CN109833297B - 一种微脂体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种微脂体组合物,其包括:一微脂体,其由双层磷脂层所包围形成,该双层磷脂层内侧具有一容置空间;一营养素,其位于该容置空间中,其中该营养素包含麸胺酸、二十二碳六烯酸(DHA)及卵磷脂;及一靶向物质,其镶嵌于该微脂体或结合于该微脂体上。本发明的微脂体组合物的双层磷脂层及特殊靶向物质可通过人体中的血脑屏障,释放出包含麸胺酸的营养素,以活化神经胶细胞,使该神经胶细胞获取钙离子,而达到促进突触生成作用(synaptogenesis)、调控神经可塑性(neuronal plasticity)及神经突触传递,同时提升麸胺酸‑麸酰胺酸循环的功效。
Description
技术领域
本发明涉及一种微脂体组合物,特别是关于一种用于改善帕金森氏症及阿兹海默症的微脂体组合物。
背景技术
帕金森氏症(Parkinson's disease,PD)是一种由于多巴胺形成和作用缺陷所引起的中枢神经系统退行性疾病,它会造成人体运动和语言能力损害。阿兹海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种脑退化疾病,会随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍,其发病进程缓慢,后期有无法正常言语、丧失长期记忆、难以自理及行为异常等。尽管已有诸多团队针对帕金森式及阿兹海默等中枢神经疾病进行深入研究,但目前对该等疾病的治愈仍束手无策,大多数的减轻症状治疗都具有副作用或效果不理想。
主要是由于人体有自我保护机制血脑屏障(Blood–brain barrier,BBB),其位于血管和脑之间可选择性的阻挡大部分药物和蛋白质进入。血脑屏障是神经科学需要攻克的一道难关,找到有效、特别是安全和可逆地打开血脑屏障的方法是神经学疗法发展多年来的主要目标之一。血脑屏障是大脑的内皮细胞,这些细胞形成的多层膜紧紧包裹住大脑中的所有血管,阻挡细菌、病毒和其他有害物质进入大脑。但是,血脑屏障对大多数药物具有屏蔽作用,只有约25%的药物能够进入大脑,这使得治疗变得异常困难。
公知的治疗中枢神经系统疾病的药物是通过鼻腔及其他粘膜组织进入大脑的,但鼻腔中的多层组织阻止了大分子药物进入包括骨头、硬脑膜和蛛网膜(血脑屏障)的大脑中,这是造成脑部疾病难以治疗的根本原因。
发明内容
以帕金森氏症为例,目前公知的做法为入侵式治疗方式,是直接注射蛋白质胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)治疗,其副作用是在传递药物到大脑时外伤和并发症发生率高,因此公知相关技术仍有改善的必要。
有鉴于此,如何将上述缺陷加以摒除,即为本案发明人所欲解决的技术困难点所在;因而,本案发明人基于多年从事相关业界的经验,经多年苦心孤诣潜心研究,试作改良,终于成功研发完成本案,并使本发明得以诞生,以增进功效。
本发明的主要目的是在于提供一种微脂体组合物,其包括:一微脂体,其是由双层磷脂层所包围形成,该双层磷脂层内侧具有一容置空间;一营养素,其位于该容置空间中,其中该营养素包含麸胺酸、二十二碳六烯酸(DHA)及卵磷脂;及一靶向物质,其镶嵌于该微脂体或结合于该微脂体上。
于一较佳实施例中,该微脂体是选自由脂质微脂体(Liposome)、磷脂质微脂体(Phytosome)、乙醇微脂体(Ethosome)、磷脂酰胆碱(Phosphatidylcholine)、磷脂质丝胺酸(Phosphatidylserine)、磷脂酸肌醇(Phosphatidylinositol)所组成的群组。
于一较佳实施例中,该微脂体包含多层双层磷脂层包围形成多个容置空间,该多个容置空间含有该营养素。
