CN109810015A - 酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酰胺类化合物的合成方法，将具有式(I)结构的有机羧酸类化合物与具有式(II)结构的胺类化合物在偶联试剂存在的条件下经研磨反应制得具有式(III)结构的酰胺类化合物；该合成方法无需使用热源供热，也无需有机溶剂作为媒介，操作简单，反应时间短，后处理简单，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机中间体合成技术领域，具体涉及一种酰胺类化合物的合成方法，尤其涉及一种利用机械研磨制备酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
酰胺键作为构建蛋白质的关键官能团，它是构成生物肽和蛋白质的结构单元。酰胺键的合成方法主要有：缩合法、酰卤法、混合酸酐法以及酰基迭氮法。专利CN 106279013A和CN101842154 A公开了一种采用金属氧化物作催化剂，将羧酸和胺发生催化反应，合成酰胺的方法，该方法通过加热共沸，除去反应生成的水。CN103833569 A公开了一种以二氧化铈为催化剂，高温下由脂肪酸与烷基胺制备酰胺的方法。CN106349187 A公开了一种以钯作催化剂，在高温条件下，由胺与芳基肼盐酸盐反应，合成酰胺键的方法。CN 104418763 A公开了一种以锌、锡或铋元素改性MCM-22作为催化剂，在200～300℃下，由芳基羧酸和仲胺制得酰胺的方法。CN106674040 A公开了一种由米氏酸与N-取代芳胺反应合成酰胺的方法，此法需要控制反应温度100～150℃。CN101235078 A公开了一种在磷酰卤、N,N-二甲基吡啶和有机碱的存在下合成酰胺的方法。CN104058983 A公开了一种医药中间体酰胺化合物的合成方法，该方法以PPh3/CBr4/助剂为复合催化剂，在甲苯溶剂中，实现不活泼羧酸与胺类的酰化反应。CN106045870 A公开了一种制备酰胺的方法，该方法按照摩尔比称取三苯氧膦、草酰氯、有机酸和有机胺，在氮气环境下，在有机溶剂中有机酸和有机胺发生反应，生成对应的酰胺。
综上所述，由羧酸和胺反应合成酰胺的现有方法存在如下问题：
在使用过程中存在废弃物多、后处理过程复杂、原子经济性差、反应温度高，不利于大规模生产；
现有方法需在大量的有机溶剂体系中发生反应，都需要后续的溶剂回收处理，反应时间也相对较长，不利于工业化生产。
随着我国环境保护的日益重视，绿色、高效、经济地由羧酸和胺直接合成酰胺的制备方法值得进一步去发展。
发明内容
针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种酰胺类化合物的合成方法，以解决大量使用有机溶剂、反应温度高、废弃物多、后处理复杂、不利于环保等技术问题。
一方面，本发明提供了一种酰胺类化合物的合成方法，将具有式(I)结构的有机羧酸类化合物与具有式(II)结构的胺类化合物在偶联试剂存在的条件下经研磨反应制得具有式(III)结构的酰胺类化合物；
其中，所述R1为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C6～C20芳香基、C1～C20杂环基或C5～C20杂芳基；
所述M为H+、Na+、K+或NH4 +；
NHR2R3·L中，所述L不存在，或L为盐酸、硫酸、磺酸、碳酸、硝酸、氯化钙、碳酸钠、氯化钠或溴化钠；
所述R2和R3各自独立地为H、C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C6～C20芳香基，或R2、R3和与它们相连的N原子一起形成C1～C20杂环基；
所述偶联试剂为18-冠-6、15-冠-5、氧化锆、氯化锌、氧化锌、氯化镁、氧化镁、氧化铝、氯化铝、氧化钙、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、三氯异氰尿酸、二氧化钛、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N′-羰基二咪唑(CDI)、二(三氯甲基)碳酸酯、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、乙酸酐、丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、NA酸酐、甲基纳迪克酸酐、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4,6-三甲基吡啶、五氧化二磷、三氯化磷、浓硫酸、磷酸中的一种或几种；
所述烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、芳香基、杂环基和杂芳基的取代基可进一步任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代或相同或不同的多取代。
进一步地，所述偶联试剂为氧化锌、氯化镁、氧化镁、氧化铝、氯化铝、氧化钙、二(三氯甲基)碳酸酯、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、乙酸酐、丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、NA酸酐、2,4,6-三甲基吡啶、五氧化二磷、三氯化磷、浓硫酸、磷酸中的一种或几种，优选地，所述偶联试剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或乙酸酐。
进一步地，所述R1为C1～C15烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C6～C12芳香基、C1～C7杂环基或C5～C7杂芳基。
进一步地，所述R1为甲基、乙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基。
进一步地，所述R2和R3各自独立地为H、C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C6～C12芳香基，或R2、R3和与它们相连的N原子一起形成C1～C6杂环基。
