를 미반응 또는 적합한 불활성 용매 중의 원하는 산의 충분한 양과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예는 염산, 브로민산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐탄산, 인산, 모노하이드로겐인산, 다이하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염, 및 아세트산, 프로피온산, 아이소뷰티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 퓨마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조한다). 본 발명의 소정의 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되게 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기 둘 다를 함유한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산, 예컨대 글루탐산과의 염을 포함한다. 이 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 종래의 방식으로 단리시킴으로써 재생성된다. 화합물의 모 형태는 소정의 물성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에서 다양한 염과 다르다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드럭 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은 본 발명의 화합물을 제공하는 생리학적 조건 하에 화학 또는 효소 변화를 용이하게 겪는 화합물을 포함한다. 부가적으로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학 방법 또는 생화학 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학 시약을 갖는 경피 패치 저장소에 위치할 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 소정의 화합물은 비가용화된 형태, 및 수화된 형태를 포함하는 가용화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 가용화된 형태는 비가용화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 소정의 화합물은 다중 결정질 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 포함된 용도에 동등하고, 본 발명의 범위 내 있도록 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 의미한다. 허용 가능한 염의 예시적인 예는 광산(염산, 브로민산, 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등) 염이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수, 예컨대 경감을 포함하는 손상, 질환, 병리학 또는 병태의 치료 또는 개선의 성공의 임의의 표시; 관해; 증상의 감소, 또는 손상, 병리학 또는 병태가 환자에 더 관용적이게 함; 퇴행 또는 감소의 속도의 느려짐; 퇴행의 마지막 점이 덜 쇠약하게 함; 또는 환자의 물리적 또는 정신적 웰빙의 개선을 의미한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신의학적 검사 및/또는 정신의학적 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개변수에 기초할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용은 손상, 병리학, 병태 또는 질환의 예방을 포함한다.
"유효량"은 기재된 목적을 달성(예를 들어, 이것이 투여되는 효과를 달성, 질환을 치료, 효소 활성을 감소, 효소 활성을 증가, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소)하기에 충분한 양이다. "유효량"의 예는, "치료학적 유효량"이라 또한 칭해지는, 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이 구절의 문법상 균등물)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방학적 유효량"은, 대상체에게 투여될 때, 의도된 예방학적 효과, 예를 들어 손상, 질환, 병리학 또는 병태의 발생(또는 재발)을 예방하거나 지연시키는 것 또는 손상, 질환, 병리학 또는 병태, 또는 이들의 증상의 발생(또는 재발)의 가능성을 감소시키는 것을 갖는 약물의 양이다. 완전한 예방학적 효과는 반드시 하나의 용량의 투여에 의해 발생하지 않고, 오직 일련의 용량의 투여 후 발생할 수 있다. 따라서, 예방학적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이고, 공지된 기법을 이용하여 당업자에 의해 확인될 것이다(예를 들어, 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins]을 참조한다).
본 명세서에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 결정될 수 있다. 표적 농도는 본 명세서에 기재되거나 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 측정된 바와 같은 본 명세서에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당해 분야에 널리 공지된 바대로, 인간에서 사용하기 위한 치료학적 유효량은 동물 모델로부터 또한 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 발견된 농도를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간에서의 투약량은 화합물 효과를 모니터링하고 상기 기재된 바대로 투약량을 상향으로 또는 하향으로 조정함으로써 조정될 수 있다. 상기에 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서의 최대 효율을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 상당히 당업자의 능력 내에 있다.
투약량은 환자의 요건 및 이용된 화합물에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 환자에게 투여된 용량은 시간에 따른 환자에서의 유리한 치료학적 반응을 가져오기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정한 상황에 대한 적절한 투약량의 결정은 전문가의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 더 적은 투약량에 의해 개시된다. 이후, 투약량은 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분만큼 증가한다.
투약량 및 투약 간격은 치료되는 특정한 임상 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개체의 질환 상태의 중증도에 맞는 치료학적 섭생을 제공할 것이다.
본 명세서에 제공된 교시내용을 이용하여, 실질적인 독성을 야기하지 않고 이제 특정한 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하기에 효과적인, 유효한 예방학적 또는 치료학적 치료 섭생이 계획될 수 있다. 이 계획은 화합물 효력, 상대 생체이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 물질의 독성 프로필과 같은 인자를 고려함으로써 활성 화합물의 조심스런 선택을 수반해야 한다.
"대조군" 또는 "대조군 실험"은 이의 평범한 보통의 의미에 따라 사용되고, 대상체 또는 실험의 시약이 실험의 절차, 시약 또는 변수의 생략을 제외하고 병행의 실험으로서 처리되는 실험을 의미한다. 몇몇 경우에, 대조군은 실험 효과를 평가하는 데 있어서 비교의 표준으로서 사용된다. 실시형태에서, 대조군은 본 명세서(실시형태 및 실시예 포함)에 기재된 바와 같은 화합물의 부재 하의 단백질의 활성의 측정이다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 단백질-활성자 상호작용의 언급에서 용어 "활성화", "활성화한다", "활성화하는" 등은 활성자의 부재 하에 단백질의 활성 또는 기능에 대해 단백질의 활성 또는 기능에 긍정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 증가시키는) 것을 의미한다. 활성화는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 의미할 수 있다. 활성화는 특정한 단백질 또는 핵산 표적의 활성의 증가를 의미할 수 있다. 단백질은 gp130일 수 있다. 따라서, 활성화는 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 전체로 자극의 증가, 활성화의 증가, 촉진 또는 신속처리, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양의 활성화, 감작화 또는 상향조절을 포함한다.
용어 "조정제"는 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능 또는 분자의 표적의 물리적 상태를 증가시키거나 감소시키는 조성물을 의미한다.
용어 "조정한다"는 이의 평범한 보통의 의미에 따라 사용되고, 하나 이상의 특성의 변경 또는 변화의 작용을 의미한다. "조정"은 하나 이상의 특성의 변경 또는 변화의 과정을 의미한다. 예를 들어, 표적 단백질의 조정제는 표적 분자의 특성 또는 기능 또는 표적 분자의 양을 증가시키거나 감소시킴으로써 변한다. 질환의 조정제는 표적화된 질환의 증상, 원인 또는 특징을 감소시킨다.
화합물의 "선택적인" 또는 "선택도" 등은 분자 표적 사이를 구별하는 화합물의 능력을 의미한다. 화합물의 "특이적", "특이적으로", "특이성" 등은 세포에서 다른 단백질에 최소 작용으로 또는 작용 없이 특정한 분자 표적에 특정한 작용, 예컨대 저해를 발생시키는 화합물의 능력을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 이에 의한 흡수를 돕고, 환자에 대한 유의미한 불리한 독성학적 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 일반 식염수 용액, 락테이트화 링거, 노르말 수크로스, 노르말 글루코스, 결합제, 필러, 붕괴제, 활택제, 코팅, 감미료, 향료, 염 용액(예컨대, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스터, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 색 등을 포함한다. 이러한 제제는 무균화되고 원하는 경우 보조 물질, 예컨대 활택제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삽투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 본 발명의 화합물과 해롭게 반응하지 않는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 다른 담체가 있거나 없는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸이고, 이로써 이것과 회합하는, 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질에 의한 활성 화합물의 제제를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투약량 형태로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "투여"는 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 비강내 또는 피하 투여 또는 대상체에 대한 서방 방출 장치, 예를 들어 미니-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 점막경우(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)를 포함하는 임의의 경로에 의한다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 소동맥내, 파내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제의 사용, 정맥내 점적주사, 경피 패치 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 실시형태에서, 투여는 언급된 활성제 이외의 임의의 활성제의 투여를 포함하지 않는다.
본 명세서에 개시된 조성물은 경피로, 국소 경로로 전달되거나, 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀션, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 산제 및 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 산제, 드라제, 캡슐, 액체, 로젠지, 카세, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐, 카세, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀션, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글라이콜 용액을 포함한다. 본 발명의 조성물은 부가적으로 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하는 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 점액모방체(mucomimetic) 중합체, 겔화 다당류 및 미세하게 분할된 약물 담체 물질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 더 자세히 기재되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 본 명세서에 모든 목적을 위해 그 전문이 참고로 포함된다. 본 명세서에 개시된 조성물은 또한 신체에서 느린 방출을 위한 마이크로구로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로구는 피하로 천천히 방출하는 약물 함유 마이크로구의 피내 주사를 통해(문헌[Rao, J. Biomater Sci . Polym . Ed. 7:623-645, 1995] 참조); 생분해성 및 주사용 겔 제제로서(예를 들어, 문헌[Gao Pharm . Res. 12:857-863, 1995] 참조); 또는 경구 투여를 위한 마이크로구로서(예를 들어, 문헌[Eyles, J. Pharm . Pharmacol. 49:669-674, 1997] 참조) 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 제제는 세포막과 융합된 리포솜의 사용에 의해 전달될 수 있거나, 내포작용되고, 즉 리포솜에 부착되지만 내포작용을 발생시키는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는 수용체 리간드를 이용함으로써 내포작용된다. 리포솜을 사용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 보유하거나 그렇지 않으면 특정한 기관에 지향된 경우에, 생체내 표적 세포로의 본 발명의 조성물의 전달에 집중할 수 있다. (예를 들어, 문헌[Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr . Opin . Biotechnol . 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp . Pharm . 46:1576-1587, 1989]을 참조한다). 조성물은 또한 나노입자로서 전달될 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분(예를 들어, 본 명세서, 예를 들어 실시형태 또는 실시예에 기재된 화합물)이 치료학적 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함할 수 있다. 특정한 용도에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다. 질환을 치료하기 위해 방법에서 투여될 때, 이러한 조성물은 원하는 결과, 예를 들어 표적 분자의 활성의 조정, 및/또는 질환 증상의 감소, 제거 또는 이의 진행의 느려짐을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
포유류에게 투여된 투약량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 포유류가 또 다른 질환을 겪는지, 및 이의 투여 경로; 수혜자의 몸집, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량지수 및 식이; 치료되는 질환의 증상의 성질 및 정도, 동반 치료의 종류, 치료되는 질환으로부터의 합병증 또는 다른 건강 관련된 문제와 같은 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 다른 치료학적 섭생 또는 물질은 출원인의 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다. 확립된 투약량(예를 들어, 빈도 및 기간)의 조정 및 조작은 상당히 당업자의 능력 내에 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 서로와, 질환(예를 들어, 관절 표면 손상, 관절염 또는 연골 퇴행성 질환)을 치료하는 데 유용한 것으로 공지된 다른 활성 약물과 또는 단독으로 효과적이지 않을 수 있지만, 활성제의 효율에 기여할 수 있는 보조 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 서로와 또는 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 공지된 다른 활성 약물과 동시투여될 수 있다.
"동시투여한다"란, 본 명세서에 기재된 화합물이 하나 이상의 부가적인 치료제, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 연골 퇴행 방지 물질의 투여와 동시에, 바로 전에 또는 바로 후에 투여된다는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 환자에 단독으로 투여될 수 있거나 동시투여될 수 있다. 동시투여는 개별적인 또는 조합된(하나 초과의 화합물 또는 물질) 화합물의 동시 또는 순차 투여를 포함하도록 의도된다. 따라서, 제제는 또한 원해질 때, 다른 활성 물질(예를 들어, 연골 퇴행 방지 또는 관절염 방지 물질)과 조합될 수 있다.
동시투여는 제2 활성제(예를 들어, 연골 퇴행 방지 물질)의 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간 내에 하나의 활성제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 복합체)를 투여하는 것을 포함한다. 동시투여가 제2 활성제의 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간 내에 하나의 활성제를 투여하는 것을 포함하는 실시형태가 본 명세서에서 또한 고려된다. 동시투여는 동시에, 대략 동시에(예를 들어, 서로의 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분 또는 30분 내) 또는 임의의 순서로 순차적으로 2종의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 동시투여는 동시제제화, 즉 활성제 둘 다를 포함하는 단일의 약제학적 조성물의 제조에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시형태에서, 활성제는 별개로 제제화될 수 있다. 활성 및/또는 보조 물질은 서로에 연결되거나 접합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 연골 퇴행성 장애를 위한 치료제와 조합될 수 있다.
질환과 연관된 물질 또는 물질 활성 또는 기능의 맥락에서 용어 "연관된" 또는 "와 연관된"은 질환이 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전체로 또는 부분적으로) 생기거나, 질환의 증상이 이들에 의해 (전체로 또는 부분적으로) 생기거나, 화합물의 부작용(예를 들어, 독성)이 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전체로 또는 부분적으로) 생긴다는 것을 의미한다.