于一较佳实施例中,该营养素包含维生素、抗氧化剂之一或者组合。
于一较佳实施例中,该靶向物质是一维生素E衍生物或一磷脂质衍生物基团、一聚乙二醇(PEG)或其衍生物及一麸胺基硫(GSH)或其衍生物的结合。
于一较佳实施例中,该微脂体是靶向麸胺基硫转运蛋白(Glutathionetransporter)。
于一较佳实施例中,该微脂体是靶向血脑障壁上的麸胺基硫转运蛋白(Glutathione transporter)。
于一较佳实施例中,该聚乙二醇或其衍生物包括羧酸、丁烯亚酰胺(maleimide)、酰胺(amide)或生物素。
于一较佳实施例中,该靶向物质是一聚山梨酯(polysorbate)奈米粒。
于一较佳实施例中,该靶向物质是一胺基酸排列序列。
本发明的微脂体组合物的双层磷脂层及特殊靶向物质可通过生物体中的血脑屏障,释放出包含麸胺酸的营养素,以活化生物体中的神经胶细胞,进而使该神经胶细胞获取生物体中的钙离子,而达到促进突触生成作用(synaptogenesis)、调控神经可塑性(neuronal plasticity)及神经突触传递,同时提升麸胺酸-麸酰胺酸循环的功效。
附图说明
图1是本发明一较佳实施态样的立体剖面示意图。
图2是本发明一较佳实施态样的剖面示意图。
图3(a)、3(b)和3(c)是本发明较佳实施态样的作用示意图。
图4是本发明实施例使用的疾病模型小鼠的DNA片段影像。
图5是本发明实施例1的试验结果。
图6是本发明实施例2的存活分析。
附图标记说明:
微脂体组合物 1
微脂体 11
双层磷脂层 111
容置空间 112
营养物质 12
靶向物质 13
血脑屏障 2
内皮细胞 21
基底膜 22
星型胶细胞 23
细胞 3
细胞膜 31
细胞受器 32
神经元突触 4
神经突触小泡 41
离子通道 5
钙离子 8
具体实施方式
有关本发明的详细说明及技术内容,现就配合图式说明如下。再者,本发明中的图式,为说明方便,其比例未必照实际比例绘制,该等图式及其比例并非用以限制本发明的范围,在此先行叙明。
本文中所称的“包含或包括”意指不排除一或多个其他组件、步骤、操作和/或元素的存在或添加至所述的组件、步骤、操作和/或元素。“约或接近”或“基本上”意指具有接近于允许指定误差的数值或范围,以避免被任何不合理的第三方,违法或不公平的使用为理解本发明揭示的精确或绝对数值。“一”意指该物的语法对象为一或一个以上(即,至少为一)。
参照图1,本发明提供一种微脂体组合物,其包括:一微脂体11,其是由双层磷脂层111所包围形成,该双层磷脂层111内侧具有一容置空间112;一营养素12,其位于该容置空间112中,其中该营养素12包含麸胺酸、二十二碳六烯酸(DHA)及卵磷脂;及一靶向物质13,其镶嵌于该微脂体11或结合于该微脂体11上。
本文所述的微脂体11是指一微型球状结构,主要特征是该球状结构的外层由双层磷脂层111所包围形成,该球状结构的内部(即双层磷脂层111所包围的内侧)具有一容置空间112。该双层磷脂层111是由磷脂分子所构成,该磷脂分子具有一疏水端与一亲水端,其中二个磷脂分子的疏水端相接,使亲水端向外,构成磷脂双分子,当多个磷脂双分子结构并列,即构成双层磷脂层111结构,该磷脂双层结构环状排列则形成该微脂体11结构。于一实施态样中,该微脂体11是选自由脂质微脂体(Liposome)、磷脂质微脂体(Phytosome)、乙醇微脂体(Ethosome)、磷脂酰胆碱(Phosphatidylcholine)、磷脂质丝胺酸(Phosphatidylserine)、磷脂酸肌醇(Phosphatidylinositol)所组成的群组。