进一步地，所述R2和R3各自独立地为H、甲基、乙基、丁基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、或萘基，或R2、R3和与它们相连的N原子一起形成氮杂环庚-1-基或吡咯烷-1-基。
进一步地，所述研磨反应在碱存在下进行；所述碱不存在，或碱为三乙胺、叔丁基醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钡、碳酸钙、吡啶、氢氧化锂或氢氧化钡。
进一步地，所述有机羧酸类化合物:胺类化合物:偶联试剂:碱的摩尔比为1:1.0～3.0:0.1～2:0～2.0。进一步地，所述有机羧酸类化合物:胺类化合物:偶联试剂:碱的摩尔比为1:1～2:0.1～1:0～1。
进一步地，所述制备方法的具体过程如下：
1)将有机羧酸类化合物与偶联试剂进行研磨混合；
2)向步骤1)所得混合物加入胺类化合物和碱，研磨反应得到酰胺类化合物。
进一步地，步骤1)中，所述研磨温度为0～80℃，研磨时间为5～180min，进一步地，所述研磨温度为20～60℃，优选地，所述研磨温度50℃；所述研磨时间为5～100min，进一步地，所述研磨时间为20～60min，优选地，所述研磨时间40min。
进一步地，步骤2)中，所述研磨温度为0～80℃，研磨时间为5～120min，进一步地，所述研磨温度为20～60℃，优选地，所述研磨温度50℃；所述研磨时间为5～100min，进一步地，所述研磨时间为20～60min，优选地，所述研磨时间40min。
进一步地，所述研磨混合在研磨反应装置中进行，所述研磨反应装置包括研钵、球磨机或棒磨机。优选地，所述研磨反应装置为球磨机。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
本发明有机羧酸类化合物和有机胺在偶联试剂和/或碱存在作用下，利用研磨装置进行研磨直接制备所得酰胺类化合物，无需使用热源供热，也无需有机溶剂作为媒介，操作简单，反应时间短，后处理简单，易于实现工业化生产。
1)使用机械研磨提高了反应效率，通过机械研磨不仅可以生热，同时又能够增加反应体系的总自由能而使反应体系活化，由于反应体系不使用溶剂，局部的反应物分子浓度高，分子间束缚得到加强，反应物分子有序排列，易于发生定向反应，从而提高反应的速率和收率；
2)反应体系不使用有毒、易挥发的有机溶剂，无需有机溶剂蒸除等繁琐的后处理步骤，因而不但降低了成本，而且避免了有机溶剂引起的环境污染；
3)反应过程不需要高温脱水，降低能耗成本，且利用研磨过程产生的反应热，可持续地维持反应所需的温度，无需额外的热源供应；
4)反应时间短，节能降耗，生产效率高，后处理简单，环境友好，易于实现工业化生产。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，2-甲基己烷基，2，2-二甲基戊基，正辛基，2-甲基庚烷基，正十二烷基，2-甲基十一烷基等等。
术语“烯基”表示含有2-20个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-12个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-20个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-12个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“环烷基”表示含有3-20个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-20个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-8个原子组成的杂环基，是指包含4-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-8个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-8个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，氮杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6-7个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂环庚烷基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环烷基”是指含有3-12个环原子的单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，氮杂环庚烷基是7个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳香基”表示含有6-20个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-20个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
附图说明
图1为N-苯基苯甲酰胺的红外光谱图；
图2为N-苯基正辛酰胺的红外光谱图；
图3为N-苯基环己甲酰胺的红外光谱图；
图4为N-乙基苯甲酰胺的红外光谱图；
图5为N-苯基苯甲酰胺的质谱图；
图6为N-苯基正辛酰胺的质谱图；
图7为N-苯基环己甲酰胺的质谱图；
图8为N-乙基苯甲酰胺的质谱图；
图9为1-氮杂环庚-1-基辛烷-1-酮的质谱图；
图10为(2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮的质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
实施例中所有份数和百分数除另有规定外均指质量。
实施例1
将12.27g苯甲酸(含量为99.5％)和20.84g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(含量为99％)加入球磨罐，研磨30min，反应温度控制在50℃，再加入9.50g苯胺(含量为98％)和8.42g碳酸氢钠，继续研磨45min后，得到白色固体物。经分析检测，其中N-苯基苯甲酰胺含量为35.4％，基于苯甲酸的N-苯基苯甲酰胺的收率为91.7％。