"환자", "대상체", "이를 요하는 환자" 및 "이를 요하는 대상체"는 본 명세서에서 상호 교환되어 사용되고, 본 명세서에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 겪거나 이의 경향이 있는 살아 있는 유기체를 의미한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유류, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 다른 비포유류 동물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 인간이다. 실시형태에서, 환자는 중년(예를 들어, 45세 내지 65세)이다. 실시형태에서, 환자는 30세 초과이다. 실시형태에서, 환자는 40세 초과이다. 실시형태에서, 환자는 50세 초과이다. 실시형태에서, 환자는 60세 초과이다. 실시형태에서, 환자는 70세 초과이다. 실시형태에서, 환자는 80세 초과이다. 실시형태에서, 환자는 40세 내지 90세이다. 실시형태에서, 환자는 50세 내지 90세이다. 실시형태에서, 환자는 60세 내지 90세이다. 실시형태에서, 환자는 40세 내지 60세이다. 실시형태에서, 환자는 50세, 60세, 70세, 80세 또는 90세이다. 실시형태에서, 환자는 40세, 41세, 42세, 43세, 44세, 45세, 46세, 47세, 48세, 49세, 50세, 51세, 52세, 53세, 54세, 55세, 56세, 57세, 58세, 59세, 60세, 61세, 62세, 63세, 64세, 65세, 66세, 67세, 68세, 69세, 70세, 71세, 72세, 73세, 74세, 75세, 76세, 77세, 78세, 79세, 80세, 81세, 82세, 83세, 84세, 85세, 86세, 87세, 88세, 89세 또는 90세이다.
"질환" 또는 "병태"는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 존재 상태 또는 건강 상태를 의미한다. 질환은 본 명세서에 사용된 바대로 연골 퇴행성 질환, 관절 표면 손상 또는 관절염을 의미할 수 있다.
용어 "링커"는, 본 명세서에 기재된 바대로, 하나의 화학 모이어티를 또 다른 것에 공유 연결하는 2가 화학 기이다. 링커의 구체적인 예는 본 명세서에 기재되어 있다. 링커는 폴리에틸렌(PEG) 링커 또는 생체접합체 링커일 수 있다.
"세포"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 이의 게놈 DNA를 보존하거나 복제하기에 충분한 대사 또는 다른 기능을 수행하는 세포를 의미한다. 세포는 예를 들어 온전한 막의 존재, 특정한 염료에 의한 염색, 자손을 생성하는 능력 또는 배우자의 경우에, 생존가능 자손을 생성하는 제2 배우자와 조합하는 능력을 포함하는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 확인될 수 있다. 세포는 원핵생물 및 진핵생물 세포를 포함할 수 있다. 원핵생물 세포는 박테리아를 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 진핵생물 세포는 효모 세포 및 식물 및 동물, 예를 들어 포유류, 곤충(예를 들어, 스포돕테라) 및 인간 세포로부터 유래된 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 세포는 천연 비부착성일 때 유용할 수 있거나, 예를 들어 트립신화에 의해 표면에 부착하지 않도록 처리된다.
"핵산"은 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 및 단일 또는 이중 가닥 형태의 이의 중합체, 및 이의 보체를 의미한다. 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 뉴클레오타이드의 선형 서열을 의미한다. 용어 "뉴클레오타이드"는 전형적으로 폴리뉴클레오타이드의 단일 단위, 즉 단량체를 의미한다. 뉴클레오타이드는 리보뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드, 또는 이의 변형된 버전일 수 있다. 본 명세서에서 고려되는 폴리뉴클레오타이드의 예는 단일 및 이중 가닥 DNA, 단일 및 이중 가닥 RNA(siRNA 포함), 및 단일 및 이중 가닥 DNA 및 RNA의 혼합물을 갖는 하이브리드 분자를 포함한다. 핵산은, 본 명세서에 사용된 바대로, 또한 천연 발생 핵산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는 핵산을 의미한다. 이러한 유사체는 변형된 당 및/또는 변형된 고리 치환기를 갖지만, 천연 발생 핵산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 핵산 모방체는 핵산의 일반 화학 구조가 다른 구조를 갖지만 천연 발생 핵산과 유사한 방식으로 기능하는 화학 화합물을 의미한다. 이러한 유사체의 예는, 제한 없이, 포스포로티오에이트, 포스포르아미다이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오타이드 및 펩타이드-핵산(PNA)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "증식성 프로그램" 등은 세포가 증식하는 능력을 의미한다. 실시형태에서, 세포 증식은 콜라겐의 생성을 요한다. 용어 "화합물을 활성화" 등은 수용성 성인 연골세포에서 p-STAT3 및 c-Myc의 발현을 증가시키는 능력을 갖는 본 명세서에 개시된 화합물을 의미한다.
용어 "모발 성장" 등은 일반적이고 습관적인 의미로 모간의 발현을 의미한다. 용어 "모간" 등은 일반적이고 습관적인 의미로 진피 위로 연장하는 모낭의 딱딱한 섬질 부분을 의미한다. 용어 "모발 재생", "모발 회춘" 등은 일반적이고 습관적인 의미로 이전에 모간을 나타냈지만, 후속하여 모간이 수가 감소하거나 심지어 제거된, 진피의 부위에서의 모간의 출현을 의미한다. 용어 "모낭 줄기 세포", "HFSC" 등은 일반적이고 습관적인 의미로 당해 분야에 널리 공지된 것처럼 모발을 생성하는 모낭 내의 세포를 의미한다. 용어 "휴지 모낭 줄기 세포" 등은 일반적이고 습관적인 의미로 당해 분야에 널리 공지된 것처럼 휴지기 상에서의 모낭 줄기 세포를 의미한다. 용어 "휴지 모낭 줄기 세포를 활성화" 등은 일반적이고 습관적인 의미로 당해 분야에 널리 공지된 것처럼 휴식(휴지기) 또는 퇴축(퇴화기) 상으로부터 증식기(성장기)로의 이행을 의미한다.
I. 방법
일 양태에서 모발 성장의 유도를 요하는 대상체에서 모발 성장을 유도하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00007
. 화학식 (III)에 대해, A는 CR14 또는 N이고; B는 CR16 또는 N이고; X는 O, NR19 또는 S이고; L1은 결합, O, N(R20), S 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고; R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8.1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9.1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10.1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11.1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11 .1 3, -OCHX11.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12 .1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13 .1 3, -OCHX13.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14 .1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16 .1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17 .1 3, -OCHX17.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18 .1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R1A , R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A , R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
실시형태에서, L1은 결합이고, X는 NH이다. 추가의 실시형태에서, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소이다. 추가의 실시형태에서, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 수소이다. 추가의 실시형태에서, A는 CR14이고; B는 CR16이다. 실시형태에서, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소이다. 실시형태에서, A는 N이고, B는 CR16이고, R16은 수소이다. 실시형태에서, R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드이다. 실시형태에서, A 및 B는 독립적으로 N이고, R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드이다.
실시형태에서, R10은 수소, 플루오린, 염소, 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R14 및 R16은 독립적으로 수소이다. 실시형태에서, R10은 플루오린, 염소 또는 요오드이다. 실시형태에서, R10은 플루오린이다. 실시형태에서, R10은 염소이다. 실시형태에서, R10은 요오드이다. 실시형태에서, R10은 브로민이다. 실시형태에서, R10은 -CX10.1 3, -CHX10 .1 2 또는 -CH2X10 .1이다. 실시형태에서, R10은 -CF3, -CHF2 또는 -CH2F이다. 실시형태에서, R10은 -CBr3, -CHBr2 또는 -CH2Br이다. 실시형태에서, R10은 -CCl3, -CHCl2 또는 -CH2Cl이다. 실시형태에서, R10은 -CI3, -CHI2 또는 -CH2I이다.
상기 방법의 실시형태에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
Figure pct00008
, 식 중, R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R14는 수소이다. 실시형태에서, R16은 수소이다.
상기 방법의 실시형태에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
Figure pct00009
.
상기 방법의 실시형태에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
Figure pct00010
.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00011
(식 중, A, B, L1, R18 및 R10은 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00012
(식 중, A, B, R13, R15, R17, X, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00013
(식 중, A, B, R19, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00014
(식 중, R19, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00015
(식 중, R19, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00016
(식 중, R19, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00017
(식 중, R19 및 R10은 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00018
(식 중, R10 및 R19는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
상기 방법의 실시형태에서, 화합물은 화학식
Figure pct00019
(식 중, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본 명세서에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
실시형태에서, R13, R15 및 R17은 독립적으로 수소이다. 실시형태에서, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 수소이다. 실시형태에서, R18은 수소이다. 실시형태에서, R19는 수소이다. 실시형태에서, R19는 -CH3이다. 실시형태에서, R10은 플루오린, 염소 또는 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10.1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드이다. 실시형태에서, R10은 플루오린, 염소 또는 요오드이다. 실시형태에서, R10은 플루오린이다. 실시형태에서, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소이다.
실시형태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8E-치환된 또는 비치환된 알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R8E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R8E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R8E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8F-치환된 또는 비치환된 알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R8E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R8F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R8F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9E-치환된 또는 비치환된 알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R9E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R9E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R9E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9F-치환된 또는 비치환된 알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R9E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R9F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R9F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10E-치환된 또는 비치환된 알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R10E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R10E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R10E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10은 플루오린, 염소 또는 요오드이다.
R10E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10F-치환된 또는 비치환된 알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R10F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R10F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R10F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R11은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11E-치환된 또는 비치환된 알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R11은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R11E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R11E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R11E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11F-치환된 또는 비치환된 알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R11E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R11F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R11F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R12는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12E-치환된 또는 비치환된 알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R12는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R12E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R12E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R12E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12F-치환된 또는 비치환된 알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R12E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R12F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R12F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R13은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13E-치환된 또는 비치환된 알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R13은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R13E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R13E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R13E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13F-치환된 또는 비치환된 알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R13E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R13F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R13F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R14는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14E-치환된 또는 비치환된 알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R14는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R14E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R14E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R14E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14F-치환된 또는 비치환된 알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R14E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R14F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R14F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R15는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15E-치환된 또는 비치환된 알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R15E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R15는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R15E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R15E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R15E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15F-치환된 또는 비치환된 알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R15F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R15E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R15F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R15F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R16은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16E-치환된 또는 비치환된 알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R16E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R16은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R16E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R16E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R16E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16F-치환된 또는 비치환된 알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R16F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R16E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R16F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R16F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R17은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17E-치환된 또는 비치환된 알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R17E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R17은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R17E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R17E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R17E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17F-치환된 또는 비치환된 알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R17F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R17E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R17F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R17F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18E-치환된 또는 비치환된 알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18E-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R18E-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R18E-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
R18E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18F-치환된 또는 비치환된 알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R18E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R18F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R18F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R19는 독립적으로 수소, -COH, -C(O)NHNH2, -C(O)OH, -SO2H, -C(O)NH2, R19E-치환된 또는 비치환된 알킬, R19E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R19E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19F-치환된 또는 비치환된 알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R19E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R19F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R19F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R8A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R8A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R8AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R8AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R8B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R8B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R8BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R8BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R8C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R8C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R8CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R8CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R8B 및 R8C는 선택적으로 연결되어 R8CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R8CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R8D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R8DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R8D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R8DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R8DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R8DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R9A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R9A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R9AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R9AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R9B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R9B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R9BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R9BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R9C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R9C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R9CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R9CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R9B 및 R9C는 선택적으로 연결되어 R9CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R9CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R9D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R9DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R9D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R9DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R9DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R9DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R10A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R10AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R10AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R10AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R10B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R10BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R10BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R10BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R10C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R10CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R10CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R10CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R10B 및 R10C는 선택적으로 연결되어 R10CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R10CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R10D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R10DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R10D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R10DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R10DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R10DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R11A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R11A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R11AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R11AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R11B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R11B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R11BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R11BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R11C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R11C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R11CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R11CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R11B 및 R11C는 선택적으로 연결되어 R11CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R11CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R11D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R11D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R11DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R11DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R11DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R12A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R12A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R12AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R12AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R12B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R12B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R12BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R12BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R12C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R12C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R12CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R12CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R12B 및 R12C는 선택적으로 연결되어 R12CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R12CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R12D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R12D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R12DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R12DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R12DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R13A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R13A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R13AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R13AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R13B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R13B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R13BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R13BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R13C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R13C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R13CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R13CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R13B 및 R13C는 선택적으로 연결되어 R13CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R13CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R13D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R13D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R13DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R13DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R13DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R14A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R14A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R14AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R14AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R14B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R14B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R14BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R14BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R14C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R14C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R14CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R14CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R14B 및 R14C는 선택적으로 연결되어 R14CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R14CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R14D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R14D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R14DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R14DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R14DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R15A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R15AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R15A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R15AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R15AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R15B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R15BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R15B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R15BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R15BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R15C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R15CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R15C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R15CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R15CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R15B 및 R15C는 선택적으로 연결되어 R15CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R15CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R15D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R15DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R15D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R15DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R15DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R15DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R16A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R16AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R16A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R16AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R16AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R16B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R16BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R16B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R16BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R16BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R16C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R16CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R16C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R16CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R16CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R16B 및 R16C는 선택적으로 연결되어 R16CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R16CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R16D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R16DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R16D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R16DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R16DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R16DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R17A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R17AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R17A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R17AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R17AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R17B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R17BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R17B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R17BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R17BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R17C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R17CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R17C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R17CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R17CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R17B 및 R17C는 선택적으로 연결되어 R17CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R17CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R17D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R17DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R17D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R17DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R17DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R17DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R18A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R18A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R18AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R18AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R18B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R18B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R18BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R18BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R18C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R18C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R18CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R18CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R18B 및 R18C는 선택적으로 연결되어 R18CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R18CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R18D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R18D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R18DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R18DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R18DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R19A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19AF-치환된 또는 비치환된 알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19AF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R19A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19AF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R19AF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R19AF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R19B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19BF-치환된 또는 비치환된 알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19BF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R19B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19BF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R19BF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R19BF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R19C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19CF-치환된 또는 비치환된 알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19CF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R19C는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19CF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R19CF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R19CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R19B 및 R19C는 선택적으로 연결되어 R19CF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 R19CF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
실시형태에서, R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19DF-치환된 또는 비치환된 알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19DF-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R19DF-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R19DF-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R19DF-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, L1은 독립적으로 결합, O, N(R20), S 또는 R20E-치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 실시형태에서, L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다.
