CN109843228B - 用于药物的超声增强递送的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于至少一种药物向眼内空间(100)中的目标部位的超声增强递送的系统的药物施加器(202)，所述系统包括可操作地连接至超声换能器(202)的信号发生单元(300)，其中药物施加器包括保持药物的至少一个空间(800)、由低超声衰减材料制备、被配置用于提供系统与巩膜的低超声损耗耦合、以及被配置成机械地耦合至系统并且进一步被配置成以低超声损耗耦合至超声换能器。信号发生单元和/或超声换能器被配置用于在至少一个施加循环中发射超声波形，该施加循环包括具有持续时间TA的至少一个超声发射事件和具有持续时间TW的等待期间。

Description

用于药物的超声增强递送的系统和方法

交叉引用

本申请要求于2016年5月18日提交的欧洲申请序列号16 17 0141.2的权益，其通过引用全文并入本文并且本申请要求其优先权。

发明背景

经巩膜递送药物是眼科护理的一个重要方面。用于治疗许多疾病和/或病况而言，将至少一种药物递送至巩膜内空间是有必要的，该疾病如视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、中心性浆液性视网膜病变、巨细胞病毒性视网膜炎(CMV视网膜炎)、视网膜母细胞瘤、眼内淋巴瘤、眼部黑素瘤、巨细胞动脉炎(GCA)、组织胞浆菌病、缺血性视神经病变(ION)、黄斑皱褶、黄斑毛细血管扩张、葡萄膜炎、脉络膜新血管形成、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼、色素性视网膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、多复发性翼状胬肉、眼弓形虫病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、斯蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、眼瘢痕性类天疱疮(OIP)、眼部退行性病况和手术后病况。

然而，眼睛是一种受到良好保护的器官，有数道天然屏障来防止外来物质进入眼前段和/或后段。另外，许多用于治疗后段眼病的治疗剂具有高分子量，因此当施用于巩膜表面时难以扩散穿过眼组织。换句话说，外部施用没有效果。

玻璃体内注射是最常用于将药物递送至巩膜内空间的方法。虽然大多数眼科医生都认为它是一种治疗方法，但它是一种外科级别的手术。玻璃体内注射带来风险和问题，如患者顺应性低和时间消耗高。此外，它只能由外科医生进行，并且会导致眼睛的开放性伤口，使其容易感染，并可能产生副作用。

US 2008 0177220 A1涉及使用超声将药物制剂经巩膜递送至眼睛的过程、系统和设备。在一个实施方式中，换能器(transducer)被放置成与包含在与巩膜接触的耦合孔中的耦合介质接触。当换能器以所需的间隔距离(standoff distance)放置时，发射超声波以增加组织孔隙度并将治疗剂运输通过巩膜组织并进入眼睛。在另一个实施方式中，功能发生器耦合至放大器、匹配网络和换能器，该换能器被配置用于最大化超声波的空化效应以供药物递送穿过巩膜。

US 20100226971 A1涉及使用超声将包括大分子的治疗剂经巩膜递送至巩膜内空间中的目标部位的系统和方法。该系统增强了大分子治疗剂的经巩膜扩散性，并且对眼组织和结构几乎没有损害。

用于基于超声的药物递送的相应设备复杂且昂贵，并且相应的使用方法对于患者和医生来说是不方便的。例如，来自现有技术水平的超声发射是强烈的，并且产生空化效应和/或对眼组织的加热。后两者是危险的并且对患者而言是不舒适的。

发明内容

需要用于将药物递送至眼后段的改进的非侵入性方法。

本发明的其他优点、目的和特征将在下文的描述中部分地阐述，并且其在本领域普通技术人员研究以下内容后将部分地变得显而易见，或者可以从实践中获知。可以通过在书面描述及其权利要求以及附图中特别指出的结构来实现和达成该目的和其他优点。独立权利要求的主题解决了上述问题。从属权利要求涉及本发明的其他方面。

本发明的一个方面涉及用于向眼内空间中的目标部位超声增强地递送(ultrasound-enhanced delivery)至少一种药物的系统的药物施加器，所述系统包括可操作地连接至超声换能器的信号发生单元。所述药物施加器包括保持所述药物的至少一个空间。所述药物施加器由低超声衰减材料制造。另外，所述药物施加器被配置用于提供所述系统与巩膜的低超声损耗耦合，并且所述药物施加器被配置成机械地耦合至所述系统并且进一步被配置成以低超声损耗耦合至所述超声换能器。所述信号发生单元和/或所述超声换能器被配置用于在至少一个施加循环中发射超声波形，所述施加循环包括具有持续时间TA的至少一个超声发射事件和具有持续时间TW的等待期间。

本发明的一个方面涉及用于向眼内空间中的目标部位超声增强地经巩膜递送至少一种药物(分子)的系统。所述系统包括可操作地连接至超声换能器和药物施加器的信号发生单元。所述药物施加器包括保持所述药物的至少一个空间。所述药物施加器由低超声衰减材料制造。另外，所述药物施加器被配置用于提供所述系统与巩膜的低超声损耗耦合，并且所述药物施加器被配置成机械地耦合至所述系统并且进一步被配置成以低超声损耗耦合至所述超声换能器。所述信号发生单元和/或所述超声换能器被配置用于在至少一个施加循环中发射超声波形，所述施加循环包括具有持续时间TA的至少一个超声发射事件和具有持续时间TW的等待期间。

术语低超声衰减材料涉及超声衰减小于10dB/(MHz cm)，优选小于6dB/(MHz cm)，更优选小于5dB/(MHz cm)的任何材料。术语低超声耦合损耗涉及在耦合接口处损耗小于20％，优选小于10％的两个元件之间的耦合。然而，技术人员理解上述数字反映的是对于相应性质通常认为较低的值。

在本发明的实施方式中，所述药物以液体状态提供。在替代的实施方式中，所述药物可以封装在亲水性物质例如凝胶或另一种类似物质中。在替代的实施方式中，所述药物可以封装在两亲性物质例如两亲性纳米颗粒或凝胶基质中。在替代的实施方式中，所述药物可以封装在疏水性物质中。在替代的实施方式中，所述药物可以呈固体形式。根据所述实施方式，提供另外的物质来改变所述药物的至少一种物理、化学和/或药物性质可能是有利的。

在本发明的实施方式中，所述药物选自以下列表：抗体、生物制剂缀合物、蛋白质药物缀合物、皮质类固醇药物缀合物、封装药物的纳米颗粒、缀合药物的纳米颗粒、蛋白质药物、生物制剂、皮质类固醇药物、非甾体抗炎药、带电荷分子、不带电荷分子、核苷酸、DNA/RNA适体、以及与蛋白质/抗体缀合的DNA/RNA。

在本发明的实施方式中，所述超声施加循环实际上是包括具有持续时间TA的一个超声发射事件和具有持续时间TW的一个等待期间的单个施加循环。

在本发明的实施方式中，所述施加循环重复多次，每个所述施加循环包括具有持续时间TA的一个超声发射事件和具有持续时间TW的一个等待期间。优选地，所述施加循环重复2至10次，更优选重复4次。

在本发明的实施方式中，不同的施加循环具有不同的超声发射持续时间和不同的等待期间持续时间。

所述药物施加器可以被配置成可更换的和/或被设计用于单次使用的应用。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器的至少一个表面以及所述超声换能器和/或包括所述超声换能器的施加头的至少一个表面被形成用于彼此接收并促进耦合。优选地，所述耦合是正配合和/或摩擦锁定连接；但是，还有其他耦合方法供使用。可更换的药物施加器被设计用于与所述系统多次耦合和解耦，并且单次使用的药物施加器被设计用于与所述系统至少一次耦合和解耦。

在本发明的实施方式中，所述超声换能器和/或包括所述超声换能器的施加头的至少一个表面被形成用于接收差异地形成的药物施加器。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器的外观指示所容纳的药物。在该实施方式中，所述外观涉及至少一个表面的形状，优选耦合表面的形状，和/或至少一个人可读标签或机器可读标签。附加地或替代地，使用颜色编码来表示所容纳的药物。

在本发明的实施方式中，药物接收空间在指定用于与巩膜耦合的表面处基本上密封，并且所述密封被配置成允许药物渗透。

在本发明的一个实施方式中，所述药物施加器包括接近于外部空间的药物接收空间，由此密封所述药物以免与外部气体或物质的任何不期望的接触。在该实施方式中，至少一个密封表面优选地被配置成允许药物渗透，所述药物渗透优选地在所述施加循环的所述超声施加或等待期间。

在本发明的另一个实施方式中，所述药物接收空间在指定用于与巩膜耦合的表面处基本上开放。

在本发明的一个实施方式中，所述药物接收空间在使用前，即在制造、储存和/或运输期间基本上密封。至少一个表面优选地被配置成使得所述密封在使用前被完全或部分移除，由此在指定用于与巩膜耦合的表面处形成开口。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器被配置成被填充和/或被重新填充，并且其中所述药物施加器接收10μL至1mL的所述药物和任选的至少一种另外的物质。

在本发明的一个实施方式中，所述药物接收空间是空的空间。所述空的空间被配置成填充有所述药物。所述填充用例如注射针进行，并且在所述药物已被注射至所述药物接收空间中并且所述针已被移除后，所述药物施加器基本上自密封针孔。或者，所述填充可以使用形成于所述药物施加器处的端口结构进行。所述端口结构被配置用于接收针和/或药物容器，并且具有允许所述药物填入所述药物接收空间中的通道。此外，所述端口结构优选地被配置成在所述药物已被插入后密封所述药物接收空间。

在本发明的一个实施方式中，所述药物接收空间在指定用于与巩膜耦合的表面处基本上开放。在该实施方式和任何类似的实施方式中，优选地使用在指定用于与巩膜耦合的表面处的开口来直接填充所述药物接收空间。

在本发明的一个实施方式中，向所述药物接收空间中填入至少一种另外的物质，例如，超声耦合剂。

在根据任何实施方式的系统中，所述药物施加器可以由杨氏模量小于10GPa的弹性材料制备。

根据本发明，所述药物施加器的设计不受超声传输特性的支配。特别地，不必在所述超声换能器与巩膜之间维持限定的间隔距离。相反，所述设计是可变的，并且优选地被优化以实现低损耗耦合和愉快的用户体验。

在本发明的一个实施方式中，所述药物施加器相对柔软并且适应于不同的施加角度和不同的眼睛形状。因此，可用性得到优化。

所述药物施加器可以由以下材料中的至少一种制备：环氧树脂、聚氨酯橡胶、聚碳酸酯、尼龙6-6、聚氯乙烯、聚酯、超高分子量聚乙烯、聚丙烯、特氟龙、聚苯乙烯、氯丁橡胶、聚乙烯醇、聚二甲基硅氧烷、含硅橡胶、硅水凝胶、硅橡胶。在本发明的同一方面，所述药物施加器附加地或替代地由掺杂以下材料中的至少一种的硅橡胶制备：镍、银、钯、钨、金、铂、氧化硅、氧化钛、氧化铝、硫酸钡、氧化铁、二氧化锆、氧化铈、氧化铋、氧化镱、氧化镥、氧化铪。

所述系统还包括控制器，其中所述控制器被配置用于控制所述施加循环的多个参数中的至少一个，所述施加循环的所述多个参数选自以下：所述超声发射事件的持续时间TA、在所述超声发射事件之后的所述等待期间的持续时间TW、施加循环的数目、所述超声发射事件的强度、所述超声发射事件的中心频率、超声发射系统的机械指数，以及在脉冲超声发射事件的情况下：所述超声发射事件的重复率以及所述超声发射事件的占空比。

在本发明的实施方式中，所述控制器与以下中的至少一个可操作地连接：所述施加头、所述信号发生单元、所述超声换能器以及所述药物施加器。所述连接优选地是无线的或是通过线缆。

在本发明的实施方式中，所述超声信号具有正弦波形，其中心频率为20kHz至100kHz，优选40kHz。在本发明的一个实施方式中，所述超声信号具有不超过4W/cm2，优选0.005W/cm2至1W/cm2的空间平均时间平均强度。在本发明的一个实施方式中，所述超声发射装置和/或所述控制器被配置成使得生成连续或脉冲的波，并且所述超声以占空比优选为30％至0％且脉冲重复率优选为1Hz至100Hz的脉冲波施加。

在本发明的实施方式中，所述超声施加循环的机械指数不超过0.20，以避免由超声引起的剧烈效应和组织损伤。所述机械指数在以频率和强度的特定组合施加超声的时期期间预测空化活动。因此，所述机械指数优选地由所述超声发射的频率和强度控制。

在本发明的实施方式中，所述系统还可以包括信息接收和/或发送单元。所述信息接收和/或发射单元可以被配置用于接收和/或发送与所述药物相关的信息。所述信息接收和/或发射单元可以任选地连接至所述信号发生单元和/或所述控制器。或者，所述信息接收和/或发射单元可以可操作地连接至所述信号发生单元和/或所述控制器，并且所述控制器被配置用于基于与所述药物相关的所述信息来控制所述施加循环的多个参数中的至少一个。优选地，与所述药物相关的所述信息存储在所述药物施加器上。

为了有效地递送，不同类型的药物可能需要不同的施加循环的参数。在本发明的实施方式中，所述系统能够从所述药物施加器接收信息并识别所述药物施加器，由此识别药物类型并相应地控制所述施加循环的不同参数。

可以使用不同的方法将与所述药物和/或所述药物施加器相关的信息存储在所述药物施加器中、所述药物施加器处和/或所述药物施加器上，并且对于所述信息接收和/或发射单元，需要不同的方法从所述药物施加器检索信息。

在本发明的实施方式中，使用钥匙和锁方法来识别所述药物施加器。所述药物施加器的至少一个表面与所述施加头的至少一个相应表面具有匹配的形状以允许正锁定连接。由于所述正锁定，所述药物施加器得到识别并且相应地控制所述施加循环的不同参数。多于一个不同药物施加器的正锁定是可能的，优选地使用在所述施加头上的不同锁定表面。所述不同的药物施加器在不同的末端位置锁定，并且关于所述药物施加器的信息编码在所述不同的末端位置并且通过所述信息接收和/或发送单元检索。

在本发明的实施方式中，使用人可读标签和/或机器可读标签来存储关于所述药物施加器的信息。因此，所述信息接收和/或发送单元将会包括用于读取所述人可读标签和/或机器可读标签的相应手段。替代地或附加地，优选使用所述药物施加器之中或之上的RFID芯片来存储关于所述药物施加器的信息。相应地，所述信息接收和/或发送单元将会包括RFID读取器。

关于所述药物施加器的信息优选地含有以下信息中的至少一种：关于所述药物施加器中的药物的信息、关于所述药物的保质期的信息、关于所述施加循环的信息。

上述列表并非意在限制所寻求的主题保护的范围。技术人员在遇到在药物施加器上存储信息的问题时将考虑到上述解决方案的多种改进和/或变化。

在实施方式中，所述药物施加器填充有来自保持若干个剂量的所述药物的容器的药物。在该实施方式中，所述信息接收和/或发送单元被配置用于接收关于来自所述容器的药物的信息。

在本发明的实施方式中，当所述药物包括大小为70kDa或更小的分子时，所述控制器被配置成将所述持续时间TA控制在30s至300s，并且所述药物施加器被配置成使得所述药物在所述持续时间TA期间传输通过巩膜。附加地或替代地，当所述药物包括大小超过70kDa的分子时，所述控制器被配置用于将所述持续时间TW控制在60s至600s，并且所述药物施加器被配置成使得所述分子药物在所述持续时间TW内传输通过巩膜。

在本发明的实施方式中，递送的有效性取决于分子大小。对于优选小于70kDa的相对较小的分子，通过控制所述至少一个施加循环的超声发射事件的持续时间来有效控制穿透速率和/或深度。对于优选大于70kDa的相对较大的分子，通过控制在所述至少一个施加循环的超声发射事件后的所述等待期间的持续时间来有效控制穿透速率和/或深度。因此，对于每种药物，可以找到所述施加循环的最佳参数集。

在本发明的实施方式中，不同药物的所述施加循环的最佳参数集存储在系统中。附加地或替代地，所述最佳集可以由用户和/或使用连接手段的远程访问来添加、修改或删除。所述系统优选地进一步连接至中央数据库，所述数据库被配置用于管理和分配所述最佳集。

在本发明的实施方式中，针对容纳在所述药物施加器内的相应药物的所述施加循环的最佳参数集存储在所述药物施加器自身处、之中和/或之上，并且可以用所述信息接收/发射单元检索。

在本发明的实施方式中，所述系统还包括显示器和/或手动输入单元，其被配置用于显示和/或手动设置所述施加循环的所述多个参数中的至少一个。

在某些情况下，例如，待治疗的特定个体眼部病况，需要手动地改变所述施加循环的多个参数中的至少一个。在本发明的一个实施方式中，所述系统包括显示单元，其被配置用于显示所述施加循环的参数和优选的辅助所述用户的其他信息。在本发明的一个实施方式中，对于所述显示单元附加地或替代地，所述系统包括手动输入单元，用于设置所述施加循环的多个参数中的至少一个。

所述显示单元和所述手动输入单元优选地组合在一个单元中，例如触摸屏装置中。所述显示单元和/或所述手动输入单元与所述系统集成或用连接手段耦合至所述系统。优选地，连接手段包括线缆和/或无线连接。

在本发明的一个实施方式中，所述系统还包括温度传感器，其被配置用于感测巩膜表面的温度，优选是热电偶和/或红外温度计。并且所述控制器被配置用于控制超声发射事件，使得在所述时间TA内，所述巩膜表面的温度升高不超过1℃。

巩膜表面的加热是药物向眼内空间中的目标部位的超声增强递送的关键方面。在本发明的一个实施方式中，测量了该巩膜的加热。所述加热可以使用技术人员已知的不同方法进行测量。

在本发明的实施方式中，使用红外温度计来测量在施加超声的时间内超声所施加的巩膜区域的加热。在本发明的一个实施方式中，使用热电偶来测量在施加超声的时间内超声所施加的巩膜区域的加热。

在本发明的实施方式中，控制所述施加循环的参数，使得在施加超声的时间内，超声所施加的巩膜区域的加热不超过1℃，有利地，其不超过0.5℃。优选地，控制强度和/或施加时间TA以控制巩膜的加热。

本发明进一步涉及使用本发明的上述方面和实施方式中的任一个所述的系统向眼内空间中的目标部位递送药物的方法。在本发明的一个方面，用于向眼内空间中的目标部位递送药物的方法包括以下步骤：提供根据上述方面和/或实施方式中的任一个所述的药物施加器和/或系统、将所述药物施加器耦合至巩膜表面、以及施加至少一个超声施加循环，其中所述施加循环包括具有持续时间TA的超声施加和具有持续时间TW的等待期间。

在本发明的实施方式中，将所述系统耦合至眼睛的步骤包括向所述药物施加器施加压力并且将所述药物施加器按压至巩膜表面。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器由柔软的弹性材料形成。为了将所述药物施加器耦合至眼睛，所述用户和/或医生可以将所述药物施加器按压至所述眼睛。所述药物施加器在与所述巩膜表面接触时弹性变形，由此在所述药物施加器与所述巩膜表面之间形成界面。当压力增大时，所述界面的大小优选增大。所述药物施加器的材料必须适应以不导致眼睛的不适感。优选地，适应包括以下任何选择：适应弹性、适应温度和/或适应结构。