本文所述的微脂体可以是单层小微脂体(small unilamellar vesicle,SUV)、单层大微脂体(large unilamellar vesicle,LUV)或多层微脂体(multilamellar vesicle,MLV)。其中SUV直径通常为15-30nm,可利用杯型、浴槽或探针尖端超声波器进行超声处理来制备。LUV直径可为100-200nm或更大,可利用挤出、洗涤剂透析、反向蒸发和乙醇注射来制备。LUV在储存时是稳定的,而SUV低于形成微脂体的脂质相变温度时,会自发性的融合。MLV可利用SUV或LUV制备,当两亲性脂质水合时形成大的洋葱状结构。于一实施态样中,本发明的微脂体包含多层双层磷脂层包围形成复数个容置空间,该复数容置空间含有该营养素,例如一MLV其中的多个囊胞含有营养素(如图2所示)。
本文所述的营养素12是指位于该容置空间112中,目标投与生物体内使其吸收并达功效的物质,该营养素12包含麸胺酸、二十二碳六烯酸(DHA)及卵磷脂。于一实施态样中,该营养素12进一步包含维生素、抗氧化剂之一或者组合。另外,于一实施态样中,该微脂体11包含一双层磷脂层111所包围形成一容置空间112,该容置空间112含有该营养素12。于另一实施态样中,该微脂体11包含多层双层磷脂层111包围形成多个容置空间112,该多个容置空间112含有该营养素12。
本文所述的靶向物质13是指该微脂体11上的修饰物,其镶嵌于该微脂体11或结合于该微脂体11上。于一实施态样中,该靶向物质13是包含有机化合物、维生素、胜肽、半抗原、抗体、植物凝血素、肽类激素、胺基酸、蛋白质、碳水化合物或它们的衍生物。于一较佳实施态样中,该靶向物质13是一维生素E衍生物或一磷脂质衍生物基团、一聚乙二醇(PEG)或其衍生物及一麸胺基硫(GSH)或其衍生物的结合。
于一更佳实施态样中,该维生素E是生育醇,例如:α-生育醇(α-tocopherol,5,7,8-trimethyltocol);β-生育醇(β-tocopherol,5,8-dimethyltocol);δ-生育醇(δ-tocopherol,8-methyltocol);以及γ-生育醇(γ-tocopherol,7,8-dimethyltocol),及其相关盐类及类似物,但本发明不限于此等。于另一更佳实施态样中,该聚乙二醇或其衍生物是包括羧酸、丁烯亚酰胺(maleimide)、酰胺(amide)或生物素。于另一实施态样中,该靶向物质是一聚山梨酯(polysorbate)奈米粒。于另一实施态样中,该靶向物质是一胺基酸排列序列。
承上所述的靶向物质13,于一较佳实施态样中,该微脂体11是靶向麸胺基硫转运蛋白(Glutathione transporter)。于一更佳实施态样中,该微脂体11是靶向血脑障壁上的麸胺基硫转运蛋白(Glutathione transporter)。
本文所述的物质通过血脑屏障的方式,一般而言,可以经由扩散(diffusion)或载体转运(mediated transport)的方式由血液进入脑组织,从脑组织进入血液。以扩散方式通过血脑屏障的物质最主要的是水和气体。脂溶性物质及脂溶剂容易透过亲脂性的质膜,因而也能迅速扩散入脑。葡萄糖、胺基酸和各种离子是靠载体转运的。由于葡萄糖载体转运系统的立体特异性(stereospecificity),只有D-葡萄糖才能进入脑,而L-型的则不能。各种胺基酸进入脑组织的快慢不同,这与有无相应的胺基酸载体以及载体的量与质(特异性)有关。特别是营养上必需的胺基酸大都转运迅速,而难以越过血脑屏障的都是非必需胺基酸。各种离子的转运快慢也不同,但都比进出其他组织的速度慢得多。可扩散入脑的物质一旦解离形成离子则越过血脑屏障的速度减慢,例如:NH、水杨酸(未解离者)、CO2分别较NH4 +、水杨酸根、HCO3 -进入脑组织快。H+的转运也很慢,与CO2的迅速扩散呈鲜明对比。注意到这个特点对理解血液pH与脑组织pH的不一致很重要,即血液的Pco2比血液pH更能反映脑组织的酸碱度。