실시형태에서, R20은 독립적으로 수소, -COH, -C(O)NHNH2, -C(O)OH, -SO2H, -C(O)NH2, R20E-치환된 또는 비치환된 알킬, R20E-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R20E-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R20E-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R20E-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R20E-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R20E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R20F-치환된 또는 비치환된 알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R20F-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R20E는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, R20F-치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, R20F-치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 R20F-치환된 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
실시형태에서, R8F, R9F, R10F, R11F, R12F, R13F, R14F, R15F, R16F, R17F, R18F, R19F, R20F, R8AF, R8BF, R8CF, R8DF, R9AF , R9BF, R9CF, R9DF, R10AF , R10BF, R10CF, R10DF, R11AF , R11BF, R11CF, R11DF, R12AF , R12BF, R12CF, R12DF, R13AF , R13BF, R13CF, R13DF, R14AF , R14BF, R14CF, R14DF, R15AF, R15BF, R15CF, R15DF, R16AF , R16BF, R16CF, R16DF, R17AF, R17BF, R17CF, R17DF, R18AF , R18BF, R18CF, R18DF, R19AF, R19BF, R19CF 및 R19DF는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시형태에서, R8F, R9F, R10F, R11F, R12F, R13F, R14F, R15F, R16F, R17F, R18F, R19F, R20F, R8AF, R8BF, R8CF, R8DF, R9AF , R9BF, R9CF, R9DF, R10AF , R10BF, R10CF, R10DF, R11AF , R11BF, R11CF, R11DF, R12AF , R12BF, R12CF, R12DF, R13AF , R13BF, R13CF, R13DF, R14AF , R14BF, R14CF, R14DF, R15AF , R15BF, R15CF, R15DF, R16AF , R16BF, R16CF, R16DF, R17AF , R17BF, R17CF, R17DF, R18AF , R18BF, R18CF, R18DF, R19AF, R19BF, R19CF 및 R19DF는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 비치환된 페닐, 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R20E, m1, n1, v1, 및/또는 다른 변수의 다수의 경우를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 각각의 변수는 임의이고, 상이하고, 더 큰 명확성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다. 예를 들어, 각각의 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R20E, m1, n1, v1이 상이한 경우, 이들은 각각 예를 들어 R8.1, R8.2, R8.3, R8.4, R8.5, R8.6, R9.1, R9.2, R9.3, R9.4, R9.5, R9.6, R10.1, R10.2, R10.3, R10.4, R10.5, R10.6, R11.1, R11.2, R11.3, R11.4, R11.5, R11.6, R12.1, R12.2, R12.3, R12.4, R12.5, R12.6, R13.1, R13.2, R13.3, R13.4, R13.5, R13.6, R14.1, R14.2, R14.3, R14.4, R14.5, R14.6, R15.1, R15.2, R15.3, R15.4, R15.5, R15.6, R16.1, R16.2, R16.3, R16.4, R16.5, R16.6, R17.1, R17.2, R17.3, R17.4, R17.5, R17.6, R18.1, R18.2, R18.3, R18.4, R18.5, R18.6, R19.1, R19.2, R19.3, R19.4, R19.5, R19.6, R20.1, R20.2, R20.3, R20.4, R20.5, R20.6, R20E.1, R20E .2, R20E .3, R20E .4, R20E .5, R20E .6, m11, m12, m13, m14, m15, m16, n11, n12, n13, n14, n15, n16, v11, v12, v13, v14, v15, v16이라 칭해질 수 있고, 여기서 R8의 정의는 R8.1, R8.2, R8.3, R8.4, R8.5, R8.6에 의해 추정되고, R9의 정의는 R9.1, R9.2, R9.3, R9.4, R9.5, R9.6에 의해 추정되고, R10의 정의는 R10.1, R10.2, R10.3, R10.4, R10.5, R10.6에 의해 추정되고, R11의 정의는 R11.1, R11.2, R11.3, R11.4, R11.5, R11.6, R11.7에 의해 추정되고, R12의 정의는 R12.1, R12.2, R12.3, R12.4, R12.5, R12.6, R12.7에 의해 추정되고, R13의 정의는 R13.1, R13.2, R13.3, R13.4, R13.5, R13.6에 의해 추정되고, R14의 정의는 R14.1, R14.2, R14.3, R14.4, R14.5, R14.6에 의해 추정되고, R15의 정의는 R15.1, R15.2, R15.3, R15.4, R15.5, R15.6에 의해 추정되고, R16의 정의는 R16.1, R16.2, R16.3, R16.4, R16.5, R16.6에 의해 추정되고, R17의 정의는 R17.1, R17.2, R17.3, R17.4, R17.5, R17.6에 의해 추정되고, R18의 정의는 R18.1, R18.2, R18.3, R18.4, R18.5, R18.6에 의해 추정되고, R19의 정의는 R19.1, R19.2, R19.3, R19.4, R19.5, R19.6에 의해 추정되고, R20의 정의는 R20.1, R20.2, R20.3, R20.4, R20.5, R20.6에 의해 추정되고, R20E의 정의는 R20E .1, R20E .2, R20E .3, R20E .4, R20E .5, R20E .6에 의해 추정되고, m1의 정의는 m11, m12, m13, m14, m15, m16에 의해 추정되고, n1의 정의는 n11, n12, n13, n14, n15, n16에 의해 추정되고, v1의 정의는 v11, v12, v13, v14, v15, v16에 의해 추정된다.
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R20E, m1, n1, v1의 정의 내에 사용된 변수, 및/또는 다수의 경우에 보이고 상이한 다른 변수는 유사하게 더 큰 명확성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은
Figure pct00020
(MPA-3)이다.
실시형태에서, 화합물은
Figure pct00021
(MPA-2/RCGD 423N)이다.
실시형태에서, 화합물은
Figure pct00022
(MPA-1/RCGD 423F)이다.
실시형태에서, 화합물은
Figure pct00023
(MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B)이다.
일 양태에서 모발 재생의 유도를 요하는 대상체에서 모발 재생을 유도하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체의 모발은 이로써 재생된다. 실시형태에서, 모발 재생의 유도는 화합물의 부재에 대해 모발 성장의 증가를 발생시킨다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다. 실시형태에서, 유인책은 화합물의 부재에 대해 모발 재생의 증가를 발생시킨다.
일 양태에서 휴지 모낭 줄기 세포의 활성화를 요하는 대상체에서 휴지 모낭 줄기 세포(HFSC)를 활성화시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 휴지 HFSC를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)과 접촉시키는 단계를 포함한다. 휴지 HFSC는 이로써 활성화된다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다. 실시형태에서, 활성화는 화합물의 부재에 대해 휴지 HFSC 활성(예를 들어, 모발 성장을 발생시키는 활성)의 증가를 발생시킨다.
일 양태에서 모낭 줄기 세포(HFSC)에서 해당과정을 유도하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 HFSC를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. HFSC에서의 해당과정은 이로써 유도된다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다. 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내 수행된다. 실시형태에서, HFSC는 이를 요하는 대상체에 있고, 상기 방법은 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 유도는 화합물의 부재에 대해 해당과정의 증가를 발생시킨다. 실시형태에서, 유도는 화합물의 부재에 대해 모발 성장의 증가를 발생시킨다.
일 양태에서 모낭 줄기 세포(HFSC)에서 락테이트 탈수소효소를 활성화시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 HFSC를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. HFSC에서의 락테이트 탈수소효소는 이로써 활성화된다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다. 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내 수행된다. 실시형태에서, HFSC는 이를 요하는 대상체에 있고, 상기 방법은 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 활성화는 화합물의 부재에 대해 락테이트 탈수소효소 활성(예를 들어, 모발 성장을 발생시키는 활성)의 증가를 발생시킨다.
또 다른 양태에서, 모발 재생에 대한 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)을 이를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체의 모발은 이로써 재생된다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다. 실시형태에서, 모발 재생은 화합물의 부재에 대해 모발 성장의 증가된 양이다.
또 다른 양태에서, 휴지 모낭 줄기 세포(HFSC)를 활성화시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 휴지 HFSC를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)과 접촉시키는 단계를 포함한다. 휴지 HFSC는 이로써 활성화된다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다.
실시형태에서, 휴지 HFSC는 인간 HFSC이다. 실시형태에서, 휴지 HFSC는 인간 대상체 내에 있다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다.
또 다른 양태에서, 모낭 줄기 세포(HFSC)에서 해당과정을 유도하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 HFSC를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)과 접촉시키는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다. 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내 수행된다. 실시형태에서, HFSC는 이를 요하는 대상체에 있고, 상기 방법은 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 유도는 화합물의 부재에 대해 해당과정의 증가(예를 들어, 모발 성장을 발생시키는 활성)를 발생시킨다.
실시형태에서, HFSC는 인간 HFSC이다. 실시형태에서, HFSC는 인간 대상체 내에 있다. 실시형태에서, HFSC는 휴지 HFSC이다.
실시형태에서, 세포에서의 해당과정 대사물질의 수준은 화합물의 투여의 부재에 비해 증가한다. 실시형태에서, 해당과정 대사물질은 글루코스, 프럭토스-6-포스페이트, 프럭토스-비스포스페이트, 다이하이드록시아세톤 포스페이트, 3-포스포글라이세레이트 또는 락테이트이다. 실시형태에서, 해당과정 대사물질은 글루코스이다. 실시형태에서, 해당과정 대사물질은 프럭토스-6-포스페이트이다. 실시형태에서, 해당과정 대사물질은 프럭토스-비스포스페이트이다. 실시형태에서, 해당과정 대사물질은 다이하이드록시아세톤 포스페이트이다. 실시형태에서, 해당과정 대사물질은 3-포스포글라이세레이트이다. 실시형태에서, 해당과정 대사물질은 락테이트이다.
또 다른 양태에서, 모낭 줄기 세포(HFSC)에서 락테이트 탈수소효소의 활성화를 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 HFSC를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 가짐)(이의 실시예 포함)의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-3이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-2/RCGD 423N이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-1/RCGD 423F이다. 실시형태에서, 화합물은 MPA-4/RCGD 423/RCGD 423B이다. 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내 수행된다. 실시형태에서, HFSC는 이를 요하는 대상체에 있고, 상기 방법은 대상체 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 활성화는 화합물의 부재에 대해 락테이트 탈수소효소 활성(예를 들어, 모발 성장을 발생시키는 활성)의 증가를 발생시킨다.
실시형태에서, HFSC는 인간 HFSC이다. 실시형태에서, HFSC는 인간 대상체 내에 있다. 실시형태에서, HFSC는 휴지 HFSC이다.