在本发明的实施方式中，将所述系统耦合至眼睛的步骤另外包括在将所述药物施加器按压至所述巩膜表面之前向所述药物施加器和/或所述巩膜表面施加超声耦合剂的步骤。在本发明的实施方式中，在将所述药物施加器按压至所述巩膜表面之前向所述药物施加器和/或所述巩膜表面施加超声耦合剂改善超声信号向巩膜组织的传输。

在本发明的实施方式中，提供药物施加器和/或系统的步骤另外包括将药物装载到所述药物施加器中的步骤。

在实施方式中，所述药物施加器形成被设计成附接于所述系统的匣盒。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器不永久地保持药物。所述药物在所述超声施加前装载在所述药物施加器中。所述装载可以使用通过注射针、端口结构和/或直接填充方法填充所述药物施加器的上述方法中的任一种。

在本发明的实施方式中，提供药物施加器和/或系统的步骤附加地或替代地包括将空的药物施加器替换为预装载的药物施加器的步骤。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器预装载有所述药物。在超声施加之前，将空的或空白的药物施加器和/或空的先前用过的药物施加器从所述系统移除，并将预先装载的药物施加器耦合至所述系统。

在本发明的实施方式中，所述方法另外包括通过从所述信息发送和/或接收单元接收的关于所述药物的信息来确定所述施加循环的多个参数的步骤，所述参数至少包括施加循环的数目、持续时间TA和TW。

在本发明的实施方式中，由用户手动输入所述施加循环的多个参数，至少包括施加循环的数目、持续时间TA和TW。

在本发明的实施方式中，在所述施加时间TA期间测量所述巩膜表面的温度，并且所述控制器控制所述超声发射，使得所述巩膜表面的温度升高不超过1℃，有利地，其不超过0.5℃。

本发明的方面涉及用于向眼睛的眼内空间中的目标侧递送至少一种药物的装置，其中所述装置包括：被配置用于生成超声的超声发生装置，所述超声被递送至眼睛的期望部位；以及被配置用于在不使用工具的情况下将所述装置耦合至包含所述至少一种药物的药物施加器的接口，其中所述药物施加器被配置用于帮助所述超声向眼睛的所述期望部位的递送，其中所述装置具有小于2500cm³的体积。

在本发明的实施方式中，当所述药物施加器通过所述接口耦合时，所述装置和药物施加器具有小于3000cm³的体积。在本发明的实施方式中，所述装置具有小于1000cm³的体积。在本发明的实施方式中，所述装置具有小于25cm的最大尺寸。在本发明的实施方式中，当所述药物施加器经由所述接口耦合时，所述装置和药物施加器具有小于30cm的最大尺寸。在本发明的实施方式中，所述装置具有小于15cm的最大尺寸。在本发明的实施方式中，所述装置具有小于9kg的重量。在本发明的实施方式中，所述装置和药物施加器具有小于10kg的总重量。

在本发明的实施方式中，所述装置还包括壳体，所述壳体至少部分地包围所述超声发生装置。在本发明的实施方式中，所述装置还包括与所述超声发生单元通信的信号发生单元。在本发明的实施方式中，所述信号发生单元包括被配置用于控制所述信号发生单元的控制器和被配置用于生成超声信号的放大器。在本发明的实施方式中，所述装置是手持式装置。在本发明的实施方式中，所述装置是可佩戴式装置。在本发明的实施方式中，所述装置被配置成佩戴在用户的头上，至少部分在所述用户的眼睛上方。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置被配置成以20kHz至100kHz的频率运行。根据权利要求30所述的装置，其中所述超声发生装置以小于30V_RMS的激励电压运行。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括弯曲的换能器。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置的重量小于200g。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置具有小于3cm的最大尺寸。

在本发明的实施方式中，所述接口允许所述药物施加器与所述装置的可重复的耦合和解耦。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被配置用于保持至少100μl的所述至少一种药物。在本发明的实施方式中，所述装置由机载电源供电。在本发明的实施方式中，所述电源包括原电池。

本发明的另外方面涉及用于生成向眼睛的眼内空间中的目标部位递送至少一种药物的指令的方法，所述方法包括：获得指示待递送的至少一种药物的标识(identity)或针对眼睛的治疗计划的标识的信号；以及基于指示所述待递送的至少一种药物的标识或所述针对眼睛的治疗计划的标识的所述信号，借助于一个或多个处理器生成用于操作超声发生装置的指令。

所述方法还可以包括根据所述指令使用所述超声发生装置施加超声，以实现向眼睛的眼内空间中的目标部位递送所述至少一种药物。在本发明的实施方式中，所述信号响应于所述至少一种药物的标识或所述针对眼睛的治疗计划的标识的用户输入而提供。在本发明的实施方式中，所述至少一种药物容纳在可操作地耦合至所述超声发生装置的药物施加器中。在本发明的实施方式中，所述药物施加器可移除地耦合至所述超声发生装置。在本发明的实施方式中，所述药物施加器以可移除的方式耦合至所述超声发生装置。在本发明的实施方式中，所述信号响应于所述药物施加器上的标签而提供，所述标签指示所述待递送的至少一种药物或所述针对眼睛的治疗计划的标识。在本发明的实施方式中，所述药物施加器预装载有所述至少一种药物。

在本发明的实施方式中，所述指令的确定包括从针对各种药物或治疗计划的多个指令选项中选择所述指令。在本发明的实施方式中，所述一个或多个处理器由包括所述超声发生装置在内的装置所载。在本发明的实施方式中，所述指令包括超声的频率。在本发明的实施方式中，所述指令包括机械指数。在本发明的实施方式中，所述指令包括超声生成的循环数目和时间。

在本发明的实施方式中，所述超声的生成允许流体从眼内引流以降低眼内的压力。在本发明的实施方式中，所述流体的引流与所述至少一种药物的递送同时发生。在本发明的实施方式中，所述流体的引流在所述至少一种药物的递送之前发生。在本发明的实施方式中，所述流体的引流在所述至少一种药物的递送之后发生。在本发明的实施方式中，当所述流体从眼内引流时，所述超声以低于1MHz的频率运行。在本发明的实施方式中，当所述流体从眼内引流时，眼睛的温度升高不超过2℃。在本发明的实施方式中，所述流体的引流在降低眼内压的治疗期间发生。在本发明的实施方式中，所述流体的引流在青光眼的治疗期间发生。

在本发明的实施方式中，所述针对眼睛的治疗计划的标识包括待治疗的疾病的标识。

本发明的另外方面涉及用于向眼睛的眼内空间中的目标侧递送至少一种药物的装置，其中所述装置包括：被配置用于生成超声的超声发生装置，所述超声被递送至眼睛的期望部位；以及被配置用于将所述装置重复地耦合至包含所述至少一种药物的药物施加器的接口，其中所述药物施加器被配置用于帮助所述超声向眼睛的所述期望部位的递送，其中所述接口包括耦合介质，所述耦合介质的厚度是所述耦合介质在谐振频率下的传播速度的倍数。

在本发明的实施方式中，所述耦合在不使用工具的情况下实现。在本发明的实施方式中，所述耦合介质的厚度是所述耦合介质在四倍谐振频率下的传播速度的奇数倍。在本发明的实施方式中，所述耦合介质被配置用于优化所述超声发生装置与所述药物施加器的阻抗匹配。在本发明的实施方式中，所述耦合介质是固体。在本发明的实施方式中，所述耦合介质是液体、悬浮液或凝胶。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置被配置成至少部分地插入药物施加器盒中。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括销，所述销被配置用于滑过所述盒的狭槽以允许所述超声发生装置锁定到所述盒中。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被配置成至少部分地插入超声发生装置盒中。在本发明的实施方式中，所述接口包括第一紧固件，其被配置成与所述药物施加器上所载的第二紧固件配合。在本发明的实施方式中，所述第一紧固件和所述第二紧固件被配置成螺纹连接在一起。在本发明的实施方式中，所述第一紧固件和所述第二紧固件被配置成扣合在一起。在本发明的实施方式中，所述接口允许所述超声发生装置与所述药物施加器之间的磁性连接。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器具有5dB/MHz/cm或更低的衰减系数。在本发明的实施方式中，所述接口提供低于10％的耦合损耗。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置被配置成以20kHz至100kHz的频率运行。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置以小于30VRMS的激励电压运行。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括弯曲的换能器。

根据本发明的进一步方面，提供了用于向眼睛的眼内空间中的目标侧递送至少一种药物的装置。所述装置可以包括：被配置用于生成超声的超声发生装置，所述超声递送至眼睛的期望部位；被配置用于生成光的光源，所述光递送至眼睛的期望部位；以及被配置成将所述装置耦合至包含所述至少一种药物的药物施加器的接口，其中所述药物施加器被配置用于帮助所述超声向眼睛的所述期望部位的递送，并且被配置用于允许来自所述光源的光向眼睛的所述期望部位的递送。

在本发明的实施方式中，所述光源被配置用于生成UV光。在本发明的实施方式中，所述光源被配置用于发射UV-A波长的光。在本发明的实施方式中，来自所述光源的光被配置成当所述至少一种药物暴露于所述光时引起所述至少一种药物的交联。在本发明的实施方式中，所述至少一种药物包括光敏分子。在本发明的实施方式中，所述至少一种药物包括核黄素。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置和所述光源被包围在壳体内。在本发明的实施方式中，所述光源耦合至所述超声发生装置。在本发明的实施方式中，所述光源相对于所述超声发生装置具有固定位置。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括内部空间，所述光源存在于所述内部空间中。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置具有圆形横截面，在中间具有形成所述内部空间的自由空间。在本发明的实施方式中，所述内部空间还包括光学元件，所述光学元件改变由所述光源发射的光。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括内部空间，数据收集装置存在于所述内部空间中。在本发明的实施方式中，记录装置是相机或麦克风。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置的重量小于200g。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置具有小于3cm的最大尺寸。在本发明的实施方式中，所述光源被配置成在所述药物施加器耦合至所述装置时引导光通过所述药物施加器。

此外，本发明的方面可以涉及用于向眼睛的眼内空间中的目标部位递送至少一种药物的药物施加器，其中所述药物施加器包括：由不透明材料形成的第一部分，其被配置成至少部分限定至少一个空间，所述至少一个空间被配置用于保持所述至少一种药物；由对选定波长的光至少部分透明的材料形成的第二部分，其被配置成允许所述选定波长的光从所述药物施加器的一侧穿过到所述药物施加器的另一侧；以及被配置用于将所述药物施加器耦合至超声发生装置的接口，所述超声发生装置被配置用于生成经由所述药物施加器递送至眼睛的期望部位的超声。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置可操作地耦合至光源，所述光源被配置用于提供选定波长的光。在本发明的实施方式中，所述光源被配置用于生成UV光。在本发明的实施方式中，来自所述光源的光被配置成当所述至少一种药物暴露于所述光时引起所述至少一种药物的交联。在本发明的实施方式中，所述至少一种药物包括核黄素。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置和所述光源被包围在壳体内。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括内部空间，所述光源存在于所述内部空间中。

在本发明的实施方式中，所述至少一个空间是单个连续空间。在本发明的实施方式中，所述至少一个空间包括多个不连续空间。在本发明的实施方式中，所述多个不连续空间包括孔。

在本发明的实施方式中，所述第一部分包括涂覆有反射所述选定波长的光的材料的外表面。在本发明的实施方式中，所述材料被配置用于反射UV光，以降低向外部环境的任何UV暴露。在本发明的实施方式中，所述第一部分包括被配置用于接触眼睛的期望部位的目标侧。在本发明的实施方式中，所述目标侧由柔软的生物相容性材料形成。在本发明的实施方式中，所述目标侧被配置用于递送试剂，所述试剂改善所述至少一种药物向所述目标部位的递送。

在本发明的实施方式中，所述第一部分由弹性材料形成。在本发明的实施方式中，所述第二部分对紫外光透明。在本发明的实施方式中，所述第二部分被所述第一部分围绕。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器被配置成预装载有所述至少一种药物。在本发明的实施方式中，所述药物施加器包括被配置用于防止污染的密封材料。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被配置用于接收所述至少一种药物的原位装载。

本发明的方面提供了用于向眼睛的眼内空间中的目标部位递送至少一种药物的方法，所述方法包括：向眼睛表面施加包含所述至少一种药物的药物保持覆盖物，其中所述药物保持覆盖物被配置成在所述药物保持覆盖物施加于所述表面时允许封闭眼睛；将超声发生装置定位在眼睛的期望部位；以及使用所述超声发生装置生成超声并向所述期望部位施加所述超声，其中所述超声的生成将所述至少一种药物递送至所述眼睛的眼内空间中的目标部位而不损害眼睛的组织。

在本发明的实施方式中，所述药物保持覆盖物是接触镜或膜。在本发明的实施方式中，所述药物保持覆盖物由多孔材料形成。在本发明的实施方式中，所述药物保持覆盖物由亲水性材料、疏水性材料、两亲性材料和无菌材料形成。在本发明的实施方式中，所述至少一种药物封装在所述药物保持覆盖物中。在本发明的实施方式中，所述至少一种药物附着在所述药物保持覆盖物的表面上。在本发明的实施方式中，所述药物保持覆盖物具有5dB/MHz/cm或更低的衰减系数。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置定位在眼睛的眼睑上方。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置定位在眼睛的巩膜上。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置定位在眼睛的角膜上。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置与所述药物保持覆盖物接触。

所述方法还可以包括提供可操作地耦合至所述超声发生装置的药物施加器。在本发明的实施方式中，所述药物施加器定位在眼睛的眼睑上方。在本发明的实施方式中，所述药物施加器定位在眼睛的巩膜上方。在本发明的实施方式中，所述药物施加器定位在眼睛的角膜上方。

本发明的方面还涉及用于向眼睛的眼内空间中的目标侧递送至少一种药物的装置，所述装置包括：包括至少一个延伸物的眼戴框架，所述延伸物被配置成当所述装置被佩戴者佩戴时，延伸到所述佩戴者的耳朵后方；以及由所述眼戴框架支撑的一个或多个超声发生装置，其中每个超声发生装置被配置成当所述装置被所述佩戴者佩戴时，生成递送至眼睛的期望部位的超声，其中所述超声的生成将所述至少一种药物递送至所述眼睛的眼内空间中的目标部位而不损害眼睛的组织。

所述装置还可以包括由所述眼戴框架支撑的药物施加器，所述药物施加器包含所述至少一种药物。在本发明的实施方式中，所述药物施加器可操作地耦合至所述一个或多个超声发生装置。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被定位成当所述装置被所述佩戴者佩戴时至少部分地覆盖眼睛。

在本发明的实施方式中，所述眼戴框架包括镜框。在本发明的实施方式中，所述眼戴框架形成护目镜。在本发明的实施方式中，所述眼戴框架形成包括覆盖至少一只眼睛的部分的头盔。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置粘附于所述眼戴框架。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置可从所述眼戴框架移除。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置可从所述眼戴框架的一部分移动到所述眼戴框架的另一部分。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置被定位成当所述装置被所述佩戴者佩戴时至少部分地覆盖眼睛。

根据本发明的方面提供了用于向眼睛的眼内空间中的目标部位递送至少一种药物的方法。所述方法可以包括：将超声发生装置和药物施加器相对于眼睛的巩膜的期望部位定位，其中所述药物施加器包含所述至少一种药物；以及使用所述超声发生装置生成超声并以约30至60kHz的频率和0.1至0.3的机械系数将所述超声施加至所述巩膜的期望部位，其中所述超声的生成将所述药物以至少1.3μg/ml的浓度和至少90μm²/s的速度递送至所述眼睛的眼内空间中的目标部位而不损害眼睛的组织。

所述方法还可以包括将所述超声发生装置至少部分地包围在壳体内。在本发明的实施方式中，所述壳体允许所述超声发生装置被手持。在本发明的实施方式中，所述壳体允许所述超声发生装置被佩戴。所述方法还可以包括提供从信号发生单元到所述超声发生单元的通信。在本发明的实施方式中，所述信号发生单元包括被配置用于控制所述信号发生单元的控制器和被配置用于生成超声信号的放大器。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置以小于30V_RMS的激励电压运行。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括弯曲的换能器。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置的重量小于200g。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置具有小于3cm的最大尺寸。在本发明的实施方式中，所述药物施加器和所述超声发生装置被配置成彼此耦合和解耦。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器被定位成在所述期望部位处接触眼睛。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被定位成接触眼睛的不同于所述期望部位的部分。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被配置用于保持至少100μl的所述至少一种药物。在本发明的实施方式中，递送至所述目标部位的所述药物包括至少70kDa的分子。在本发明的实施方式中，所述超声生成短于300s的持续时间。

此外，本发明的方面可以涉及用于向眼睛的眼内空间中的目标部位超声增强地递送至少一种药物的方法，所述方法包括：将超声发生装置和药物施加器相对于眼睛的巩膜的期望部位定位，其中所述药物施加器包含所述至少一种药物；以及使用所述超声发生装置生成超声并以0.1至0.3的机械系数将所述超声施加至所述巩膜的期望部位，其中所述超声的生成将所述药物以至少1.3μg/ml的浓度和至少90μm²/s的速度递送至所述眼睛的眼内空间中的目标部位而不损害眼睛的组织，并且组织的温度升高不超过1℃。

所述方法还可以包括将所述超声发生装置至少部分地包围在壳体内。在本发明的实施方式中，所述壳体允许所述超声发生装置被手持。在本发明的实施方式中，所述壳体允许所述超声发生装置被佩戴。

所述方法还可以包括提供从信号发生单元到所述超声发生单元的通信。在本发明的实施方式中，所述信号发生单元包括被配置用于控制所述信号发生单元的控制器和被配置用于生成超声信号的放大器。

在本发明的实施方式中，所述超声发生装置以小于30V_RMS的激励电压运行。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置包括弯曲的换能器。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置的重量小于200g。在本发明的实施方式中，所述超声发生装置具有小于3cm的最大尺寸。在本发明的实施方式中，所述药物施加器和所述超声发生装置被配置成彼此耦合和解耦。

在本发明的实施方式中，所述药物施加器被定位成在所述期望部位处接触眼睛。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被定位成接触眼睛的不同于所述期望部位的部分。在本发明的实施方式中，所述药物施加器被配置用于保持至少100μl的所述至少一种药物。在本发明的实施方式中，递送至所述目标部位的药物包括至少70kDa的分子。在本发明的实施方式中，递送至所述目标部位的药物包括小于900Da的小分子。在本发明的实施方式中，递送至所述目标部位的药物包括小于250kDa的大分子。在本发明的实施方式中，所述超声生成短于300s的持续时间。

从其中仅示出和描述了本公开内容的说明性实施方式的以下详细描述中，本公开内容的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。将会理解，本公开内容能够具有其他不同的实施方式，并且其若干细节能够在各个明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和描述本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。如果通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾，则说明书旨在取代和/或优先于任何这样的矛盾材料。

附图说明

所附权利要求中具体阐述了本发明的新颖特征。通过参考以下对其中利用到本发明原理的说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图(本文也称为“图”)，将会获得对本发明的特征和优点的更好理解，在附图中：

