CN109824495A

CN109824495A - 一种新型偶联反应在制备碳-碳键结构化合物中的应用

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Publication number: CN109824495A
Application number: CN201910144678.XA
Authority: CN
Inventors: 冯雪馨; 杨锦明; 沈志良; 杨子健; 王庆东; 邱悦; 胡朝俊; 赵玉军
Original assignee: Yancheng Jinming Pharmaceutical Co Ltd; Yancheng Teachers University
Current assignee: Yancheng Teachers University
Priority date: 2019-02-02
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2019-05-31
Anticipated expiration: 2039-02-27
Also published as: CN109824495B

Abstract

本发明涉及一种新型偶联反应在制备碳‑碳键结构化合物中的应用，主要提供了一种烷基铟化合物与卤代物反应，得到相应碳‑碳结构产物，该工艺产率良好，具有宽的官能团耐受性和良好的相容性。

Description

一种新型偶联反应在制备碳-碳键结构化合物中的应用

技术领域

本发明属于化工医药领域，涉及一种烷基铟化合物与卤代物反应，得到相应碳-碳键结构化合物，该工艺产率良好，具有宽的官能团耐受性和良好的相容性。

背景技术

有机金属试剂已经彻底改变了现代有机合成。过去几十年见证了有机铟试剂的快速发展及其在有机合成和材料科学中的广泛应用，有机铟试剂的本质上温和的反应性使它们能够经历各种有机转化，具有良好的功能。组耐受性和有时显着增强的化学和立体选择性，使其成为其他更具反应性但对湿度敏感的有机金属化合物(如有机锂，有机镁，有机铝和有机锌试剂)的有吸引力的替代品。

一些代表性的有机铟试剂，如烯丙基吲哚¹，炔丙基铟²，和铟烯醇化物³，可以通过将铟与各自的有机卤化物混合而容易地和原位制备，已经在各种有机转化中得到广泛应用。此外，三有机铟试剂(R₃In)⁴可以通过有机锂或有机镁试剂的铟(III)卤化物的金属转移反应容易地获得，也已经在有机合成中发现了广泛的用途，特别是在过渡金属催化的交叉偶联反应中。

相比之下，芳基、烯基、苄基、和烷基铟试剂的制备以及它们在有机合成中的应用并未引起合成界的太多关注。

本发明提供了一种催化量的碘化物(20mol％)能够有效地催化铟直接插入烷基中的方法，从而高效地产生所需的烷基铟试剂，由此产生的烷基铟试剂容易与各种芳基卤化物进行交叉偶联反应，以产生交叉偶联产物，并表现出优异的官能团相容性。该新型偶联反应在制备药物、香料或农药中具有非常好的应用前景。

参考文献：

(1)(a)Araki,S.；Ito,H.；Butsugan,Y.J.Org.Chem.1988,53,1831.(b)Li,C.-J.；Chen,D.-L.；Lu,Y.-Q.；Haberman,J.X.；Mague,J.T.J.Am.Chem.Soc.1996,118,4216.(c)Paquette,L.A.；Mitzel,T.M.J.Am.Chem.Soc.1996,118,1931.(d)Loh,T.P.；Li,X.R.Angew.Chem.,Int.Ed.1997,36,980.(e)Loh,T.-P.；Tan,K.-T.；Chng,S.-S.；Cheng,H.-S.J.Am.Chem.Soc.2003,125,2958.(f)Chan,T.H.；Yang,Y.J.Am.Chem.Soc.1999,121,3228.(g)Babu,S.A.；Yasuda,M.；Baba,A.J.Org.Chem.2007,72,10264.(h)Lee,K.；Kim,H.；Miura,T.；Kiyota,K.；Kusama,H.；Kim,S.；Iwasawa,N.；Lee,P.H.J.Am.Chem.Soc.2003,125,9682.(i)Paquette,L.A.；Lobben,P.C.J.Am.Chem.Soc.1996,118,1917.(j)Hilt,G.；Smolko,K.I.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,3399.

(2)(a)Lee,P.H.；Lee,K.；Kang,Y.J.Am.Chem.Soc.2006,128,1139.(b)Lee,P.H.；Lee,K.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,3253.(c)Lee,K.；Seomoon,D.；Lee,P.H.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,3901.(d)Zhu,C.；Zhang,X.；Lian,X.；Ma,S.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7817.(e)Lin,M.J.；Loh,T.P.J.Am.Chem.Soc.2003,125,13042.

