CN109793802A - 一种用于预防和治疗帕金森症的物质及制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于预防和治疗帕金森症的物质及制备方法和用途，该物质为橡胶树的种子的脂溶性部分的蒸馏产物，可以应用到药品、保健食品、食品中，用于帕金森症患者的治疗与辅助治疗。该物质的制备方法是以提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料，在真空条件下，对原料加热升温，并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。帕金森症患者每日通过服用或者食用添加了该物质的药品、保健食品、食品即可获得良好的治疗与辅助治疗效果。

Description

一种用于预防和治疗帕金森症的物质及制备方法和用途

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体的说本发明涉及一种针对帕金森症患者进行治疗与辅助治疗的物质--橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物及其应用。

背景技术

近年来，随着帕金森症（Parkinson disease，PD）发病率的日益升高，对人类的健康构成了严重威胁，目前帕金森症的确切病因仍不清楚，预防意识淡薄，常常延误治疗。而我国每年新发患者达10万以上，我国现有帕金森症患者人数约200万，这也是我国当今社会人群主要面临的重要公共卫生问题之一。

帕金森症起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森症患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。

目前，药物治疗是帕金森症最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物，虽有疗效，但不少病人因副作用大而被迫停药，或因久服，药效渐减，且不能控制病情的自然发展。因此，帕金森患者需要一种无副作用，并且可以长期服用，既能缓解症状，也能延缓病情发展的物质来提高帕金森患者的生活质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种针对帕金森症患者进行治疗与辅助治疗的物质--橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物与应用。该物质为橡胶树的种子的脂溶性部分的蒸馏产物，可以应用到药品、保健食品、食品中，用于帕金森症患者的治疗与辅助治疗。帕金森症患者每日通过服用或者食用添加了该物质的药品、保健食品、食品即可获得良好的缓解症状、延缓病情发展的效果。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物，所述的橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物由下述方法制备而得：

以新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁，种仁通过机械挤压法、溶剂浸出法、超临界萃取法中的一种或几种制得橡胶树种子的脂溶物。

以橡胶树种子的脂溶物为原料，在真空条件下，真空度的绝对压力范围为0.01-400Pa；对原料加热升温到250-260℃时停止升温，维持该温度直至蒸馏结束，同时，在原料升温至160℃时开始通入水蒸汽进行蒸馏，对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。

本发明还提供了含有治疗有效量的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物和药学上可接受的载体的药物组合物。

以及，保健食品，由橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物和保健食品常用载体组成。

和，食品，由橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物和食品常用载体组成。

本发明同时提供了橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物在制备治疗帕金森症疾病的药物中的应用。

如所述的应用，其中橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物为药物唯一活性成分。

本发明此外还提供了橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物在制备治疗帕金森症疾病的保健食品中的应用。

如所述的应用，其中橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物为保健食品的唯一活性成分。

本发明另外还提供了橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物在制备治疗帕金森症疾病的食品中的应用。

如所述的应用，其中橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物为食品的唯一活性成分。

根据帕金森症动物模型的实验数据，以及其它的实验数据，与现有的针对帕金森症患者进行治疗与辅助治疗的药品相比，本发明具有如下优点：（1）橡胶树种子脂溶性物质没有毒副作用，可以供帕金森患者长期使用，能够延缓病情的发展；（2）帕金森患者起病隐袭，不易察觉，常常延误治疗，然而橡胶树种子脂溶性物质对帕金森症本身就有预防的效果，所以未发病时就可以适当服用，起到预防的作用；（3）经临床实验证明，帕金森症患者每日通过服用或者食用了添加该脂溶性物质直接制成的药物、保健食品或食品，能有效改善帕金森症所致的震颤、行动障碍等症状；且能缓解病程，改善患者的睡眠障碍，可明显改善帕金森症患者的生活质量。

具体实施方式

下面通过本发明的实施例来对本发明的实质性内容做进一步说明，但并不以此来限定本发明。

实施例1

本实例为探究本发明物质对百草枯（Paraquat）（PQ）致PD模型小鼠的影响。本实例分为4个组，其中空白对照组每天1次灌胃蒸馏水10ml/kg，每周1次腹腔注射生理盐水10ml/kg；其余3组每周1次腹腔注射PQ，10mg/kg，且每天灌胃一次秋水仙碱，按成人给药量的4倍，即0.2mg/kg，连续6周造模给药；造模完成后，阳性对照组每天灌胃1次美多芭，相当于人体推荐量的7.5倍，即按125mg/kg剂量给药，持续给药至造模后一周；本发制备物质的给药剂量为166.7mg/kg.BW，相当于人体推荐量的10倍，灌胃给药，持续给药至造模后一周。在相同条件下饲养，观察小鼠的行为学改变。分别进行转棒实验和自主活动测试实验，观察指标如表1所示。具体的实验步骤如下：