HFSC를 고려하는 본 명세서에 개시된 임의의 양태, 및 이의 실시형태에 추가로, 추가의 실시형태에서, HFSC는 유기체, 예를 들어 포유류의 일부를 형성한다. 실시형태에서, 유기체는 인간이다.
실시형태에서, 화합물은 본 명세서에(예를 들어, 양태, 실시형태, 예, 표, 숫자, 반응식, 부록 또는 청구항에) 기재된 화합물이다.
본 명세서에 제공된 방법의 실시형태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 실시형태에서, 대상체는 남성 인간 대상체이다. 실시형태에서, 대상체는 여성 인간 대상체이다. 인간 대상체는 탈모를 겪을 수 있다. 탈모는 가족 병력(유전성 또는 유전), 호르몬 변화, 의학 병태(예를 들어, 박리 연조직염, 진균 감염(예컨대, 두부 백선), 모낭염, 제2기 매독, 모낭충), 약제 또는 의학 치료로 인할 수 있다. 실시형태에서, 탈모는 여성형 탈모, 남성형 탈모 또는 지루성 탈모로 인한다. 실시형태에서, 탈모는 견인성 탈모, 발모광, 출산, 대수술, 피독 또는 중증 스트레스(예를 들어, 휴지기 탈모증)로 인한다. 실시형태에서, 탈모는 점액 탈모, 바이오티니다제 결핍증, 만성 염증, 당뇨병, 홍반 루푸스, 가성 독발, 휴지기 탈모증 또는 총맥 모낭염으로 인한다.
실시형태에서, 대상체는 가축 동물이다, 예컨대 개, 고양이 또는 말이다. 실시형태에서, 대상체는 고양이이다. 실시형태에서, 대상체는 말이다.
II. 약제학적 조성물
약제학적 제제가 본 명세서에 또한 제공된다. 일 양태에서 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 있고, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 방법의 실행에서 유용하다.
약제학적 조성물의 실시형태에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료학적 유효량에 포함된다.
1. 제제
약제학적 조성물은 매우 다양한 투약량 제제에서 제조되고 투여될 수 있다. 기재된 화합물은 경구로, 직장으로 또는 주사로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내, 피하로, 십이지장내 또는 복강내) 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐, 카세, 좌제 및 분산성 과립을 포함하다. 고체 담체는 희석제, 향료, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 재료로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물에서 미세하게 분할된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축될 수 있다.
산제 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 다른 담체가 있거나 없는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸이고, 이로써 이것과 회합하는, 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질에 의한 활성 화합물의 제제를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투약량 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물은 처음에 용융되고, 활성 성분은 교반함으로써 여기 내에 균일하게 분산된다. 용융된 균일한 혼합물은 이후 편리한 크기의 금형에 부어지고, 냉각되게 허용되고 이로써 고화한다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀션, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글라이콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글라이콜 용액 중에 용액 중에 제제화될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고 원하는 바대로 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 점증제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 물 중의 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 재료, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제에 의해 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 사용 바로 전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 이 제제는, 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 점증제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투약량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 분량을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투약량 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 별개의 분량의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투약량 형태는 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 자체일 수 있고, 패키징된 형태의 임의의 이들의 적절한 수일 수 있다.
단위 용량 제제 내의 활성 성분의 분량은 특정한 용도 및 활성 성분의 효력에 따라 변하거나 0.1㎎ 내지 10000㎎으로 조정될 수 있다. 조성물은, 원하는 경우, 다른 상용성 치료제를 또한 함유할 수 있다.
몇몇 화합물은 물 중에 제한된 용해도를 가질 수 있고, 따라서 조성물 중에 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매를 요할 수 있다. 이러한 공용매는 Polysorbate 20, 60 및 80; Pluronic F-68, F-84 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 캐스터유를 포함한다. 이러한 공용매는 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 수준에서 사용된다. 단순한 수성 용액의 것보다 큰 점도는 제제의 분산의 가변성을 감소시키기 위해, 제제의 현탁액 또는 에멀션의 성분의 물리적 분리를 감소시키기 위해 그리고/또는 그렇지 않으면 제제를 개선하기 위해 요망될 수 있다. 이러한 점도 빌딩 물질은 예를 들어 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 황산콘드로이틴 및 이의 염, 히알우론산 및 이의 염, 및 상기의 조합을 포함한다. 이러한 물질은 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 수준에서 사용된다.
약제학적 조성물은 부가적으로 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하는 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 점액모방체 중합체, 겔화 다당류 및 미세하게 분할된 약물 담체 물질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 더 자세히 기재되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 본 명세서에 모든 목적을 위해 그 전문이 참고로 포함된다.
약제학적 조성물은 정맥내 사용을 위해 의도될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 정맥내 사용을 위해 원하는 범위로 pH를 조정하기 위해 완충제를 포함할 수 있다. 무기 산의 염, 예컨대 포스페이트, 보레이트 및 설페이트를 포함하는 많은 완충제가 공지되어 있다.
2. 유효 투약량
약제학적 조성물은 활성 성분이 치료학적 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함할 수 있다. 특정한 용도에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다.
투여된 화합물의 투약량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 투여 경로; 수혜자의 몸집, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량지수 및 식이; 치료되는 질환의 증상의 성질 및 정도; 다른 질환 또는 다른 건강 관련된 문제의 존재; 동반 치료의 종류; 및 임의의 질환 또는 치료 섭생으로부터의 합병증과 같은 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 다른 치료학적 섭생 또는 물질은 본 명세서에 개시된 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
인간에서 사용하기 위한 치료학적 유효량은 동물 모델로부터 또한 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 발견된 농도를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간에서의 투약량은 치료에 대한 변비 또는 안구건조증의 반응을 모니터링하고 상기 기재된 바대로 투약량을 상향으로 또는 하향으로 조정함으로써 조정될 수 있다.
투약량은 대상체의 요건 및 이용된 화합물에 따라 변할 수 있다. 본 명세서에 제시된 약제학적 조성물의 맥락에서 대상체에게 투여된 용량은 시간에 따른 대상체에서의 유리한 치료학적 반응을 가져오기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 더 적은 투약량에 의해 개시된다. 이후, 투약량은 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분만큼 증가한다.
투약량 및 투약 간격은 치료되는 특정한 임상 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개체의 질환 상태의 중증도에 맞는 치료학적 섭생을 제공할 것이다.
본 명세서에 제공된 교시내용을 이용하여, 실질적인 독성을 야기하지 않고 이제 특정한 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하기에 전체적으로 효과적인, 유효한 예방학적 또는 치료학적 치료 섭생이 계획될 수 있다. 이 계획은 화합물 효력, 상대 생체이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 물질의 독성 프로필과 같은 인자를 고려함으로써 활성 화합물의 조심스런 선택을 수반해야 한다.
3. 독성
특정한 화합물에 대한 독성과 치료학적 효과 사이의 비율은 이의 치료학적 지수이고, LD50(집단의 50%에서 치사인 화합물의 양)과 ED50(집단의 50%에서 효과적인 화합물의 양) 사이의 비율로서 표시될 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및/또는 동물 연구로부터 얻은 치료학적 지수 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 제제화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 혈장 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 투약량 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에 변할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975]을 참조한다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투약량은 환자의 병태 및 화합물이 사용된 특정한 방법의 검토에서 개별 주치의에 의해 선택될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 원해질 때, 약제학적 조성물에 포함된 화합물에 대한 특히 적합한 혼합물은 주사용, 무균 용액, 유성 또는 수성 용액, 및 현탁액, 에멀션 또는 좌제를 포함하는 임플란트일 수 있다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로스, 식염수, 순수한 물, 에탄올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 땅콩유, 참깨유, 폴리옥시에틸렌-블록 중합체 등의 수성 용액을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투약량이다. 본 명세서에 제시된 약제학적 조성물에서 사용하기에 적합한 약제학적 혼합물은 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)] 및 WO 96/05309(이들 둘 다의 교시내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 것을 포함할 수 있다.
III. 실시형태
실시형태 P1. 모발 성장을 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00024
식 중,
A는 CR14 또는 N이고;
B는 CR16 또는 N이고;
X는 O, NR19 또는 S이고;
L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
n1은 0 내지 4의 정수이고;
m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C 및 R18D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B 및 R18C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1 및 X18.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
실시형태 P2. 실시형태 P1에 있어서, L1은 결합이고, X는 NH인, 방법.
실시형태 P3. 실시형태 P2에 있어서, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 P4. 실시형태 P3에 있어서, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 P5. 실시형태 P4에 있어서, A는 CR14이고; B는 CR16인, 방법.
실시형태 P6. 실시형태 P5에 있어서,
R10은 수소, 플루오린, 염소, 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14 및 R16은 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 P7. 실시형태 P6에 있어서, R10은 플루오린, 염소 또는 요오드인, 방법.
실시형태 P8. 실시형태 P2에 있어서, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 P9. 실시형태 P8에 있어서,
A는 N이고;
B는 CR16이고;
R16은 수소인, 방법.
실시형태 P10. 실시형태 P9에 있어서, R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드인, 방법.
실시형태 P11. 실시형태 P8에 있어서,
A 및 B는 독립적으로 N이고;
R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드인, 방법.
실시형태 P12. 실시형태 P1에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 방법:
Figure pct00025
식 중,
R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시형태 P13. 실시형태 P1에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 방법:
Figure pct00026
.
실시형태 P14. 실시형태 P1에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 방법:
Figure pct00027
.
실시형태 P15. 모발 재생을 위한 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 P1 내지 P14 중 어느 하나에 기재된, 유효량의 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 갖는 화합물을 이를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P16. 휴지 모낭 줄기 세포(HFSC)를 활성화하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 휴지 HFSC를 실시형태 P1 내지 P14 중 어느 하나에 기재된, 유효량의 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 갖는 화합물과 접촉시켜서 상기 휴지 HFSC를 활성화하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P17. 실시형태 P16에 있어서, 상기 휴지 HFSC는 인간 HFSC인, 방법.
실시형태 P18. 실시형태 P17에 있어서, 상기 휴지 HFSC는 인간 대상체 내인, 방법.
실시형태 P19. 모낭 줄기 세포(HFSC)에서의 해당과정을 증가시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 HFSC를 실시형태 P1 내지 P14 중 어느 하나에 기재된, 유효량의 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 갖는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P20. 실시형태 P19에 있어서, 상기 HFSC는 인간 HFSC인, 방법.
실시형태 P21. 실시형태 P20에 있어서, 상기 HFSC는 인간 대상체 내인, 방법.
실시형태 P22. 실시형태 P19 내지 P21 중 어느 하나에 있어서, 상기 HFSC는 휴지 HFSC인, 방법.
실시형태 P23. 실시형태 P19 내지 P22 중 어느 하나에 있어서, 해당과정 대사물질의 수준은 상기 화합물의 투여의 부재에 비해 증가한, 방법.
실시형태 P24. 실시형태 P23에 있어서, 상기 해당과정 대사물질은 글루코스, 프럭토스-6-포스페이트, 프럭토스-비스포스페이트, 다이하이드록시아세톤 포스페이트, 3-포스포글라이세레이트 또는 락테이트인, 방법.
실시형태 P25. 모낭 줄기 세포(HFSC)에서의 락테이트 탈수소효소의 활성화를 위한 방법으로서, 상기 방법은 HFSC를 실시형태 P1 내지 P14 중 어느 하나에 기재된, 유효량의 화학식 (III), (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 구조를 갖는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P26. 실시형태 P25에 있어서, 상기 HFSC는 인간 HFSC인, 방법.
실시형태 P27. 실시형태 P26에 있어서, 상기 HFSC는 인간 대상체 내인, 방법.
실시형태 P28. 실시형태 P25 내지 P27 중 어느 하나에 있어서, 상기 HFSC는 휴지 HFSC인, 방법.
IV. 부가적인 실시형태
실시형태 1. 모발 성장의 유도를 요하는 대상체에서 모발 성장을 유도하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00028
식 중,
A는 CR14 또는 N이고;
B는 CR16 또는 N이고;
X는 O, NR19 또는 S이고;
L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
n1은 0 내지 4의 정수이고;
m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, L1은 결합이고, X는 NH인, 방법.
실시형태 3. 실시형태 2에 있어서, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 4. 실시형태 3에 있어서, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 5. 실시형태 4에 있어서, A는 CR14이고; B는 CR16인, 방법.
실시형태 6. 실시형태 5에 있어서,
R10은 수소, 플루오린, 염소, 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14 및 R16은 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 7. 실시형태 6에 있어서, R10은 플루오린, 염소 또는 요오드인, 방법.