图1示出了用于药物的超声增强递送的系统的实施方式；

图2示出了递送单元的实施方式的示例；

图3示出了递送单元的实施方式的另外示例；

图4A至图4C示出了药物施加器与超声发生装置之间的耦合的示例；

图5A至图5B示出了药物施加器和超声发生装置如何能够彼此耦合的示例；

图6A至图6D示出了药物施加器的各种实施方式；

图7A至图7B示出了药物施加器的药物装载机制的示例；

图8示出了配置用于施加至眼睛的药物施加器的图示；

图9示出了系统的施加头的实施方式的透视图；

图10示出了根据本发明的一个方面的实施方式的透视图；

图11示出了根据本发明的一个方面的系统的可佩戴式实施方式的透视图；

图12示出了根据本发明的一个方面的系统的可佩戴式实施方式的透视图；

图13示出了包括光源的递送单元的示例；

图14A至图14G示出了递送单元的各种配置的示例；

图15示出了使用药物保持覆盖物施加在眼睛表面上的示例；

图16A至图16B示出了使用药物保持覆盖物的另外施加的示例；

图17示出了用于生成运行超声发生装置的指令的过程的示例；

图18A至图18C示出了根据各种治疗计划施加超声的示例；

图19示出了药物向眼睛的眼内空间中的目标部位的穿透的示例；

图20示出了各种机械指数的影响；

图21示出了各种频率如何影响细胞内接合；

图22示出了各种机械指数和频率的另外影响；并且

图23示出了各种机械指数的影响的进一步示例。

具体实施方式

虽然本文已经示出和描述了本发明的各种实施方式，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文所述的本发明实施方式的各种替代方案。

将超声施加于眼睛表面可以帮助递送药物。系统可以包括可以耦合到药物施加器的超声发生装置。超声可以帮助使药物穿透到眼内空间内的目标部位。药物施加器可以保持一种或多种可以递送的药物。超声将会通过药物施加器递送到眼睛。在一些实施方式中，药物施加器可以与装置分离。药物施加器可以由材料形成，并且具有可以允许将低衰减的超声递送到眼睛同时提供与眼睛的舒适连接的设计。药物施加器可以预装载有药物，或者药物可以原位装载。

图1示出了用于药物的超声增强递送的系统的一个实施方式。该系统可以包括递送单元200、信号发生单元300和/或输入和控制单元400。

递送单元200、发生单元300以及输入和控制单元400可以通过通信链路501、503、504可操作地互连。通信链路可以包括有线和无线通信。优选的通信机制可以包括直接通信链路，如WiFi、红外、光学、无线电或蓝牙通信链路。优选的通信链路还可以包括有线通信，如任何类型的总线连接。

递送单元200、发生单元300以及输入和控制单元400优选地一起集成到单个壳体中和/或任选地布置成功能组并且集成到多个壳体中。单个壳体可以部分地或完全地包围递送单元、发生单元和/或输入和控制单元。壳体可以包括或不包括一个或多个内部空间，在该内部空间内可以提供递送单元、发生单元和/或输入控制单元。递送单元、发生单元和/或输入控制单元可以共享或不共享一个或多个内部空间。在一些情况下，单元可以彼此分开。壳体可以是或可以不是流体密封的(例如，气密的、水密的)。壳体可以保护内部的一个或多个组件免受灰尘、微粒、光或其他外部环境条件的影响。类似地，壳体可以防止或不防止壳体内的发射(例如，光)或物质离开壳体。

递送单元、发生单元和/或输入和控制单元可以共享共同的支撑件。共同支撑件可以承受递送单元、发生单元和/或输入和控制单元的重量。共同支撑件可以允许递送单元、发生单元和/或输入控制单元一起移动。共同支撑件可以维持递送单元、发生单元和/或输入控制单元之间的固定位置。共同支撑件可以是或可以不是壳体。

任选地，递送单元、发生单元以及输入和控制单元可以是形成为手持式装置的壳体的一部分。各个单元可以集成到手持式装置的各个部分中。各个单元可以是或可以不是可移除的或可与手持式装置分离的。

在一个示例中，输入和控制单元400可以形成为包括显示和输入手段的手持式装置；递送单元200优选地形成为小型的任选手持的装置，其被配置成符合人体工程学地放置在眼睛100的前方并且还被配置成接触表面(例如，巩膜表面、角膜表面、角膜缘)；并且信号发生单元300优选地形成在坚固的壳体中，优选地具有与机架相容的形状因子。

各个单元可以形成药物递送装置。例如，药物递送装置可以包括递送单元、发生单元和/或输入和控制单元。药物递送装置可以包括壳体。药物递送装置可以包括或不包括药物递送单元整体或药物递送单元的一部分。药物递送装置可以包括或不包括药物施加器。药物递送装置可以是可重复使用的。药物施加器可以是可重复使用的或不是可重复使用的。例如，药物施加器在用相同药物或不同药物重新填充时可以是可重复使用的。药物施加器可以是一次性的。在一些实施方式中，药物施加器可以是单次使用的一次性用品。

信号发生单元300可以包括控制器302以及信号发生器和/或放大器301。控制器302可以可操作地连接到信号放大器301。信号发生器和/或放大器301通过通信链路501与超声换能器202可操作地连接。信号发生器和/或放大器301和控制器302可以布置在信号发生单元300的共同壳体303中。信号发生单元的壳体可以与递送单元200的壳体分开。替代地或附加地，信号发生单元和递送单元可以共享共同的壳体。

在本发明的实施方式中，控制器302可以被配置用于控制信号发生器和/或放大器301以生成超声信号。控制器可以包括一个或多个处理器，该处理器可以生成发送到信号发生器和/或放大器的指令，以生成期望的超声信号。控制器可以决定期望的超声特性，如本文其他地方更详细描述的。替代地或任选地，信号发生器和/或放大器301被配置用于放大超声信号。所发射的超声信号可以具有任何期望的特性。可以控制的特性的示例包括波形、频率和/或机械指数。在一个示例中，所发射的超声可以具有正弦波形，并且具有20kHz至100kHz，更优选40kHz的中心频率。可以提供任何其他波形、频率和/或机械指数，如本文其他地方所述。

在本发明的实施方式中，所发射的超声信号可以包括脉冲波，其占空比优选地在30％至70％的范围内，优选的脉冲重复率在1Hz至100Hz之间。本文其他地方更详细地提供了发射的超声信号轮廓的各种示例。

在本发明的实施方式中，所发射的超声信号的机械指数不超过0.2，以避免由发射的超声信号引起的剧烈效应，例如空化效应和/或组织损伤。在一些实施方式中，所发射的超声的机械指数为约0.2。在一些实施方式中，机械指数可以小于或等于约0.01、0.05、0.1、0.12、0.15、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.25、0.27、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9。在一些情况下，机械指数可以大于或等于所提供的任何值，或者落在所提供的任两个值之间的范围内。机械指数在以频率和强度的特定组合施加超声期间预测空化活动。优选地通过控制所发射的超声信号的频率和/或强度来控制机械指数。

在本发明的实施方式中，所发射的超声信号具有小于4W/cm²的空间平均时间平均强度。强度优选在0.005W/cm²至1W/cm²之间。在一些实施方式中，空间平均时间平均强度可以小于或等于约0.001、0.003、0.005、0.01、0.03、0.05、0.07、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、0.95、1、2、3、4或5W/cm²。强度可以大于所提供的任何值，或者可以落在所提供的任两个值之间的范围内。

控制器302、信号发生器和/或放大器301以及超声换能器202可以统称为超声装置。

显示和控制单元400还可以包括显示器和用户交互装置。显示和控制单元400经由通信链路501、503、504可操作地连接到超声装置以及信息发送和/或接收单元203。通信链路可以包括线缆和/或无线连接，或者任何其他类型的连接，如本文其他地方更详细描述的。显示和控制单元可以包括与超声装置分开的壳体，或者可以共享共同的壳体。

在本发明的实施方式中，显示和控制单元400可以实现为平板计算机、膝上型计算机、台式计算机、智能电话或个人数字助理上的应用程序。替代地或附加地，显示和控制单元400可以被设计为任选地包括电池的独立装置。

药物递送装置的一个或多个部分可以由机载电源供电。例如，递送单元、信号发生单元和/或显示和控制单元可以由机载电源供电。电源可以包括一个或多个电池。例如，电源可以包括一个或多个原电池。电源可以包括一个或多个可充电电池。电源可以用于为超声发生装置供电。电源可以在药物递送装置的壳体内。电源可以是或可以不是可从药物递送装置移除或拆卸的。

在一些实施方式中，递送单元200可以包括可彼此耦合的多个部分。例如，递送单元可以包括药物施加器和超声发生装置。在一些实施方式中，超声发生装置可以是药物递送装置的一部分。药物施加器可以是或可以不是药物递送装置的一部分。在一些实施方式中，药物施加器可以与药物递送装置分开提供。药物施加器可以耦合到药物递送装置。在一些实施方式中，药物施加器可以以可分离和/或可重复的方式耦合到药物递送装置。

递送单元200的一个实施方式的细节示于图2中。递送单元200包括药物施加器201、超声发生装置如超声换能器202、以及优选的信息发送和接收单元203。药物施加器201包括用于保持药物的至少一个空间800。术语超声换能器202包括用于产生超声信号的任何硬件。

在本发明的实施方式中，药物施加器201由低超声衰减材料形成。低超声衰减材料可以是选自以下列表中的至少一种：环氧树脂、聚氨酯橡胶、聚碳酸酯、尼龙6-6、聚氯乙烯、聚酯、超高分子量聚乙烯、聚丙烯、特氟龙、聚苯乙烯、氯丁橡胶、聚乙烯醇、聚二甲基硅氧烷、含硅橡胶、硅水凝胶、硅橡胶。附加地或替代地，药物施加器201可以由掺杂有以下材料中的至少一种的硅橡胶形成：镍、银、钯、钨、金、铂、氧化硅、氧化钛、氧化铝、硫酸钡、氧化铁、二氧化锆、氧化铈、氧化铋、氧化镱、氧化镥、氧化铪。

药物施加器可以由低超声衰减材料形成或者可以包括低超声衰减材料，该材料具有小于或等于约20、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.1dB/(MHz cm)的超声衰减。药物施加器可以具有大于所提供的任何值的超声衰减，或者落在所提供的任两个值之间的范围内。低超声衰减可以有利地促进超声从超声发生装置到药物施加器的运输，并且可以最终到达目标部位。如果衰减过高，则能量可能会在超声传输过程中损失，并且递送部位处的声输出可能较低，这可能妨碍药物递送过程，或使药物递送过程效率降低。

药物施加器201可以被配置成与眼睛表面耦合。在本发明的实施方式中，药物施加器201被配置成在朝向眼睛100的表面601b处以低超声损耗耦合到巩膜表面。在一些实施方式中，药物施加器可以被配置成耦合到角膜表面。本文对眼睛的巩膜表面的任何描述可以应用于眼睛表面的任何其他部分，如眼睛的角膜表面。在一些实施方式中，为了增强超声耦合，可以将物质施加到表面601b和/或眼睛100的巩膜表面。该物质填充药物施加器201与眼睛100的巩膜表面之间的任选间隙601a。该物质可以是例如超声耦合剂。该物质可以具有凝胶或液体形式。超声耦合剂可以具有介于药物施加器与眼睛表面(例如，巩膜表面、角膜表面等)之间的声阻抗。超声耦合剂的声阻抗可以落在药物施加器的声阻抗值与眼睛表面的声阻抗值之间，该眼睛表面是超声耦合剂被配置用于与之接触的眼睛表面。

在本发明的实施方式中，药物施加器201与眼睛表面如巩膜表面的耦合可以通过药物施加器201的设计来改善。药物施加器201可以由杨氏模量小于10GPa的弹性材料形成。药物施加器可以由杨氏模量小于或等于20GPa、15GPa、12GPa、10GPa、9GPa、8GPa、7GPa、6GPa、5GPa、4GPa、3GPa、2GPa、1.5GPa、1GPa、0.5GPa或0.1GPa的弹性材料形成。在一些情况下，药物施加器的杨氏模量可以大于提供的任何值，或者落在所提供的任两个值之间。当药物施加器201由足够弹性的材料制成时，药物施加器可以压靠在眼睛100上，并且在施加压力时，药物施加器201将会变形并适应各个眼睛100的具体形式。压力可以均匀地分布在巩膜表面上，并且改善了用户体验。在一些实施方式中，药物施加器接触眼睛处的巩膜表面上的压力变化可以小于5MPa、4MPa、3MPa、2MPa、1MPa、500kPa、300kPa、200kPa、100kPa、50kPa、30kPa、20kPa、15kPa、10kPa、7kPa、5kPa、3kPa、2kPa、1kPa、0.5kPa、0.1kPa、0.05kPa或0.01kPa。另外，巩膜表面与药物施加器201之间的间隙601a被最小化，并且超声耦合得到改善。

在一些实施方式中，药物施加器可以直接接触眼睛的表面。药物施加器可以接触眼睛表面而不需要中间装置或物质。在一些实施方式中，为了增强药物施加器与眼睛表面之间的接触，药物施加器可以被成形或形成以提供与眼睛表面的较大接触面积。例如，药物施加器可以被成形或形成为在药物施加器与眼睛表面如眼睛的巩膜之间具有至少0.1mm²、0.5mm²、1mm²、1.5mm²、2mm²、3mm²、5mm²、7mm²、10mm²、15mm²、20mm²、30mm²、40mm²、50mm²、75mm²、1cm²、1.5cm²、2cm²或3cm²的接触面积。

本发明优于现有技术的优点在于，递送性能不受药物施加器201的间隔距离d的影响。因此，药物施加器201的变形是可能的，且不会妨碍药物递送性能。

在本发明的实施方式中，药物施加器201被配置成机械耦合到药物递送系统。在一个实施方式中，药物施加器201被配置成耦合到超声换能器202。耦合可以包括机械耦合，并且可以将药物施加器201相对于超声换能器202保持在固定位置，优选在超声换能器202的固定位置处。耦合还可以包括药物施加器201与超声换能器202的低损耗超声耦合。优选通过在药物施加器201与超声换能器202之间的接口602处使用物质来改善低损耗超声耦合。该物质优选是超声耦合剂。机械耦合优选是可释放的机械耦合，其被设计用于将不同的药物施加器201耦合到超声换能器202。不同的药物施加器201优选地具有不同的大小和/或不同的形状因子。药物施加器与超声换能器之间的耦合的其他示例在本文其他地方更详细地提供。

本文对超声换能器202的任何描述可以适用于任何类型的超声发生装置，反之亦然。超声换能器可以基于弯曲的振动模式的设计。弯曲的换能器可以有利地产生期望的超声频率和/或强度，且具有相对较低的激励电压、较低的重量和/或较小的大小。在替代的实施方式中，可以使用堆叠陶瓷设计的超声换能器。

超声换能器可以产生任何超声频率。例如，超声换能器可以产生小于或等于约1kHz、5kHz、10kHz、20kHz、25kHz、30kHz、35kHz、37kHz、39kHz、40kHz、41kHz、43kHz、45kHz、50kHz、55kHz、60kHz、65kHz、70kHz、80kHz、90kHz、100kHz、120kHz、150kHz、200kHz、300kHz、400kHz、500kHz、600kHz、700kHz、800kHz、900kHz、1MHz、1.5MHz、2MHz、3MHz或5MHz。超声换能器可以产生大于本文提供的任何频率值的频率，或者落入本文提供的任两个值之间的范围内。

超声换能器可以产生任何超声强度。例如，超声换能器可以产生小于或等于约0.001、0.005、0.01、0.03、0.05、0.07、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.17、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.5、2、2.5、3、5或10W/cm²的强度。超声换能器可以产生大于本文提供的任何强度值的强度，或者落入本文提供的任两个值之间的范围内。

在一些实施方式中，超声换能器可以具有小于约0.1、0.5、1、3、5、10、15、20、22、25、27、30、33、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、150、200、300、500V_RMS的激励电压。激励电压可以小于这些值中的任一个，同时允许超声换能器以如本文提供的频率值或如本文提供的强度值运行。在一些实施方式中，激励电压可以大于本文提供的任何值，或者落入本文提供的任两个值之间的范围内。

超声换能器可以具有较小的重量。例如，超声换能器的重量可以小于1g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g、110g、120g、130g、150g、170g、200g、225g、250g、300g、350g、400g、500g、600g、700g、800g、1kg、2kg、3kg或5kg。超声换能器的重量可以小于这些值中的任一个，同时允许超声换能器以如本文提供的频率值或如本文提供的强度值运行。在一些实施方式中，该重量可以大于本文提供的任何值，或者落入本文提供的任两个值之间的范围内。

超声换能器可以具有较小的大小。例如，超声换能器可以具有小于1mm、3mm、5mm、7mm、10mm、12mm、15mm、17mm、20mm、22mm、25mm、27mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm、120mm、150mm、175mm、200mm、250mm或300mm的最大尺寸(例如，长度、宽度、高度、对角线或直径)。超声换能器可以具有小于这些值中的任一个的最大尺寸，同时允许超声换能器以如本文提供的频率值或如本文提供的强度值运行。在一些实施方式中，最大尺寸可以大于本文提供的任何值，或者落入本文提供的任两个值之间的范围内。

在一些实施方式中，超声换能器可以具有小于0.1cm³、0.5cm³、1cm³、1.5cm³、2cm³、2.5cm³、3cm³、4cm³、5cm³、6cm³、7cm³、8cm³、9cm³、10cm³、12cm³、15cm³、17cm³、20cm³、25cm³、30cm³、35cm³、40cm³、50cm³、70cm³、100cm³、120cm³、150cm³、200cm³、250cm³、300cm³、400cm³、500cm³、750cm³或1000cm³的体积。超声换能器可以具有小于这些值中的任一个的体积，同时允许超声换能器以如本文提供的频率值或如本文提供的强度值运行。在一些实施方式中，体积可以大于本文提供的任何值，或者落入本文提供的任两个值之间的范围内。

提供具有这些特征中的任一种的超声换能器可以有利地允许超声换能器用于眼睛和其他软组织的医疗应用。小型的大小和/或重量可以允许超声换能器用于便携式药物递送装置上。

超声换能器可以具有任何形状因子。在一些情况下，超声换能器可以具有可以配合药物施加器的形状因子。超声换能器可以具有可以允许药物施加器在接口处配合到超声换能器的形状因子。接口可以与药物施加器间接接触，或者在接口可以与空气、气体、水、凝胶或其他低超声衰减材料接触的距离内，从而防止超声减少。在一些示例中，超声换能器可以在接口处具有三角形、正方形、圆形、环形的形状或其他形状(诸如本文其他地方提供的那些)的形状因子。超声换能器的接口可以由单个或多个超声换能器形成，该接口可以根据需要进行调节以实现期望的形状。在一些情况下，期望的形状可以包括圆形或任何其他形状，如本文其他地方所提供的。期望的形状可以具有内部空间。内部空间可以在中间提供。

内部空间可以允许超声换能器与附加特征组合。例如，内部空间中的附加特征可以在换能器内的接口202c处与超声换能器202耦合，以将其连接进行能量、控制或数据传输。附加特征202c-e可以包括发射装置，诸如波长发射装置202c如LED灯、UV灯或灯泡；波长记录装置，如相机202d或麦克风202e。附加特征可以与可以调整波长的透镜202f结合使用。例如，可以调整(例如，聚焦、聚光、衍射、过滤、反射、分离等)发射的波长。还可以调整(例如，放大、聚焦、衍射、过滤、反射、分离等)测量的波长。超声换能器的附加特征可用于各种应用，诸如引起化学反应如UV交联，和/或目标部位照明加上用相机进行视频记录，如本文其他地方更详细描述的。这可以允许从业者在治疗之前、期间和/或之后检查眼睛，该治疗是例如治疗糖尿病性视网膜病变或黄斑变性的通过UV光的角膜交联(CXL)或者VEGF药物递送。

在本发明的实施方式中，信息发送和/或接收单元203被布置和配置成使得信息发送和/或接收单元203可以在药物施加器耦合至施加头时检索关于药物施加器201和/或药物的信息。为了能够识别药物施加器201，信息发送和/或接收单元203包括读取手段，该读取手段被配置用于读取与药物施加器201有关的信息。读取手段优选地包括针对人可读标签或机器可读标签和/或RFID标签的读取器。