奈米粒在体内有长循环、隐形和立体稳定等特点,这些特点都有利于增加体内物质的靶向性。于一较佳实施态样中,以聚山梨酯(Polysorbate)奈米粒进行该微脂体的表面修饰,即以该聚山梨酯奈米粒作为靶向物质,使本发明能突破血脑屏障,显着提高了脑内浓度,改善了帕金森氏症及阿兹海默症的治疗有效性。另外,口服给予奈米脂质体、聚合物奈米粒,能增加其在肠道上皮细胞的吸附、延长吸收时间、增加本发明藉由淋巴系统的运转和通过肠道派尔氏(Payer’s)区M细胞吞噬进入体内循环等。
参照图3(a)、3(b)和3(c)所示,本文所述的麸胺酸-麸酰胺酸循环”是指通过内皮细胞21及基底膜22进入血脑屏障2的麸胺酸,受神经胶细胞中的星型胶细胞23(astrocytes)上的麸胺酸盐转运蛋白(glutamate transporter)回收,该星型胶细胞23又将回收的该麸胺酸在麸酰胺酸合成酶(glutamine synthetase)的催化下,进一步将该麸胺酸转换成麸酰胺酸(glutamine),该星型胶细胞23又将该麸酰胺酸释放到细胞外液中,该麸酰胺酸的后再被神经元上的麸酰胺酸转运蛋白(glutamine transporter)回收到神经细胞内,而回收该麸酰胺酸的神经元有二,分述如下:
其一是麸胺酸神经元,该麸酰胺酸若是被位于麸胺酸神经元上的麸酰胺酸转运蛋白回收,该麸酰胺酸则会在麸酰胺酸酶(glutaminase)的催化下再次被转变回麸胺酸。
其二是α-氨基丁酸神经元,该麸酰胺酸若是被位于α-氨基丁酸神经元上的麸酰胺酸转运蛋白回收,该麸酰胺酸则会经麸酰胺酸酶催化转变回麸胺酸,且进一步经由麸胺酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase)的催化,而合成α-氨基丁酸,该α-氨基丁酸可被送入神经突触小泡41储存,等待释放。
上述麸胺酸在神经末梢细胞内(intra-terminal)浓度的多寡与α-氨基丁酸在神经突触小泡41的储存量成正比,而且经由这条循环路径回收的麸胺酸可提供约60%的α-氨基丁酸神经元突触4传递所需的α-氨基丁酸。藉由麸胺酸及α-氨基丁酸的平衡,以稳定中枢神经系统兴奋性及抑制性神经元突触4的传递,进而达到改善帕金森氏症及阿兹海默症的症状。
本文所述的“PD症状模型”是指能仿真PD疾病症状的生物模型,本发明实施例使用LRRK2R1441G BAC转基因小鼠,其中LRRK2基因突变是人类PD最常见的遗传原因,已有研究指出携带LRRK2突变体(R1441G)BAC转基因小鼠能重现PD的一些主要特征,例如明显可见的移动障碍和脑病理变化。
本文所述的圆筒测试是指一种对PD小鼠进行移动障碍的简单且高效测试,是根据Simon P.Brooks和Stephen B.Dunnet在《自然神经科学》“评估运动型小鼠测试用户指南(Test to assess motor phenotype in mice:a user's guide)”所描述的方法进行测试。小鼠被置于一个直径为12cm的透明圆筒中,并从前方以摄影机拍摄。小鼠的活动性测定是透过对2至5分钟的垂直饲养和水平肢体步骤的计数。这个测试可简单地被执行并获得准确的评估,而不需要经过专门的训练。
下文中,将进一步以详细说明与实施例描述本发明。然而,应理解这些实施例仅用于帮助可更加容易理解本发明,而非用于限制本发明的范围。
疾病模型-转基因小鼠