실시형태 8. 실시형태 2에 있어서, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 9. 실시형태 8에 있어서,
A는 N이고;
B는 CR16이고;
R16은 수소인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드인, 방법.
실시형태 11. 실시형태 8에 있어서,
A 및 B는 독립적으로 N이고;
R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드인, 방법.
실시형태 12. 실시형태 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 방법:
Figure pct00029
식 중,
R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
실시형태 13. 실시형태 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 방법:
Figure pct00030
.
실시형태 14. 실시형태 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 방법:
Figure pct00031
.
실시형태 15. 모발 재생의 유도를 요하는 대상체에서 모발 재생을 유도하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00032
식 중,
A는 CR14 또는 N이고;
B는 CR16 또는 N이고;
X는 O, NR19 또는 S이고;
L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
n1은 0 내지 4의 정수이고;
m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11 .1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
실시형태 16. 휴지 모낭 줄기 세포(HFSC)의 활성화를 요하는 대상체에서 휴지 모낭 줄기 세포(HFSC)를 활성화하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 휴지 HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00033
식 중,
A는 CR14 또는 N이고;
B는 CR16 또는 N이고;
X는 O, NR19 또는 S이고;
L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
n1은 0 내지 4의 정수이고;
m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
실시형태 17. 실시형태 16에 있어서, 상기 휴지 HFSC는 인간 HFSC인, 방법.
실시형태 18. 실시형태 17에 있어서, 상기 휴지 HFSC는 인간 대상체 내인, 방법.
실시형태 19. 모낭 줄기 세포(HFSC)에서의 해당과정의 유도를 요하는 대상체에서 모낭 줄기 세포(HFSC)에서의 해당과정을 유도하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00034
식 중,
A는 CR14 또는 N이고;
B는 CR16 또는 N이고;
X는 O, NR19 또는 S이고;
L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
n1은 0 내지 4의 정수이고;
m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15 .1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
실시형태 20. 실시형태 19에 있어서, 상기 HFSC는 인간 HFSC인, 방법.
실시형태 21. 실시형태 20에 있어서, 상기 HFSC는 인간 대상체 내인, 방법.
실시형태 22. 실시형태 19 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 HFSC는 휴지 HFSC인, 방법.
실시형태 23. 실시형태 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포에서의 해당과정 대사물질의 수준은 상기 화합물의 투여의 부재에 비해 증가한, 방법.
실시형태 24. 실시형태 23에 있어서, 상기 해당과정 대사물질은 글루코스, 프럭토스-6-포스페이트, 프럭토스-비스포스페이트, 다이하이드록시아세톤 포스페이트, 3-포스포글라이세레이트 또는 락테이트인, 방법.
실시형태 25. 모낭 줄기 세포(HFSC)에서의 락테이트 탈수소효소를 활성화하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00035
식 중,
A는 CR14 또는 N이고;
B는 CR16 또는 N이고;
X는 O, NR19 또는 S이고;
L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
n1은 0 내지 4의 정수이고;
m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 할로겐, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A , R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A , R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R18B 및 R18C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
실시형태 26. 실시형태 25에 있어서, 상기 HFSC는 인간 HFSC인, 방법.
실시형태 27. 실시형태 26에 있어서, 상기 HFSC는 인간 대상체 내인, 방법.
실시형태 28. 실시형태 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 HFSC는 휴지 HFSC인, 방법.
V. 실시예
실시예 1. 락테이트 생성은 모낭 줄기 세포 활성화를 추진시킨다
보통 휴면이면서, 모낭 줄기 세포(HFSC)는 새로운 모발 주기 동안 분열하도록 빨리 활성화된다. HFSC의 휴지는 다수의 내인성 및 외인성 기전에 의해 조절되는 것으로 공지되어 있다. 여기서 본 발명자들은 HFSC가 해당과정 대사를 이용하고 표피에서 다른 세포보다 락테이트를 유의미하게 더 생성한다는 것을 입증하는 몇몇 라인의 증거를 제공한다. 더욱이, 임의의 이론에 의해 구속되고자 바라지 않으면서, 락테이트 생성은 락테이트 탈수소효소(Ldha)의 결실이 이의 활성화를 방지하면서 HFSC의 활성화에 중요한 것으로 보인다. 반대로, 미토콘드리아 피루베이트 캐리어(mitochondrial pyruvate carrier: Mpc1) 결실을 통한 HFSC에서의 유전자 촉진 락테이트 생성은 이의 활성화 및 모발 주기를 가속시켰다. 마지막으로, 본 발명자들은 Myc 수준을 자극하거나 Mpc1 캐리어 활성을 저해함으로써 락테이트 생성을 증가시키는 소분자를 확인하고, 모발 주기를 국소로 유도할 수 있다. 이 데이터는 HFSC가 휴먼에 있게 하고 그래도 적절한 증식성 자극에 빨리 반응하게 하는 대사 상태를 유지시킨다는 것을 제안한다.
모낭은 휴식(휴지기), 재생(성장기) 및 퇴행(퇴화기)의 주기적인 회차를 겪을 수 있다. 이 주기를 유지시키는 모낭의 능력은 벌지에 있는 모낭 줄기 세포의 존재에 따라 달라진다(도 1a 내지 도 1e). 성장기의 시작 시, 벌지 줄기 세포는 그 단계에서 벌지 부위와 접하는 모유두로부터 수신된 신호에 의해 활성화된다[1,2]. 이 줄기 세포는 벌지를 빠져나가고 아래로 증식하여서, 외근초(outer root sheath: ORS)가 되는 트레일을 생성한다. 벌지 줄기 세포는 모낭의 상이한 세포 유형 모두를 생성시킬 수 있다. 휴지를 유지시키고 휴지로 돌아가기 전에 그때까지 수일 동안 증식성이 되는 HFSC의 능력은 이 조직에서 고유하고, 이 세포에 이 능력이 부여되는 정확한 기전은 충분히 이해되지 않는다. 유의미한 노력이 HFSC가 유지되고 다양한 계통을 생성시키는 전사 및 후성학적 기전 둘 다에 풍부한 지식을 생성하는 한편[3,4], 생체내 모낭 또는 성체 줄기 세포에서 대사 경로에 대해 거의 알려져 있지 않다.
모낭에서의 임의의 세포의 대사 상태에 대한 공개된 데이터가 본질적으로 없다는 사실을 고려하여, HFSC 및 이의 자손의 성질을 이해하기 위해 대사의 자세한 연구가 필요하다. 몇몇 이전의 연구는 pan-표피 케라틴 촉진자의 제어 하에 결실에 의한 표피에서의 미토콘드리아 전자 이동 사슬의 유전자 파괴를 이용하고, 미토콘드리아 기능이 모낭의 유지에 본질적이라는 것을 발견하였다[8-11]. 그러나, 이 연구는 조직 내의 특정한 세포 유형에 대한 대사 요건을 탐구하지 않고, 해당과정 대사에 대한 역할을 탐구하지 않았다. 본 명세서에 개시된 바대로, 본 발명자들은 생체내 HFSC의 대사를 연구하기 위한 방법을 제시하고, 이 세포가 이의 자손에서 발견되지 않은 명확한 대사 방식의 이점을 취한다는 증거를 제공한다. 이 과정에서, 본 발명자들은 또한 달리 휴지 모낭에서 모발 주기를 점화하도록 HFSC의 고유한 대사의 이익을 취할 수 있는 대사를 확인한다.
많은 연구는 다른 모낭 세포 또는 모낭주위 표피의 세포에 대한 HFSC에서의 고유한 유전자 발현 서명을 밝혀냈다[12-15]. 많은 이들 서명은 HFSC 항상성에서 중요한 역할을 하는 것으로 나중에 나타난 전사 인자에 의해 조절된다[16]. 락테이트 탈수소효소는 포유류에서의 Ldha 및 Ldhb 유전자에 의해 가장 흔히 코딩되고, 이것의 단백질 산물은 락테이트로의 피루베이트의 NADH-의존적 환원 및 피루베이트로의 락테이트의 NAD+-의존적 산화를 촉매화하는 동종- 또는 이종-사합체를 형성한다[18]. 면역염색에 의해, Ldha는 인시츄 휴지 HFSC(휴지기)에서 농후화되는 것으로 보이고(도 1a), Ldha 및 Ldhb 둘 다를 인식하는 항체에 의한 IHC는 오직 Ldha가 HFSC 니치로 국재화되는 것으로 보인다는 것을 나타낸다(도 7a).
HFSC는 모발 주기의 시작과 상관되는 증식의 짧은 기간에 의해 중단된 휴식(휴지기)의 연속적인 회차(휴지기-성장기 이행)를 겪는 것으로 공지되어 있다[4,19]. HFSC의 증식 또는 활성화는 모발 주기의 진행에 대한 전제조건인 것으로 널리 공지되어 있다. IHC 분석은 또한 Ldha 발현이 모발 주기의 3개의 단계에서 HFSC(Sox9+)에서 농후화된다는 것을 보여주었다(도 1a). 일관하여, 분류된 세포로부터의 용해물의 면역블로팅은 전체 표피에 대해 기저 HFSC(α6HiCD34+) 및 초기저(α6LoCD34+) HFSC 집단에서의 Ldha의 강한 발현을 보여주었다(도 1b)[12](분류 전략은 도 7b에 개략화됨).
Ldha 발현 패턴이 Ldh 효소의 활성과 상관되는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 인시츄로 Ldh 활성 역량을 평가하도록 비색 기반 효소 검정을 이용하였다. 전형적으로 플레이트 판독기에 의해 단백질 용해물 또는 액적에서 수행되어서[20], 본 발명자들은 동결된 조직 절편에서 인시츄로 작업하도록 Ldh 활성 검정을 채택하였다. 인시츄 및 시험관내 Ldh 활성 검정 둘 다가 과량의 기질(락테이트)을 사용하므로, 이 검정으로부터의 결과는 정상 상태 활성이 아니라 Ldh 활성에 대한 역량을 반영한다는 것에 주목한다.
이 검정을 피부 샘플에 적용하는 것은 Ldh 활성 역량이 Ldha의 발현 패턴과 일치하게 HFSC에서 유의미하게 더 높다는 것을 입증한다(도 1c). 더욱이, Ldh 활성은 모발 주기에 걸쳐 HFSC에서 농추화되었다(도 1c). 대조군으로서, 효소 기질(락테이트) 없이 또는 산 처리된 조직 위에서 수행된 검정은 0의 활성을 생성시켰다(도 7c). 이 결과를 추가로 검증하기 위해, 본 발명자들은 표피 집단을 분류하고, 분류된 세포에서 세포 용해물을 생성하고, 분류된 세포 용해물에서 유사한 비색 기반 효소 검정을 수행하였고, 이것은 또한 HFSC에서 증가된 Ldh 활성을 보여주었다(도 1d). HFSC의 대사를 더 잘 규명하기 위해, 본 발명자들은 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)에 의해 마우스 가죽으로부터의 분류된 집단에서 대사체학 분석을 수행하였다(도 1e). 글루코스/프럭토스-6-포스페이트, 프럭토스-비스포스페이트, 다이하이드록시아세톤 포스페이트, 3-포스포글라이세레이트 및 락테이트를 포함하는 몇몇 해당과정 대사물질은 3개의 독립 실험(상이한 날짜에서 상이한 마우스로부터 단리됨)에 걸쳐 전체 표피에 비해 HFSC에서 일상적으로 더 높았다. 반대로, 대부분의 TCA 회로 대사물질은 표피와 HFSC 사이에 일관하여 상이하지 않았다(도 1e). 총체적으로, 이 결과는 표피에서의 모든 세포가 에너지를 생성하기 위해 광범위하게 TCA 회로을 이용하는 한편, HFSC가 또한 증가된 Ldha 발현, Ldh 활성 및 해당과정 대사를 갖는다는 것을 제안한다.
모발 주기에 걸친 대사의 측정은 따라서 활성화 또는 휴지와 상관되는 HFSC에서 생기는 임의의 동적 변화를 포획할 것이다. 휴지기 또는 휴지기-성장기 이행 동안 단리된 HFSC로부터의 RNA-seq 데이터의 분석은 Ldha가 HFSC에서 발현된 주요 Ldh 아이소폼일 뿐만 아니라(도 2c), 휴지기-성장기 이행 동안 또한 유도된다(도 2a 내지 도 2b, NIHGEOGSE67404 및 GSE51635)는 것을 입증하였다. RNA-seq에 의해 분석된 세포가 휴지기 또는 휴지기-성장기 이행에서 유도된다는 것을 확인하기 위해, 이 이행의 중요한 마커는 Shh 및 Wnt 경로(Gli1 , 2, 3; Lef1 , Axin1 , Axin2 , Ccnd1), 및 증식 마커(Ki-67, Pcna 및 Sox4)를 포함하여 평가되었다(도 8a).