图3示出了根据本发明实施方式的递送单元的实施方式的另一示例。递送单元200可以包括药物施加器201和超声发生装置如超声换能器202。递送单元还可以包括信息发送和接收单元203。药物施加器201包括用于保持药物的至少一个空间800。递送单元可以被配置成与眼睛100接触。药物递送单元的表面601b可以被配置成面向眼睛和/或将超声递送到眼睛。表面可以任选地被配置用于将药物递送到眼睛。在递送单元的面向眼睛的表面601b与眼睛表面如巩膜或角膜之间可以提供或可以不提供间隙601a。

药物施加器201可以是或可以不是可从超声发生装置202移除的。药物施加器可以具有针对期望应用的任何类型的形状。在一些实施方式中，可以来回切换具有不同形状因子的不同药物施加器。具有不同特性(例如，大小、形状、材料、弹性、保持不同药物、衰减性质)的不同药物施加器可以彼此交换。例如，具有第一组特性的第一药物施加器可以耦合到超声发生装置。可以移除第一药物施加器。具有第二组特性的第二药物施加器可以耦合到超声发生装置。第一组特性和第二组特性可以彼此不同。第一组特性和第二组特性可以共享或不共享一种或多种相同的特性。

信息发送和/或接收单元203可以可操作地耦合到药物施加器和/或超声发生装置。信息发送和/或接收单元可以接收关于药物施加器的信息。信息发送和/或接收单元可以能够借助于一个或多个传感器感测药物施加器何时耦合到超声发生装置和/或药物施加器何时未耦合到超声发生装置。可以检测药物施加器的存在和/或不存在。信息发送和/或接收单元可以能够检测关于耦合到超声发生装置的药物施加器的信息。该信息可以包括药物施加器的类型、药物施加器的一种或多种特性、和/或关于具体药物施加器的标识符或其他信息(例如，序列号、批号、药物名称、制造日期等)。

信息发送和/或接收单元可以包括传感器，该传感器可以捕获关于药物施加器的存在和/或不存在的信息，或者可以能够收集关于药物施加器的信息(例如，读取药物施加器的标签、测量药物施加器的特性、接收药物施加器发射的信息)。传感器类型的示例可以包括视觉传感器(例如，能够检测可见光、红外光或紫外光的成像装置，如相机)、接近度传感器(例如，超声传感器、雷达、移动时间相机)、惯性传感器(例如，加速度计、陀螺仪、惯性测量单元(IMU))、压力传感器(例如，气压计)、音频传感器(例如，麦克风)或场传感器(例如，磁力计、电磁传感器)。可以使用任何合适数目和组合的传感器，如一个、两个、三个、四个、五个或更多个传感器。任选地，可以从不同类型(例如，两种、三种、四种、五种或更多种类型)的传感器接收数据。不同类型的传感器可以测量不同类型的信号或信息(例如，图像、声音、信号、位置、接近度、压力等)和/或利用不同类型的测量技术来获得数据。例如，传感器可以包括有源传感器(例如，生成和测量来自其自身来源的能量的传感器)和无源传感器(例如，检测可用能量的传感器)的任何合适组合。在一些实施方式中，可以使用多种类型的传感器来检测关于药物施加器的信息。在一个示例中，光学传感器可以读取药物施加器上所载的视觉标记。视觉标记的示例可以包括标签、词语、数字、字符、形状、符号、图标、条形码、QR码、一个或多个闪光灯的序列或任何其他类型的视觉标记。在另一个示例中，药物施加器可以是RFID读取器，其可以从药物施加器读取RFID信息。在另一个示例中，药物施加器可以包括红外读取器，其可以读取由药物施加器发射的红外信息。在一些实施方式中，信息发送和/或接收单元可以包括通信单元，该通信单元可以接收来自单独的传感器或来自药物施加器的信息。

对于捕获关于药物施加器的信息替代地或附加地，信息发送和/或接收单元可以捕获与超声发生装置有关的信息。信息发送和/或接收单元(及其任何传感器)可以位于紧邻药物施加器和/或超声换能器。信息发送和/或接收单元可以帮助测量和调节输入循环信息。可以从信号发生单元300发送关于具体超声循环的信息，诸如但不限于单个循环时间、循环重复、超声强度、超声频率和可能的附加特征。可以通过通信链路501将信息从信号放大器301发送到超声发生装置202。信号发送和/或接收单元203可以测量超声发生装置202的输出并将信息发送回控制器302，控制器302可以返回调节信号发生器和/或放大器301。在超声输出和输入的一般调节之后，信息发送和/或接收单元203可以包括传感器，如前文所述的任何传感器。例如，一个或多个传感器可以测量温度、超声频率和/或强度。附加的传感器和/或装置可以包括相机、电极、眼压计、计时器、扫描装置或灯。信号发生器和/或放大器301可以接收来自任何传感器和/或装置的信号。信号发生器和/或放大器301可以将信息发送到信号发生单元300和/或可以读取和调整参数的显示和控制单元400。

信息发送和/或接收单元可以包括或不包括该单元上所载的一个或多个处理器。信息发送和/或接收单元可以处理或不处理由传感器采集的信息。信息发送和/或接收单元可以确定药物施加器的存在或不存在以及/或者关于药物施加器的信息。信息发送和/或接收单元可以或可以不将原始数据或格式化数据发送到待处理的药物递送装置的另一部分。

信息发送和/或接收单元可以位于药物递送单元上的任何位置。在一些实施方式中，信息发送和/或接收单元可以位于超声发生装置上或附近。信息发送和/或接收单元可以位于超声发生装置的接口上或附近，该接口被配置用于与药物施加器耦合。信息发送和/或接收单元可以位于超声发生装置的一侧上或一侧处，该侧被配置用于与药物施加器耦合。信息发送和/或接收单元可以位于超声发生装置的表面上或表面中。信息发送和/或接收单元可以嵌入在超声发生装置中。信息发送和/或接收单元或其部分可以在或可以不在药物施加器上提供。

信息发送和/或接收单元203可以与通信链路502可操作地耦合。通信链路可以是有线或无线通信机制。发送和/或接收单元可以经由链路的通信将关于药物施加器的信息发送到药物递送装置的另一部分，该信息可以包括药物施加器的存在或不存在。信息发送和/或接收单元可以或可以不经由通信链路接收信息。在一些实施方式中，可以将指令发送到信息发送和/或接收单元，该指令可以影响信息发送和/或接收单元的运行。

图4A至图4C示出了根据本发明实施方式的药物施加器201与超声发生装置202之间的耦合器701的示意性示例。药物施加器可以在药物递送装置运行之前耦合到超声发生装置。耦合器可以是药物施加器与超声发生装置之间的接口。例如，药物施加器可以经由接口直接接触超声发生装置，该接口可以是耦合器。在其他情况下，耦合器可以是中间组件。药物施加器可以经由中间组件接触超声发生装置。

耦合器可以在超声发生装置与药物施加器之间具有任何形式或配置。提供示意图以示出超声发生装置与药物施加器之间的关系，并且其中示出的耦合器不限于所提供的描绘。超声发生装置经由该耦合器可操作地耦合到药物施加器。

图4A示出了药物施加器201与超声发生装置202之间的耦合器701的示意性示例。在一些情况下，耦合器可以具有与超声发生装置和/或药物施加器的较大表面积接触。例如，表面积接触可以最大化。例如，耦合器可以具有大于或等于超声发生装置的横截面积和/或药物施加器的表面积的横截面积。相比于超声发生装置与耦合器接触的表面积和/或药物施加器与耦合器接触的表面积，耦合器可以具有与之匹配或更大的表面积。增加的表面积可以允许来自超声发生装置的超声信号以增加的方式递送到药物施加器。当期望从超声发生装置到药物施加器和/或眼睛表面的衰减较小时，这可能是期望的。

图4B示出了药物施加器201与超声发生装置202之间的耦合器701的另外的示意性示例。在一些情况下，耦合器可以具有与超声发生装置和/或药物施加器的较小表面积接触。例如，表面积接触可以小于超声发生装置和/或药物施加器的总表面。例如，耦合器的横截面积可以小于或等于超声发生装置的横截面积，和/或药物施加器的表面积。相比于超声发生装置与耦合器接触的表面积和/或药物施加器与耦合器接触的表面积，耦合器可以具有与之匹配或更小的表面积。减小的表面积可允许来自超声发生装置的超声信号以受控的方式递送到药物施加器。在一些实施方式中，可以选择耦合机构的尺寸以允许期望程度的超声衰减。在一些情况下，可以选择耦合机构以提供装置期望的形状因子。期望的形状因子可以取决于允许药物施加器以容易且可重复的方式与超声发生装置附接或拆卸开的设计。

图4C示出了药物施加器201与超声发生装置202之间的耦合器701的示意性示例。在一些情况下，超声发生装置可以通过插入药物施加器的盒201d中而耦合到药物施加器。耦合器可以提供在药物施加器的盒内。例如，表面积接触可以或可以不最大化。在一些实施方式中，药物施加器可以插入超声发生装置的盒中。耦合器可以提供在超声发生装置的盒内。

耦合器可以由耦合介质形成或可以包括耦合介质。可以在药物施加器与超声换能器之间的接口中提供耦合介质。耦合介质可以是固体、液体、悬浮液和/或凝胶形式。耦合器可以由刚性、半刚性或弹性材料形成。耦合介质可以由低衰减材料形成。

耦合介质可以具有厚度d。厚度可以等于λ的倍数，其中λ是波长。厚度可以是λ/4的倍数。厚度可以是λ/4的奇数倍。奇数倍可以是奇数整数(例如，1、3、5、7......)。这可以改善或优化超声发生装置(例如，超声换能器)与药物施加器的阻抗匹配，从而允许超声波从换能器传输到目标部位。

波长λ可以计算如下：

λ＝c/f_r

其中c是在耦合介质中的传播速度，f_r是共振频率。传播速度c可以取决于耦合介质的材料类型。传播速度可以取决于耦合介质的一种或多种物理特性。例如，传播速度可取决于耦合介质的弹性、密度或温度。因此，耦合介质的厚度可以与波长成比例。耦合介质的厚度可以与波长成正比。耦合介质的厚度可以与波长成线性比例。耦合介质的厚度可以与传播速度成比例(例如，成正比、成线性比例)。厚度可以与共振频率成比例。厚度可以与共振频率成反比。厚度可以与共振频率线性地成反比。

药物施加器与超声发生装置之间的接口可以包括耦合介质，该耦合介质的厚度是耦合介质在耦合介质的共振频率下的传播速度的倍数。耦合介质的厚度可以是耦合介质在四倍谐振频率下的传播速度的奇数倍。

在一些实施方式中，药物施加器与超声发生装置之间的间隔距离可以取决于所述的厚度。药物施加器与超声发生装置之间的间隔距离可以取决于药物施加器的盒的设计。替代地或附加地，药物施加器与超声发生装置之间的间隔距离可以取决于超声发生装置的盒的设计。间隔距离可以取决于可连接药物施加器和超声发生装置的任何组件的厚度。

药物施加器与超声发生装置之间的耦合可以手动进行。可以在药物施加器与超声发生装置之间可以进行手动附接和/或拆卸开。耦合可能需要使用两只手，或者可以仅使用一只手完成。可以在不使用工具的情况下实现药物施加器与超声发生装置之间的耦合。药物施加器与超声发生装置之间的耦合可以包括简单释放机构(例如，快速释放机构)。简单释放机构可以包括少于或等于一个、两个、三个、四个、五个或六个手动动作。单个手动动作的示例可以包括扭转、拉动、推动、移动杠杆、压下按钮、按动开关或任何其他简单的动作。每个动作可以在单个方向(例如，轴向方向、侧向方向、垂直方向、旋转方向等)上。可以在不使用工具的情况下手动地执行一个或多个或全部动作。用户可能不需要在进行任何动作时施加任何过量的力。药物施加器与超声发生装置之间容易的手动附接和拆卸开可以允许通过药物递送装置使用一次性药物施加器。可以根据需要来回切换各种药物施加器。药物施加器可以容易地附接以与药物递送装置一起使用，然后在药物施加器已被使用且不再需要时拆卸开。这还可以有利地允许将不同类型的药物施加器与相同的药物递送装置一起使用。

图5A至图5B示出了药物施加器与超声发生装置可以如何彼此耦合的示例。在一个示例中，药物施加器或超声发生装置中的至少一个可以至少部分地插入彼此中。药物施加器盒至少部分地插入超声发生装置中，反之亦然。

例如，药物施加器201可以包括药物施加器盒201d。药物施加器可以与超声发生装置202耦合。超声发生装置可以至少部分地插入药物施加器盒中。

超声发生装置可以包括一个或多个销202g。销可以从超声发生装置的外表面突出。销可以被定位成使得它们可以卡在药物施加器盒201d的盒锁201e中。在一些实施方式中，盒锁可以包括一个或多个狭槽、切口、凹槽或可以接收销的其他机构。盒锁可以具有可允许销锁定到盒锁中的形状。盒锁可以沿至少两个不同方向引导销。盒锁可以终止于圆或钩处，它们可有助于将超声发生装置与药物施加器保持在一起。本文对销的任何描述可以适用于可以被接纳到药物施加器盒的盒锁中的任何突出部分。在其他实施方式中，可以提供相反的情况，其中超声发生装置可以包括一个或多个狭槽、切口、凹槽或可以接收来自药物施加器盒的突出部分如销的其他机构。在一些实施方式中，来自药物施加器盒的销可以形成在药物施加器盒的内表面上，因此当超声发生装置插入药物施加器盒中时，销可以形成超声发生装置的盒锁。

在另一个示例中，超声发生装置202可以包括超声发生装置盒。超声发生装置可以与药物施加器耦合。药物施加器可以至少部分地插入超声发生装置盒中。

药物施加器可以包括一个或多个销。销可以从药物施加器的外表面突出。销可以被定位成使得它们可以卡入超声发生装置的盒锁中。在一些实施方式中，盒锁可以包括一个或多个狭槽、切口、凹槽或可以接收销的其他机构。盒锁可以具有可允许销锁定到盒锁中的形状。盒锁可以沿至少两个不同方向引导销。盒锁可以终止于圆或钩处，它们可有助于将超声发生装置与药物施加器保持在一起。本文对销的任何描述可以适用于可以被接纳到超声发生装置盒的盒锁中的任何突出部分。在其他实施方式中，可以提供相反的情况，其中药物施加器可以包括一个或多个狭槽、切口、凹槽或可以接收来自超声发生装置盒的突出部分如销的其他机构。在一些实施方式中，来自超声发生装置盒的销可以形成在超声发生装置盒的内表面上，因此当药物施加器插入超声发生装置盒时，销可以形成药物施加器的盒锁。

替代地或附加地，超声发生装置的接口可以包括第一紧固件，其被配置成与药物施加器上所载的第二紧固件配合。第一紧固件和第二紧固件可以被配置成螺纹连接在一起。超声发生装置或药物施加器可以螺纹连接在彼此内。在一个示例中，超声发生装置或药物施加器可以通过盒锁(例如，药物施加器盒或超声发生装置盒的盒锁)和销(例如，超声发生装置或药物施加器的销)螺纹连接在彼此内。螺纹连接在一起可以允许药物施加器与超声发生装置之间的直接或紧密接触。在一些实施方式中，第一紧固件和第二紧固件可以被配置成扣合在一起。可以采用任何互锁机构或卡扣配合机构来连接超声发生装置与药物施加器。盒锁和/或销可以或可以不与卡扣机构一起使用。第一紧固件与第二紧固件之间的配合可以包括或不包括旋转组件。旋转组件可以包括围绕沿药物施加器的长度和/或超声发生装置的长度延伸的轴的旋转。轴向旋转可以围绕延伸穿过药物施加器和超声发生装置的轴进行。

在一些实施方式中，附加的接口602可以在药物施加器201与超声发生装置202之间具有直接接触，或者可以填充有超声衰减材料，诸如但不限于空气、水、凝胶和/或水凝胶，从而防止超声强度的任何降低并促进超声转移到药物施加器。改善的向药物施加器的超声转移可以导致改善的向递送部位100的超声转移。

药物施加器和超声发生装置可以扣合在一起。在一些实施方式中，药物施加器可以扣合到超声发生装置上，反之亦然。它们可以借助机械特征扣合在一起。可以提供可以帮助扣合在一起的各种形状，如互锁或配合形状。在一些实施方式中，磁体可以帮助药物施加器与超声发生装置之间的耦合。在一个示例中，可以将磁体放置在超声发生装置上，而在药物施加器上载有合适的金属或合金。替代地或附加地，可以将磁体放置在药物施加器上，而在超声发生装置上载有合适的金属或合金。这可以允许超声发生装置与药物施加器借助于磁力保持在一起。这可以作为本文其他地方所述的任何其他连接机构的替代或附加而提供。这可以作为可以帮助将药物施加器耦合到超声发生装置的任何种类的锁、螺钉、夹子或粘合剂的替代或附加而提供。

可以在药物施加器与超声发生装置之间提供各种耦合机构。如前所述，该机构可以允许药物施加器与超声发生装置之间的手动耦合和解耦。耦合可以允许药物施加器与超声发生装置之间的可重复的耦合和解耦。耦合可以允许从超声发生装置到药物施加器的低超声衰减。耦合可以允许从超声发生装置到递送部位的低超声衰减。低超声衰减可以具有任何值或特性，如本文其他地方所述。

药物施加器可以装载一种或多种药物。药物施加器可以以任何方式将药物储存在药物施加器之内或之上。

例如，药物可以在药物施加器的表面上提供。在一些实施方式中，药物施加器的整个表面可以涂覆有药物。在一些实施方式中，药物施加器的仅一部分表面可以涂覆有药物。例如，药物施加器的被配置成与眼睛表面接触的一部分表面可以涂覆有药物。眼睛上的递送部位与药物施加器之间的界面601a可以填充有可以改善向目标部位的药物递送的试剂或材料。这可以通过将药物和/或试剂涂覆在药物施加器的表面上而进行。替代地或附加地，界面可以填充有药物本身，以递送到眼睛上的递送部位。在一些实施方式中，可以改善向目标部位的药物递送的试剂或材料可以包括可以在其表面上吸附或吸收的微球、胶束、纳米颗粒、蛋白质、分子或化学物质。试剂可以包括本文其他地方所述的任何试剂。

在另一个示例中，药物可以掺入多孔材料中。例如，药物可以浸泡、封装、粘附或吸附在多孔材料上。多孔材料的示例可以包括但不限于海绵或聚合物基质。多孔材料的孔隙度可以为至少3％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％或99％。多孔材料的孔隙度可以小于所提供的任何值，或者落在所提供的任两个值之间的范围内。药物可以在多孔材料的孔内提供。

药物可以包围在药物施加器内的区室中。药物可以完全包围在区室内。可以移除密封件或盖子以在用于受试者期间提供对药物的接近。在一些实施方式中，超声的施加可以允许药物穿过药物施加器的壁或部分，从而递送至受试者眼睛上的递送部位。

在一些实施方式中，药物可以在药物施加器的具有开放或密封端的区室内提供。在用于受试者期间，密封端可以移除、破裂或刺穿。

药物施加器可以在其上装载单一类型的药物。或者，药物施加器可以在其上装载多种类型的药物。可以将多种类型的药物装载到共同的空间中。或者，可以将多种类型的药物装载到不同的空间或室中。多种类型的药物可以彼此流体连通。或者，当装载在药物施加器上时，多种类型的药物可以彼此流体隔离。在使用药物递送装置时，多种类型的药物可以递送或可以不递送到眼睛的相同部位。