(3)(a)Babu,S.A.；Yasuda,M.；Shibata,I.；Baba,A.Org.Lett.2004,6,4475.(b)Lee,P.H.；Seomoon,D.；Lee,K.；Heo,Y.J.Org.Chem.2003,68,2510.

(4)(a)Nomura,R.；Miyazaki,S.I.；Matsuda,H.J.Am.Chem.Soc.1992,114,2738.(b)Perez,I.；Perez Sestelo,J.；Sarandeses,L.A.Org.Lett.1999,1,1267.(c)Perez,I.；Perez Sestelo,J.；Sarandeses,L.A.J.Am.Chem.Soc.2001,123,4155.(d)Takami,K.；Yorimitsu,H.；Shinokubo,H.；Matsubara,S.；Oshima,K.Org.Lett.2001,3,1997.(e)Lehmann,U.；Awasthi,S.；Minehan,T.Org.Lett.2003,5,2405.(f)Pena,M.A.；Perez,I.；Perez Sestelo,J.；Sarandeses,L.A.Chem.Commun.2002,2246.(g)Lee,W.；Kang,Y.；Lee,P.H.J.Org.Chem.2008,73,4326.(h)Bouissane,L.；Perez Sestelo,J.；Sarandeses,L.A.Org.Lett.2009,11,1285.(i)Mosquera,A.；Riveiros,R.；PerezSestelo,J.；Sarandeses,L.A.Org.Lett.2008,10,3745.

发明内容

本发明提供一种式I所示化合物的制备方法，包括：式1化合物在碘的催化下，与金属铟反应生成金属铟合物，金属铟合物在钯催化剂下与式2化合物发生偶联反应生成式I化合物的步骤，

其中，R选自烷基(优选C₁-C₆烷基，包括但不限于乙基、丙基、异丙基)，环烷基(优选C₃-C₈环烷基，包括不限于环烷基、环丙烷、正丁基、环己烷)、杂环基(优选C₃-C₈环烷基)，所述烷基、环烷基任选被选自卤素、羟基、烷氧基、硝基、腈基、芳基和杂芳基所取代；

Ar选自芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被选自烷基(优选C₁-C₆烷基，包括但不限于乙基、丙基、异丙基)、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、酰基、酯基、醛基、环烷基(优选C₃-C₈环烷基，包括不限于环烷基、环丙烷、正丁基、环己烷)、杂环基(优选C₃-C₈环烷基)、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

X选自氟、氯、溴、碘，式1化合物中X与式2化合物中X任选相同或不同。

本发明提供的制备方法的优选实施方案中，Ar选自芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基被硝基、氰基、醛基、酰基、酯基取代。

在一些实施方案中，所述钯催化剂选自Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、Pd(tfa)₂、Pd(Piv)₂、Pd(OTf)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppf)Cl₂的一种或多种，优选Pd(PPh₃)₄。

在一些实施方案中，本发明所述制备方法，包括：步骤1，式1化合物在碘的催化下，与金属铟反应生成金属铟合物；步骤2，金属铟合物在钯催化下与式2化合物化合物发生偶联反应生成式I化合物的步骤，

进一步地，所述步骤1中所用溶剂选自但不限于四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰、N,N-二甲基乙酰胺等极性溶剂，优选四氢呋喃或N,N-二甲基乙酰胺。

进一步地，步骤1中反应温度选自40～100℃，可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃，优选50～70℃。

在一些实施方案中，式1化合物与金属铟的物质的量之比选自1:1-1:20，具体可选优选1:1.5-1:5。在一些实施方案中，式1化合物与碘的物质的量之比选自1:0.01-1:10，优选1:0.1-1:5，最优选1:0.75-1:2。

在一些实施方案中，式1化合物中R选自：

在一些实施方案中，式2化合物中Ar选自：

在优选实施方案中，本发明所述偶联反应中还包括金属盐，所述金属盐起促进偶联反应的进行，包括但不限于碱金属或碱土金属。

进一步地，本发明所述金属盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、硫酸钠、硝酸钠或硝酸钾中的一种或多种，优选氯化锂。

在优选实施方案中，所述偶联反应条件为Pd(PPh₃)₄/LiCl。

进一步地，本发明所述偶联反应所用溶剂选二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇、水中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

优选地，本发明所述偶联反应温度选自60-150℃，可以为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃，优选100-130℃。

在最优所述方案中，本发明所述制备方法，包括：步骤1，式1在碘的催化下，与金属铟反应生成金属铟合物；步骤2，金属铟合物在钯催化下与式2化合物发生偶联反应生成式I化合物的步骤，