분류된 HFSC로부터의 용리물에서의 시험관내 Ldh 활성 검정은 휴지기-성장기 이행과 상관하는 Ldh 활성의 보통의 유도를 밝혀냈다(도 2d). 모발 주기 단계는 HFSC 활성화를 결정하도록 Ki-67 면역염색에 의해 검증되었다(도 8b). 부가적으로, 분류된 HFSC로부터 추출된 정상 상태 대사물질의 측정은 이것이 휴지기로부터 휴지기-성장기 이행으로 이행하면서 HFSC에서의 락테이트의 증가, 이어서 HFSC가 휴지로 돌아가면서 다시 성장기에서의 감소를 보여주었다(도 2e).
Ldh 활성이 HFSC가 휴지에 있거나 모발 주기의 시작 시 활성화하는 능력과 기능적으로 연관되는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 특이적으로 HFSC에서 Ldha를 결실시켰다. Ldha의 플록화 대립유전자를 갖는 마우스의 이점을 취하여[22], 이 효소는, 특이적으로 HFSC에서 미페프리스톤에 의해 유도 가능한 것으로 공지된, K15CrePR 대립유전자를 보유하는 마우스에 교배함으로써 HFSC에서 결실되었다[14]. HFSC에서의 Ldha의 결실은 휴지기(50일) 동안 미페프리스톤의 투여에 의해 개시되었고, 뒷가죽에 걸친 플록화 대립유전자의 전형적으로 모자이크인 재조합을 발생시켰다[14,23]. Ldha의 HFSC 특이적인 결실을 갖는 마우스는 적절한 모발 주기를 겪지 않았고, 대부분의 모낭은 미페프리스톤 치료 후 3주 내지 4주에 한배 새끼의 적어도 33쌍에 걸쳐 휴지기에 있었다(도 3a). 생년월일, 성별 및 유전자형을 포함하는 형질전환 동물의 완전한 목록은 표 1에 제공된다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
조직학은 WT 모낭이 전형적으로 70일에 휴지기-성장기 이행으로 진입하고, 이것이 아래의 피하의 전형적인 증식이 수반된다는 것을 보여주었다(도 3b). 그러나, Ldha의 결실을 갖는 뒷가죽에서, 피하는 증식하지 않고, 휴지기-성장기 이행은 심하게 무효화되었다(도 3b). 강한 표현형 침투의 분야에서, Ldh 활성은 HFSC 구획에서 심하게 무효화되어서(도 3c), Ldha 대립유전자가 HFSC에서 Ldh 활성에 매우 중요하고, Ldh의 'a' 아이소폼이 가장 높은 수준에서 발현된다는 사실과 일치한다는 것을 입증한다. 많은 동물에 걸친 모발 주기 진행의 정량화는 Ldha가 결여된 대부분의 모낭이 휴지기에 있다는 것을 나타냈다(도 3d).
또한, 표현형을 확인하기 위해, 본 발명자들은 또한 독립적인 HFSC 특이적 Cre 전략에 의해 Ldha를 결실시켰다. Lgr5-CreER은 다양한 성체 줄기 세포 모델에서의 계통 추적에 사용되고, HFSC를 포함하는 높은 재생 역량을 갖는 세포를 마킹하는 것으로 나타났다[24]. 동시화된 모발 주기 전 출생 후 50일에 타목시펜에 의해 치료된 Lgr5CreER;Ldha fl/fl 마우스는 또한 적어도 20마리의 한배 새끼에 걸쳐 성장기를 활성화하지 못했다(도 3g). 인시츄 Ldh 검정 및 대사체학은 이 동물에서 Ldha의 성공적인 결실을 확인시켜주었다(도 3h 및 도 3i).
본 발명자들은 또한 6개월 기간에 걸쳐 K15+ 세포에서의 Ldha 활성의 손실의 효과를 모니터링하였고, Ldha의 결실이 뒷가죽의 몇몇 부분에서 HFSC 활성화의 모자이크이지만 영구적인 차단을 발견하였다(도 9a). 이 데이터는 Ldh 활성이 HFSC 활성화에 필요하고, 단순히 HFSC의 마커가 아니라는 것을 확인시켜준다. 이 장기간 Ldha 결실의 더 가까운 관찰은 Ldha-눌 HFSC가 계속해서 전형적인 마커를 발현하지만 Ldh 활성이 부족하다는 것을 보여주었고, 새로운 모발 주기를 개시하지 못하는 한편, 결실을 떠난 이 모낭은 계속해서 Ldha를 발현하고 정상으로 순환하였다(도 9b 및 도 9c).
Ldha 결실을 갖거나 갖지 않는 동물로부터 HFSC를 분류한 후, LC-MS 기반 대사체학 분석은 락테이트 수준, 및 다른 해당과정 대사물질의 수준이 표적화 전략이 성공적이라는 기능적 증거인 Ldha의 부재 하에 강하게 감소한다는 것을 입증하였다(도 3e). 락테이트의 상류에서 해당과정 대사물질이 또한 억제된다는 사실은 HFSC가 Ldh 활성의 손실을 설명하도록 이의 대사를 조정할 수 있다는 것을 제안한다. HFSC 활성화 및 증식의 마커에 대한 면역염색은 HFSC 활성화의 실패를 나타냈다. Ki67 및 pS6은 모발 주기의 시작 시 HFSC 니치에서 풍부한 것으로 명확히 입증되었고[25], 이들 마커 둘 다는 Ldha 결실된 뒷가죽에서 부재하였다(도 3f). Ldha에 대한 면역염색은 또한 이 단백질의 성공적인 결실을 확인시켜주는 한편, HFSC의 마커인 Sox9에 대한 염색은 이 세포가 이의 니치에 있지만, 바로 Ldha의 부재 하에 활성화하지 못했다는 것을 나타냈다(도 3f). 모발 주기의 유도는 Shh, Wnt 및 Jak-Stat 경로로부터의 신호전달에 의해 조절되는 것으로 또한 생각되었다. 본 발명자들은 정상 또는 Ldha 결실 모낭에서 IHC에 의해 이들의 각각을 평가하였고, 일반적으로 이 경로가 휴지기-성장기 이행에 진입하지 못한 Ldha-눌 HFSC에서 활성화되지 않는다는 것을 발견하였다(도 9d).
락테이트 생성의 유도가 HFSC 활성화 또는 모발 주기에 영향을 미치는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 K15CrePR 동물을 미토콘드리아 피루베이트 캐리어 1(Mpc1)에 플록화된 것에 교배하였다(K15CrePR;Mpc1 fl/fl ). Mpc2와의 이종이합체로서의, Mpc1은 미토콘드리아로의 피루베이트 진입에 필요한 내부 미토콘드리아 막에서의 운반체인 미토콘드리아 피루베이트 캐리어 MPC를 형성한다[26]. Ldh에 의한 락테이트로의 피루베이트의 향상된 전환을 통해 락테이트 생성을 추진시키도록 Mpc1의 기능의 손실이 나타났다[27].
HFSC에서 Mpc1 결실을 갖는 동물에서, 본 발명자들은 휴지기-성장기 이행의 모든 전형적인 특징을 갖는 배측 및 등측 모발 주기의 강한 가속을 발견하였다(도 4a)(n = 12 한배 새끼 쌍). 미페프리스톤 치료된 K15CrePR;Mpc1 fl /fl 동물은 70일에 등측 성장기의 임의의 징후를 나타내는 유일한 것이었다. 분류된 HFSC에 대한 웨스턴 블로팅은 Mpc1 단백질의 손실을 검증하였다(도 4b). 중요하게는, Mpc1이 결여된 정제된 HFSC는 Ldh 활성의 강한 유도를 보여주었다(도 4c). 한배 새끼의 3쌍에 걸친 등측 모발 주기의 정량화는 Mpc1이 결여된 뒷가죽에서의 성장기의 강한 유도를 보여주고(도 4d, 오른쪽), 조직학은 성장기 유도가 전형적인 피하 증식에 의한 출현으로 정상이라는 것을 보여주었다(도 4d). 면역염색은 Ki-67 및 pS6과 같은 모발 주기 활성화의 다양한 마커의 Mpc1-눌 HFSC에서의 유도를 입증하는 한편, Sox9 발현은 영향을 받지 않았다(도 4e). Mpc1의 장기간 결실은 Sox9에 대한 염색 및 병리학에 의해 판단된 바대로 HFSC의 고갈 또는 비정상 모낭을 발생시키지 않았다(도 10a). 더욱이, Lgr5CreER에 의한 Mpc1의 결실은 K15CrePR에 의한 결실과 매우 유사한 표현형을 보여주고(도 4f 및 도 4g), 이는 HFSC에서의 이 단백질의 결실이 이의 활성화를 발생시킨다는 것을 검증한다(n = 12의 한배 새끼의 쌍). 마지막으로, K15CrePR;Mpc1fl/fl;lsl-토마토 마우스에 의해 추적된 계통 및 Ki-67과 함께 Lgr5CreER 전이유전자의 Ires-GFP에 대한 면역형광은 타목시펜 또는 미페프리스톤에 의한 Mpc1 결실의 유도 이후에 HFSC가 실제로 증식성이라는 것을 또한 입증하였다(도 10b).
다른 한편, 모낭의 상부에서의 Mpc1(누두, 피지선 선구자)의 결실 및 Lgr6CreER을 갖는 제한된 수의 모낭주위 세포[28]는 적어도 2개월에 걸쳐 모발 주기(Lgr6CreER;Mpc1 fl/fl )(n = 10의 한배 새끼의 쌍) 또는 일반적인 가죽 항상성에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다(도 10c). 야생형 또는 결실 가죽으로부터 분류된 Lgr6+ 세포에서의 Ldh 활성 검정은 Mpc1 결실이 효과적이라는 것을 입증하였다(도 10d). 종합하면, 이 결과는 TCA 회로로의 피루베이트의 봉쇄를 통한 락테이트 생성의 증가가, 새로운 모발 주기를 개시시키도록 활성화되도록, 모낭에서의 다른 세포가 아니라 HFSC의 능력에 강한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
HFSC에서의 락테이트 생성의 변경이 이의 활성화를 조절하는 것으로 보이므로, 본 발명자들은 모발 주기를 유도하기 위해 이 발견의 이점을 취할 수 있는 다른 소분자를 확인하도록 시도하였다. Ldha는 Myc에 의해 전사로 조절되는 것으로 공지되어 있고, 이는 HFSC 활성화 및 모발 주기에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[30-32]. 분류된 HFSC에서의 RNA-seq는 Myc가 휴지기-성장기 이행 동안 유도된다는 것을 나타냈다(도 6a). 전체 표피에 대한 분류된 HFSC에서의 c-Myc 및 n-Myc 둘 다에 대한 웨스턴 블로팅은 HFSC의 핵에서 Myc 단백질의 강한 증가를 보여주었다(도 6b).
GP130의 결합 및 Jak/Stat 신호전달의 활성화를 통해 Myc 발현을 촉진하는 튼튼한 능력을 갖는 분자의 이점을 취하여, 본 발명자들은 Stat 신호전달 및 Myc 발현에 대한 RCGD423의 효과를 결정하도록 48시간 동안 마우스를 국소로 치료하였다. 본 발명자들은 RCGD423(예를 들어, MPA-1/RCGD 423F)이 Myc의 유도 및 Ldha 단백질 발현을 발생시키는 Stat3 신호전달의 활성화와 일치하는 c-Myc 및 n-Myc 둘 다, 및 Ldha의 수준을 유도한다(도 6c)는 것을 발견하였다. 전체 표피로부터의 용해물에 대한 Ldh 활성의 시험관내 측정은 RCGD423에 의한 활성의 증가를 보여주었다(도 6d). Ldh 활성에 대한 인시츄 염색은 국소 치료에 의해 예상된 바대로 표피 및 심지어 진피 둘 다에서 RCGD423에 의한 치료 시 강한 유도를 보여주었다(도 6e). 비히클 또는 RCGD423으로부터 단리된 표피에 대한 LC-MS 기반 대사체학은 바로 48시간 후에도 또한 락테이트의 큰 증가를 보여주었다(도 6f).