本文对药物的任何描述也可以适用于可以帮助药物递送的任何试剂或材料。可以帮助药物递送的试剂或材料可以与药物一起储存，或者可以与药物分开储存。

图6A至图6D示出了根据本发明实施方式的药物施加器201的不同实施方式。药物施加器可以包括内部空间800，其可以保持待递送的药物。内部空间可以是单个连续的内部空间。内部空间可以具有任何几何形状，如基本上球形、圆柱形、圆锥形、棱柱形或任何其他形状。或者，内部空间可以包括多个室或部分。内部空间可以包括多个不连续的内部空间。在一些实施方式中，内部空间可以包括一个或多个孔或者通道。

药物施加器可以包括一个或多个壁201a或实心部分，其可以部分或完全地围绕内部空间。壁可以是实心且无孔的。或者，壁的一个或多个部分可以是多孔的。壁可以是容纳在内部空间内的药物不可渗透的。或者，壁的一个或多个部分可以是容纳在内部空间内的药物可渗透的。在一些实施方式中，在特定条件下(例如，温度、光、施加的超声振动或压力)，壁的一个或多个部分可以是容纳在内部空间内的药物可渗透的。

在一些优选的实施方式中，保持在药物接收空间800中的药物可以朝向外部空间即周围环境密封，以保护药物免受任何外来物质或气体的污染。在药物施加器201或系统的生产、运输和/或储存期间，保护可能是特别期望的。在使用之前即时，可以破坏密封以允许空间800中的药物被递送。

图6A示出了药物施加器201可以密封在所有表面上的实施方式。在药物施加器201的生产过程中，用于将药物保持在本实施方式的药物施加器201内的空间800可以用药物填充。密封的药物施加器可以由药物递送装置递送和/或使用。

图6B示出了药物施加器201密封在所有表面上并且包括端口结构201c的实施方式。端口结构201c被配置成允许用药物填充和/或重新填充该空间800。只有当填充装置插入端口中时，端口结构才可以允许药物通过。当药物施加器仅提供药物时，端口结构可以任选地不允许药物从药物施加器泄漏出。当端口结构不在使用期间时，端口结构可以重新密封。端口可以允许在制造阶段、药物施加器的递送之后和/或紧邻药物施加器的使用之前填充和/或重新填充药物施加器。当药物施加器附接到药物递送装置时，或者当药物施加器与药物递送装置分离时，药物可以被递送到内部空间。

如图6C所示，药物施加器201可以任选地在指向眼睛表面(例如，巩膜表面、角膜表面)的表面处具有至少一个开口。开口可以提供在与被配置成与药物递送装置耦合的表面相对的表面处。在一些实施方式中，药物接收空间800可以被配置成通过指向巩膜表面的表面处的至少一个开口填充。药物接收空间可以在药物施加器的生产期间、药物施加器的递送之后和/或紧邻药物施加器的使用之前填充。当药物施加器附接到药物递送装置时，或者当药物施加器与药物递送装置分离时，药物可以通过开口递送。

图6D示出了药物施加器在指向眼睛表面的表面处具有至少一个开口并且具有端口结构201c的实施方式。端口结构201c被配置成允许用药物填充和/或重新填充该空间800。这可以包括任何特征，或者可以以如本文其他地方所述的任何方式使用。

在这些实施方式中，一个表面，优选指向眼睛100表面的表面，优选地被配置成具有可移除的盖子(例如，剥离盖、折断盖、扭断盖)和/或可以被配置成对于保持在该空间800中的药物是可渗透的。在一些实施方式中，表面可以是在一些条件下对于药物不可渗透的，但在其他条件下(例如，某些温度、光范围、超声传输、外加某些情况)对于药物是可渗透的。

在本发明的实施方式中，药物接收空间800被配置用于接收一定体积的药物。药物的体积优选为10μL至1mL。在一些实施方式中，药物的体积可以大于1μL、5μL、10μL、20μL、30μL、50μL、75μL、100μL、150μL、200μL、300μL、400μL、500μL、700μL、1mL、1.5mL、2mL、3mL或5mL。药物的体积可以小于本文提供的任何值，或者可以落在本文提供的任两个值之间的范围内。附加地或任选地，可以将另外的物质插入药物接收空间800中以改善药物的递送和/或改善药物的至少一种化学、物理和/或药学性质。此类另外的物质的示例可以包括但不限于去离子水、缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)或可以溶解疏水药物分子的表面活性剂(例如，苯甲醇)。

在端口结构201c的实施方式中，端口结构被配置成通过注射针刺穿，如图7A所示。注射针允许药物接收空间800与耦合到注射针的药物储器或容器201f之间的液体连通。优选地，通过施加压力将药物从药物储器或容器插入药物接收空间800中。优选地，端口结构201c在移除注射针之后是自密封的。

图7B示出了另一种药物填充机制的示例。端口结构201c可以耦合到药物输送机构，如管201g。流量控制调节器201h可以用于控制药物向内部空间800或从内部空间800的递送。流量控制调节器可以是二元调节器，其仅控制药物被允许流动还是不被允许流动。流量控制调节器可以控制能够流动的药物的量/速率。在一些实施方式中，药物可以从药物储器泵送到内部空间。来自储器外部的正压可用于将药物“推”到内部空间中。在一些情况下，来自内部空间内的负压可用于将药物“拉”到内部空间中。在一些实施方式中，正压和负压均可用于将药物递送到内部空间中。

这些装载机构可以用于原位装载。原位装载可以由医疗从业者或其他用户手动进行。医疗从业者的示例可以包括但不限于医师、护士、临床医生或由拥有或操作药物递送装置的医院、诊所或站点雇用的个体。使用该装置对受试者进行施用的个体可能接受过或可能未接受过使用该装置的培训。使用该装置的个体可以将该装置施用于其他个体，或者可以自我施用。使用该装置的个体可以手动地原位装载装置。在使用药物之前，药物施加器可以装载有药物。在将药物施加器附接到药物递送装置之前，或者在将药物施加器附接到药物递送装置的同时，药物施加器可以装载有药物。药物施加器可以在将药物递送装置用于受试者的24小时、12小时、6小时、4小时、3小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、15分钟、10分钟、5分钟、3分钟、2分钟、1分钟、30秒或15秒内装载有药物。当受试者到场时，或者当受试者在现场时，药物施加器可以装载有药物。受试者可以是人受试者或动物受试者。受试者可以是通过使用该装置进行治疗的患者。

药物可以在制造过程中预装载到药物施加器中。在生产期间在药物施加器的开放空间中装载药物的益处可以是在无菌条件下优化或增加的体积或浓度。接口601b可以用密封材料密封，从而防止在施用之前污染药物。密封材料可以包括生物相容性膜。密封材料可以是塞子或其他类型的盖子。药物施加器可以在治疗受试者之前耦合到药物递送装置。密封的接口可以用手或借助移除装置开封。在一些实施方式中，密封件可以包括多孔膜或薄膜，其可以直接面向眼睛上的递送部位。药物可以在特定条件下穿透膜或薄膜。例如，药物可以在施加超声时穿透多孔膜或薄膜。

图8示出了被配置成施加于眼睛100的药物施加器201的示意图。眼睛可以包括用于递送药物的目标部位。目标部位可以在眼睛的表面上或在眼睛的眼内空间内。可以期望药物穿透到眼睛的眼内空间中，以递送到目标部位。药物向目标部位的递送可以帮助眼睛的治疗。目标部位可以在眼睛内的任何深度处。例如，目标部位可以是眼睛内的至少0mm、0.1mm、0.3mm、0.5mm、0.7mm、1mm、1.2mm、1.5mm、1.7mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、1cm、1.1cm、1.2cm、1.3cm、1.5cm、1.7cm、2cm、2.5cm或3cm。目标部位的深度可以小于所提供的任何值，或者落在提供的任两个值之间的范围内。

眼睛可以包括递送部位，其可被配置成与药物初始接触。递送部位可以是药物施加器与眼睛接触的部位。递送部位可以是超声被递送到眼睛的部位。递送部位可以提供在眼睛的表面上。递送部位可以在眼睛的巩膜上。递送部位可以在眼睛的角膜上。递送部位可以在角膜上的或围绕角膜的眼睛前部区域上。递送部位可以是角膜表面、角膜缘、睫状体扁平部巩膜表面和/或后巩膜表面。递送部位可以在眼睛的上部区域上。递送部位可以在眼睛的下部区域上。递送部位可以在眼睛的右侧区域或左侧区域上。可以基于药物递送的目标部位来选择递送部位。可以基于所施用的药物的类型来选择递送部位。例如，对于第一类药物可以选择第一递送部位，并且对于不同于第一类药物的第二类药物可以选择不同于第一递送部位的第二递送部位。递送部位可以取决于所治疗的疾病或眼部病况。例如，对于第一疾病或眼部病况可以选择第一递送部位，并且对于不同于第一疾病或眼部病况的第二疾病或眼部病况可以选择不同于第一递送部位的第二递送部位。

本文提供的系统和方法可用于将药物递送至眼睛。本文提供的系统和方法可用于将药物递送至眼睛的目标部位。本文提供的系统和方法可以允许将药物经巩膜和/或经角膜递送至眼睛的目标部位。这可以用于治疗眼部疾病或病况，诸如但不限于预防视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、中心性浆液性视网膜病变、巨细胞病毒性视网膜炎、视网膜母细胞瘤、眼内淋巴瘤、眼部黑素瘤、巨细胞动脉炎、组织胞浆菌病、缺血性视神经病变、黄斑皱褶、黄斑毛细血管扩张、葡萄膜炎、脉络膜新血管形成、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼、色素性视网膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、多复发性翼状胬肉、眼弓形虫病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、斯蒂文斯-约翰逊综合征、眼瘢痕性类天疱疮、眼部退行性病况、手术后病况或者如本文其他地方提供的任何其他疾病或病况。这可用于治疗眼睛，甚至用于治疗相对健康的眼睛，如递送维生素或对眼睛有益的其他物质。这可用于对眼睛进行诊断，以递送可以帮助成像或测量眼睛特性的物质。

选择的目标部位和/或递送部位可以取决于柔软的人或动物组织。受试者如人或动物受试者可以具有保护层，如表皮或真皮，以保护身体免受环境影响。通过定向超声可以更容易地穿透或刺激更多柔软的组织层。本文提供的用于递送至眼睛的任何应用可以应用于受试者的其他目标，诸如但不限于舌头、口腔粘膜、鼻内膜、阴道组织、肛门组织或受试者身体的其他部分。可间接接近的目标可以包括但不限于脑或肌肉、骨骼或其他组织。

如本文其他地方所述的药物施加器可以具有任何形状因子。例如，药物施加器可以具有端头格式、环格式或任何其他格式。在一些实施方式中，药物施加器可以具有基本上球形形式、半球形式、圆柱形式、圆锥形式、截头圆锥形式、环形形式、椭圆形式、棱柱形式或任何其他形式。药物施加器可以任选地具有可适合眼球曲率的凹表面。被配置成与眼球接触的药物施加器的表面可以具有凸起、平坦或凹入的形状。

药物施加器可以由可延展材料形成，该可延展材料可以顺应于适合眼球曲率。药物施加器可以由可以顺应的材料形成，以在药物施加器与眼球之间提供增加的接触表面积。药物施加器可以被配置成与眼睛表面的任何部分接触，如角膜表面、角膜缘、睫状体扁平部巩膜表面和/或后巩膜表面。药物施加器可以被配置成或不被配置成顺应各种眼睛的曲率或眼睛的特征。药物施加器可以被配置成或不被配置成顺应眼睛表面上的各个区域。

药物施加器可以具有任何尺寸。在一个示例中，药物施加器201可以具有外径201h或至少1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、1cm、1.1cm、1.2cm、1.3cm、1.5cm、1.7cm、2cm、2.2cm、2.5cm或3cm。外径可以小于或等于所提供的任何值，或者落在本文提供的任两个值之间的范围内。药物施加器201可以具有内径201j或至少0.1mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、1cm、1.1cm、1.2cm、1.3cm、1.5cm、1.7cm、2cm、2.2cm或2.5cm。内径可以小于或等于所提供的任何值，或者落入本文提供的任两个值之间的范围内。在一个示例中，药物施加器201可以具有外部高度201i或至少0.5mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、1cm、1.2cm、1.5cm、1.7cm、2cm、2.2cm、2.5cm、3cm、3.5cm、4cm、4.5cm、5cm、5.5cm、6cm、7cm、10cm、12cm、15cm、20cm、25cm或30cm。外部高度可以小于或等于所提供的任何值，或者落在本文提供的任两个值之间的范围内。在一个示例中，药物施加器201可以具有内部高度201k或至少0.1mm、0.3mm、0.5mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、1cm、1.2cm、1.5cm、1.7cm、2cm、2.2cm、2.5cm、3cm、3.5cm、4cm、4.5cm、5cm、7cm、10cm、12cm、15cm、20cm或25cm。外部高度可以小于或等于所提供的任何值，或者落在本文提供的任两个值之间的范围内。

可以选择药物施加器的尺寸以保持期望体积的药物。各种药物施加器内的药物体积可以根据药物施加器所用于的治疗计划而变化。在一些实施方式中，药物施加器可以被配置用于保持100μL至5mL的体积。药物施加器可以被配置用于保持任何体积的药物，如本文其他地方所述。

药物施加器的尺寸可以取决于眼睛上的期望递送部位。例如，根据递送部位，可以使用药物施加器的不同尺寸或形状因子来递送药物。在一个示例中，被配置用于将药物递送到平均直径为11mm的角膜的药物施加器可以导致最小施加器端头内径为12mm且半径为6mm，这可以导致内部高度为0.884mm-44mm以分别保持100μL-5mL的体积。被配置用于将药物递送到巩膜的药物施加器可以具有小于12mm的内径，对于该空间类似地选择体积。被配置用于将药物递送到角膜缘的药物施加器可以具有1-2mm的内径。在一些实施方式中，为了稳定和精确地靶向递送区域，最小内径需要至少为5mm，这将导致内部高度为5mm-254.71mm，体积分别为100μL至5mL。

药物施加器的内部空间800可以决定药物施加器可以保持的药物的体积。内部空间可以由内径和内部高度限定。内部空间可以具有圆柱形形状。或者，内部空间可以具有任何其他形状或配置(例如，球形、半球形、椭圆形、棱柱形、圆锥形、截头圆锥形、多孔形)，如本文其他地方所述。

图9示出了系统的施加头205的一个实施方式的透视图。施加头可以包括递送单元200。施加头205可以被配置用于容纳超声换能器202。附加地和/或任选地，施加头205还被配置成允许药物施加器201与超声换能器202的机械耦合和超声耦合。

施加头205的外观可以由外部壳体限定。外部壳体可以部分或完全地包围超声换能器。外部壳体可以或可以不部分或完全地包围药物施加器。在一些实施方式中，药物施加器可以能够从超声换能器移除，并且可以不包围在壳体内。壳体可以由单体件形成。或者，壳体可以由多个件形成。例如，外部壳体可以包括第一壳体部分205a和第二壳体部分205b。在一个示例中，第一壳体部分可以是上壳体部分，而第二壳体部分可以是下壳体部分。单独的或与附加壳体部分组合的第一和第二壳体部分可以包围超声换能器。壳体可以包围或不包围附加部分，如信号发生单元300和/或显示器和/或输入单元400。

药物递送装置可以包括超声换能器。药物递送装置可以包括壳体。药物递送装置可以包括或不包括信号发生单元和/或显示器和/或输入单元。药物递送装置可以具有相对小型的大小。在一些实施方式中，药物递送装置可以具有小于或等于约1、5、10、50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、4000、5000、6000或7000cm³的体积。药物递送装置可以具有大于或等于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的体积。药物递送装置的壳体可以具有小于本文提供的任何值、大于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的体积。在一些实施方式中，当药物施加器耦合至药物递送装置时，药物递送装置和药物施加器可以具有小于本文提供的任何值、大于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的体积。

在一些实施方式中，药物递送装置可以具有小于或等于约0.1mm、0.5mm、1mm、1.5mm、2mm、3mm、4mm、5mm、7mm、1cm、1.5cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、12cm、15cm、17cm、20cm、22cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm、50cm、55cm、60cm或70cm的最大尺寸。最大尺寸可以是具有最大长度的装置的尺寸。最大尺寸可以是装置的长度、宽度、高度、对角线或直径。药物递送装置可以具有大于或等于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的最大尺寸。药物递送装置的壳体可以具有小于本文提供的任何值、大于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的最大尺寸。在一些实施方式中，当药物施加器耦合至药物递送装置时，药物递送装置和药物施加器可以具有小于本文提供的任何值、大于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的最大尺寸。

药物递送装置可以具有小于或等于约0.1g、0.5g、1g、5g、10g、50g、75g、100g、150g、200g、250g、300g、350g、400g、450g、500g、600g、750g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、6kg、7kg、8kg、9kg、10kg、11kg、12kg、13kg、15kg、20kg、25kg、30kg、35kg、40kg或50kg的重量。药物递送装置可以具有大于或等于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的重量。药物递送装置的壳体可以具有小于本文提供的任何值、大于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的重量。在一些实施方式中，当药物施加器耦合至药物递送装置时，药物递送装置和药物施加器可以具有小于本文提供的任何值、大于本文提供的任何值或落入本文提供的任两个值之间的范围内的重量。

该装置可以足够小型以成为手持式装置。该装置可以被配置成由单只人手携带。该装置可以被配置成使用单只人手操作。可以使用两只人手携带或操作该装置。该装置可以包括抓握区域，该抓握区域被配置成由单只人手抓握。抓握区域能够任选地具有轮廓以被人手抓握。轮廓可以允许人手的各个手指被接收在手柄上。轮廓可以允许装置以符合人体工程学的方式保持，同时该装置用于向受试者施用超声。

该装置可以被配置成可佩戴式装置。该装置可以佩戴在受试者身体的任何部分上。例如，该装置可以佩戴在受试者的头部、面部、颈部、躯干、手臂、手、腿或脚上。可以佩戴该装置以至少部分地覆盖受试者的一只或多只眼睛。该装置可以支撑在受试者的头部上。在一些实施方式中，可以借助于头部的至少顶部部分来支撑该装置。在一些实施方式中，可以借助于受试者的前额来支撑该装置。可以借助于受试者的一个或两个耳朵来支撑该装置。在本文其他地方更详细地提供了可佩戴配置的示例。

图10示出了根据本发明的一个方面的系统的实施方式的透视图。该系统可以包括施加头205、药物施加器201以及附加的壳体和保持部分700a。附加的壳体和保持部分优选地容纳系统的所有组件。或者，系统的一些组件容纳在至少一个另外的壳体(未示出)中。信号发生单元300可以或可以不作为附加壳体和保持部分的一部分并入。显示器和/或输入单元400可以或可以不作为附加壳体和保持部分的一部分并入。药物施加器可以能够或不能够从施加头移除。施加头可以能够或不能够从附加的壳体和保持部分移除。施加头可以以可重复的方式与附加壳体和保持组件耦合或解耦。

