CN109776385B - 一种n-取代靛红衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由取代苯胺制备靛红衍生物的方法。所述的方法以式II所示的取代芳胺为原料，在酸催化氧化下，自身环化，高收率地制备靛红衍生物。本发明所述的工艺简单，操作简便，反应条件温和，反应周期短；关键中间体，原料廉价，环境友好，避免了重金属污染和催化剂的使用，三废少，产物收率和纯度较高，适用于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种由单分子自身环合制备靛红衍生物的新型制备方法。
(二)背景技术
靛红(isatin)，又名吲哚醌，是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内。在爵床科植物马蓝、十字花科植物菘蓝等植物以及微生物的代谢产物中都发现有靛红存在；长臂虾的共生海洋细菌也能产生靛红，对病原真菌具有很强的抑制作用；在人体器官、体液，尤其在脑内海马等部位有较高分布。
靛红及其衍生物具有多种生物活性，其在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性非常有意义。其1，2，3位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为其衍生物的合成提供了广阔的空间，因此目前以靛红为底物的有机合成或靛红及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃。
其中，N-酰基苯胺的环化是一种比较常用的方法，有以下的几种方法：
Zheng等人使用间位取代的乙二醛作为底物，氧气催化氧化环化2-氧代-N-苯基乙酰胺，生成相应的4-取代化合物靛红。该反应使用FeCl3作为催化剂可以获得所需产物的最佳产率(70-93％)(Tetrahedron Lett.2016,47(18):39-42)。
catalyst:CuCl2,(10mol％),FeCl3(10mol％),PCC(1equiv)
R＝H,5-Me,7-Me,5-OMe,5-F,5-Cl,5-COMe,5-CF3,5-Ph,5-NO2
R1＝Me,Et,alkyl,Bn,PMB,PMP
在用三氯氧化磷加热时，N-芳酰基酰胺类可以以适中的产率转化成相应的靛红(Synthesis 2009,3642-3648.)。
R＝H,6-OMe；5,6-diOMe；4,5,6-triOMe
重氮乙酸苯胺和1-(N-苄氧基亚氨基)乙酰苯胺可以环化得到相应的靛红衍生物。该反应在三氟甲磺酸铜的催化下用氧气氧化重氮乙酰胺可以在不同功能取代基的存在下，在惰性气氛下，在THF溶液中使用Cu(OTf)2(5mol％)，得到相应的二氢吲哚-2-酮(AsianJ.Org.Chem.2017,6,1019-1025.)。
R＝H,5-Me；5-MeO,7-MeO,5-F,5-Br,4,7-diMe
R1＝Me,Et,allyl,Bn,PMB,PMP,CH2CO2Et
在这些合成靛红的方法中，大多使用使用过渡金属催化剂或者使用化学计量量的化学氧化剂，部分物料如三氯氧化磷其毒性大及环保隐患大，物料重氮乙酸苯胺存在原料不易得，环保污染较大，其使得其应用受限。
(三)发明内容
本发明要解决的首要技术问题是提供一种工艺简单、成本低廉的一种N-取代的靛红衍生物的新型制备方法。
本发明所述的反应具体可采用如下技术方案：
一种N-取代的靛红衍生物的制备方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行制备：
将式II所示的化合物在酸的作用下，在有机溶剂中，在氧气或空气气氛下，在40～170℃下充分反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，得到反应液干燥经后处理，得式I所示的靛红衍生物；所述的酸为有机酸或无机酸；所述的酸与式II所示的化合物的投料的物质的量比为0.5～4：1(优选为1～3：1)；
可用下列通式表示：
式II或I中，X为亚氨基或者氧原子；
R1为氢或氢被C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、羟基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、卤素、硝基、CF3、C1～C4的酯或C1～C4的酰胺单取代或者多取代；
n为取代基R1的个数，n取1～3。
R2为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、羟基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、、卤素、硝基、CF3、C1～C4的酯或C1～C4的酰胺等；
R3为烷基、苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基、CF3或C1～C4的酯。
进一步，所述的酸优选为氟代或氯代的有机酸、氟代或氯代的无机酸，更优选为三氟乙酸、五氟丙酸、三氯乙酸、2-氯丙酸或盐酸水溶液。
本发明所述的盐酸水溶液的浓度为0.1～5mol/L。
进一步，所述的氧气的纯度不小于空气中氧气浓度；所述的氧气的加入量为式II所示的化合物的1～100当量。
进一步，本发明适用的有机溶剂可选自下列一种或任意几种的组合：水、二恶烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO、C2～C7的腈类、C2～C8的脂肪醚类、C7～C10的脂肪醚、C1～C4的氯代烷烃、C1～C4的醇类。
再进一步，所述的有机溶剂的加入量以所述的式II所示的化合物的物质得量计为1～20mL/mmol。
进一步，所述反应温度优选为50～150℃。
再进一步，本发明所述的反应液的后处理过程为：用TLC跟踪反应(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)至原料反应完全，得到的反应液该产物直接导入水中，经过滤，所得滤渣经洗涤、干燥即得对应靛红衍生物。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
(1)工艺简单，操作简便，反应条件温和，反应周期短；
(2)关键中间体，原料廉价，环境友好；
(3)与传统工艺相比，避免了重金属污染和催化剂的使用，三废少，产物收率和纯度较高，适用于工业化生产。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本发明所述的实施例中所述的氧气均在常压条件下。
实施例1 1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(I-a)
在50mL单口瓶中加入原料II N-甲基-2-(甲基(苯基)氨基)乙酰胺(1.78g,10mmol)，酸为三氟乙酸(0.91g,8mmol)，在60℃10ml乙腈中通1L氧气下反应10h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.50g，产率93.1％，产物熔点130.0-133.0℃。