本发明使用LRRK2R1441G BAC转基因小鼠的PD症状模型,是购自杰克逊实验室并根据“机构动物管理和使用委员会(IACUC)”批准的协议,饲养于纽约州立大学动物房。当新生小鼠在10天大时,对其进行基因分型的尾活组织切片检查,本发明使用德国凯杰(QIAGEN)公司的D Neasy血液和组织工具包提取尾组织基因组DNA。LRRK2R1441G BAC转基因是以德国艾本德(Eppendorf)公司的微电脑梯度控温核酸扩增仪(Mastercycler)中的两种基因特异性引物(TGA TTC TCG TTG GCA CAC AT和GCC AAA GCA TCA GAT TCC TC)和PCR循环(94℃、45秒;58℃、45秒;72℃,45秒;重复35次)154bp基因片段扩增来确认。参照图4,其所示为转基因小鼠的DNA片段影像,第2、3、12、14、17、18、19、21和23 LRRK2R1441G转基因小鼠的154bp转基因DNA片段特别经由PCR扩增。后续实施例使用8-12个月大的上述转基因小鼠作为仿真PD疾病的实验模型。
健康模型-野生型小鼠
为与上述疾病模型作为对照进行比较,本发明实施例同时使用未经任何基因转殖的8-12个月大野生型小鼠作为健康的对照模型。
投与方式-胃灌口服剂
胃灌口服剂是一种对于小鼠实验常见和方便的方法,是使用液药直接由小鼠口通入其胃部的塑料管灌入,而为了减少该塑料管置入异位及穿刺气管的可能性,本发明使用美国Instech Solomon公司所特别设计的柔软和泡状尖端塑料来喂料。该方法不仅模仿人类的口服药品摄取方式,同时也可以精确地控制给药的剂量和时间以进行研究比较。本发明实施例是对小鼠连续两个星期每日投药一次。以下为给药程序的详细说明:
以拇指和中指牢牢抓住小鼠肩膀上的皮肤,再以食指拉伸小鼠的头部和颈部以使食道变直,塑料管的球头沿小鼠嘴顶往咽喉背面右侧轻轻向下推进到食道,而后再慢慢地进入胃部。然后将200mL混合液(于实施态样与比较例中详述)被直接注入胃中。
I.实施态样1-微脂体组合物
参照图1及图3(a)、3(b)和3(c)所示,实施态样1的微脂体组合物1包括:一微脂体11,其是由双层磷脂层111所包围形成,该双层磷脂层111内侧具有一容置空间112;一营养素12,其位于该容置空间112中,其中该营养素12包含麸胺酸、二十二碳六烯酸(DHA)及卵磷脂;及结合于该微脂体11上的靶向物质13,其是由一维生素E衍生物或一磷脂质衍生物基团外接一聚乙二醇(PEG)及一麸胺基硫(GSH)所组成。
当该微脂体组合物1上的靶向物质13靶向血脑障壁上细胞膜31的细胞受器32麸胺基硫转运蛋白(Glutathione transporter)后与之结合,该微脂体组合物1上的双层磷脂层111经胞吞作用进入细胞3通过血脑屏障2,而释放出存于该容置空间112中的营养素12,其中营养素12中的麸胺酸于体内进行麸胺酸-麸酰胺酸循环,麸胺酸与离子通道5结合,使离子通道5打开,钙离子8通过离子通道5流入。
将上述含有10mg微脂体组合物1的磷酸盐缓冲液(Phosphate buffered saline,PBS)与葵花籽油以1:1比例混合,作为200mL混合液。
II.比较例1-赋型剂
比较例1是使用不含微脂体组合物的PBS与葵花籽油以1:1比例混合,作为200mL混合液,即比较例1与实施态样1的差异是在于比较例1中不添加本发明的微脂体组合物。
III.比较例2-微脂体组合物中仅含麸胺酸营养素
比较例2使用微脂体组合物,只是其中的营养素仅包含麸胺酸,将含有10mg前述仅包含麸胺酸营养素的微脂体组合物的PBS与葵花籽油以1:1比例混合,作为200mL混合液,即比较例2与实施态样1的差异是在于比较例2中不添加营养素DHA及卵磷脂。
[实施例1]-投与微脂体组合物的活动度测试
4只同窝出生在动物房饲养8个月大的第一代小鼠被进行初步圆筒试验,其中一只健康模型的野生型小鼠和一只疾病模型的转基因小鼠投与比较例1的混合液,另二只疾病模型的转基因小鼠投与实施态样1。每只小鼠进行三次测试。