其中，步骤1：在反应温度选自40～100℃，四氢呋喃或N,N-二甲基乙酰胺溶剂条件下，式1化合物与金属铟反应生成金属铟合物；

步骤2：在钯催化剂如Pd(PPh₃)₄和金属盐条件下，金属铟合物与式2化合物发生偶联反应生成式I。

进一步地，本发明所述制备方法中还包括过滤、洗涤、浓缩、干燥或纯化中的任一步骤，获得纯化的目标产物式I化合物。

本发明另一方面提供了一种制备药物、香料和农药的方法，包括本发明所述的式I所示化合物的制备方法。

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

本发明缩略术语解释

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

实施例1：烷基铟试剂制备条件筛选

将一定量的烷基碘，铟粉，碘和分析醇二甲基乙酰胺(2mL)加入反应瓶中，加热至60℃搅拌24小时反应，过滤，将所得固体与二甲基乙酰胺(3mL)一起搅拌，浓缩去除相应溶剂，即得烷基铟金属合物，

注：通过1,4-二甲氧基苯作为内标物，¹H NMR检测烷基铟合物。

实验结果：当金属In的投料量为2倍当量，碘的投料为1倍当量时，烷基铟金属合物的收率最优。

实施例2

将碘代苯乙烷(1mmol)，铟粉(172.2mg，1.5mmol)，碘(25.4mg，0.1mmol)和分析级二甲基乙酰胺(2mL)加入反应瓶中，氩气保护下，加热至60℃搅拌24小时反应，过滤，将所得固体与THF(3mL)一起搅拌，浓缩去除相应溶剂，得苯乙烷铟金属合物。粗混合物不经进一步纯化直接用于下一步。

实施例3

在反应瓶中，加入实施例2方法所得固体，再加入对乙酰基碘苯(0.7mmol)，LiCl(84.8mg，2mmol)，Pd(PPh₃)₄(57.8mg，0.05mmol)和DMA(2mL)，加热至100℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后，利用硅胶色谱柱纯化等目标产物，收率96％。

黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.21-7.06(m,7H),2.92-2.82(m,4H),2.49(s,3H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.8,147.4,141.0,135.0,128.7,128.5,128.4,128.3,126.0,37.8,37.4,26.5ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]+,calcd.for C₁₆H₁₇O:225.1274,found:225.1284.FTIR(KBr,neat):ν1676cm^-1.

实施例4

步骤1：将烷基碘(1mmol)，铟粉(172.2mg，1.5mmol)，碘(25.4mg，0.1mmol)和分析级THF(2mL)加入反应瓶中。氩气保护下，加热至60℃搅拌24小时反应，过滤，加入四氢呋喃洗涤，过滤，浓缩得苯乙烷铟金属合物。粗混合物不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2：向上述残余物中加入芳基卤(0.7mmol)，LiCl(84.8mg，2mmol)，Pd(PPh₃)₄(57.8mg，0.05mmol)和DMA(2mL)，加热至100℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后，利用硅胶色谱柱纯化等目标产物，分别计算收率，具体数据如下表，

注：基于化合物2的投料量计算收率

3b：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40-7.38:(m,2H),7.17-7.14(m,2H),7.11-7.06(m,3H),7.02-7.00(m,2H),2.87-2.83(m,2H),2.81-2.77(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ147.2,140.5,132.1,129.3,128.4,128.4,126.2,119.1,109.7,37.9,37.2ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₅H₁₄N:208.1121,found:208.1126.FTIR(KBr,neat):ν2226cm^-1.

3c：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.99-7.96(m,2H),7.18-7.13(m,4H),7.10-7.06(m,1H),7.03-7.01(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.85-2.80(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ149.4,146.4,140.4,129.3,128.5,128.4,126.3,123.6,37.7,37.2ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₄H₁₄NO₂:228.1019,found:228.1024.FTIR(KBr,neat):ν1514cm^-1.

3d：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91-7.90(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,2H),7.10-7.02(m,3H),2.92-2.88(m,2H),2.84-2.80(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ148.1,143.5,140.4,134.8,129.1,128.4,128.4,126.2,123.2,121.1,37.3,37.3ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₄H₁₄NO₂:228.1019,found:228.1024.FTIR(KBr,neat):ν1526cm^-1.

3e：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.23-7.06(m,7H),3.07-3.03(m,2H),2.85-2.81(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ149.3,140.9,136.6,132.9,132.2,128.5,128.4,127.2,126.2,124.8,37.0,35.5ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C14H14NO2:228.1019,found:228.1024.FTIR(KBr,neat):ν1526cm^-1.