附加壳体和保持部分700a可以被配置成接收患者的头部。为了接收患者的头部，优选地提供下巴托和/或前额托。在本发明的一个实施方式中，施加头205附接到可弯曲臂，从而允许相对于附加壳体和保持部分700a的其余部分调节施加头205和药物施加器201。例如，当患者的头部搁在下巴托和前额托上时，可以相对于患者的眼睛调节施加头205的高度。施加头的高度的调节可允许适应各种面部特征、大小和形状。可以调节施加头以使其相对于患者的眼睛到达期望的位置。弯曲臂可以延伸和/或缩回以调节施加头的高度。在一些实施方式中，弯曲臂可以包括一个或多个伸缩组件，其可允许调节臂的长度。可以手动调节弯曲臂的长度，或者可以借助于一个或多个致动器来调节弯曲臂的长度，该致动器可以能够使臂的一个或多个部分响应于信号或命令而相对于彼此移动。下巴托和前额托可以允许患者的眼睛保持在基本上静止的位置，同时使施加头到达相对于眼睛的期望部位。弯曲臂还能够任选地允许施加头进一步侧向移动和/或更靠近眼睛。可以使施加头到达相对于眼睛的期望部位以递送超声和/或药物。

如前所述，药物递送装置可以具有任何形状因子，如可佩戴形状因子。药物递送装置可以被配置成佩戴在受试者的头部上。药物递送装置可以被配置成覆盖受试者面部的至少一部分。药物递送装置可以被配置成覆盖受试者的单眼或双眼。药物递送装置可以被配置成至少部分地覆盖受试者的眼睛。药物递送装置可以被配置成至少部分地环绕受试者的头部。

在一些实施方式中，药物递送装置可借助受试者头部的顶部支撑。例如，药物递送装置可以具有帽子或头盔的形式。帽子或头盔可以覆盖受试者头部顶部的至少一部分。药物递送装置的一部分可从帽子或头盔向下延伸以覆盖受试者的一只眼睛或双眼。例如，向下延伸的部分可以具有帽檐、护目镜或眼镜的形状因子。药物递送装置可以具有帽檐、头带或其他物体的形状因子，其可以完全或部分地环绕受试者的头部而不必覆盖受试者头部的顶部。可以使用可以部分或完全环绕受试者头部的一个或多个束带来支撑受试者头部上的装置。药物递送装置可以具有护目镜或眼镜的形状因子。药物递送装置可以至少部分地由受试者的一个或两个耳朵支撑。例如，药物递送装置可以包括可延伸经过受试者耳朵的部分。延伸经过受试者耳朵的部分可以包括可以部分地绕到耳朵后面的眼镜部分，或者可以包括可以延伸超过耳朵的护目镜或头带的部分，或者可以包括可以延伸超过耳朵的帽子或头盔的部分。例如，药物递送装置可以包括可延伸到耳朵和/或绕到耳后的镜腿和/或耳件。药物递送装置可以具有任何类型的眼镜的任何形状因子。药物递送装置可以包括眼戴框架，该眼戴框架包括至少一个延伸物，该延伸物被配置成当受试者佩戴该装置时在受试者的耳后延伸。

图11示出了根据本发明的一个方面的系统的实施方式的透视图。图12示出了根据本发明的一个方面的系统的另一个实施方式的透视图。施加头205和系统可以集成到类似于一副眼镜或其他类型的眼戴或可佩戴式装置的外观的装置中。本文对眼镜的任何描述可适用于任何其他类型的眼戴或可佩戴式装置。

诸如前方、左方和右方的方向源自正常使用眼镜装置期间的方向。施加头205可以形成在眼镜装置的前部。药物施加器201可以在左眼和/或右眼前方的位置处附接到施加头205。另外的壳体和保持部分700b优选地形成眼镜装置的框架和/或轭。壳体和保持部分可以包括或不包括信号发生单元300和/或显示器和/或输入单元400。

施加头可以由眼戴框架支撑。眼戴框架可以支撑一个或多个超声发生装置。每个超声发生装置可以被配置成当受试者佩戴该装置时生成超声，该超声被递送到眼睛的期望部位。在一些实施方式中，单个超声发生装置可由眼戴框架支撑在单个眼睛上。超声发生装置可以定位在眼戴框架上，以在受试者佩戴该装置时至少部分地覆盖住眼睛。例如，超声发生装置可以被配置成仅向左眼或仅右眼递送超声。在一些实施方式中，超声发生装置可以固定到眼戴框架上并且可以不相对于眼戴框架移动。

在一些实施方式中，超声发生装置可相对于眼戴框架移动。例如，超声发生装置可以被配置成向左或向右滑动，以覆盖期望的眼睛。例如，超声发生装置可以定位在左眼上方以将超声递送到左眼。当希望将超声递送到右眼时，可以移动超声发生装置以定位在右眼上方。超声发生装置可以能够沿着眼戴框架移动而不会从眼戴框架移除或分离。或者，超声发生装置可以在第一位置从眼戴框架上拆卸下，并在第二位置重新附接到眼戴框架。在一些实施方式中，相对于左眼和/或右眼的位置可以是可调节的。这对于适应具有不同面部形状和大小的不同用户可能是有用的。在一些情况下，相对于左眼和/或右眼的位置可以是可锁定的。当重复的受试者佩戴该装置时，这可能是有利的。可以针对特定受试者设置位置，并且每当受试者经历治疗期时，可以针对该特定受试者将测量固定，以将超声发生装置放置在相对于眼睛的相同位置。

超声的产生可以导致至少一种药物递送到眼睛中的目标部位而不损害眼睛的组织。在一些实施方式中，眼戴框架可以支撑对应于受试者的每只眼睛的两个超声发生装置。在一些实施方式中，单个超声发生装置可用于将超声传递到目标的两只眼睛。超声发生装置可以生成超声，该超声可以通过低衰减材料递送到双眼。在一些实施方式中，超声发生装置可以耦合到两个药物施加器，其可以将超声传送到双眼。

超声发生装置可以或可以不与眼睛直接接触。在一些实施方式中，药物施加器可以耦合到超声发生装置。药物施加器可以由眼戴框架支撑。药物施加器可以由相应的超声发生装置支撑。药物施加器可以与眼睛接触。当受试者佩戴该装置时，药物施加器可以定位成至少部分地覆盖受试者的一只或多只眼睛。药物施加器可以以可重复的方式与超声发生装置耦合和/或解耦。如果超声发生装置可从眼戴框架移动或拆卸，则药物施加器可以随超声发生装置移动和/或与其拆卸开。在一些实施方式中，药物施加器可以固定到眼戴框架，而超声发生装置可以拆卸或移动。在一些实施方式中，药物施加器可以独立于超声发生装置相对于眼戴框架移动或可拆卸。

药物施加器可以相对于眼戴框架定位，以与眼睛的表面或眼睛的眼睑接触。超声发生装置和/或药物施加器可以沿着眼戴框架侧向移动。超声发生装置和/或药物施加器可以移动靠近或远离眼睛表面(例如，向前和向后)。药物施加器可以被配置用于将药物递送到眼睛表面。药物施加器可以被配置用于将超声从超声发生装置递送到眼睛。

可佩戴式设计的优点可以包括改进的可用性，尤其是在应用过程中改善的用户体验。可佩戴式设计还可以允许药物施加器和/或超声容易地对准眼睛的期望部位。在一些实施方式中，受试者可佩戴该装置。然后，可以针对受试者调整药物施加器和/或超声发生装置的位置，以允许以期望的方式递送超声和/或药物。受试者可以在治疗期间佩戴该装置。在一些实施方式中，可能存在要求受试者在一天中的不同时间或在数天、数周或数月的疗程中佩戴该装置的治疗计划。每当受试者佩戴装置时，可以重新调整装置的组件，如超声发生装置和/或药物施加器。或者，眼镜的组件的先前位置可以保留，并且当受试者再次戴上眼镜时可能不需要调整或者可能需要非常小的调整。

图13示出了根据本发明实施方式的包括光源的递送单元的示例。在一些实施方式中，将光施加于递送至眼睛的药物以产生期望的效果可能是有用的。期望效果的示例可以包括引发药物的化学反应如药物的交联、改变药物的性质以改善穿透或期望的递送效果。

在一些情况下，在将药物和超声递送到眼睛的期望部位之后，可以将光提供到眼睛的期望部位。在一些情况下，可以在将药物递送到眼睛的期望部位之前、同时和/或之后提供光。在一些情况下，可以在将药物递送到眼睛的期望部位之前、同时和/或之后提供光。可以从药物递送装置外部的来源提供光。或者，可以从药物递送装置提供光。在一个示例中，施加头可以包括机载光源。

药物递送装置可以包括超声发生装置和光源，该光源被配置用于生成被递送到眼睛的期望部位的光。药物递送装置可以配置成与药物施加器耦合，该药物施加器可以帮助将超声递送到眼睛的期望部位，并且允许来自药物递送装置上所载的光源的光递送到眼睛的期望部位。

药物递送装置可以包括壳体。光源可以提供在壳体内。超声发生装置和光源可以提供在共同的壳体内。壳体可以防止来自光源的光以不期望的方式逃离装置。光源可以相对于超声发生装置具有固定位置。光源可以耦合到超声发生装置。

超声发生装置可以包括内部空间，光源位于该内部空间中。在一个示例中，超声发生装置可以具有几何横截面，其中形成内部空间的自由空间基本上在中间。例如，超声发生装置可以具有圆形横截面，在中心处或附近具有形成内部空间的自由空间。光源可以提供在自由空间内，并且可以直接朝向药物施加器照射光。药物递送装置的内部空间或另一部分可以任选地包括可修改由光源所发射的光的光学元件。光学元件的示例可以包括透镜、滤光器、聚光器、衍射器、棱镜、镜子、二向色镜、分束器或任何其他类型的光学元件。光学元件可以改变光的路径、聚焦光、漫射光、分离光、反射光、滤除光的一个或多个波长、或以任何其他方式修改光。

光源可以是任何类型的光源。光源可以沿电磁波谱的任何波长发射光。光源可以发射可见光、紫外(UV)光、红外光、微波或任何其他类型的光。在一些实施方式中，光源可以发射UV光。光源可以是沿UV-A波长发光的UV灯。在一些实施方式中，光源可以发射UV-B和/或UV-C波长的光。光源可以发射波长在10nm至400nm范围内的光。光源可以发射波长在315-400nm之间的光。光源可以发射波长小于10、30、50、100、150、200、250、280、300、315、325、350、400、450或500nm的光。光源可以发射波长大于这些值中的任何一个或者落在这些值中的任两个之间的范围内的光。光源可以包括一个或多个LED。光源可以包括一个或多个激光器。

在一个示例中，药物递送装置和/或药物施加器可用于目标部位的UV(例如UV-A)处理。药物施加器201可以包括面向间隙601a和/或超声换能器202的入口201a。超声换能器可耦合到光源(例如，UV灯)202c。光源可以由支撑结构202b支撑。光源和/或支撑结构可以在超声换能器的内部空间202a内。光源可以部分或完全位于内部空间内。光源可以或可以不从内部空间突出。在一些实施方式中，光源可以完全从内部空间突出。

来自光源的发射波长可以穿过药物施加器的入口201a，由此药物施加器外部壳201b可以是不透明的并且由可以防止光通过药物施加器壳逃逸的材料形成或涂覆。例如，如果来自光源的光包括UV光，则药物施加器可以包括由UV反射材料形成或涂覆有UV反射材料的壳，以防止向外部环境的任何UV暴露。UV光的唯一出口可以通过面向递送部位(例如，眼睛的表面)的一侧。在一些实施方式中，少于20％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％的所发射的光可以通过超声发生装置的壳体和/或药物施加器的外部壳逃逸。

因此，药物施加器可以包括由不透明材料形成的第一部分，该不透明材料被配置成至少部分地限定被配置用于保持药物的一个空间，以及由对于选定波长的光的至少部分透明的材料形成的第二部分，其被配置成允许光从药物施加器的一侧穿过到药物施加器的另一侧。被配置用于保持药物的空间可以是单个连续空间。配置用于保持药物的空间可以包括多个不连续空间。多个不连续空间可以包括孔。第一部分可以被配置成使得来自光源的光可以不穿透到空间中以保持药物。这可用于防止可能由光源引发的反应(例如，交联)，直到药物被递送到期望的部位。第一部分可以包括涂覆有反射选定波长的光的材料的表面。例如，如果来自光源的光是UV光，则涂层可以反射UV光。涂层可以提供在药物施加器的外表面上。这可以减少向外部环境的任何UV暴露。涂层可以提供在药物施加器的内表面上。这可以减少在第一部分的空间内向药物的任何UV暴露。在一些实施方式中，形成第一区域的材料可以反射选择性波长(例如，UV波长)。

第一部分可以包括目标侧，其可被配置成接触眼睛的期望部位。目标侧可以与眼睑或眼睛表面接触，如巩膜、角膜和/或角膜缘。在一些实施方式中，目标侧可以由柔软的生物相容性材料形成。柔软材料可以允许与眼睛的舒适接触，和/或药物施加器与眼睛之间增加的表面积，这可以允许改善超声向眼睛的递送。目标侧可以被配置用于递送可以改善药物向目标侧的递送的试剂。在本文其他地方更详细地提供了对此的进一步描述。在一些实施方式中，第一部分可以由弹性材料形成。第一部分可以具有如本文其他地方针对药物施加器所述的任何材料特性。第一部分可以允许与眼睛的柔软舒适接触，而不需要在目标侧处的单独层。用于整个第一部分的材料可以是相同的，或者可以在目标侧提供不同的材料。在目标侧提供的材料可以比其余材料更柔软。

在一些实施方式中，药物施加器的第一部分使用的材料可以由不透明的弹性材料如聚合物或硅树脂形成。

药物施加器的第二部分可以对选定波长的光透明。例如，药物施加器的第二部分可以对光源发出的光的至少一个子集透明。在一些情况下，药物施加器的第二部分可以对光源发射的光的整个波长范围透明。药物施加器的第二部分可以对UV光(例如，UV-A光、UV-B光和/或UV-C光)透明。第二部分可以至少部分地被第一部分围绕。在一些实施方式中，第一部分可以围绕内部空间。第二部分可占据内部空间的一部分或全部。在一些实施方式中，可以在内部空间内提供一种或多种药物，并且第二部分可以占据内部空间的一部分以帮助容纳药物。第二部分可以包括固体、液体、凝胶和/或其他类型的材料。

药物施加器所保持的药物可以是可以递送到眼睛的任何类型的药物。在一些实施方式中，光源可以被配置用于引发药物的反应。例如，光源可以被配置用于引发药物的交联。在一个示例中，药物可以是核黄素。在一些实施方式中，可以使用来自光源的光使递送部位的胶原交联。

在一个实施方式中，可以通过超声发生装置处的光源生成UV波长。光可以穿透透明施加器入口201a和空间800。该空间可以用于保持药物。光可以到达递送部位100而不会散射通过药物施加器外部壳201b。这可能导致特定聚焦的UV光用于圆锥角膜治疗和/或LASIK/SMILE相关角膜扩张的潜在治疗。这可以通过使核黄素或任何其他交联剂在递送部位处交联并使其进行角膜交联CXL而发生。

出于安全考虑，药物施加器使用的不透明和透明材料的组合可以被配置成允许在选定区域中的UV照射并且减少两个其他区域的过度暴露。

药物施加器可以具有任何形状因子，如本文其他地方所述的那些。例如，药物施加器可以是但不限于圆形、圆柱形、圆锥形、椭圆形、三角形、正方形或矩形。面向间隙601a和/或目标部位100的药物施加器表面可以具有相同的形状或不同的形状。它们可以相对于彼此或相对于药物施加器的其余部分具有相同或不同的形状。面向目标的表面可以涂覆有生物相容性材料，该材料可以与目标表面接触。该材料可以覆盖或封闭药物施加器的空间800，以防止药物污染。该材料还可以防止在处理药物施加器期间的溢出和损失。

图14A至14G示出了递送单元或其一部分的各种配置的示例。可以提供超声发生装置202。

图14A示出了超声发生装置202的示例。超声发生装置可以包括可以不需要内部空间的换能器。

图14B示出了超声发生装置202的示例，其可以包括被配置成面向药物施加器的接口602。接口可以允许超声发生装置与药物施加器之间的耦合。接口可以提供在超声发生装置的可以面向眼睛的一侧上。超声发生装置可以包括内部空间202a。

图14C可以示出具有内部空间202a的超声发生装置202的横截面。超声发生装置可以具有任何横截面形状。例如，超声发生装置可以具有圆形、椭圆形、三角形、正方形、矩形、梯形、五边形、六边形、八边形或任何其他形状的横截面。内部空间可以具有任何横截面形状。例如，内部空间可以具有圆形、椭圆形、三角形、正方形、矩形、梯形、五边形、六边形、八边形或任何其他形状的横截面。内部空间可以具有任何横截面形状。超声发生装置和内部空间可以同心地布置。超声发生装置和内部空间可以各自包括延伸穿过它们各自长度的轴。轴可以穿过其相应部分的中心。这些部分中的每一个的轴可以彼此平行。这些部分中的每一个的轴可以直接彼此重叠。

在一些实施方式中，可以在内部空间内提供发射器，如光源。替代地或附加地，可以提供数据收集装置。数据收集装置可以包括能够收集数据的一个或多个传感器。例如，数据收集装置可以包括一个或多个相机、麦克风、红外检测器、UV检测器、雷达或任何其他类型的数据收集装置。

图14E示出了可以在超声发生装置的内部空间202a内的光源202c的示例。光源可以由支撑结构202b支撑。支撑结构可以提供光源到电源的连接，如本文其他地方提供的一个或多个电池。在一些情况下，支撑结构本身可以包括可以直接向光源提供电力的电源，如电池。超声发生装置和光源可以由或可以不由相同的电源供电。它们可以由不同的电源供电。在一些实施方式中，支撑结构可以由高超声衰减材料形成，其可以减小超声对光源的影响。在一些实施方式中，可能需要支撑结构对由超声发生装置生成的超声提供主动或被动阻尼。这可以允许光源经历较小的或没有超声信号。本文对光源的支撑结构的任何描述可以应用于针对在内部空间内提供的任何其他物体(如发射装置或数据收集装置)的支撑结构。

图14G示出了可以在超声发生装置的内部空间202a内的光源202c的另一示例。光源可以由支撑结构支撑。可以提供一个或多个光学元件202f。一个或多个光学元件可以修改已经发射的光。替代地或附加地，可以在药物施加器中提供一个或多个光学元件。在一些情况下，可以提供一个或多个调节机构202f，其可以被提供用于发射装置或数据收集装置。调节机构可以是光学元件或其他类型的调节机构。调节机构可以改变来自内部空间内的装置的发射，或来自内部空间外部的进入内部空间的发射。

图14D示出了数据收集装置的示例，如相机202d。相机可以支撑在支撑结构202b上。相机可用于对递送部位成像。相机可用捕获静止图像或动态图像。相机可以是能够捕获流式图像的摄像机。相机可用于收集有关递送部位和治疗如何进行的数据。药物施加器的透明部分可以允许相机穿过药物施加器对递送部位成像。在一些实施方式中，相机可以与光源结合使用。光源可用于照亮正被成像的区域。在一些实施方式中，光源可以是引发药物的反应，该反应可以被成像。

图14F示出了数据收集装置的另一示例，如麦克风202e。麦克风可以支撑在支撑结构202b上。麦克风可用于从递送部位收集声学数据。在一些实施方式中，麦克风可用于收集超声数据。在一些实施方式中，麦克风可以与光源结合使用。

在一些实施方式中，一个或多个模块可以在超声发生装置的内部空间来回切换。例如，光源可以与不同的光源或数据收集装置来回切换。单个模块可以装配在内部空间内，或者多个模块可以装配在内部空间内。例如，光源和数据收集装置二者或多种类型的数据收集装置都可以装配在内部空间内。