实施例2 1-乙基-5-甲基吲哚啉-2,3-二酮(I-b)
在50mL单口瓶中加入原料II N-乙基-N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯(2.21g,10mmol)，酸为三氯乙酸(3.27g,20mmol)，在80℃50ml苯甲醚中通1L氧气下反应8h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.62g，产率85.6％，产物熔点157.2-158.5℃。
实施例3 1-异丙基-5-氟吲哚啉-2,3-二酮(I-c)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(4-氟苯基)-N-异丙基甘氨酸异丙酯(2.53g,10mmol)，酸为2-氟丙酸(4.92g,30mmol)，在150℃120ml DMF中通大气下反应4h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.48g，产率71.4％，产物熔点160.7-162.5℃。
实施例4 1-(3,5-二甲基苯基)-5-甲基吲哚啉-2,3-二酮(I-d)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(3,5-二甲基苯基)-N-(对甲苯基)甘氨酸叔丁酯(3.25g,10mmol)，酸为2-氯丙酸(2.71g,25mmol)，在110℃100ml甲苯中通2L氧气反应7h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物2.01g，产率75.8％，产物熔点172.1-172.9℃。
实施例5 1-苄基-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(I-e)
在50mL单口瓶中加入原料II N-苄基-N-(对甲苯基)甘氨酸乙酯(2.83g,10mmol)，酸为三氟乙酸(1.14g,15mmol)，在80℃200ml二氯乙烷中通5L氧气反应8h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物2.10g，产率83.6％，产物熔点146.0-147.0℃。
实施例6 1-三氟甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(I-f)
在50mL单口瓶中加入原料II N-苯基-N-(三氟甲基)甘氨酸甲酯(2.33g,10mmol)，酸为三氟乙酸(2.28g,20mmol)，在130℃70ml DMSO中通大气下反应12h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.51g，产率70.2％，产物熔点155.0-155.7℃。
实施例7 5-氯-1-异丙基-二氢吲哚-2,3-二酮(I-g)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(4-氯苯基)-N-异丙基甘氨酸叔丁酯(2.84g,10mmol)，酸为三氟乙酸(2.85g,25mmol)，在90℃90ml DMA中通15L氧气反应15h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.23g，产率54.5％，产物熔点201.0-201.9℃。
实施例8 5-溴-1-叔丁基-二氢吲哚-2,3-二酮(I-h)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(4-溴苯基)-N-(叔丁基)甘氨酸异丙酯(3.28g,10mmol)，酸为三氯乙酸(2.45g,15mmol)，在70℃180ml乙腈中通大气反应9h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.12g，产率39.7％，产物熔点259.1-260.0℃。
实施例9 1-异丙基-5-硝基-二氢吲哚-2,3-二酮(I-i)
在50mL单口瓶中加入原料II N-乙基-N-(4-硝基苯基)甘氨酸苄酯(3.14g,10mmol)，酸为三氯乙酸(4.90g,30mmol)，在90℃70ml 50％苯腈的水溶液中反应7h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物0.89g，产率38.0％，产物熔点206.2-207.0℃。
实施例10 5-乙基-1-甲基-吲哚啉-2,3-二酮(I-j)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(4-乙基苯基)-N-甲基甘氨酸丁酯(2.49g,10mmol)，酸为五氟丙酸(5.74g,35mmol)，在60℃100mL四氯化碳中通大气反应15h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.67g，产率88.3％，产物熔点185.7-186.5℃。
实施例11 5-异丙基-1-甲基-吲哚啉-2,3-二酮(I-k)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(4-异丙基苯基)-N-甲基甘氨酸苯酯(2.83g,10mmol)，酸为五氟丙酸(3.28g,20mmol)，在80℃120mL甲苯、二甲苯的混合溶液中通5L氧气反应13h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.78g，产率87.6％，产物熔点182.0-182.8℃。
实施例12 5-叔丁基-1-苯基-吲哚啉-2,3-二酮(I-l)
在50mL单口瓶中加入原料II 2-((4-(叔丁基)苯基)(苯基)氨基)-N-乙基乙酰胺(3.10g,10mmol)，酸为2-氯丙酸(1.09g,10mmol)，在90℃140mL苯甲醚中反应12h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物2.19g，产率78.4％，产物熔点293.5-294.0℃。
实施例13 1,4,6-三甲基-吲哚啉-2,3-二酮(I-m)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(叔丁基)-2-((3,5-二甲基苯基)(甲基)氨基)乙酰胺(2.48g,10mmol)，酸为2-氯丙酸(4.34g,40mmol)，在60℃20mL氯仿中通0.5L氧气反应15h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.48g，产率78.2％，产物熔点198.3-199.0℃。