参照图5,其所示为该些小鼠在五分钟内前肢与墙的平均接触次数与误差线。投与比较例1的小鼠组中,相较于同窝的健康模型小鼠,疾病模型小鼠的活动性显着降低(P=0.018)。而投与实施态样1的疾病模型小鼠活动性则要比投与比较例1的疾病模型小鼠显着地增加(P=0.03;P=0.06)。也就是说,同样是疾病模型的小鼠中,投与实施态样1的小鼠相较于投与比较例1的小鼠其PD症状显着改善(活动性增加)。
[实施例2]-投与含不同营养素微脂体组合物的活动度测试
2只同窝出生在动物房饲养8个月大的第一代小鼠被进行初步圆筒试验,其中一只疾病模型的转基因小鼠投与比较例2,另一只疾病模型的转基因小鼠投与实施态样1。每只小鼠进行三次测试。
结果如下表1所示,投与实施态样1的疾病模型小鼠活动性则要比投与比较例2的疾病模型小鼠增加。换言之,同样是疾病模型的小鼠中,投与实施态样1的小鼠相较于投与比较例2的小鼠其PD症状显着改善(活动性增加),因此,本发明微脂体组合物其中添加营养素麸胺酸、DHA及卵磷脂相较于仅添加营养素麸胺酸可有效改善PD症状。
表1
[实施例3]-存活分析
为了测试本发明对小鼠的致命副作用性,实施例3对疾病模型小鼠与同窝的健康模型小鼠分别喂食实施态样1及比较例1。
参照图6,其所示为存活分析结果。结果显示除了一只疾病模型小鼠在投与实施态样1连续治疗(10mg/day连续两个星期)的10周后死亡外,所有其他投与实施态样1或比较例1的健康模型和疾病模型小鼠全都存活,存活的小鼠并未观察到与治疗有关的立即性死亡,以及明显的异常行为。这一结果表明,投与实施态样1连续治疗(10mg/day连续两个星期)不会导致小鼠的立即死亡。
综上所述,本发明的微脂体组合物的双层磷脂层及特殊靶向物质可通过生物体中的血脑屏障,释放出包含麸胺酸的营养素,以活化生物体中的神经胶细胞,藉此使该神经胶细胞获取生物体中的钙离子,而达到促进突触生成作用(synaptogenesis)、调控神经可塑性(neuronal plasticity)及神经突触传递,同时提升麸胺酸-麸酰胺酸循环而改善中枢神经疾病的功效。
以上已将本发明做一详细说明,只是以上所述者,仅是本发明的一较佳实施例而已,当不能以此限定本发明实施的范围,即凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰,皆应仍属本发明的专利涵盖范围内。
Claims (6)
1.一种微脂体组合物,其特征在于,包括:
一微脂体,其是由双层磷脂层所包围形成,该双层磷脂层内侧具有一容置空间;
一营养素,其位于该容置空间中,其中该营养素包含麸胺酸、二十二碳六烯酸(DHA)及卵磷脂;及
一靶向物质,其镶嵌于该微脂体或结合于所述微脂体上;
其中该靶向物质是一第一物质、一第二物质及一第三物质的结合,该第一物质是一生育醇,该第二物质是一聚乙二醇,该第三物质是一麸胺基硫。
2.如权利要求1所述的微脂体组合物,其特征在于,该微脂体是选自由磷脂质微脂体(Phytosome)及乙醇微脂体(Ethosome)所组成的群组。
3.如权利要求1所述的微脂体组合物,其特征在于,该微脂体包含多层双层磷脂层包围形成多个容置空间,该多个容置空间含有营养素。
4.如权利要求1所述的微脂体组合物,其特征在于,该营养素包含维生素、抗氧化剂的之一或者组合。
5.如权利要求1所述的微脂体组合物,其特征在于,该微脂体是靶向麸胺基硫转运蛋白(Glutathione transporter)。
6.如权利要求1所述的微脂体组合物,其特征在于,该微脂体是靶向血脑障壁上的麸胺基硫转运蛋白(Glutathione transporter)。
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