白色固体物经柱层析法分离提纯后进行表征，其红外光谱如图1所示，主要特征峰有：3348cm-1归属N-H伸缩振动峰；3053cm-1归属于苯环的-C-H伸缩振动峰；1653cm-1和1541cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰；1490cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1389cm-1归属于-C-N-伸缩振动峰；1257cm-1和1072cm-1归属于-C-O伸缩振动峰，与N-苯基苯甲酰胺的特征峰相似。
提纯后白色固体物的质谱如图5所示，谱图中质荷比为198.0916的峰是[M+1]离子峰，220.0735峰是[M+Na]离子峰，推算而得其理论分子量M为197.08，确认为N-苯基苯甲酰胺。
实施例2
将20.44g月桂酸(含量为98％)和20.81g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(含量为99％)加入球磨罐，研磨40min，反应温度控制在50℃，再加入9.50g苯胺(含量为98％)和8.42g碳酸氢钠，继续研磨45min后，得到白色固体物。经分析检测，其中N-月桂酰苯胺含量为56.3％，基于月桂酸的N-月桂酰苯胺的收率为94.3％。
实施例3
将14.71g正辛酸(含量为98％)和10.62g乙酸酐(含量为97％)加入球磨罐，研磨45min，反应温度控制在50℃，再加入9.5g苯胺(含量为98％)和8.42g碳酸氢钠，继续研磨20min后，得到白色固体物。经分析检测，其中N-苯基正辛酰胺含量为53.9％，基于正辛酸的N-苯基正辛酰胺的收率为93.1％。
白色固体物经柱层析法分离提纯后进行表征，其红外光谱如图2所示，其主要特征峰有：3314cm-1归属N-H伸缩振动峰；3137cm-1归属于苯环的-C-H伸缩振动峰；2954cm-1归属于-CH3的伸缩振动峰；2853cm-1归属于-CH2-的伸缩振动峰；1659cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰；1603cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1544cm-1归属于酰胺基-N-H的伸缩振动峰；1445cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1198cm-1归属于-C＝O伸缩振动峰，与N-苯基正辛酰胺特征峰相似。
白色固体物经提纯后的质谱如图6所示，其中质荷比为220.1698的峰是[M+1]离子峰，推算其理论分子量M为219.16，确认产物为N-苯基正辛酰胺。
实施例4
将12.95g环己基羧酸(含量为99％)和20.84gN,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(含量为99％)加入球磨罐，研磨40min，反应温度控制在50℃，再加入9.5g苯胺(含量为98％)，继续研磨45min后，得到白色粉末物。经分析检测，N-苯基环己甲酰胺含量为57.13％，基于环己基羧酸的N-苯基环己甲酰胺的收率为93.98％。
白色粉末物经柱层析法分离提纯后进行表征，其红外光谱如图3所示，主要特征峰有：3129cm-1归属于苯环的-C-H伸缩振动峰；3053cm-1归属于苯环的-N-H伸缩振动峰；2856cm-1归属于-CH2-的伸缩振动峰；1698cm-1和1656cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰；1561cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1535cm-1归属于酰胺基-N-H的伸缩振动峰；1330cm-1归属于芳环胺的伸缩振动峰；833cm-1归属于苯环伸缩振动峰，与N-苯基环己甲酰胺特征峰相似。
白色粉末物经提纯后质谱如图7所示，其中质荷比为204.1383的峰是[M+1]离子峰，推算其理论分子量为203.13，确认产物为N-苯基环己甲酰胺。
实施例5
将12.27g苯甲酸(含量为99.5％)和20.84g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(含量为99％)加入球磨罐，研磨30min，反应温度控制在60℃，再加入6.73g乙胺(含量为67％)和8.42g碳酸氢钠，继续研磨45min后，得到无色液体。经分析检测，N-乙基苯甲酰胺含量为56.05％，基于苯甲酸的N-乙基苯甲酰胺的收率为93.28％。
无色液体物经柱层析法分离提纯后进行表征，其红外光谱如图4所示，主要特征峰有：3075cm-1归属于苯环的-N-H伸缩振动峰；1726cm-1归属于-C＝O的伸缩振动峰；1653cm-1属于酰胺-C＝O的伸缩振动峰；1564cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1544cm-1归属于酰胺基-N-H的伸缩振动峰；1454cm-1归属于-CH2-NH-伸缩振动峰；1280cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰；1114cm-1归属于-C-N的伸缩振动峰，与N-乙基苯甲酰胺相似。
无色液体物经提纯后的质谱如图8所示，其中质荷比为150.0908的峰是[M+1]离子峰，N-乙基苯甲酰胺的理论分子量为149.08，确认产物为N-乙基苯甲酰胺。
实施例6
将14.71g正辛酸(含量为98％)和10.66g乙酸酐(含量为97％)加入球磨罐，研磨40min，反应温度控制在50℃，再加入16.09g环己亚胺氯化钠盐(含量为98％)，继续研磨20min后，得到淡黄色液体。经分析检测，含量为53.51％，基于正辛酸的1-氮杂环庚-1-基辛烷-1-酮的收率为94.89％。