3f：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.85(s,1H),7.68(d,J＝7.1Hz,2H),7.21-7.03(m,7H),2.92-2.81(m,4H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ191.8,148.9,140.7,134.4,129.8,129.0,128.3,128.3,126.0,37.9,37.2ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₅H₁₅O:211.1117,found:211.1123.FTIR(KBr,neat):ν1701cm-1.

3h：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.41(s,1H),7.20-7.15(m,2H),7.11-7.03(m,4H),6.08(d,J＝3.5Hz,1H),2.92(s,4H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ176.9,162.5,151.7,140.1,128.4,128.2,126.3,123.6,109.1,33.6,30.1ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C13H13O2:201.0910,found:201.0916.FTIR(KBr,neat):ν1677cm^-1.

3i：无色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.24-7.10(m,6H),3.30-3.26(m,2H),2.98-2.94(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ142.0,137.8,133.8,131.7,128.8,128.4,126.7,126.0,126.0,125.8,125.5,125.4,123.6,37.1,35.1ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.forC₁₈H₁₇:233.1325,found:233.1330.

3j：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.32(s,2H),7.30(dt,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.16(tt,J＝8.3,1.5Hz,2H),7.10-7.02(m,4H),2.79(s,4H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ149.8,147.3,140.7,136.8,136.0,128.4,128.4,126.1,123.2,37.4,34.9ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₃H₁₄N:184.1121,found:184.1126。

3k：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.41-8.40(m,1H),8.29(s,1H),8.25(s,1H),7.19-7.06(m,5H),3.04-2.94(m,4H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ156.7,144.7,144.1,142.3,140.7,128.5,128.4,126.2,37.2,35.4ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C12H13N2:185.1073,found:185.1079.FTIR(KBr,neat):ν3027,2927,1430cm^-1。

实施例5

步骤1：将烷基碘1b-e(1mmol)，铟粉(172.2mg，1.5mmol)，碘(25.4mg，0.1mmol)和分析级THF(2mL)加入反应瓶中。氩气保护下，加热至60℃搅拌24小时反应，过滤，加入四氢呋喃洗涤，过滤，浓缩得烷基铟金属合物。粗混合物不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2：向上述残余物中加入化合物2a，对乙酰基碘苯(0.7mmol)，LiCl(84.8mg，2mmol)，Pd(PPh₃)₄(57.8mg，0.05mmol)和DMA(2mL)，加热至100℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后，利用硅胶色谱柱纯化等目标产物，分别计算收率，具体数据如下表，

注：基于化合物2的投料量计算收率

4b：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.18-7.12(m,4H),7.08-7.04(m,3H),2.58-2.50(m,4H),2.43(s,3H),1.88-1.80(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.6,147.9,141.7,134.8,128.5,128.3,128.2,128.2,125.7,35.2,35.2,32.4,26.4ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₇H₁₉O:239.1430,found:239.1430.FTIR(KBr,neat):ν1682cm^-1。

4c：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),2.59-2.55(m,2H),2.49(s,3H),1.58-1.50(m,2H),1.23-1.18(m,11H),0.79(t,J＝6.8Hz,4H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.6,148.7,134.7,128.5,128.3,35.9,31.8,31.1,29.4,29.4,29.2,29.2,26.4,22.6,14.0ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₇H₂₇O:247.2056,found:247.2062.FTIR(KBr,neat):ν1684cm^-1。

4d：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.89-7.86(m,2H),7.27-7.24(m,2H),5.79(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.00(dq,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.94(ddt,J＝10.2,2.2,1.2Hz,1H),2.68-2.64(m,2H),2.57(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.47-1.39(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.8,148.5,138.5,134.8,128.5,128.4,114.5,35.7,33.5,30.4,28.3,26.5ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₄H₁₉O:203.1430,found:203.1436.FTIR(KBr,neat):ν1683cm^-1。

4f：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.82(m,2H),7.22-7.20(m,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.51(s,3H),2.27(t,J＝7.0Hz,2H),1.96-1.89(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ197.6,145.3,135.5,128.7,128.6,119.1,34.2,26.5,26.4,16.3ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₂H₁₄NO:188.1070,found:188.1078.FTIR(KBr,neat):ν:2246,1682cm^-1。