药物施加器可用于将药物递送到眼睛上的递送部位。药物施加器还可用于将超声递送到眼睛上的递送部位。替代地或附加地，药物保持覆盖物可用于将药物递送到眼睛上的递送部位。药物保持覆盖物可以被配置成接触眼睛的表面。药物保持覆盖物可以定位在眼睛的表面上和/或可以至少部分地粘附到眼睛上。

药物保持覆盖物可以被配置成在将药物保持覆盖物施加到表面上时允许封闭眼睛。药物保持覆盖物可以具有小轮廓，该小轮廓可以使其不会从眼睛突出超过5mm、4mm、3mm、2.5mm、2mm、1.5mm、1.3mm、1.2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.3mm、0.1mm、0.05mm或0.01mm。在一些实施方式中，药物保持覆盖物可以是接触镜、膜、薄膜、层或片。药物保持覆盖物可以由柔性材料形成。药物保持覆盖物可以是可延展的或可以弯曲以符合眼睛表面的形状。

药物保持覆盖物可以具有任何形状。例如，药物保持覆盖物可以具有基本上圆形的形状。药物保持覆盖物可以具有椭圆形形状、矩形形状、三角形形状、新月形形状、环形形状或任何其他形状。当处于自然状态时，药物保持覆盖物可以基本上弯曲，类似于眼睛的弯曲表面。或者，药物保持覆盖物在处于自然状态时可以是平的。

药物保持覆盖物可以由多孔材料形成。多孔材料可使得药物保持覆盖物能够将至少一种药物保持在孔内。药物保持覆盖物可以由亲水性材料、疏水性材料、两亲性材料和/或无菌材料形成。在一些情况下，药物保持覆盖物可以包括微孔泡沫。在一个示例中，药物保持覆盖物可以包括与疏水性阻挡膜邻接的亲水性微孔泡沫。药物保持覆盖物可以包括聚合物材料，如聚合物膜。药物保持覆盖物可以由低衰减材料形成。如本文其他地方所述的低衰减材料的任何特性均可适用于药物保持覆盖物。例如，药物保持覆盖物的衰减系数可以小于20、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.1dB/(MHz cm)。

可以将至少一种药物封装在药物保持覆盖物中。可以将至少一种药物粘附或施加在药物保持覆盖物的表面上。

用于递送至少一种药物的方法可以包括将药物保持覆盖物施加到眼睛的表面。超声发生装置可以相对于眼睛的期望部位定位。可以借助于超声发生装置生成超声，并且可以将超声施加于期望的部位。

图15示出了根据本发明的实施方式的在眼睛100的表面上使用药物保持覆盖物901的应用的示例。超声发生装置1000可以定位在眼睛的眼睑102上。在一些实施方式中，药物保持覆盖物可以定位在眼睑下方的眼睛表面上。药物保持覆盖物可以定位在与超声发生装置接触的眼睑部分的正下方。或者，药物保持覆盖物可以定位在眼睑的不同于与超声发生装置接触的部分的部分下方。超声发生装置可以在递送超声时接触眼睑的一部分。当超声发生装置接触眼睑时，药物保持覆盖物可以或可以不在超声发生装置的正下方。在一些实施方式中，药物保持覆盖物可以提供在眼睛的完全不同的部分处。然而，可以提供给眼睛的超声信号仍然可以帮助从药物保持覆盖物递送药物。

当超声发生装置向眼睑递送超声时，眼睛可以完全闭合或部分闭合。

任选地，药物施加器可以可操作地耦合到超声发生装置。药物施加器可以定位在眼睛的眼睑上。药物施加器可以由低衰减材料形成，其可以允许超声传输到眼睑。药物保持覆盖物可以或可以不在药物施加器的正下方。在一些实施方式中，药物保持覆盖物可以提供在眼睛的不同区域上。

图16A至图16B示出了根据本发明实施方式的使用药物保持覆盖层901的附加应用的示例。超声发生装置1000可以定位在药物保持覆盖物上方，如图16A所示，或者当药物保持覆盖物位于眼睛的不同部分时，直接定位在眼睛100的表面上，如图16B所示。在一些实施方式中，药物保持覆盖物可以定位在眼睛表面的任何部分上。例如，药物保持覆盖物可以定位在眼睛的巩膜、角膜或角膜缘上。当递送超声时，超声发生装置可以与药物保持覆盖物接触。当超声发生装置接触药物保持覆盖物时，药物保持覆盖物可以位于超声发生装置的正下方。超声发生装置可以定位在眼睛巩膜、眼睛角膜或眼睛角膜缘上方。药物保持覆盖物可以由低衰减材料形成，其可以允许来自装置的超声被传送到眼睛的表面。这可以帮助将药物从药物保持覆盖物递送到眼睛的目标部位。

在一些实施方式中，药物保持覆盖物可以提供在眼睛的完全不同的部分。超声发生装置可以与眼睛表面直接接触。例如，超声发生装置可以与眼睛的巩膜、角膜或角膜缘直接接触。然而，可以提供给眼睛的超声信号仍然可以帮助从药物保持覆盖物递送药物。超声发生装置可以将超声递送到眼睛表面的不同于提供药物覆盖物的眼睛部分的部分。超声发生装置可以将超声递送到眼睛的不同于接收药物的表面部分的部分。

当超声发生装置递送超声时，眼睛可以是睁开的。

任选地，药物施加器可以可操作地耦合到超声发生装置。在一些实施方式中，药物施加器可以定位在药物保持覆盖物上方。或者，药物施加器可以直接接触眼睛的表面，并且药物保持覆盖物可以位于眼睛的不同部分。药物施加器可以由低衰减材料形成，其可以允许超声被传输到药物保持覆盖物和/或眼睛表面。药物保持覆盖物可以或可以不在药物施加器正下方。在一些实施方式中，药物保持覆盖物可以提供在眼睛的与施加器不同的区域上。

在一些实施方式中，对于特定的治疗计划，可能期望使用置于眼睛的期望部位的药物保持覆盖物。药物保持覆盖物能够任选地放置一段延长的时间，这可允许药物的长期递送。超声的施加可以提供增强的递送。可以在将药物保持覆盖物提供给眼睛的整个时间期间提供超声递送。或者，可以仅在药物保持覆盖物提供给眼睛的时间子集内提供超声递送。

替代地或附加地，可能期望使用超声来提供来自眼睛或眼睛周围的引流系统的引流。例如，对于某些病况，可能需要减轻升高的眼内压。在一个示例中，对于治疗由于可能阻塞眼睛的流体引流而导致的压力升高而对眼睛的一部分(例如，眼睛的视神经)造成损害的疾病，如青光眼，超声可用于帮助从眼睛引流流体。超声可以与药物组合使用。例如，对于治疗葡萄膜巩膜外流或减少房水产生，改善药物向目标部位的递送可有助于流体的引流和压力的缓解。可以将药物(诸如但不限于前列腺素类似物、β阻滞剂、肾上腺素能药、缩瞳药、碳酸酐酶抑制剂或本文其他地方提供的任何其他药物)递送至期望的部位。优选地，它们可以通过药物施加器递送，以减少由于眼泪、眨眼或眼球运动造成的药物损失(例如，与滴眼液相比)。可以施加超声，其可以帮助递送这些药物。在一些情况下，这些药物可以通过药物保持覆盖物提供。超声刺激可以帮助清除阻塞的引流系统，该系统可以包括巩膜静脉系统、房水静脉、施莱姆氏管和/或小梁网。

超声的生成可允许从眼睛内引流流体以降低眼睛内的压力。流体的引流可以与一种或多种药物的递送同时发生。流体的引流可以在递送一种或多种药物之前发生。流体的引流可以在递送一种或多种药物之后发生。在一些实施方式中，在从眼内引流流体时，超声可以以期望的频率运行。期望的频率可以具有如本文其他地方提供的任何值。在一些情况下，期望的频率可能低于1MHz。在一些实施方式中，可以进行流体引流而不对眼睛造成任何永久性损伤。任选地，可以通过破坏眼睛的细胞内结构来进行流体引流。在一些情况下，眼睛的引流可以在不大量升高眼睛温度的情况下发生。在一些情况下，眼睛的引流可以在不使眼睛温度升高超过0.1摄氏度、0.5摄氏度、1摄氏度、1.2摄氏度、1.5摄氏度、1.7摄氏度、2摄氏度、2.5摄氏度、3摄氏度、4摄氏度、5摄氏度、7摄氏度或10摄氏度的情况下发生。在一些实施方式中，眼睛的温度不超过33摄氏度、34摄氏度、35摄氏度、36摄氏度、37摄氏度、38摄氏度、39摄氏度、40摄氏度、41摄氏度、42摄氏度、43摄氏度、44摄氏度或45摄氏度。在降低眼内压的治疗期间，流体的引流可能是有用的。例如，在青光眼期间，流体的引流可能是有用的。

在一个示例中，超声介导的青光眼药物递送可以到达小梁网和施莱姆氏管。超声介导的青光眼药物递送可以通过角膜缘区域发生。或者，药物可以通过其他区域，如巩膜或角膜递送。用于治疗青光眼的药物的递送可以与减少房水产生或增加液体外流同时发生。超声可暂时破坏小梁网、施莱姆管并促进液体外流，从而降低眼内压。在一些实施方式中，可以施加高强度超声(例如，1至20MHz)以降低眼内压。在一些实施方式中，本文提供的系统和方法可以使用较低强度的超声，如小于1MHz、900kHz、800kHz、700kHz、600kHz、500kHz、400kHz、300kHz、250kHz、200kHz、150kHz、100kHz、80kHz、60kHz、50kHz、40kHz、30kHz或20kHz，以降低眼内压。在其他实施方式中，可以提供低强度超声(例如，具有2-4W/cm²)。

药物递送装置可以帮助将药物和/或超声递送到眼睛的期望部位。这可以允许药物被递送到眼睛的目标部位，该目标部位可以包括眼睛的眼内空间中的目标部位。在一些实施方式中，根据待递送的药物或待遵循的治疗计划，可以提供不同的参数用于药物递送装置的超声发生装置的运行。可以根据药物或针对眼睛的治疗计划的标识生成用于运行超声发生装置的指令。

图17示出了用于生成运行超声发生装置的指令的过程的示例。生成递送药物的指令的方法可以包括获得指示待递送的至少一种药物的标识或者针对眼睛的治疗计划的标识的信号1701。该方法还可以包括基于指示药物或治疗计划的标识的信号，生成运行操作超声发生装置的指令1702。可以根据指令施加超声，该超声可以实现药物的递送1703。

可以获得指示待递送的至少一种药物的标识或针对眼睛的治疗计划的标识的信号1701。可以在药物递送装置、显示器和/或输入装置或单独的装置处接收信号。在一些实施方式中，可以响应于用户输入来提供信号。用户输入可以是药物标识的输入(例如，药物的名称、从多种药物中的药物选择、药物的批号或其他标识符、药物的类型)。用户输入可以是针对眼睛的治疗计划的标识的输入。治疗计划的标识可以包括正在针对眼睛治疗的疾病或病况的标识(例如，青光眼、黄斑变性、诊断、维生素递送、预防，或如本文其他地方所述的任何其他疾病或病况)。治疗计划的标识可以包括特定治疗计划标识符(例如，计划名称、标识计划的字母数字字符串、计划类型)，其对于特定受试者或受试者类型可以是或可以不是唯一的。可以在治疗受试者的医生的帮助下生成受试者的特定治疗计划。可以基于关于受试者病况的某些输入，借助于一个或多个处理器生成受试者的特定治疗计划。

在一些实施方式中，用户可以能够访问待治疗的疾病/病况、超声强度、超声频率、循环时间、开始、停止和/或计时器的设置。用户可以能够输入或查看患者信息和/或简档。例如，可以访问患者的姓名、病历、疾病/病况、治疗阶段、图片。在一些情况下，用户输入可以仅是患者标识，并且可以从患者的记录中提取疾病标识和/或治疗标识。在一些情况下，用户输入可以仅是疾病标识和/或治疗标识，并且装置或系统可以自动生成超声发生装置的操作参数。或者，用户可以手动调节超声发生装置的操作参数，如频率、机械指数、强度、循环时间、循环数目、等待期间等。

可以经由用户界面提供用户输入。用户界面可以由药物递送装置所载。例如，用户可以直接将药物和/或治疗计划的标识直接输入药物递送装置。在另一个示例中，用户可以与显示器和/或输入装置交互，该显示器和/或输入装置可以是药物递送装置的一部分或者与药物递送装置分开提供。在一些情况下，显示器和/或输入单元可以与药物递送装置通信。用户输入可以从任何其他外部装置提供。例如，用户可以向可以与药物递送装置通信的装置(如计算机、平板计算机或智能电话)提供输入。

在一些实施方式中，可以从一个或多个处理器提供指示药物的标识或治疗计划的标识的信号。可以在可耦合到装置的药物施加器的标签上提供药物的标识或治疗计划的标识。药物施加器可以预装载有至少一种药物。药物施加器可以以可移除的方式耦合到装置。当药物施加器耦合到装置时，可以使用传感器来读取药物施加器的标签。在本文其他地方更详细地提供了从药物施加器读取标签的进一步细节。标签可以提供诸如药物的标识、药物的体积、治疗计划的标识、治疗计划的时间长度、治疗计划的具体情况、待治疗的疾病、受试者的标识、批次、制造时间、制造地点、制造商ID、有效期等信息，或与药物施加器和/或药物有关的其他信息。信息可以由标签直接提供，或者标签可以允许药物递送装置访问可以存储信息的内存。例如，如果提供治疗计划标识符，则药物递送装置可以访问装置所载的内存存储或非装置所载的内存存储。内存存储可以具有与治疗计划标识符相关联的附加信息。

在一些实施方式中，药物施加器可以将诸如药物或治疗计划的标识等信息“推送”到药物递送装置。例如，药物施加器可以广播信息，如药物或治疗计划的标识，该信息可以由药物递送装置的通信单元读取。

一个或多个处理器可用于基于指示药物或治疗计划的标识的信号生成运行超声发生装置的指令1702。处理器可以由药物递送装置所载。或者，处理器可以不由药物递送装置所载。处理器可以任选地由显示器和/或输入装置所载。处理器可以在单独的装置处提供。处理器可以作为云计算基础设施的部分提供。

生成指令可以包括从多个指令选项中选择针对各种药物或治疗计划的指令。例如，可以为第一药物或治疗计划提供第一组指令选项。可以为第二药物或治疗计划提供不同于第一组选项的第二组指令。可以提供预设的指令集范围。基于识别的药物或治疗计划，可以选择对应于所识别的药物或治疗计划的适当指令集。

在其他情况下，可以从头生成指令而不从现有指令池中选择指令。可以基于药物和/或治疗计划的已知参数生成指令。可以基于受试者的标识或受试者的特性生成指令。例如，如果受试者是40岁女性，则指令可能不同于受试者是60岁男性的情况。如果受试者与药物有任何已知的相互作用，这也可能影响指令。例如，人A可能比人B对药物A更敏感。

指令可以限定超声发生装置的操作。这可以包括决定超声的频率、超声的机械指数、超声的时间信息(例如，超声的持续时间TA、超声的等待期间TW、超声的占空比的数目、超声的治疗计划的长度)、超声的波形和/或超声的强度。

可以根据指令生成超声1703。超声的生成可以实现药物向目标部位的递送。在一些实施方式中，可以在药物施加器与眼睛接触之前、同时和/或之后施加超声。

本发明的其他实施方式涉及将根据本发明一个方面的系统集成到针对眼睛疾病的现有治疗设备中。该系统优选地与其他诊断和/或治疗装置组合和/或集成。

图18A至图18C示出了根据各种治疗计划施加超声的示例。

图18A示出了可以根据治疗计划施加的超声的示例。超声可以以打开和关闭的脉冲递送。该系统可以运行至少一个施加循环。每个施加循环包括具有持续时间TA的至少一个超声发射事件和具有持续时间TW的后续等待时段。在超声发射事件期间，超声装置运行，而在等待时段期间，超声装置不运行。在至少一个施加循环的完整持续时间内，药物施加器可以与眼睛的表面如巩膜表面、角膜表面或角膜缘接触。

根据药物的物理、化学和药学性质，需要不同的施加循环的参数。在本发明的一个实施方式中，系统被配置用于控制选自以下列表的至少一个参数(优选子集)：超声发射事件的持续时间TA、超声发射事件之后的等待时段的持续时间TW、施加循环的数目、超声发射事件的强度、超声发射事件的中心频率、超声发射系统的机械指数，以及在脉冲超声发射事件的情况下：超声发射事件的重复率和超声发射事件的占空比。

可以提供任何数目的施加循环。在一些实施方式中，可以提供预设数目的施加循环。在一些情况下，可以提供运行的施加循环的预设持续时间。

图18B示出了根据本发明实施方式的可以群集在一起的多个施加循环的示例。循环群集可以重复或可以不重复。在一些实施方式中，群集可以具有时间长度T_C。施加循环的长度可以总共为约T_E。群集之间的时间量可以是休眠期T_D。群集可以重复任何次数。群集可以重复预定次数，或者在预设持续时间内重复。

图18C示出了在治疗计划期间参数P可以如何随时间t变化的示例。可能有也可能没有常规的施加循环。在一些实施方式中，具有不同特性的一系列施加循环可以重复，或者可以不重复。例如，超声“开启”时间量T₀可以固定或者可以变化。超声“关闭”期间的等待期间T_W可以固定或者可以变化。类似地，群集长度T_E可以固定或者可以变化。群集T_D之间的时间可以固定或者可以变化。

可以针对特定施加循环固定一个或多个参数。可以针对整个群集固定一个或多个参数。可以针对整个治疗计划固定一个或多个参数。或者，可以在治疗计划期间改变一个或多个参数。在群集期间可以改变一个或多个参数。在施加循环期间可以改变一个或多个参数。可以改变任何参数，包括但不限于超声发射事件的强度、超声发射事件的中心频率或超声发射系统的机械指数。

对于任何的时间(例如，TA、TW、TC、TD、TE)，时间量可以是数微秒、数毫秒、数秒、数十秒、数分钟或更大的量级。例如，超声生成的持续时间可以小于或等于约0.001s、0.005s、0.01s、0.05s、0.1s、0.5s、1s、3s、5s、10s、15s、20s、30s、45s、60s、90s、120s、150s、180s、210s、240s、270s、300s、360s、420s、480s、540s、600s、1000s、2000s、3000s或6000s。超声生成的持续时间可以大于本文提供的任何值或者落在本文提供的任两个值之间的范围内。类似地，可以针对持续时间提供小于或等于本文提供的任何持续时间的等待期间。等待期间可以大于本文提供的任何持续时间，或者落入本文提供的任何持续时间之间的范围内。与超声治疗概况相关联的任何其他时间(例如，TC，TD，TE)可以具有小于、大于或落在本文提供的任两个持续时间之间的持续时间。在一些实施方式中，整个治疗计划可以跨越数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或数年的量级。患者可以在不同的时间点接受超声治疗，并且可以根据需要重新认识药物递送系统。

对于不同的药物和/或治疗计划，可以随时间提供不同的超声概况。

图19示出了根据本发明的实施方式，药物穿透到眼睛的眼内空间内的目标部位的示例。超声发生装置202和药物施加器201可以将药物和超声递送到眼睛100。超声发生装置可以有利地允许药物穿透到眼睛内的距离d。