淡黄色液体经提纯后的质谱如图9所示，其中质荷比为226.2168的峰是[M+1]离子峰，1-氮杂环-1-基辛烷-1-酮的理论分子量为225.21，确认产物为1-氮杂环庚-1-基辛烷-1-酮。
实施例7
将13.87g水杨酸(含量为99.5％)和20.84g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(含量为99％)加入球磨罐，研磨30min，反应温度控制在50℃，再加入10.98g吡咯烷盐酸盐(含量为98％)和8.42g碳酸氢钠，继续研磨45min后，得到淡黄色固体。经分析检测，其中(2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮含量为35.5％，基于水杨酸的(2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮的收率为92.3％。
淡黄色固体经提纯后的质谱如图10所示，其中质荷比为192.1015的峰是[M+1]离子峰，(2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮的理论分子量为191.09，确认产物为(2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，将具有式(I)结构的有机羧酸类化合物与具有式(II)结构的胺类化合物在偶联试剂存在的条件下经研磨反应制得具有式(III)结构的酰胺类化合物；
其中，所述R1为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C6～C20芳香基、C1～C20杂环基或C1～C20杂芳基；
所述M为H+、Na+、K+或NH4 +；
式(II)结构的胺类化合物中，所述L不存在，或L为盐酸、硫酸、磺酸、碳酸、硝酸、氯化钙、碳酸钠、氯化钠或溴化钠；所述R2和R3各自独立地为H、C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C6～C20芳香基，或R2、R3和与它们相连的N原子一起形成C1～C20杂环基；
所述偶联试剂为18-冠-6、15-冠-5、氧化锆、氯化锌、氧化锌、氯化镁、氧化镁、氧化铝、氯化铝、氧化钙、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、三氯异氰尿酸、二氧化钛、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N′-羰基二咪唑(CDI)、二(三氯甲基)碳酸酯、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、乙酸酐、丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、NA酸酐、甲基纳迪克酸酐、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4,6-三甲基吡啶、五氧化二磷、三氯化磷、浓硫酸、磷酸中的一种或几种；
所述烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、芳香基、杂环基和杂芳基可进一步任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述R1为C1～C15烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C6～C12芳香基、C1～C7杂环基或C1～C7杂芳基。
3.根据权利要求2所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基。
4.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述R2和R3各自独立地为H、C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C6～C12芳香基，或R2、R3和与它们相连的N原子一起形成C1～C6杂环基。
5.根据权利要求4所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述R2和R3各自独立地为H、甲基、乙基、丁基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、或萘基，或R2、R3和与它们相连的N原子一起形成氮杂环庚-1-基或吡咯烷-1-基。
6.根据权利要求1任一所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述研磨反应在碱存在下进行；所述碱不存在，或碱为三乙胺、叔丁基醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钡、碳酸钙、吡啶、氢氧化锂、氢氧化钡；所述有机羧酸类化合物:胺类化合物:偶联试剂:碱的摩尔比为1:1.0～3.0:0.1～2:0～2.0。
7.根据权利要求1-6任一所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述制备方法的具体过程如下：
1)将有机羧酸类化合物与偶联试剂进行研磨混合；
2)向步骤1)所得混合物加入胺类化合物和碱，研磨反应得到酰胺类化合物。
8.根据权利要求7所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述研磨温度为0～80℃，研磨时间为5～180min。
9.根据权利要求7所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述研磨温度为0～80℃，所述研磨时间为5～120min。
10.根据权利要求7所述的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述研磨混合在研磨反应装置中进行，所述研磨反应装置包括研钵、球磨机或棒磨机。
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Application publication date: 20190528 |