RCGD423은 Jak-Stat 신호전달에 대한 동시수용체인 GP130에 결합하고, Stat-3을 활성화한다. 본 발명자들은 Stat-3이 포스포-Stat3 항체에 의한 면역염색에 의한 국소 치료 후 RCGD423에 의해 HFSC에서 활성화된다는 것을 발견하였다(도 6g). 이것은 또한 동일한 조직에서 HFSC에서의 Ki-67의 유도와 상관되었다(도 6g). pStat1 및 pStat5에 대한 IHC는 RCGD423이 이 다른 Stat 패밀리 구성원에 극적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 제안한다(도 5). RCGD423에 의한 휴지기(50일)에서의 동물의 국소 치료는 모발 주기의 튼튼한 가속(도 6h), 및 모낭주위 표피의 약간의 과증식을 발생시켰다.
종합하면, 이 데이터는 Ldha를 통한 락테이트의 생성이 HFSC 활성화에 중요하고, HFSC가 적어도 부분적으로 Myc의 활성을 통해 해당과정 대사에 대한 높은 역량을 유지할 수 있다는 것을 입증한다. 본 발명자들의 데이터는 또한 락테이트 생성의 유전적 또는 약물학적 파괴가 HFSC의 활성을 조절하기 위해 이용될 수 있다는 것을 입증한다. 이 결과는 다른 조직에서 성체 줄기 세포에 대한 연루를 가질 수 있다. 동반한 사본에서, Rutter lab은 성체 장 줄기 세포에서 Mpc1에 대한 역할을 기재한다. HFSC에서 여기에 제시된 데이터와 일치하여, Mpc1의 결실은 오가노이드(organoid)를 형성하는 장 줄기 세포의 능력을 증가시켰다.
이전의 작업은 조혈 줄기 세포(HSC)가 더 높은 해당과정 활성을 보여주지만, 본 발명자들이 HFSC에 의해 발견한 것과 반대로 HSC에서의 해당과정의 파괴가 이의 순환의 활성화를 발생시킨다는 것을 보여주었다[7,33-35]. 구분이 생물학적일 수 있지만, 또한 가능한 차이에 대한 기술적인 이유가 있다. 첫째, HFSC(K15+ 또는 Lgr5+)와 반대로 특이적으로 HSC에서 유전자를 결실시킬 수 있는 Cre 형질전환 라인이 없었다. 둘째, HSC에서의 해당과정을 차단하도록, 이전의 연구는 오직 간접적으로 해당과정을 조절하는 PDK 효소를 결실시키는 한편, 여기서 본 발명자들은 Ldh 효소를 특이적으로 결실시켰다. 또한, HSC 및 HFSC는 HFSC가 잘 한정된 순간(휴지기-성장기 이행)에 오직 순환한다는 점에서 기능상 구분되는 한편, HSC 활성화의 시기는 또한 확립되거나 동기화되지 않는다. 대신에, 본 발명자들은 HFSC에서의 해당과정 속도의 증가가 새로운 모발 주기의 시작을 조직하는 연속하는 신호에 이것이 빠르게 반응하게 한다는 것을 가설을 세웠다. 이는 또한 오로지 RNA-seq 데이터에 기초한 신경 줄기 세포에 대한 사례인 것이 제안되지만[36], 현재로서는 이 가능성을 확인하기 위한 생체내 기능적 증거는 존재하지 않는다.
소분자가 HFSC 활성화를 촉진하기 위해 사용될 수 있다는 사실은 이것이 재생 의학에 유용하다는 것을 제안한다. 이는 모발 성장에 대한 사례뿐만 아니라, 잠재적으로 또한 상처 치유에 대한 사례이다. HFSC가 모낭주위 표피에 보통 기여하지 않지만, 상처가 있는 환경에서, HFSC는 상처 부위를 향해 이동하고, 계통 추적에 의해 측정된 바대로 기여를 한다[44].
실시예 2. 재료 및 방법:
마우스. 동물을 Jackson Labs(K15- CrePR, Lgr5 - CreER 및 Lgr6 - CreER), Rutter Lab(Mpc fl /fl ) 및 Seth Lab[22](Ldha fl /fl )로부터 획득하고, IUCUC 및 ARC가 기재한 조건 하에 유지시켰다. 모발 주기의 휴지기 단계의 분석을 포함하는 실험에 대해, 동물을 출생 후 50일에 수확하고, 휴지기-성장기 이행에 대해 동물을 70일에 수확하고, 성장기에 대해 동물을 출생 후 90에 수확하였다. 형질전환 동물의 분석을 포함하는 실험에 대해, K15- CrePR 동물을 면도하고, 미페프리스톤의 복강내 주사에 의해 치료하고, Lgr5 - CreER 및 Lgr6 - CreER 동물을 면도하고, 휴지기(출생 후 50일) 동안 타목시펜(해바라기씨유 중에 10㎎/㎖ 용해됨, 3일 동안 매일 ㎎)에 의해 치료하고, 면도 후 모발 재성장에 대해 모니터링하였다. 도 6a 내지 도 6g에 대해, 야생형 C57BL/6J 동물을 출생 후 50일에 면도하고, 표시된 시간 기간 동안 Transderma Plo Gel Ultramax Base(TR220)(비히클) 또는 RCGD423(50μM)에 의해 국소로 치료하였다. 수컷 및 암컷 동물 둘 다를 성별 사이의 표현형의 명확한 차이 없이 대략 동일한 수로 이 연구에서 사용하였다. 기재된 모든 표현형은 각각의 실험의 설명에 표시된 바대로 n = 3의 한배 새끼 쌍의 최소를 나타낸다. 사전에 샘플 크기를 결정하기 위해 통계학적 조치를 사용하지 않고, 도면에 표시된 바대로 결과가 본질적으로 양수 또는 음수이면서, 효과를 측정하기 위해 통계학을 사용하지 않았다. 기재된 결과는 모든 치료된 동물로부터의 데이터를 포함한다. 조사자들은 실험 데이터 수집 동안 배정에 맹검이 아니고, 실험 무작위화되지 않았다. 표시된 결과는 적어도 3마리의 독립적으로 치료된 동물로부터의 대표적인 영상이고, 표현형 분석은 확인을 위해 동물 치료 전 및 후 둘 다에서 수행되었다.
조직학, 면역염색 및 면역블로팅. 조직을 표시된 유전자형으로부터 단리하고, 동결된 조직 제제에 대해 OCT 화합물 중에 새로 포매하거나, 4% 포르말린에서 밤새 고정하고 파라핀 중에 포매하였다. 동결된 조직에 대해, 절편화를 Leica 3200 크라이오스탯에서 수행하고, 5분 동안 4% 파라폼알데하이드 중에 고정하였다. 파라핀 포매된 조직을 절편화하고, 탈파라핀화하고, 조직학에 대해 준비하였다. 염색에 준비된 모든 절편을 적절한 대조군 IgG(염소, 토끼 등)를 함유하는 염색 완충제 중에 차단하였다. 면역조직화학을 하기 항체에 의해 시트레이트 또는 Tris 완충제 항원 검색에 의해 포르말린 고정된 파라핀 포매된 조직에서 수행하였다: Ki67(Abcam ab16667, 1:50), p-S6(Cell Signaling CST2215, 1:50), Sox9(Abcam ab185230, 1:1000), Ldha(Abcam ab47010, 1:100), Ldh(Abcam ab125683, 1:100), p-Stat3(Abcam ab68153, 1:200), p-Stat1(Abcam ab109461, 1:200), p-Stat5(Abcam ab32364; 1:50), Gli3(Abcam ab6050; 1:100), β-카테닌(Abcam ab32572; 1:500). DAKO EnVision+ HRP Peroxidase System(Dako K400911-2) 및 Dako AEC Substrate Chromogen(Dako K346430-2)을 검출에 사용하였다. Olympus BX43 Upright Microscope 및 Zeiss Model Axio Imager M1 Upright Fluorescence Microscope에서 영상을 수행하였다. 웨스턴 블롯 및 효소 검정을 위한 단백질 샘플을 Halt 프로테아제 및 포스파타제 저해제(Thermo-Fisher)에 의해 RIPA 용해 완충제(Pierce) 중에 FACS 분류된 표피 집단으로부터 추출하고, 농축을 위해 아세톤 중에 침전시켰다. 하기 항체를 사용하였다: β-액틴(Abcam ab8227; 1:1000), β-액틴(Santa Cruz sc-47778; 1:1000), C-Myc(Abcam ab32072; 1:1000), N-Myc(Santa Cruz sc-53993; 1:200), H3K27Ac(Abcam ab177178; 1:200), Mpc1(Sigma HPA045119).
세포 단리 및 FACS. 전체 등측 및 배측 마우스 가죽을 절제하고, 37℃에서 1시간 동안 또는 4℃에서 밤새 트립신(0.25%)에서 부유시켰다. 표피를 긁어내기에 의해 진피로부터 분리하고, 표피 세포를 피펫을 사용하여 기계적으로 해리시켰다. 표피 세포를 20% BCS로 70μM 세포 스트레이너에 의해 여과시키고, 300g에서 수집하고, PBS에 의해 2회 세척하였다. 이후, 세포를 40μM 세포 스트레이너를 통해 여과시키고, CD34 단일클론 항체(RAM34), FITC, eBioscience(상표명)(카탈로그 11-0341-82호) 및 CD49d(인테그린 알파 4) 단일클론 항체(R1-2), PE, eBioscience(상표명)(카탈로그 12-0492-81호)에 의한 FACS 처리를 위해 염색하였다. 게이팅 전략은 도 7b에 도시되어 있다. 세포를 BD FACSAria 고속 세포 분류기를 사용하여 분류하였다. 단일 양성 및 이중 양성 집단을 각각 효소 검정, 웨스턴 블롯 또는 질량 분광 분석에 대해 20% BCS, RIPA 용해 완충제(Thermo Scientific, Pierce) 또는 80% 메탄올로 수집하였다.
플레이트-판독기 Ldh 검정. Synergy-MX 플레이트 판독기(Biotek Instruments)를 사용하여 37℃에서 475㎚에서 시간에 따른 NADH의 생성과 직접적으로 관련하여 가용성 XTT 포르마잔의 형성을 측정함으로써 세포 용해물에서의 Ldh 활성을 결정하였다. 용해물을 RIPA 완충제(Thermo Scientific Pierce) 중에 준비하였다. BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific Pierce)를 사용하여 단백질 함량을 결정하였다. 웰당 10㎍의 단백질을 사용하였다. 염색 용액은 50mM Tris 완충제(pH 7.4), 150μM XTT(Sigma), 750μM NAD(Sigma), 80μM 페나진 메토설페이트(Sigma) 및 10mM의 기질 락테이트(Sigma)를 함유하였다. Synergy-MX 플레이트 판독기(Biotek Instruments)를 사용하여 25℃에서 340nm에서 시간에 따른 NADH인 이의 일반 기질 또는 생성물의 부재 하의 변화를 측정함으로써 세포 용해물에서의 Ldh 활성을 결정하였다.
인시츄 Ldh 검정. 마우스 가죽의 크라이오스탯 절편을 간단히 고정하고(5분 동안 4% 포르말린), PBS(pH 7.4)에 의해 세척하고, 이후 LDH 활성에 대해 적절한 용액과 항온처리하였다. 염색 배지는 50mM Tris(pH 7.4), 750μM NAD(Sigma), 80μM 페나진 메토설페이트(Sigma), 600μM 나이트로테트라졸륨 Blue 클로라이드(Sigma), 10 mM MgCl2(Sigma) 및 10mM의 기질 락테이트(Sigma)를 함유하였다. 슬라이드를 이것이 원하는 강도에 도달할 때까지 37℃에서 염색 배지와 항온처리하고, 이후 Nuclear Fast Red(Vector(캘리포니아주 벌링게임))를 사용하여 대조염색하고, VectaMount(Vector(캘리포니아주 벌링게임))를 사용하여 탑재하였다. 기질 혼합물 또는 NAD가 결여된 항온처리 배지를 사용함으로써 대조군 반응을 수행하였다.