实施例14 5-氟-1-甲基-吲哚啉-2,3-二酮(I-n)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(4-氟苯基)-N-甲基甘氨酸乙酯(2.11g,10mmol)，酸为盐酸1mol/L(25mL,25mmol)，在90℃40mL二氯乙烷中通大气反应20h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.53g，产率85.4％，产物熔点163.8-164.7℃。
实施例15 5-甲氧基-1-甲基-吲哚啉-2,3-二酮(I-o)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甘氨酸异丙酯(2.37g,10mmol)，酸为盐酸2mol/L(20mL,40mmol)，在70℃100mL50％乙醇水溶液中通大气反应20h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.70g，产率88.9％，产物熔点196.6-197.7℃。
实施例16 2-(5-甲基-2,3-二氧代二氢吲哚-1-基)乙酸乙酯(I-p)
在50mL单口瓶中加入原料II N，N-二乙酸乙酯对甲苯胺(2.79g,10mmol)，酸为三氟乙酸(1.14g,10mmol)，在50℃160mL丙腈中通2L氧气反应15h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物2.00g，产率80.9％，产物熔点250.0-250.6℃。
实施例17 4-氯-1,7-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(I-q)
在50mL单口瓶中加入原料II N-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸乙酯(2.41g,10mmol)，酸为三氟乙酸(1.14g,10mmol)，在70℃100mL乙腈中通大气反应12h。反应结束后，经冷却，倒入100mL水中，过滤，洗涤，干燥，得固体产物1.80g，产率86.1％，产物熔点217.1-217.8℃。
最后应当说明的是，以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (6)
1.一种N-取代的靛红衍生物的制备方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行制备：
将式II所示的化合物在酸和氧气的作用下，在有机溶剂中，在40～170℃下反应完全，得到反应液经后处理，得式I所示的靛红衍生物；所述的酸与式II所示的化合物的投料的物质的量比为0.5～4：1；所述的氧气的加入量为式II所示的化合物的1～100当量；
式II中，X为亚氨基或者氧原子；
R1为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、羟基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、卤素、硝基或CF3；
n为取代基R1的个数，n取1～3；
R2为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、羟基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、卤素、硝基或CF3；
R3为烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或CF3；
所述的酸为三氟乙酸、五氟丙酸、三氯乙酸、2-氯丙酸或盐酸；
所述的有机溶剂选自下列之一或任意几种的组合：二恶烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO、C2～C7的腈类、C2～C8的脂肪醚类、C1～C4的氯代烷烃、C1～C4的醇类。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的盐酸的浓度为0.1～5mol/L。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂的加入量以所述的式II所示的化合物的物质的量计为1～20mL/mmol。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为50～150℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酸与式II所示的化合物的投料的物质的量比为1～3：1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：后处理过程为：反应完全后，将得到的反应液加入水中，经过滤，所得滤渣经洗涤、干燥即得式I所示的靛红衍生物。
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| Auto-Oxidation Promoted Sp3 C-H Arylation of Glycine Derivatives;Yuanyuan Wei et al;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20180619;第16卷(第27期);第4985-4989页 * |
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| C−H Activation Relay (CHAR): An Efficient Construction of Isatin Skeleton by Aerobic Oxidation of Glycine Esters;Xiaodong Jia et al.;《ACS Catalysis》;20160808;第6卷(第9期);第6033-6036页 * |
| Mechanisms of Csp3-H functionalization of ethyl 2-(methyl(p-tolyl) amino)acetate: A theoretical investigation;Da-Gang Zhou et al.;《Computational and Theoretical Chemistry》;20170909;第1118卷;第144-152页 * |
| Merging visible-light photoredox and Lewis acid catalysis for the functionalization and arylation of glycine derivatives and peptides;Shaoqun Zhu et al.;《Chemical Communications》;20121105;第48卷(第98期);第11960-11962页 * |
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