1 试药、样品和动物

1.1 试药：百草枯（Paraquat）（PQ），批号：090511，山东侨昌化学有限公司生产；秋水仙碱，0.5mg/片，批号：090207，西双版纳药业有限公司生产；美多芭，250mg/片，批号：SH0784，上海罗氏制药有限公司生产；DAB试剂盒，批号：09043，购自武汉博士德生物有限公司；TH抗体1抗，批号：090516，购自武汉博士德生物有限公司，其余试剂均为市售分析纯。

1.2 供试样品制备方法：以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃，然后经过静态的挤压，压力为50MPa，挤出12kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

以10kg提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料，在真空条件下，对原料加热升温，并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。蒸馏条件为：真空度的绝对压力为0.01Pa；对原料加热升温至160℃时开始通入水蒸汽，热升温到250℃即停止升温，维持该温度直至蒸馏结束，最后得到0.9kg橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。

1.3 实验动物：昆明种小鼠，SPF级，28.0±2.0g，雌雄各半，动物许可证号为：SCXK（鲁）2012-0015。

2 实验方法

2.1 造模与给药：取昆明小鼠80只，体重：28.0±2.0g，雌雄各半，适应1周后随机分为4组，分别为：空白对照组、模型组、阳性对照组、本发明剂量组，每组20只，共4组。其中空白对照组每天1次灌胃蒸馏水10ml/kg，每周1次腹腔注射生理盐水10ml/kg；其余3组每周1次腹腔注射PQ，10mg/kg，且每天灌胃一次秋水仙碱，按成人给药量的4倍，即0.2mg/kg，连续6周造模给药；此外，阳性对照组每天灌胃1次美多芭，相当于人体推荐量的7.5倍，即按125mg/kg剂量给药，持续给药至造模后一周；本发明物人体推荐量为3.0g/日，按成人60kg体重计，相当于每日每公斤体重推荐量为50.0mg。给药剂量为500.0mg/kg.BW，相当于人体推荐量的10倍，灌胃给药，持续给药至造模后一周。在相同条件下饲养，观察小鼠的行为学改变。

2.2 指标观察

2.2.1 转棒实验正常小鼠具有攀爬能力，这需要适当的握力于运动协调性，我们采用转棒实验来检测小鼠给予PQ后的运动功能障碍。停止给药1周后，将小鼠放于转棒测试仪上，每次放6只，按每分钟20转的速度进行转动，记录每只小鼠3min内掉下来的次数。

2.2.2 自主活动测定停止给予PQ1周后，将小鼠放入自主活动测试仪的活动箱中，每次同时测定6只小鼠，每个箱中1只小鼠，放入小鼠适应3min再开始测试，当计算机进入测定程序后，由计算机自动记录小鼠10min内活动和站立的次数。

3 实验结果

3.1 行为学变化治疗给药一周后观察小鼠的行为学变化，每组20只小鼠分别进行转棒实验和自主活动测试，结果见表1。

表1 小鼠行为学检测结果（单位：次）

组别	n	转棒平均掉下数	水平活动平均数	站立活动数	活动总评均数
						空白对照组	20	2	8	78	86
模型组	20	6<sup>**</sup>	3.5	24.5<sup>**</sup>	28<sup>**</sup>
						阳性对照组	20	5	9.5	59.5<sup>##</sup>	69<sup>##</sup>
本发明剂量组	20	7	11.5	59.5<sup>##</sup>	67.5<sup>##</sup>

注：P与对照组比较，*，P<0.05有显著性；**，P<0.01有极显著性。P与对模型组比较，#，P<0.05有显著性；##，P<0.01有极显著性。

结论：试验结果表明，本发明可有效对抗PQ所致的帕金森小鼠行为学的改变，能有效改善帕金森症所致的震颤、行动障碍等症状。

实施例2

以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃，然后经过静态的挤压，压力为50MPa，挤出12kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

以10kg提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料，在真空条件下，对原料加热升温，并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。蒸馏条件为：真空度的绝对压力为0.01Pa；对原料加热升温至160℃时开始通入水蒸汽，热升温到250℃即停止升温，维持该温度直至蒸馏结束，最后得到0.9kg橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。