질량 분광법 기반 대사체학 분석. [1]에 기재된 바대로 실험을 수행하였다. 세포내 대사물질을 추출하기 위해, FACS 분류된 세포를 차가운 150mM 아세트산암모늄(pH 7.3)에 의해 짧게 세정한 후, 드라이아이스에서의 1㎖의 차가운 80% MeOH를 첨가하였다. 세포 현탁액을 에펜도르프 관으로 옮기고, 10n㏖의 D/L-노르발린을 첨가하였다. 격렬히 혼합한 후, 현탁액을 원심분리(1.3*104rpm, 4℃)에 의해 펠릿화하였다. 상청액을 유리 바이알로 옮기고, 대사물질을 진공 하에 건조시키고, 70% 아세토나이트릴 중에 재현탁시켰다. 샘플의 질량 분광법 기반 분석을 위해, 5㎕를 Luna NH2(150㎜ x 2㎜, Phenomenex) 칼럼에 주입하였다. 샘플을 Q Exactive 질량 분광기(Thermo Scientific)에 커플링된 UltiMate 3000RSLC(Thermo Scientific)에 의해 분석하였다. 65 내지 975의 m/z 범위를 갖는 완전 스캔 모드에서 극성 스위칭(+3.50kV/-3.50kV)에 의해 Q Exactive를 실행하였다. A) 5mM NH4AcO(pH 9.9) 및 B) ACN을 사용하여 분리를 달성하였다. 구배는 18분에 걸쳐 15% A)에 의해 시작하여 90% A)로 가고, 이어서 9분 동안 등용매 단계 및 7분 동안 초기 15% A)로의 역전이 이어진다. 정확한 질량 측정(3ppm 이하) 및 보유 시간을 이용하여 TraceFinder 3.3에 의해 대사물질을 정량화하였다.
통계학. 수컷 및 암컷 동물 둘 다를 성별 사이의 표현형의 명확한 차이 없이 대략 동일한 수로 이 연구에서 사용하였다. 기재된 모든 표현형은 각각의 실험의 설명에 표시된 바대로 n = 3의 한배 새끼 쌍의 최소를 나타낸다. 모발 재성장 표현형의 분석을 위해, 사전에 샘플 크기를 결정하기 위해 통계학적 조치를 사용하지 않고, 도면에 표시된 바대로 결과가 본질적으로 양수 또는 음수이면서, 효과를 측정하기 위해 통계학을 사용하지 않았다. 기재된 결과는 모든 치료된 동물로부터의 데이터를 포함한다. 조사자들은 실험 데이터 수집 동안 배정에 맹검이 아니고, 실험 무작위화되지 않았다. 표시된 모든 결과는 적어도 3마리의 독립적으로 치료된 동물로부터의 대표적인 영상이고, 표현형 분석은 확인을 위해 동물 치료 전 및 후 둘 다에서 수행되었다. 그래프에 대해, 모든 비교는 스튜던츠 2측 비쌍별 t 시험에 의해 표시되고, 모든 그래프, 막대 또는 선은 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 평균 오차(S.E.M.)를 나타낸다.
참고문헌
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명이 상기 실시예를 참조하여 기재되어 있지만, 변형 및 변경이 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 오직 하기 청구항에 의해 제한된다.

Claims (28)

  1. 모발 성장의 유도를 요하는 대상체에서 모발 성장을 유도하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장을 유도하는 방법:
    Figure pct00045

    식 중,
    A는 CR14 또는 N이고;
    B는 CR16 또는 N이고;
    X는 NR19, O 또는 S이고;
    L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    n1은 0 내지 4의 정수이고;
    m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R10은 할로겐, 수소, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R12A, R12B, R12C, R12D, R13A, R13B, R13C, R13D, R14A, R14B, R14C, R14D, R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
  2. 제1항에 있어서, L1은 결합이고, X는 NH인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 수소인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    A는 CR14이고; B는 CR16인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    R10은 수소, 플루오린, 염소, 요오드, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R14 및 R16은 독립적으로 수소인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R10은 플루오린, 염소 또는 요오드인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R8, R9, R11, R12, R13, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 N이고;
    B는 CR16이고;
    R16은 수소인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    A 및 B는 독립적으로 N이고;
    R10은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드인, 모발 성장을 유도하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 모발 성장을 유도하는 방법:
    Figure pct00046

    식 중,
    R10은 플루오린, 염소 또는 요오드, 수소, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 모발 성장을 유도하는 방법:
    Figure pct00047
    .
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 모발 성장을 유도하는 방법:
    Figure pct00048
    .
  15. 모발 재생의 유도를 요하는 대상체에서 모발 재생을 유도하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 모발 재생을 유도하는 방법:
    Figure pct00049

    식 중,
    A는 CR14 또는 N이고;
    B는 CR16 또는 N이고;
    X는 O, NR19 또는 S이고;
    L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    n1은 0 내지 4의 정수이고;
    m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R10은 할로겐, 수소, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R12A, R12B, R12C, R12D, R13A, R13B, R13C, R13D, R14A, R14B, R14C, R14D, R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
  16. 휴지 모낭 줄기 세포(hair follicle stem cell: HFSC)의 활성화를 요하는 대상체에서 휴지 모낭 줄기 세포(HFSC)를 활성화시키는 방법으로서, 휴지 HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, HFSC를 활성화시키는 방법:
    Figure pct00050

    식 중,
    A는 CR14 또는 N이고;
    B는 CR16 또는 N이고;
    X는 O, NR19 또는 S이고;
    L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    n1은 0 내지 4의 정수이고;
    m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R10은 할로겐, 수소, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R12A, R12B, R12C, R12D, R13A, R13B, R13C, R13D, R14A, R14B, R14C, R14D, R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 휴지 HFSC는 인간 HFSC인, HFSC를 활성화시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 휴지 HFSC는 인간 대상체 내에 있는, HFSC를 활성화시키는 방법.
  19. 모낭 줄기 세포(HFSC)에서의 해당과정을 유도하는 방법으로서, HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, HFSC에서의 해당과정을 유도하는 방법:
    Figure pct00051

    식 중,
    A는 CR14 또는 N이고;
    B는 CR16 또는 N이고;
    X는 O, NR19 또는 S이고;
    L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    n1은 0 내지 4의 정수이고;
    m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R10은 할로겐, 수소, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R12A, R12B, R12C, R12D, R13A, R13B, R13C, R13D, R14A, R14B, R14C, R14D, R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R19B 및 R19C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 HFSC는 인간 HFSC인, HFSC에서의 해당과정을 유도하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 HFSC는 인간 대상체 내인, HFSC에서의 해당과정을 유도하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 HFSC는 휴지 HFSC인, HFSC에서의 해당과정을 유도하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 세포에서의 해당과정 대사물질의 수준은 상기 화합물의 투여의 부재에 비해 증가된, HFSC에서의 해당과정을 유도하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 해당과정 대사물질은 글루코스, 프럭토스-6-포스페이트, 프럭토스-비스포스페이트, 다이하이드록시아세톤 포스페이트, 3-포스포글라이세레이트 또는 락테이트인, HFSC에서의 해당과정을 유도하는 방법.
  25. 모낭 줄기 세포(HFSC)에서의 락테이트 탈수소효소를 활성화시키는 방법으로서, HFSC를 유효량의 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, HFSC에서의 락테이트 탈수소효소를 활성화시키는 방법:
    Figure pct00052

    식 중,
    A는 CR14 또는 N이고;
    B는 CR16 또는 N이고;
    X는 O, NR19 또는 S이고;
    L1은 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고;
    n1은 0 내지 4의 정수이고;
    m1 및 v1은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 수소, 할로겐, -CX8.1 3, -CHX8 .1 2, -CH2X8 .1, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8 .1 3, -OCHX8 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R9는 수소, 할로겐, -CX9.1 3, -CHX9 .1 2, -CH2X9 .1, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9 .1 3, -OCHX9 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R10은 할로겐, 수소, -CX10.1 3, -CHX10 .1 2, -CH2X10 .1, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10 .1 3, -OCHX10 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R11은 수소, 할로겐, -CX11.1 3, -CHX11 .1 2, -CH2X11 .1, -CN, -SOn1R11A, -SOv1NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m1, -NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.1 3, -OCHX11 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R12는 수소, 할로겐, -CX12.1 3, -CHX12 .1 2, -CH2X12 .1, -CN, -SOn1R12A, -SOv1NR12BR12C, -NHNR12BR12C, -ONR12BR12C, -NHC(O)NHNR12BR12C, -NHC(O)NR12BR12C, -N(O)m1, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -NR12BSO2R12A, -NR12BC(O)R12D, -NR12BC(O)OR12D, -NR12BOR12D, -OCX12.1 3, -OCHX12 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 수소, 할로겐, -CX13.1 3, -CHX13 .1 2, -CH2X13 .1, -CN, -SOn1R13A, -SOv1NR13BR13C, -NHNR13BR13C, -ONR13BR13C, -NHC(O)NHNR13BR13C, -NHC(O)NR13BR13C, -N(O)m1, -NR13BR13C, -C(O)R13D, -C(O)OR13D, -C(O)NR13BR13C, -OR13A, -NR13BSO2R13A, -NR13BC(O)R13D, -NR13BC(O)OR13D, -NR13BOR13D, -OCX13.1 3, -OCHX13 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R14는 수소, 할로겐, -CX14.1 3, -CHX14 .1 2, -CH2X14 .1, -CN, -SOn1R14A, -SOv1NR14BR14C, -NHNR14BR14C, -ONR14BR14C, -NHC(O)NHNR14BR14C, -NHC(O)NR14BR14C, -N(O)m1, -NR14BR14C, -C(O)R14D, -C(O)OR14D, -C(O)NR14BR14C, -OR14A, -NR14BSO2R14A, -NR14BC(O)R14D, -NR14BC(O)OR14D, -NR14BOR14D, -OCX14.1 3, -OCHX14 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R15는 수소, 할로겐, -CX15.1 3, -CHX15 .1 2, -CH2X15 .1, -CN, -SOn1R15A, -SOv1NR15BR15C, -NHNR15BR15C, -ONR15BR15C, -NHC(O)NHNR15BR15C, -NHC(O)NR15BR15C, -N(O)m1, -NR15BR15C, -C(O)R15D, -C(O)OR15D, -C(O)NR15BR15C, -OR15A, -NR15BSO2R15A, -NR15BC(O)R15D, -NR15BC(O)OR15D, -NR15BOR15D, -OCX15.1 3, -OCHX15 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R16은 수소, 할로겐, -CX16.1 3, -CHX16 .1 2, -CH2X16 .1, -CN, -SOn1R16A, -SOv1NR16BR16C, -NHNR16BR16C, -ONR16BR16C, -NHC(O)NHNR16BR16C, -NHC(O)NR16BR16C, -N(O)m1, -NR16BR16C, -C(O)R16D, -C(O)OR16D, -C(O)NR16BR16C, -OR16A, -NR16BSO2R16A, -NR16BC(O)R16D, -NR16BC(O)OR16D, -NR16BOR16D, -OCX16.1 3, -OCHX16 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R17은 수소, 할로겐, -CX17.1 3, -CHX17 .1 2, -CH2X17 .1, -CN, -SOn1R17A, -SOv1NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m1, -NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.1 3, -OCHX17 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R18은 수소, 할로겐, -CX18.1 3, -CHX18 .1 2, -CH2X18 .1, -CN, -SOn1R18A, -SOv1NR18BR18C, -NHNR18BR18C, -ONR18BR18C, -NHC(O)NHNR18BR18C, -NHC(O)NR18BR18C, -N(O)m1, -NR18BR18C, -C(O)R18D, -C(O)OR18D, -C(O)NR18BR18C, -OR18A, -NR18BSO2R18A, -NR18BC(O)R18D, -NR18BC(O)OR18D, -NR18BOR18D, -OCX18.1 3, -OCHX18 .1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R19는 수소, -COR19D, -C(O)NHNR19BR19C, -C(O)OR19D , -SO2R19A, C(O)NR19BR19C, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R1A , R1B, R1C, R1D, R2A , R2B, R2C, R2D, R3A , R3B, R3C, R3D, R4A , R4B, R4C, R4D, R5A , R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A , R7B, R7C, R7D, R8A , R8B, R8C, R8D, R9A , R9B, R9C, R9D, R10A , R10B, R10C, R10D, R11A , R11B, R11C, R11D, R12A , R12B, R12C, R12D, R13A , R13B, R13C, R13D, R14A , R14B, R14C, R14D, R15A , R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A , R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A , R19B, R19C 및 R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R11B, R11C, R12B, R12C, R13B, R13C, R14B, R14C, R15B, R15C, R16B, R16C, R17B, R17C, R18B, R18C, R18B 및 R18C 치환기는 선택적으로 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, X12.1, X13.1, X14.1, X15.1, X16.1, X17.1, X18.1 및 X19.1은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 HFSC는 인간 HFSC인, HFSC에서의 락테이트 탈수소효소를 활성화시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 HFSC는 인간 대상체 내인, HFSC에서의 락테이트 탈수소효소를 활성화시키는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 HFSC는 휴지 HFSC인, HFSC에서의 락테이트 탈수소효소를 활성화시키는 방법.
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