在一些实施方式中，可以期望药物穿透到眼睛的后部。例如，对于诸如糖尿病视网膜病变或黄斑变性等疾病，可以将药物递送到眼睛的后部。在一些实施方式中，药物可以是皮质类固醇或抗VEGF药物。一些药物可以包括但不限于商品名为aristocort、kencaort或kenalog的triamicolone，或者商品名为lucentis、eylea或avastin的抗VEGF。通过如本文所述的超声治疗，药物可以被递送到眼睛的后侧，即视网膜。药物可以递送的浓度可以与玻璃体内注射时提供的药物浓度相同，或者是该药物浓度的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％或99％，而无需这样的侵入性技术。

药物可以能够穿透到至少4cm、3.5cm、3cm、2.5cm、2cm、1.5cm、1cm、0.8cm、0.7cm、0.6cm、0.5cm、0.4cm、0.3cm、0.2cm或0.1cm的深度d。当超声以任何频率值，如小于或等于1MHz、900kHz、800kHz、700kHz、600kHz、500kHz、400kHz、300kHz、250kHz、200kHz、150kHz、120kHz、100kHz、90kHz、80kHz、70kHz、60kHz、50kHz、40kHz、30kHz、20kHz或10kHz运行时，可以穿透这样的距离。当超声以大于所提供的任何值或者落入所提供的任两个值之间的范围内的频率值运行时，可以穿透这样的距离。当超声以任何机械指数，如小于或等于0.01、0.05、0.1、0.13、0.15、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9运行时，可以穿透这样的距离。当超声以大于所提供的任何值或者落入所提供的任两个值之间的范围内的机械指数运行时，可以穿透这样的距离。当超声以任何强度，如小于或等于10、9、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.5、0.1W/cm²运行时，可以穿透这样的距离。当超声以大于所提供的任何值或者落入所提供的任两个值之间的范围内的机械指数运行时，可以穿透这样的距离。该药物可以能够在600秒、480秒、420秒、360秒、300秒、240秒、180秒、120秒、90秒、60秒、30秒、20秒、15秒、10秒、5秒、3秒、2秒、1秒、0.5秒或0.1秒内穿透至所示的任何深度。药物可以能够在所施加的超声的任何所指示的时间值内穿透到这样的深度。药物可以能够在药物施加器与眼睛表面接触任何所指示的时间值内穿透到这样的深度。药物可以能够穿透到药物可以在所提供的任何时间值内行进的最大深度。

药物可以被配置成以任何浓度穿透到目标部位。在一些实施方式中，药物可以任何浓度递送到眼睛的玻璃体和视网膜中。药物可以以大于或等于0.01、0.05、0.1、0.3、0.5、0.7、1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、2、2.5、3、3.5、4、5、7、10、12、15、17、20、25、30、35、40、50、60、70、80、100、150、200、250、300、400、500、700、1000、1200、1500、2000、2500、3000、3500、4000、5000、7000、10000μg/mL的浓度递送至目标部位。药物可以以低于所提供的任何值或者落入所提供的任两个值之间的范围内的浓度递送。药物可以以任何速度穿透。药物可以能够以至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000μm²/s的速度递送。

可以穿透至这样的深度的药物可以是任何类型的分子。药物可以在这样的超声频率、强度或机械指数下穿透到这样的深度。药物可以在任何这样的浓度下或以任何这样的速度穿透。药物可以在指定的时间段内穿透到这样的深度。可以在不损伤眼组织(例如，巩膜、视网膜、角膜、角膜缘)的情况下发生这样的穿透。可以在不以永久方式损伤眼组织的情况下发生这样的穿透。这样的穿透可以在不使眼睛温度升高超过0.1摄氏度、0.5摄氏度、1摄氏度、1.5摄氏度、2摄氏度、2.5摄氏度、3摄氏度、3.5摄氏度、4摄氏度、5摄氏度、6摄氏度、7摄氏度、8摄氏度、9摄氏度，或10摄氏度，或本文其他地方提供的任何其他温度值的情况下发生。这样的穿透可以在不导致眼睛的温度升高到超过33摄氏度、34摄氏度、35摄氏度、36摄氏度、37摄氏度、38摄氏度、39摄氏度、40摄氏度、41摄氏度、42摄氏度、43摄氏度、44摄氏度或45摄氏度的情况下发生。

药物分子可以是小有机分子、蛋白质、单克隆抗体、抗体片段或纳米颗粒。可以将任何大小的分子递送至目标部位。在一些实施方式中，分子的大小可以小于或等于约10Da、50Da、100Da、300Da、500Da、700Da、900Da、1kDa、2kDa、3kDa、5kDa、7kDa、10kDa、20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、80kDa、90kDa、100kDa、120kDa、150kDa、170kDa、200kDa、220kDa、250kDa、280kDa、300kDa、350kDa、400kDa、450kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa或1MDa。在一些情况下，分子的大小可以大于本文提供的任何大小。分子的大小可以落在本文提供的任两个大小之间的范围内。

构成待递送药物的分子的大小对于施加循环的参数可能是重要的。对于相对小的分子，即优选大小小于70kDa的分子，药物递送速率主要由超声发射事件的持续时间TA控制。对于相对大的分子，即优选大小大于70kDa的分子，药物递送速率主要由超声发射事件之后的等待期间的持续时间TW控制。

由于施加循环的最佳参数集针对不同药物和/或不同用户而变化，因此优选地，系统包括一个或多个处理器，用于辅助设置施加循环的参数。信息发送和/或接收单元203可用于从药物施加器201检索关于药物的信息。可以提供显示器和输入单元400以允许改变预设参数。

在本发明的实施方式中，系统连接到中央数据库，并且数据库管理关于施加循环的最佳参数集的信息。可以在云计算基础设施上提供数据库。一个或多个药物递送装置可以能够与数据库通信。例如，药物递送装置可以接收关于特定治疗计划、药物和/或患者的最佳参数集的指令。药物递送装置可以向数据库发送关于药物、治疗计划和/或患者的信息，并且数据库可以返回最佳参数集。替代地或附加地，施加循环的最佳参数集存储在药物施加器上/中，并且优选地由信息发送和/或接收单元203检索。在一些实施方式中，药物递送装置上载有最佳参数集。可以周期性地或响应于来自中央数据库的事件更新最佳参数集。

在本发明的实施方式中，该系统包括输入装置，其被配置用于手动设置施加循环的参数。

根据本发明的一个方面的系统被配置用于执行根据本发明的其他方面的方法。在以下方面，描述了用于药物的超声增强递送的方法的优选实施方式。技术人员认识到，系统的某些上述实施方式涉及下文描述的方法的某些实施方式。

在本发明的实施方式中，待递送的药物储存在药物施加器201中。在递送操作之前，药物施加器201耦合到施加头205。在耦合之前，需要移除已使用的药物施加器201。在耦合之前或之后，准备药物施加器201用于递送操作。准备递送操作优选地包括移除剥离式密封件和/或移除保护盖。

在替代的实施方式中，将药物储存在容纳若干个剂量的药物的容器中。药物施加器201优选地永久地耦合到施加头202，并且/或者药物施加器201耦合到施加头202。在将药物装载到药物施加器201中之前，任选地清洁药物施加器201。在任选的清洁之后，将药物装载到药物施加器201中的药物接收空间800中。可以在药物施加器201附接到施加头205的同时或者当药物施加器201没有附接到施加头205时进行装载。

在本发明的实施方式中，在药物施加器201已准备用于递送操作之后，准备系统用于递送操作。在本发明的替代实施方式中，在准备药物施加器201进行递送操作之前，准备系统用于递送操作。准备系统用于递送操作优选地包括设置施加循环的最佳参数集和/或调整施加循环的参数。在设置和/或调整施加循环的参数之前，优选地通过信息发送和/或接收单元203检索关于药物的信息和/或关于药物施加器201的信息。

在本发明的实施方式中，在系统和/或药物施加器201已准备用于递送过程之后，将系统定位成使得药物施加器接触巩膜表面。在替代的实施方式中，在准备系统和/或药物施加器之前将系统定位。

将系统定位优选地包括将超声传输凝胶施加于药物施加器201与巩膜表面之间的界面601b。替代地或附加地，将系统定位包括将药物施加器201压靠在巩膜表面。

在本发明的实施方式中，在系统已经定位之后，执行至少一个施加循环。在施用循环期间，药物施加器201与巩膜表面一直接触。

在本发明的实施方式中，在至少一个施加循环期间，使用测量手段测量巩膜表面的温度。测量手段优选地包括热电偶和/或红外线温度计。优选的是，在至少一个施加循环期间，巩膜表面的温度不升高超过1℃。该系统优选地被配置用于控制超声发射事件以防止巩膜组织的过度加热。

在本发明的实施方式中，在至少一个施加循环之后，需要额外的等待期间以最有效地递送药物。

在本发明的实施方式中，在至少一个施加循环之后，将药物施加器201从巩膜表面移除。根据本发明的实施方式，药物施加器201优选地被配置成在稍后的时间重复使用或者被配置成单次使用的药物施加器201。根据本发明的实施方式，药物施加器201在至少一个施加循环之后从施加头205移除，和/或保留在施加头205上以供后续使用。

图20示出了根据本发明实施方式的各个机械指数的效果。例如，针对各个机械指数提供不同的扩散性(例如，BSA的D_声学混合)。在30s的40kHz超声施加N>＝3期间提供这样的值。提供误差条，其表示拟合的扩散性值的标准偏差。最高程度的扩散率可以提供0.2的机械指数。

图21示出了根据本发明的实施方式，各个频率如何影响细胞内接合。例如，使用机械指数＝0.2的20kHz超声允许药物分子(例如，具有如本文其他地方提供的任何特征或参数的任何类型的分子)被递送到眼睛的表面(例如，巩膜、角膜、角膜缘)和/或脉络膜上腔空间，但不穿过视网膜。药物分子可以任何速度递送，如本文其他地方所述的任何值，而不损害眼组织。

提供了紧密接合的染色图像，其显示在20kHz下，超声不会破坏视网膜上皮细胞的紧密连接。在40kHz时，超声破坏了所有细胞间接合。由于细胞间接合完整，药物分子不能通过上皮细胞层，因此保留在脉络膜上腔空间中。

图22示出了根据本发明实施方式的各个机械指数的其他影响。针对各个机械指数和频率示出了接收室中BSA的浓度。

图23示出了根据本发明实施方式的各个机械指数的效果的进一步示例。在各个机械指数下，可以提供BSA分区相对于对照的不同变化。在一些实施方式中，可以提供不同空化机制的机械指数。例如，较低的机械指数值可以对应于稳定空化，并且较高的机械指数可以对应于瞬时空化。

药物递送系统或其组件可以作为包含其使用说明的套件提供。例如，包含药物递送装置的套件可以提供有其使用说明。药物施加器可以与药物递送装置一起提供，或者可以单独提供。包含药物施加器的套件可以提供有其使用说明。套件可包含关于装载到药物施加器上的药物的信息。可以在说明书中提供用于使用特定药物和/或药物施加器的药物递送装置的一种或多种设置。在一些实施方式中，药物递送装置可以是可重复使用的。药物施加器可以耦合到药物递送装置。药物施加器可以是可重复使用的或可以是一次性的。任选地，药物施加器可以重新填充或装载有药物。在一些情况下，药物施加器可以在单次使用后丢弃。

在整个本申请中，术语“药物”、“治疗剂”和更通用的术语“分子”被认为是可互换的，并且相应的使用取决于技术背景。使用一个特定的措辞并不意味着限制所寻求保护的主题的范围。例如，治疗剂可包括药物并且/或者药物可包括分子。

如本文所用，术语“药物”是指含有至少一种药学活性化合物的药物制剂。在本发明的一个实施方式中，药物活性化合物具有高达70kDa的分子量并且/或者包括抗体、生物制剂缀合物、蛋白质药物缀合物、皮质类固醇药物缀合物、封装药物的纳米颗粒、缀合药物的纳米颗粒、蛋白质药物、生物制剂、皮质类固醇药物、非甾体抗炎药、带电荷分子、不带电荷分子，或上述药物活性化合物的混合物。在本发明的替代实施方式中，药物活性化合物具有大于70kDa的分子量并且/或者包括抗体、生物制剂缀合物、蛋白质药物缀合物、皮质类固醇药物缀合物、封装药物的纳米颗粒、缀合药物的纳米颗粒、蛋白质药物、生物制剂、皮质类固醇药物、非甾体类抗炎药、带电荷分子、不带电荷分子，或上述药物活性化合物的混合物。在一些情况下，药物可以包括可用于治疗眼睛疾病或病况、进行诊断、促进眼睛或身体任何其他部分的健康的任何化合物或分子。在一些实施方式中，药物的示例可以包括但不限于：前列腺素或类似物，如拉坦前列素(Xalatan)、比马前列素(Lumigan)和曲伏前列素(Travatan)，其可增加房水的葡萄膜巩膜外流；局部β-肾上腺素能受体拮抗剂如噻吗洛尔、左布诺洛尔(Betagan)和倍他洛尔，其可减少睫状体产生的房水；α2-肾上腺素能激动剂如溴莫尼定(Alphagan)，其可通过双重机制——减少房水产生并增加葡萄膜巩膜外流；低选择性拟交感神经药如肾上腺素和地匹福林(Propine)，其可通过小梁网以及可能通过葡萄膜巩膜外流途径增加房水的外流；缩瞳剂(拟副交感神经药)如毛果芸香碱，其通过收缩睫状肌、收紧小梁网并允许房水外流增加而起作用；碳酸酐酶抑制剂如多佐胺(Trusopt)、布林佐胺(Azopt)、乙酰唑胺(Diamox)，其可通过抑制睫状体中的碳酸酐酶来减少房水产生；β-阻断剂；贝伐珠单抗(Avastin)；雷珠单抗(Lucentis)；曲安奈德(Kenalog)(Triesence/Trivaris)；玻璃体内更昔洛韦；玻璃体内膦甲酸；西多福韦；福姆韦森(Fomvirsen)；甲氨蝶呤；万古霉素；头孢他啶；阿米卡星；两性霉素B；伏立康唑；地塞米松；核黄素；Nesvacumab或其他可能靶向蛋白质血管生成素2(ANG2)或其他促血管生成细胞因子的单克隆抗体；或Fovisa、Zimura或其他可以与血小板衍生生长因子(PDGF)等靶标特异性和亲和性地结合的适体。

在实施方式中，药物活性化合物可用于治疗和/或预防视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、中心性浆液性视网膜病变、巨细胞病毒性视网膜炎、视网膜母细胞瘤、眼内淋巴瘤、眼部黑素瘤、巨细胞动脉炎、组织胞浆菌病、缺血性视神经病变、黄斑皱褶、黄斑毛细血管扩张、葡萄膜炎、脉络膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼、色素性视网膜炎、黄斑水肿、囊样黄斑水肿、黄斑变性、多复发性翼状胬肉、眼弓形虫病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、斯蒂文斯-约翰逊综合征、眼瘢痕性类天疱疮、眼内炎、眼部退行性病况或需要将药物递送至巩膜内空间的手术后病况。

本发明的保护范围不限于上文给出的示例。本发明体现在每个新颖特性以及特性的每个组合中，特别包括权利要求中陈述的任何特征的每种组合，即使在权利要求或示例中没有明确陈述该特征或这些特征的组合。

虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但是对于本领域技术人员将会显而易见的是，这些实施方式仅以示例的方式提供。说明书中提供的具体示例并非意在限制本发明。虽然已经参考前述说明书描述了本发明，但对本文的实施方式的描述和说明并不意味着以限制性的意义来解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文阐述的具体描述、配置或相对比例，而是取决于多种条件和变量。应当理解，在实践本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方式的各种替代方案。因此，本发明还考虑应当涵盖任何这样的替代、修改、变化或等同物。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (12)

1.一种用于向眼内空间中的目标部位超声增强地经巩膜递送至少一种药物的系统，所述系统包括：

递送单元，所述递送单元包括药物施加器、超声换能器和信息接收和/或发送单元，其中所述信息接收和/或发送单元配置为接收和/或发送与所述药物相关的信息，其中与所述药物相关的信息存储在所述药物施加器上；以及

可操作地连接至所述递送单元的信号发生单元，

其中所述药物施加器：

(a)包括被配置用于保持所述药物的至少一个药物接收空间，

(b)由低超声衰减材料制造，

(c)被配置用于提供所述系统与巩膜或角膜的低超声损耗耦合，以及

(d)被配置成机械地耦合至所述系统，被配置成以低超声损耗耦合至所述超声换能器，并且进一步被配置成可更换的和/或被设计用于单次使用的应用；

其中所述信号发生单元和/或所述超声换能器被配置用于在至少一个施加循环中发射超声波形，所述施加循环包括具有持续时间TA的至少一个超声发射事件和具有持续时间TW的等待期间；并且

其中所述信息接收和/或发射单元可操作地连接至所述信号发生单元，所述信号发生单元包括控制器，所述控制器被配置用于基于与所述药物相关的所述信息来控制所述施加循环的多个参数中的至少一个。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个药物接收空间在指向眼睛的期望部位的表面处具有至少一个开口，并且其中超声耦合剂填充在所述药物施加器与所述眼睛的期望部位之间的间隙中。

3.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个药物接收空间在指定用于与眼睛的期望部位相耦合的表面处基本上密封，并且所述密封被配置成允许药物渗透。

4.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个药物接收空间在指定用于与巩膜耦合的表面处基本上开放。

5.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物施加器被配置成被填充和/或被重新填充，并且其中所述药物施加器接收10μL至1.5mL的所述药物和任选的至少一种另外的物质。

6.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物施加器由杨氏模量小于10GPa的弹性材料制造。

7.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物施加器由以下材料中的至少一种制造：

环氧树脂、聚氨酯橡胶、聚碳酸酯、尼龙6-6、聚氯乙烯、聚酯、超高分子量聚乙烯、聚丙烯、特氟龙、聚苯乙烯、氯丁橡胶、聚乙烯醇、聚二甲基硅氧烷、含硅橡胶、硅水凝胶、硅橡胶，以及

掺杂以下材料中的至少一种的硅橡胶：镍、银、钯、钨、金、铂、氧化硅、氧化钛、氧化铝、硫酸钡、氧化铁、二氧化锆、氧化铈、氧化铋、氧化镱、氧化镥、氧化铪。

8.根据权利要求1所述的系统，其中所述施加循环的所述多个参数选自以下：

(a)所述超声发射事件的持续时间TA，

(b)在所述超声发射事件之后的所述等待期间的持续时间TW，

(c)施加循环的数目，

(d)所述超声发射事件的强度，

(e)所述超声发射事件的中心频率，

(f)超声发射系统的机械指数，以及

在脉冲超声发射事件的情况下：

(g)所述超声发射事件的重复率，以及

(h)所述超声发射事件的占空比。

9.根据权利要求1所述的系统，其中，

当所述药物包括大小为70kDa或更小的分子时，所述控制器被配置成将所述持续时间TA控制在30s至300s，并且所述药物施加器被配置成使得所述药物在所述持续时间TA期间传输通过巩膜；并且/或者

当所述药物包括大小超过70kDa的分子时，所述控制器被配置成将所述持续时间TW控制在60s至600s，并且所述药物施加器被配置成使得所述分子药物在所述持续时间TW内传输通过巩膜。

10.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统还包括显示器和/或手动输入单元，所述显示器和/或手动输入单元被配置用于显示和/或手动设置所述施加循环的所述多个参数中的至少一个。

11.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统还包括温度传感器，所述温度传感器被配置用于感测巩膜或角膜表面的温度，并且

其中所述控制器被配置用于控制所述超声发射事件，使得在所述时间TA内，所述巩膜或角膜表面的温度升高不超过1℃。

12.根据权利要求11所述的系统，其中所述温度传感器包括热电偶和/或红外温度计。

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