帕金森患者双胞甲和乙，女，年龄56岁，她们的父亲患有帕金森症，所以具有家族遗传史，首发症状为一侧肢体的震颤且活动笨拙，后来累计到对侧肢体。发病后姐姐服用亚麻籽油制成的脂溶性部分的蒸馏产物，而妹妹开始服用本实施例制成的橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物，服用量为2.0g/日（以针对帕金森患者进行治疗的物质计），服用2个月后，去医院做检查，姐姐的一侧肢体的震颤且活动笨拙进一步加重，同时伴有失眠症状，而妹妹的病情一直维持稳定，妹妹的主要症状和体征基本消失，生活可以自理和参加部分工作。说明只服用本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，能用于治疗发病初期的帕金森患者。

实施例3

以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃，然后经过动态的螺旋挤压，螺旋挤压时间为45秒左右，挤出15kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

以10kg提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料，在真空条件下，对原料加热升温，并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。蒸馏条件为：真空度的绝对压力为0.3Pa；对原料加热升温至160℃时开始通入水蒸汽，热升温到253℃即停止升温，维持该温度直至蒸馏结束，最后得到0.9kg橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。

帕金森患者丙，男，年龄65岁，患者主诉为“我的肢体发僵发硬，肢体、颈部或躯干感觉有明显的阻力。”发病之后采用左旋多巴制剂的药物方案进行治疗。治疗一个月后，把左旋多巴制剂的用药量减为原来的一半，并开始服用本实施例制成的橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物，服用量为2.0g/日（以针对帕金森患者进行辅助治疗的物质计），一个月之后（发病治疗的2个月后），其病情能维持稳定，主要症状及体征均有好转，但运动仍有一定困难或较常人缓慢。说明食用本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，对帕金森患者具有明显的辅助治疗效果。

实施例4

以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。然后将种仁进行膨化处理之后，放入密封的浸出容器，加入2倍重量的溶剂。在55℃（低于溶剂沸点）条件与常压下，对物料与溶剂进行搅拌与混合，让物料与溶剂充分接触。之后静置沉淀，沥出溶剂，然后在120℃（高于溶剂沸点温度）与100Pa真空条件下，让溶剂挥发，留下来18kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

以10kg提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料，在真空条件下，对原料加热升温，并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。蒸馏条件为：真空度的绝对压力为10Pa；对原料加热升温至160℃时开始通入水蒸汽，热升温到257℃即停止升温，维持该温度直至蒸馏结束，最后得到1.0kg橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。

帕金森患者丁，男，年龄60岁，患者主诉为：“我最近发现自己的右手（或左手）不得劲，不如以前利落，写字不像以前那么漂亮了，打鸡蛋的收获觉得右手不听使唤，不如另一只手灵活。走路时觉得右腿发沉，似乎有点拖拉，睡眠也不太好，常常比较烦躁。”发病后采用多巴胺激动剂的药物方案进行治疗。治疗一个月后，药量减为原来的一半，并开始食用本实施例制成的橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物，食用量为4.0g/日（以针对帕金森患者进行辅助治疗的物质计），四个月后（发病治疗的3个月后），患者病情能维持稳定，主要症状及体征均有好转。说明食用本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，对帕金森症患者具有很好的辅助治疗效果。

实施例5

以100kg新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁40kg。将种仁进行造粒处理之后，放入密封耐压的超临界萃取容器，加入溶剂，溶剂质量为物料质量的2倍。在35℃，10MPa（超过溶剂的临界温度与临界压力）的条件下，对物料与溶剂进行搅拌与混合，让物料与溶剂充分接触。之后静置沉淀，沥出溶剂，然后在25℃室温条件下，减小压力至常压（0.1MPa），让溶剂挥发，留下来18kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。

以10kg提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料，在真空条件下，对原料加热升温，并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。蒸馏条件为：真空度的绝对压力为400Pa；对原料加热升温至160℃时开始通入水蒸汽，热升温到260℃即停止升温，维持该温度直至蒸馏结束，最后得到0.9kg橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。

帕金森患者戊，女，年龄62岁，患者主诉为：“我最近发现自己的右手（或左手）不得劲，不如以前利落，写字不像以前那么漂亮了，打鸡蛋的收获觉得右手不听使唤，不如另一只手灵活。走路时觉得右腿发沉，似乎有点拖拉，睡眠也不太好，常常比较烦躁。”左旋多巴制剂的药物方案进行治疗，治疗一个月后，药量减为原来的一半，并开始食用本实施例制成的橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物，食用量为6.0g/日（以针对帕金森患者进行辅助治疗的物质计），四个月后（发病治疗的3个月后），患者病情能维持稳定，主要症状及体征均有好转。说明食用本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，对帕金森症患者具有很好的辅助治疗效果。

实施例6

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，按该部分与赋形剂重量比1:1或1:2的比例加入赋形剂，制粒压片。片剂可以作为药品，保健食品或者食品。