实施例6

步骤1：将烷基溴1f-k(1mmol)，铟粉(172.2mg，1.5mmol)，碘(172.2mg，0.75mmol)和分析级DMA(2mL)加入反应中，氩气保护下，加热至60℃搅拌24小时反应，过滤，加入DMA洗涤，过滤，浓缩得烷基铟金属合物。粗混合物不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2：向上述上述残余物的DMA溶液中加入1-(4-碘苯基)乙-1-酮(172.2mg，0.7mmol)，LiCl(84.8mg，2mmol)和Pd(PPh₃)₄(57.8mg，0.05mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌反应，TLC检测反应完毕后，经硅胶柱色谱法纯化得目标产物，，分别计算收率，具体数据如下表，

6f：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.21-7.06(m,7H),2.92-2.82(m,4H),2.49(s,3H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.8,147.4,141.0,135.0,128.7,128.5,128.4,128.3,126.0,37.8,37.4,26.5ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]+,calcd.for C₁₆H₁₇O:225.1274,found:225.1284.FTIR(KBr,neat):ν1676cm^-1.

6g：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.18-7.12(m,4H),7.08-7.04(m,3H),2.58-2.50(m,4H),2.43(s,3H),1.88-1.80(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.6,147.9,141.7,134.8,128.5,128.3,128.2,128.2,125.7,35.2,35.2,32.4,26.4ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₇H₁₉O:239.1430,found:239.1430.FTIR(KBr,neat):ν1682cm^-1。

6h：黄色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.89-7.86(m,2H),7.27-7.24(m,2H),5.79(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.00(dq,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.94(ddt,J＝10.2,2.2,1.2Hz,1H),2.68-2.64(m,2H),2.57(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.47-1.39(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.8,148.5,138.5,134.8,128.5,128.4,114.5,35.7,33.5,30.4,28.3,26.5ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₄H₁₉O:203.1430,found:203.1436.FTIR(KBr,neat):ν1683cm^-1。

6i：无色油状物，¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.71-2.67(m,2H),2.49(s,3H),2.43(brs,1H),1.85-1.78(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):δ198.0,147.8,135.0,128.6,128.5,61.9,33.8,32.0,26.5ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C₁₁H₁₅O₂:179.1067,found:179.1069.FTIR(KBr,neat):ν3438,1679cm^-1。

6j：棕色固体，¹H NMR(400MHz,CDC_l3):δ7.84-7.82(m,2H),7.22-7.20(m,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.51(s,3H),2.27(t,J＝7.0Hz,2H),1.96-1.89(m,2H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.6,145.3,135.5,128.7,128.6,119.1,34.2,26.5,26.4,16.3ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.for C12H14NO:188.1070,found:188.1078.FTIR(KBr,neat):ν2246,1682cm^-1。

6h：白色固体，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝8.2Hz,4H),7.11(d,J＝8.2Hz,4H),2.88(s,4H),2.45(s,6H)ppm.¹³C{1H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.6,146.5,135.0,128.5,128.3,37.0,26.3ppm.HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺,calcd.forC₁₈H₁₉O₂:267.1380,found:267.1385.FTIR(KBr,neat):ν1679 cm^-1。

Claims

1.一种式I所示化合物的制备方法，包括：式1化合物在碘的催化下，与金属铟反应生成金属铟合物，金属铟合物在钯催化剂下与式2化合物发生偶联反应生成式I化合物的步骤，

其中，R选自烷基、环烷基、杂环基，所述烷基、环烷基任选被选自卤素、羟基、烷氧基、硝基、腈基、芳基和杂芳基所取代；

Ar选自芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、酰基、酯基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

2.如权利要求1所述的方法，其中R选自C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述钯催化剂选自Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、Pd(tfa)₂、Pd(Piv)₂、Pd(OTf)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppf)Cl₂的一种或多种，优选Pd(PPh₃)₄。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述式1化合物中R选自：

5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述式2化合物中Ar选自：

6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述偶联反应中还包括金属盐，所述金属盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、硫酸钠、硝酸钠或硝酸钾中的一种或多种，优选氯化锂。

7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述偶联反应温度选自60-150℃，优选100-130℃。

8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中

步骤1，式1化合物在碘的催化下，与金属铟反应生成金属铟合物；步骤2，金属铟合物在钯催化下与式2化合物发生偶联反应生成式I化合物的步骤，

步骤2：在钯催化剂Pd(PPh₃)₄和金属盐条件下，金属铟合物与式2化合物发生偶联反应生成式I化合物；

其中，步骤1：在反应温度选自40～100℃，四氢呋喃或N,N-二甲基乙酰胺溶剂条件下，式1化合物与金属铟反应生成金属铟合物。

9.一种制备药物、香料或农药的方法，包括权利要求1-8任意一项所述的式I所示化合物的制备方法。