实施例7

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，按该部分，包裹在软胶囊囊材中，按常规胶囊制剂方法制成软胶囊。软胶囊可以作为药品，保健食品或者食品。

实施例8

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，以该部分，加上乳化剂、渗透压调节剂和水，经过高压均质乳化，得到注射用乳剂。该注射用乳剂可以作为药品。

实施例9

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，按该部分，再按下述方法制成片剂：

片剂：橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物 100mg

淀粉 适量

玉米浆 适量

硬脂酸镁 适量

制备方法：将橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物与助剂混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物制粒压片。

实施例10

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，按该部分，再按下述方法制成软胶囊剂：

软胶囊剂： 橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物 1000mg

明胶 适量

甘油 适量

水 适量

制备方法：将明胶、甘油放入蒸馏水中浸泡使明胶膨胀、软化，然后搅拌混合均匀，得到囊材胶液。取出配制好的囊材胶液，涂在平坦的板表面上，使厚薄均匀，然后用90℃左右的温度加热，使表面水分蒸发，成为有一定韧性、有一定弹性的软胶片。最后用压丸模具或者自动旋转轧囊机，将橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物（1000mg）装入软胶囊皮中，生产出软胶囊。

实施例11

按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，按该部分，再按下述方法制成注射乳剂：

注射乳剂：橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物 200g

卵磷脂 适量

甘油 适量

氯化钠 适量

水 适量

制备方法：按照配方，将橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，卵磷脂，甘油混合，加水至1000mL，加适量氯化钠调整渗透压，高压均质乳化，121℃灭菌，降至室温，即得到注射乳剂。

实施例12

片剂：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物10mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg；

制备方法：将按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物含量为10mg。

实施例13

胶囊剂：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物2000g，明胶1000g，甘油500g，水1000g；

制备方法：将明胶1000g、甘油500g，放入1000g水中浸泡使明胶膨胀、软化，然后搅拌混合均匀，得到囊材胶液。取出配制好的囊材胶液，涂在平坦的板表面上，使厚薄均匀，然后用90℃左右的温度加热，使表面水分蒸发，成为有一定韧性、有一定弹性的软胶片。最后用压丸模具或者自动旋转轧囊机，将橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物500mg装入软胶囊皮中，制得软胶囊。每粒软胶囊重800mg,本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物含量为500mg。

实施例14

注射乳剂：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物200g，甘油25g，卵磷脂12g，水1000g，氯化钠1g，。

制备方法：精确称量按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物200g、甘油25g、卵磷脂12g，混合，加水至1000mL,添加氯化钠，将渗透压调整至350mosm/kg H₂O。高压均质乳化得到乳浊液，121℃灭菌，降至室温，在无菌条件下灌装到250mL的无菌玻璃瓶中封装。每瓶注射乳剂规格为250mL,本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物含量为50g。

实施例15

食品：按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，按该部分，与普通食用油调和，直接成为食品（食用油）。

制备方法：1kg按实施例2-5中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物，添加到9kg大豆油中，得到10kg调和食用油。将调和食用油灌装成500g的玻璃瓶，本发明的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物含量为50g。

Claims (10)

1.橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物，其特征在于该橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物由下述方法制备而得：

以新鲜橡胶树种子为原料，烘干脱壳之后，制备种仁，种仁通过机械挤压法、溶剂浸出法、超临界萃取法中的一种或几种制得橡胶树种子的脂溶物，然后以橡胶树种子的脂溶物为原料，在真空条件下，真空度的绝对压力范围为0.01-400Pa；对原料加热升温到250-260℃时停止升温，维持该温度直至蒸馏结束，同时，在原料升温至160℃时开始通入水蒸汽进行蒸馏，对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝，漂浮于冷凝水之上的油状物为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。

2.含有治疗有效量的权利要求1所述的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物和药学上可接受的载体的药物组合物。

3.保健食品，由权利要求1所述的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物和保健食品常用载体组成。

4.食品，由权利要求1所述的橡胶树种子脂溶性部分的蒸馏产物和食品常用载体组成。

5.橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物在制备治疗或辅助治疗帕金森症疾病的药物中的应用。

6.如权利要求书5所述的应用，其特征在于，橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物为药物唯一活性成分。

7.橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物在制备治疗或辅助治疗帕金森症疾病的保健食品中的应用。

8.如权利要求书7所述的应用，其特征在于，橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物为保健食品的唯一活性成分。

9.橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物在制备辅助治疗帕金森症疾病的食品中的应用。

10.如权利要求书9所述的应用，其特征在于，橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物为食品的唯一活性成分。